Corsavale

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale CORSÀVAL (CORSAVAL)

Composizione:

Principi attivi: sacubitril (sacubitril) e valsartan (valsartan);

1 compressa da 50 mg contiene sacubitril sodico, equivalente a sacubitril 24 mg, e valsartan disodico, equivalente a valsartan 26 mg;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, idrossipropilcellulosa, crospovidone, talco, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio;

Film coating: Opadry II 85F18422 white (alcool polivinilico (parzialmente idrolizzato), biossido di titanio (E 171), macrogol 4000, talco).

1 compressa da 100 mg contiene sacubitril sodico, equivalente a sacubitril 49 mg, e valsartan disodico, equivalente a valsartan 51 mg;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, idrossipropilcellulosa, crospovidone, talco, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio;

Film coating: Opadry II 85F240088 pink (alcool polivinilico (parzialmente idrolizzato), biossido di titanio (E 171), macrogol 4000, talco, ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro giallo (E 172)).

\u003c1 compressa da 200 mg\u003e contiene sacubitril sodico, equivalente a sacubitril 97 mg, e valsartan disodico, equivalente a valsartan 103 mg;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, idrossipropilcellulosa, crospovidone, talco, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio;

Film coating: Opadry II 85F240088 pink (alcool polivinilico (parzialmente idrolizzato), biossido di titanio (E 171), macrogol 4000, talco, ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro giallo (E 172)).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

\u003cCorsavale 50 mg:\u003e compresse ovali, biconvesse, rivestite con film di colore bianco, con impresso «S7V» su un lato e «L1» sull'altro.

\u003cCorsavale 100 mg:\u003e compresse ovali, biconvesse, rivestite con film di colore rosa, con impresso «S7V» su un lato e «М2» sull'altro.

\u003cCorsavale 200 mg:\u003e compresse ovali, biconvesse, rivestite con film di colore rosa, con impresso «S7V» su un lato e «Н3» sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Medicinali che agiscono sul sistema renina-angiotensina. Antagonisti dell'angiotensina II, altre combinazioni. Codice ATC C09D X04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione.

Sacubitril/valsartan dimostra un meccanismo d'azione di inibitore antagonista dei recettori della neprilisina mediante contemporanea inibizione della neprilisina (endopeptidasi neutrale; NEP) da parte di LBQ657 – metabolita attivo del sacubitril – e blocco dei recettori dell'angiotensina II di tipo 1 (AT1) da parte del valsartan. L'effetto aggiuntivo e positivo di sacubitril/valsartan sul sistema cardiovascolare nei pazienti con insufficienza cardiaca è spiegato dal fatto che LBQ657 attiva i peptidi degradati dalla neprilisina, in particolare i peptidi natriuretici (NP), mentre il valsartan inibisce gli effetti negativi dell'angiotensina II. I NP esercitano il loro effetto attivando i recettori legati alla guanilato ciclasi, determinando un aumento della concentrazione di guanosina monofosfato ciclico (cGMP), inducendo vasodilatazione, aumento della natriuresi e della diuresi, incremento della velocità di filtrazione glomerulare e del flusso ematico renale, inibizione del rilascio di renina e aldosterone, riduzione dell'attività simpatica, nonché effetti antipertrofici e antifibrotici.

Il valsartan, bloccando selettivamente i recettori AT1, inibisce gli effetti negativi dell'angiotensina II sul sistema cardiovascolare e sui reni, bloccando anche il rilascio di aldosterone dipendente dall'angiotensina II. Ciò previene l'attivazione persistente del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), che causa vasocostrizione, ritenzione renale di sodio e acqua, stimolazione della crescita cellulare e proliferazione, e può portare a disfunzione cardiovascolare.

Gli effetti farmacodinamici di sacubitril e valsartan sono stati valutati dopo somministrazione singola e ripetuta del medicinale in volontari sani e in pazienti con insufficienza cardiaca cronica. Gli effetti osservati corrispondevano al meccanismo d'azione della combinazione di principi attivi, basato sull'inibizione contemporanea della neprilisina e sul blocco del RAAS. In uno studio di sette giorni condotto su pazienti con frazione di eiezione (FE) del ventricolo sinistro ridotta, in cui il valsartan è stato utilizzato come controllo, l'uso di sacubitril e valsartan ha determinato un aumento statisticamente significativo e transitorio della natriuresi, un incremento della concentrazione di cGMP nelle urine e una riduzione della concentrazione plasmatica del peptide natriuretico atriale (MR-proANP) e del frammento N-terminale del precursore del peptide natriuretico cerebrale (NT-proBNP) rispetto al valsartan. In uno studio di 21 giorni su pazienti con FE ridotta del ventricolo sinistro, l'uso di sacubitril e valsartan ha indotto un aumento statisticamente significativo della concentrazione del peptide natriuretico atriale (ANP) e del cGMP nelle urine e della concentrazione plasmatica di cGMP, nonché una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di NT-proBNP, aldosterone ed endotelina-1 (rispetto al basale). Inoltre, l'uso di sacubitril e valsartan blocca il recettore AT1, come indicato dall'aumento dell'attività e della concentrazione plasmatica di renina. Nello studio PARADIGM-HF, la combinazione di sacubitril e valsartan ha determinato una riduzione più marcata della concentrazione plasmatica di NT-proBNP e un aumento più significativo della concentrazione del peptide natriuretico cerebrale (BNP) e del cGMP nelle urine rispetto all'enalapril. Il BNP è un substrato della neprilisina, mentre il NT-proBNP non lo è. Pertanto, il NT-proBNP, a differenza del BNP, può essere utilizzato come biomarcatore durante il monitoraggio dei pazienti con insufficienza cardiaca in trattamento con la combinazione di sacubitril e valsartan (vedi sezione «Proprietà particolari nell'uso»).

In uno studio sull'intervallo QTc in volontari sani di sesso maschile, la somministrazione singola di 194 mg di sacubitril/206 mg di valsartan e di 583 mg di sacubitril/617 mg di valsartan non ha avuto alcun effetto sulla ripolarizzazione cardiaca.

La neprilisina è uno dei diversi enzimi coinvolti nel metabolismo dell'amiloide-β (Aβ) nel cervello e nel liquido cerebrospinale (LCS). Dopo due settimane di trattamento con 194 mg di sacubitril/206 mg di valsartan una volta al giorno in volontari sani, la concentrazione di Aβ 1-38 nel liquido cerebrospinale è aumentata, mentre le concentrazioni di Aβ 1-40 e 1-42 nel LCS non sono cambiate. Il significato clinico di questo dato non è noto.

Efficacia clinica e sicurezza.

I dosaggi di 50 mg, 100 mg o 200 mg sono indicati in alcune fonti come 24 mg/26 mg, 49 mg/51 mg e 97 mg/103 mg di medicinale.

PARADIGM-HF

PARADIGM-HF è uno studio multinazionale, randomizzato, in doppio cieco, che ha coinvolto 8442 pazienti, nel quale è stato confrontato sacubitril/valsartan con enalapril in adulti con insufficienza cardiaca cronica, classe II–IV secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA), e frazione di eiezione ridotta (frazione di eiezione del ventricolo sinistro [FEVS] ≤ 40 %, successivamente corretta a ≤ 35 %), in aggiunta ad altri farmaci utilizzati nel trattamento dell'insufficienza cardiaca. Il punto finale primario era una combinazione di morte per cause cardiovascolari o ospedalizzazione per insufficienza cardiaca. I pazienti con pressione arteriosa sistolica (PAS) < 100 mmHg, con compromissione renale grave (velocità stimata di filtrazione glomerulare [eGFR] <30 ml/min/1,73 m²) e con compromissione epatica grave sono stati esclusi dallo screening e, di conseguenza, non sono stati inclusi nello studio prospettico.

Prima dell'inclusione nello studio, i pazienti ricevevano un trattamento standard comprendente inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE)/bloccanti dei recettori dell'angiotensina (ACEi/ARB) (>99 %), beta-bloccanti (94 %), antagonisti dei recettori mineralcorticoidi (58 %) e diuretici (82 %). La durata media di osservazione è stata di 27 mesi, con terapia protratta fino a 4,3 anni.

Ai pazienti è stato richiesto di interrompere la terapia con inibitori dell'ACE o con ARB, dopodiché sono stati inclusi in un periodo di arruolamento aperto e in cieco semplice, durante il quale hanno ricevuto enalapril 10 mg due volte al giorno, seguito da terapia in cieco semplice con sacubitril/valsartan 100 mg due volte al giorno, con aumento fino a 200 mg due volte al giorno (vedi sezione «Reazioni avverse» per informazioni sull'interruzione della terapia durante questo periodo). Successivamente sono stati randomizzati per partecipare al periodo in doppio cieco dello studio, durante il quale hanno ricevuto o sacubitril/valsartan 200 mg o enalapril 10 mg due volte al giorno (sacubitril/valsartan: n=4209; enalapril: n=4233). L'età media della popolazione studiata era di 64 anni, con il 19 % dei pazienti di età pari o superiore a 75 anni. Al momento della randomizzazione, il 70 % dei pazienti aveva insufficienza cardiaca cronica classe II NYHA, il 24 % classe III e lo 0,7 % classe IV. La FEVS media era del 29 %; 963 (11,4 %) pazienti avevano un valore iniziale di FEVS >35 % e ≤40 %. Nel gruppo sacubitril/valsartan, il 76 % dei pazienti ha continuato a ricevere la dose target di 200 mg due volte al giorno fino alla fine dello studio (dose giornaliera media: 375 mg). Nel gruppo enalapril, il 75 % dei pazienti ha continuato a ricevere la dose target di 10 mg due volte al giorno fino alla fine dello studio (dose giornaliera media: 18,9 mg).

Sacubitril/valsartan ha ridotto in modo statisticamente significativo il rischio di morte per cause cardiovascolari o di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca rispetto all'enalapril (21,8 % nel gruppo del farmaco in studio vs 26,5 % nel gruppo enalapril). La riduzione assoluta del rischio di morte per cause cardiovascolari o di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca è stata del 4,7 % (3,1 % di riduzione del rischio di morte per cause cardiovascolari e 2,8 % di riduzione del rischio di prima ospedalizzazione per insufficienza cardiaca). La riduzione relativa del rischio rispetto all'enalapril è stata del 20 %. L'effetto si è manifestato precocemente dopo l'inizio del trattamento ed è stato mantenuto per tutta la durata dello studio. Entrambi i principi attivi del farmaco hanno contribuito allo sviluppo di questo effetto. La frequenza di morte improvvisa, che rappresentava il 45 % di tutti i decessi per cause cardiovascolari, è diminuita del 20 % nel gruppo del farmaco in studio rispetto al gruppo enalapril (hazard ratio [HR] 0,80, p=0,0082). La frequenza di insufficienza contrattile cardiaca, causa di morte nel 26 % dei casi per cause cardiovascolari, è diminuita del 21 % nel gruppo del farmaco in studio rispetto al gruppo enalapril (HR 0,79, p=0,0338).

La riduzione di questo rischio è stata osservata in modo costante nei sottogruppi per sesso, età, razza, luogo di residenza, classe NYHA (II/III), frazione di eiezione, funzione renale, presenza anamnestica di diabete o ipertensione, terapia per insufficienza cardiaca e fibrillazione atriale.

Sacubitril/valsartan ha aumentato la sopravvivenza con una riduzione significativa della mortalità globale del 2,8 % (sacubitril/valsartan – 17 %, enalapril – 19,8 %). La riduzione del rischio relativo è stata del 16 % rispetto all'enalapril (vedi tabella 1).

Tabella 1

Effetto del trattamento determinato mediante il punto finale primario combinato, i suoi componenti e gli indicatori di mortalità per tutte le cause durante un periodo medio di osservazione di 27 mesi

Indici	Sacubitril/valsartan N = 4187* n (%)	Enalapril N = 4212* n (%)	Rapporto di rischio (95 % Cl)	Riduzione relativa del rischio	Valore p ***
Punto finale combinato di morte per cause cardiovascolari e ospedalizzazioni per scompenso cardiaco*	914 (21,83)	1117 (26,52)	0,80 (0,73, 0,87)	20 %	0,0000002
Singoli componenti del punto finale combinato primario
Morte per cause cardiovascolari**	558 (13,33)	693 (16,45)	0,80 (0,71, 0,89)	20 %	0,00004
Prima ospedalizzazione per scompenso cardiaco	537 (12,83)	658 (15,62)	0,79 (0,71, 0,89)	21 %	0,00004
Punti finali secondari
Mortalità totale	711 (16,98)	835 (19,82)	0,84 (0,76, 0,93) 0,0005	16 %	0,0005

*L'endpoint primario è stato definito come il tempo al primo evento di morte per cause cardiovascolari e ricovero ospedaliero per scompenso cardiaco.

**Il termine "morte per cause cardiovascolari" comprende tutti i decessi verificatisi entro la data di raccolta dei dati, indipendentemente da un precedente ricovero del paziente.

*** Valore p unilaterale.

Studio TITRATION.

TITRATION è uno studio di 12 settimane sulla sicurezza e tollerabilità del medicinale che ha coinvolto 538 pazienti con scompenso cardiaco cronico (classe NYHA II-IV) e disfunzione sistolica (frazione di eiezione del ventricolo sinistro < 35%), che in precedenza non avevano ricevuto inibitori dell'ACE o ARA o che avevano assunto inibitori dell'ACE o ARA a diverse dosi prima dell'inclusione nello studio. I pazienti hanno inizialmente ricevuto sacubitril/valsartan 50 mg due volte al giorno, poi la dose è stata aumentata a 100 mg due volte al giorno e successivamente alla dose target di 200 mg due volte al giorno entro un periodo di 3 o 6 settimane. Un numero maggiore di pazienti che in precedenza non avevano ricevuto inibitori dell'ACE o ARA o che avevano ricevuto una terapia a basso dosaggio (equivalente a <10 mg di enalapril/die) ha raggiunto il livello di dosaggio di sacubitril/valsartan di 200 mg e vi è rimasto fino al momento in cui il dosaggio è stato aumentato entro 6 settimane (84,8%), rispetto a 3 settimane (73,6%). Nel complesso, il 76% dei pazienti ha raggiunto e mantenuto la dose target di sacubitril/valsartan di 200 mg due volte al giorno senza interruzioni del trattamento o riduzioni di dose entro 12 settimane.

Bambini.

L'Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l'obbligo di presentazione dei risultati degli studi riguardanti uno o più gruppi di pazienti pediatrici con scompenso cardiaco.

Farmacocinetica.

Valsartan, sotto forma di sale complesso contenuto in sacubitril/valsartan, ha una biodisponibilità superiore rispetto a valsartan contenuto in altre formulazioni tablet; 26 mg, 51 mg e 103 mg di valsartan in sacubitril/valsartan sono equivalenti a 40 mg, 80 mg e 160 mg di valsartan in altre compresse, rispettivamente.

Assorbimento.

Dopo somministrazione orale, il medicinale Corsavale si dissocia in valsartan e in una forma inattiva (pro-farmaco) di sacubitril. Sacubitril viene successivamente metabolizzato nel metabolita attivo LBQ657. La concentrazione massima nel plasma (Cmax) viene raggiunta dopo 2 ore, 1 ora e 2 ore, rispettivamente. La biodisponibilità assoluta di sacubitril e valsartan supera il 60% e il 23%, rispettivamente. Dopo somministrazione di Corsavale due volte al giorno, le concentrazioni di equilibrio di sacubitril, LBQ657 e valsartan vengono raggiunte entro tre giorni. Non si osserva un accumulo statisticamente significativo di sacubitril e valsartan allo stato stazionario, mentre l'accumulo di LBQ657 supera di 1,6 volte la concentrazione dopo singola dose. L'assunzione del medicinale con il cibo non ha effetti clinicamente rilevanti sui parametri di esposizione sistemica di sacubitril, LBQ657 e valsartan. Il medicinale Corsavale può essere assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Distribuzione.

Sacubitril, LBQ657 e valsartan sono fortemente legati alle proteine plasmatiche (94-97%). LBQ657 attraversa in misura trascurabile la barriera emato-encefalica (0,28%). Il volume di distribuzione apparente medio di valsartan e sacubitril è stato di 75 litri e 103 litri, rispettivamente.

Metabolismo.

Sacubitril si trasforma rapidamente in LBQ657 sotto l'azione delle carbossilesterasi lb e lc; successivamente, LBQ657 non viene significativamente metabolizzato. Valsartan viene metabolizzato in misura trascurabile, con metaboliti rilevabili solo in circa il 20% della dose somministrata. Nel plasma è stato rilevato un metabolita idrossilato in concentrazioni trascurabili (<10%). Poiché sia sacubitril che valsartan sono minimamente metabolizzati dagli isoenzimi del citocromo CYP450, è improbabile un cambiamento della loro farmacocinetica in caso di co-somministrazione di medicinali che influenzano gli isoenzimi CYP450.

Eliminazione.

Dopo somministrazione orale di Corsavale, il 52-68% di sacubitril (principalmente come LBQ657) e circa il 13% di valsartan e suoi metaboliti vengono eliminati con le urine; il 37-48% di sacubitril (principalmente come LBQ657) e l'86% di valsartan e suoi metaboliti vengono eliminati con le feci.

Sacubitril, LBQ657 e valsartan vengono eliminati dal plasma con un'emivita media (T1/2) di circa 1,43 ore, 11,48 ore e 9,90 ore, rispettivamente.

Linearità/non linearità.

La farmacocinetica di sacubitril, LBQ657 e valsartan è risultata approssimativamente lineare nell'intera gamma di dosi di Corsavale, da 50 mg a 200 mg.

Farmacocinetica in particolari gruppi di pazienti.

Pazienti anziani. L'esposizione a LBQ657 e valsartan nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni è più alta del 42% e del 30%, rispettivamente, rispetto ai pazienti più giovani.

Compromissione renale. È stata osservata una correlazione tra funzionalità renale ed esposizione sistemica a LBQ657 nei pazienti con compromissione renale lieve o grave. L'esposizione a LBQ657 nei pazienti con compromissione renale moderata (30 ml/min/1,73 m² ≤ FGR < 60 ml/min/1,73 m²) e grave (15 ml/min/1,73 m² ≤ FGR < 30 ml/min/1,73 m²) è stata rispettivamente 1,4 e 2,2 volte superiore rispetto a quella nei pazienti con compromissione renale lieve (60 ml/min/1,73 m² ≤ FGR < 90 ml/min/1,73 m²); quest'ultimo gruppo rappresenta la popolazione più ampia nello studio PARADIGM-HF. L'esposizione a valsartan è risultata simile nei pazienti con compromissione renale moderata e grave rispetto a quelli con compromissione lieve. Non sono stati condotti studi su pazienti in emodialisi. Tuttavia, poiché LBQ657 e valsartan sono ampiamente legati alle proteine plasmatiche, la loro eliminazione durante emodialisi è improbabile.

Compromissione epatica. Nei pazienti con compromissione epatica lieve e moderata, l'esposizione a sacubitril aumenta di 1,5 e 3,4 volte, quella di LBQ657 di 1,5 e 1,9 volte e quella di valsartan di 1,2 e 2,1 volte, rispettivamente, rispetto a volontari sani. Tuttavia, nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata, l'esposizione alle concentrazioni libere di LBQ657 aumenta di 1,47 e 3,08 volte, rispettivamente, e quella alle concentrazioni libere di valsartan aumenta di 1,09 e 2,20 volte, rispettivamente, rispetto ai volontari sani. Sacubitril/valsartan non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica grave, cirrosi biliare o colestasi (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»).

Effetto del sesso. La farmacocinetica (di sacubitril, LBQ657 e valsartan) è risultata simile tra uomini e donne.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'insufficienza cardiaca cronica negli adulti con frazione di eiezione ridotta del ventricolo sinistro.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità alla sostanza attiva o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
• Somministrazione concomitante con inibitori dell'ACE (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Proprietà farmacodinamiche»). Il medicinale può essere assunto solo se sono trascorse almeno 36 ore dalla sospensione dell'inibitore dell'ACE.
• Anamnesi di angioedema durante il trattamento con inibitori dell'ACE o con antagonisti del recettore dell'angiotensina II (ARA-II) (vedi sezione «Proprietà farmacodinamiche»).
• Angioedema ereditario o idiopatico (vedi sezione «Proprietà farmacodinamiche»).
• Somministrazione concomitante con medicinali contenenti aliskiren in pazienti con diabete mellito o con alterazioni della funzionalità renale (FGR <60 ml/min/1,73 m²) (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Proprietà farmacodinamiche»).
• Insufficienza epatica grave, cirrosi biliare e colestasi (vedi sezione «Posologia e modo di somministrazione»).
• Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedi sezione «Uso in gravidanza e allattamento»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

L'associazione è controindicata.

Inibitori dell'ACE. La somministrazione concomitante di Corsavale con inibitori dell'ACE è controindicata poiché l'inibizione contemporanea della neprilisina (NEP) e dell'ACE aumenta il rischio di angioedema. Il trattamento con Corsavale deve essere iniziato non prima di 36 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose di un inibitore dell'ACE. Il trattamento con un inibitore dell'ACE deve essere iniziato non prima di 36 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose di Corsavale (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Posologia e modo di somministrazione»).

Aliskiren. La somministrazione concomitante di Corsavale con medicinali contenenti aliskiren è controindicata nei pazienti con diabete mellito e nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale (FGR <60 ml/min/1,73 m²) (vedi sezione «Controindicazioni»). L'associazione di Corsavale con inibitori diretti della renina, come aliskiren, non è raccomandata (vedi sezione «Proprietà farmacodinamiche»). La combinazione di Corsavale e aliskiren è potenzialmente associata a una maggiore frequenza di reazioni avverse, come ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale, inclusa insufficienza renale acuta (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Proprietà farmacodinamiche»).

L'associazione non è raccomandata.

Corsavale contiene valsartan; pertanto, questo medicinale non deve essere somministrato con altri medicinali contenenti ARA-II (vedi sezione «Proprietà farmacodinamiche»). L'associazione richiede precauzioni.

Substrati OATP1B1 e OATP1B3 (inibitori dell'HMG-CoA reduttasi), ad esempio statine. Dati in vitro indicano che sacubitril inibisce i trasportatori OATP1B1 e OATP1B3. Di conseguenza, Corsavale può aumentare l'esposizione sistemica ai substrati di OATP1B1 e OATP1B3, in particolare alle statine. La somministrazione concomitante di Corsavale ha aumentato di 2 volte la Cmax di atorvastatina e dei suoi metaboliti e l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) di 1,3 volte. Pertanto, si raccomanda cautela quando si somministra Corsavale in concomitanza con statine. Inibitori della fosfodiesterasi 5, inclusi sildenafil. In pazienti con marcato aumento della pressione arteriosa (PA) che ricevono Corsavale (raggiunta la concentrazione di equilibrio), la somministrazione singola di sildenafil ha potenziato l'effetto antipertensivo rispetto al trattamento con Corsavale in monoterapia. Per tale motivo, nei pazienti in trattamento con Corsavale, l'uso di sildenafil o di altri inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 deve essere effettuato con cautela.

Potassio. La somministrazione concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (triamterene, amiloride), antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi (ad esempio spironolattone, eplerenone), integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio, e altri farmaci (ad esempio eparina) può portare ad un aumento dei livelli sierici di potassio e di creatinina. Nei pazienti che ricevono Corsavale in concomitanza con questi medicinali, si raccomanda un controllo regolare dei livelli sierici di potassio (vedi sezione «Proprietà farmacodinamiche»).

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 (COX-2). Nei pazienti anziani, nei pazienti con ipovolemia (inclusi coloro che assumono diuretici) o nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale, la somministrazione concomitante di Corsavale e FANS aumenta il rischio di compromissione renale. Nei pazienti che ricevono Corsavale in concomitanza con FANS, si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale (vedi sezione «Proprietà farmacodinamiche»).

Farmaci a base di litio. Sono stati riportati aumenti reversibili della concentrazione sierica di litio e tossicità con l'uso concomitante di litio e inibitori dell'ACE o antagonisti del recettore dell'angiotensina II. L'interazione farmacologica tra Corsavale e farmaci a base di litio non è stata studiata. Pertanto, l'associazione di questi farmaci non è raccomandata. Se necessario, l'uso di tale combinazione richiede un attento monitoraggio dei livelli sierici di litio. L'uso concomitante di diuretici può aumentare il rischio di tossicità da litio. Furosemide. La somministrazione concomitante di Corsavale e furosemide non influenza la farmacocinetica di Corsavale, ma riduce la Cmax e l'AUC di furosemide rispettivamente del 50% e del 28%. Sebbene il volume urinario non cambi significativamente, l'escrezione urinaria di sodio è ridotta entro 4 e 24 ore dalla somministrazione concomitante. La dose media giornaliera di furosemide non è cambiata rispetto alla dose iniziale alla fine dello studio PARADIGM-HF nei pazienti che assumevano sacubitril/valsartan.

Nitrati, ad esempio nitroglicerina. Non sono state osservate interazioni farmacologiche tra Corsavale e nitroglicerina somministrata per via endovenosa per ridurre la pressione arteriosa. Quando nitroglicerina e Corsavale sono stati somministrati contemporaneamente, la frequenza cardiaca è risultata diversa di 5 battiti al minuto rispetto alla monoterapia con nitroglicerina. Un effetto analogo sulla frequenza cardiaca è stato osservato quando sacubitril/valsartan è stato assunto con nitrati sublinguali, orali o transdermici. Nel complesso, non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Trasportatori OATP e MRP2. Il metabolita attivo di sacubitril (LBQ657) e valsartan sono substrati di OATP1B1, OATP1B3, OAT1 e OAT3; valsartan è anche substrato di MRP2. Pertanto, la somministrazione concomitante di sacubitril/valsartan con inibitori di OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (ad esempio, con rifampicina, ciclosporina), OAT1 (ad esempio, con tenofovir, cidofovir) o MRP2 (ad esempio, con ritonavir) può portare ad un aumento dell'esposizione sistemica di LBQ657 o valsartan. Si raccomanda cautela all'inizio e al termine della somministrazione concomitante di Corsavale e di questi medicinali.

Metformina. La somministrazione concomitante di sacubitril/valsartan e metformina ha determinato una riduzione della Cmax e dell'AUC di metformina del 23%. L'importanza clinica di questi dati è sconosciuta. Pertanto, prima di iniziare il trattamento con Corsavale in pazienti che assumono metformina, è necessario valutare il loro stato clinico.

Interazioni di lieve entità.

Non sono state osservate interazioni farmacologiche clinicamente significative durante la somministrazione concomitante di sacubitril/valsartan con digossina, warfarin, idroclorotiazide, amlodipina, omeprazolo, carvedilolo o con la combinazione levonorgestrel/etinilestradiolo. Interazioni con CYP450. Studi sul metabolismo in vitro indicano che la probabilità di interazioni farmacologiche mediate dagli isoenzimi del citocromo CYP450 è molto bassa, poiché il metabolismo di sacubitril/valsartan attraverso gli enzimi CYP450 è limitato. Corsavale non induce né inibisce gli enzimi CYP450.

Caratteristiche di impiego.

Blocco duplice del SRAA.

La combinazione di Corsavale con inibitori dell’ACE è controindicata a causa del rischio aumentato di angioedema (vedere il paragrafo «Controindicazioni»). Corsavale non deve essere assunto fino a quando non siano trascorse 36 ore dall’ultima dose di un inibitore dell’ACE. Dopo l’interruzione della terapia con Corsavale, l’assunzione di inibitori dell’ACE non deve essere iniziata prima di 36 ore dal momento dell’assunzione dell’ultima dose di Corsavale (vedere i paragrafi «Controindicazioni», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Non è raccomandato l’uso concomitante di sacubitril/valsartan con inibitori diretti della renina, come aliskiren (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). La combinazione di Corsavale con medicinali contenenti aliskiren è controindicata nei pazienti con diabete mellito o con compromissione della funzionalità renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²) (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Corsavale contiene valsartan; pertanto, questo medicinale non deve essere utilizzato con altri medicinali contenenti antagonisti del recettore dell’angiotensina II (ARA-II) (vedere i paragrafi «Modalità di somministrazione e posologia» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Ipotensione.

Il trattamento non deve essere iniziato se la pressione arteriosa sistolica (PAS) è inferiore a 100 mmHg. I pazienti con PAS < 100 mmHg non sono stati studiati (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»). Sono stati riportati casi di ipotensione sintomatica in pazienti trattati con sacubitril/valsartan durante studi clinici (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»), in particolare nei pazienti di età ≥65 anni, nei pazienti con malattia renale e nei pazienti con bassa PAS (<112 mmHg). All’inizio della terapia o durante la titolazione della dose di Corsavale, la pressione arteriosa deve essere monitorata regolarmente. In caso di ipotensione, si raccomanda una riduzione temporanea della dose o l’interruzione della terapia con Corsavale (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»). Si deve considerare la necessità di aggiustare la dose dei diuretici e degli altri agenti antipertensivi concomitanti, nonché valutare altre cause di ipotensione (ad esempio ipovolemia). La probabilità di un marcato abbassamento della pressione arteriosa è generalmente maggiore nei pazienti con ipovolemia, che può essere causata dall’uso concomitante di diuretici, da una dieta povera di sale, o da diarrea o vomito. I livelli ridotti di sodio nel sangue e/o un volume plasmatico ridotto (VPC) devono essere corretti prima di iniziare la terapia con Corsavale, purché ciò non comporti un rischio di sovraccarico di volume.

Compromissione della funzionalità renale.

La valutazione dei pazienti con insufficienza cardiaca deve sempre includere una valutazione della funzionalità renale. I pazienti con compromissione renale da lieve a moderata sono particolarmente suscettibili allo sviluppo di ipotensione (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»). L’esperienza clinica con l’uso del medicinale nei pazienti con compromissione renale grave (FGR <30 ml/min/1,73m²) è molto limitata e questi pazienti hanno un alto rischio di sviluppare ipotensione (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»). Non esiste esperienza nell’uso di sacubitril/valsartan nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale; pertanto, l’uso del medicinale in questi pazienti non è raccomandato.

Compromissione della funzionalità renale.

L’uso di questo medicinale, come di qualsiasi altro agente che agisce sul SRAA, può causare compromissione della funzionalità renale. Il rischio aumenta in caso di disidratazione o di trattamento concomitante con FANS (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). In caso di compromissione renale clinicamente significativa, si deve considerare la riduzione della dose di Corsavale.

Iperkaliemia.

Il trattamento non deve essere iniziato se il livello sierico di potassio è >5,4 mmol/l. La terapia con sacubitril/valsartan aumenta il rischio di sviluppare iperkaliemia, anche se può verificarsi ipokaliemia (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). Si raccomanda di monitorare regolarmente i livelli sierici di potassio, specialmente nei pazienti con fattori di rischio come compromissione renale, diabete mellito, ipoaldosteronismo, dieta ricca di potassio o assunzione di antagonisti dei recettori dei mineralcorticoidi (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»). In caso di iperkaliemia clinicamente significativa, si raccomanda di correggere la dose dei medicinali concomitanti, ridurre temporaneamente la dose o interrompere la terapia. Si raccomanda di interrompere il trattamento se il livello sierico di potassio è >5,4 mmol/l.

Angioedema.

Sono stati riportati casi di angioedema durante il trattamento con sacubitril/valsartan. In caso di angioedema, Corsavale deve essere immediatamente sospeso e devono essere istituiti il trattamento adeguato e il monitoraggio del paziente fino alla completa e stabile scomparsa di tutti i sintomi. Il medicinale non deve essere riutilizzato. Nei casi di angioedema confermato limitato al volto e alle labbra, il disturbo si risolve generalmente spontaneamente, anche se l’uso di antistaminici può alleviare i sintomi.

L’angioedema associato a edema della laringe può essere fatale. Quando l’edema si estende alla lingua, alle corde vocali o alla laringe, con possibile ostruzione delle vie aeree, è necessario iniziare immediatamente un trattamento adeguato, ad esempio l’iniezione di soluzione di adrenalina 1 mg/1 ml (0,3–0,5 ml) e/o garantire la pervietà delle vie aeree.

I pazienti con anamnesi di angioedema non sono stati studiati. Poiché questi pazienti hanno un rischio elevato di sviluppare angioedema, si raccomanda di somministrare Corsavale a questa categoria di pazienti con grande cautela. Corsavale è controindicato nei pazienti con anamnesi di angioedema durante il trattamento con un inibitore dell’ACE o un ARA-II o con angioedema ereditario o idiopatico (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

I pazienti di razza non caucasica hanno una maggiore predisposizione allo sviluppo di angioedema (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Pazienti con stenosi dell’arteria renale.

Corsavale può causare un aumento della concentrazione di urea e creatinina nel siero nei pazienti con stenosi unilaterale o bilaterale dell’arteria renale. Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti con stenosi dell’arteria renale, con monitoraggio regolare della funzionalità renale.

Pazienti con insufficienza cardiaca cronica di classe funzionale IV NYHA.

È necessario usare cautela nell’impiego di Corsavale nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica di classe funzionale IV secondo la classificazione NYHA, poiché i dati sull’uso clinico in questa categoria di pazienti sono limitati.

Peptide natriuretico B (BNP).

Il BNP non è un biomarcatore appropriato per l’insufficienza cardiaca nei pazienti trattati con Corsavale, poiché rappresenta un substrato della neprilisina (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»).

Pazienti con insufficienza epatica.

L’esperienza clinica con il medicinale nei pazienti con compromissione epatica da moderata a grave (classe B secondo Child-Pugh) o con valori di aspartato aminotransferasi/alaminotransferasi (AST/ALT) superiori al doppio del limite superiore della norma è limitata. Questi pazienti sono più sensibili all’effetto del medicinale e il profilo di sicurezza non è stato stabilito. Di conseguenza, il medicinale deve essere somministrato con cautela a questi pazienti (vedere i paragrafi «Farmacocinetica» e «Modalità di somministrazione e posologia»). Corsavale è controindicato nei pazienti con compromissione epatica grave (classe C secondo Child-Pugh), cirrosi biliare o colestasi (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza.

Non è raccomandato l’uso di Corsavale durante il primo trimestre di gravidanza. Il medicinale è controindicato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Valsartan. Le evidenze epidemiologiche sul rischio di teratogenicità dovuta agli inibitori dell’ACE durante il primo trimestre di gravidanza non sono conclusive, ma non si può escludere un aumento di tale rischio. Nonostante l’assenza di dati epidemiologici controllati sulla teratogenicità associata agli ARA-II, rischi simili potrebbero sussistere con l’uso di questa classe di medicinali. Tranne nei casi in cui sia necessario continuare la terapia con ARA-II, le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate ad altri farmaci antipertensivi con un profilo di sicurezza comprovato durante la gravidanza. La terapia con ARA-II deve essere interrotta immediatamente dopo il concepimento e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa. È noto che l’uso di ARA-II durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza provoca fetotossicità (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione cranica) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia).

Se gli ARA-II sono stati utilizzati a partire dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un’ecografia per valutare i reni e lo stato delle ossa craniche del feto. I neonati nati da madri trattate con ARA-II devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di ipotensione (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Sacubitril. Non sono disponibili dati sull’uso di sacubitril in donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva.

Corsavale. Non sono disponibili dati sull’uso di Corsavale in donne in gravidanza. Studi sugli animali con sacubitril/valsartan hanno evidenziato tossicità riproduttiva. Allattamento.

Non è noto se Corsavale sia escreto nel latte materno. I componenti del medicinale – sacubitril e valsartan – sono stati escreti nel latte di ratti in allattamento. A causa del potenziale rischio di effetti indesiderati nei neonati allattati al seno, non è raccomandato l’uso del medicinale durante l’allattamento.

Fertilità.

Non sono disponibili dati sull’effetto di Corsavale sulla funzione riproduttiva umana. Studi con il medicinale su ratti maschi e femmine hanno evidenziato alterazioni della funzione riproduttiva.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

A causa della possibile insorgenza di vertigini o stanchezza, si raccomanda cautela nella guida di veicoli o nell’uso di macchinari.

Modalità di somministrazione e dosi.

Il medicinale è destinato all'assunzione orale. Il momento di assunzione del medicinale Corsavale non dipende dall’assunzione di cibo (vedi sezione «Farmacocinetica»). Le compresse devono essere inghiottite intere e accompagnate da un bicchiere d’acqua.

Dosaggio.

La dose raccomandata iniziale è di 1 compressa da 100 mg due volte al giorno, salvo le situazioni descritte più avanti. La dose deve essere raddoppiata dopo 2–4 settimane di trattamento, in modo da raggiungere una dose di 1 compressa da 200 mg due volte al giorno, a condizione che il paziente tolleri bene il trattamento.

Se nei pazienti si sviluppa intolleranza (PAS ≤ 95 mmHg, ipotensione sintomatica, iperkaliemia, alterazione della funzionalità renale), si raccomanda di correggere la terapia combinata, ridurre temporaneamente il dosaggio o interrompere il trattamento con Corsavale (vedi sezione «Proprietà particolari di impiego»).

Le informazioni riguardo al trattamento di pazienti che non assumono inibitori dell’ACE o bloccanti del recettore dell’angiotensina (BRA), oppure li assumono a basse dosi, sono limitate. Pertanto, per questa categoria di pazienti, la dose iniziale raccomandata è di 50 mg due volte al giorno, con un aumento graduale della dose (raddoppiamento della dose giornaliera ogni 3–4 settimane).

Non è raccomandato iniziare il trattamento in pazienti con livelli sierici di potassio >5,4 mmol/l o con PAS <100 mmHg (vedi sezione «Proprietà particolari di impiego»). La dose iniziale di 50 mg due volte al giorno è raccomandata per pazienti con PAS ≥100–110 mmHg. Corsavale non deve essere utilizzato in associazione con un inibitore dell’ACE o un BRA. A causa del potenziale rischio di angioedema in caso di somministrazione concomitante con un inibitore dell’ACE, il medicinale non deve essere utilizzato se non sono trascorse almeno 36 ore dalla sospensione dell’inibitore dell’ACE.

Il valsartan sotto forma di sale complesso contenuto nel medicinale Corsavale presenta una biodisponibilità maggiore rispetto al valsartan contenuto in altri medicinali in forma di compresse (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Se un paziente dimentica di assumere il medicinale, deve assumere la dose successiva al momento previsto.

Dosaggio per gruppi specifici di pazienti.

Pazienti anziani.

Il dosaggio deve essere stabilito tenendo conto della funzionalità renale nei pazienti anziani.

Pazienti con compromissione renale.

Nei pazienti con compromissione renale lieve (FGR 60–90 ml/min/1,73 m²) non è necessario un aggiustamento del dosaggio. La dose iniziale raccomandata nei pazienti con compromissione renale moderata (FGR 30–60 ml/min/1,73 m²) è di 50 mg due volte al giorno. A causa dell’esperienza clinica limitata nell’uso del medicinale nei pazienti con grave compromissione renale (FGR <30 ml/min/1,73 m²) (vedi sezione «Farmacodinamica»), si raccomanda di somministrare sacubitril/valsartan con cautela, con una dose iniziale di 50 mg due volte al giorno. Non esiste esperienza clinica sull’uso di Corsavale nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale; pertanto, l’assunzione del medicinale in questi pazienti non è raccomandata.

Pazienti con compromissione epatica.

Nei pazienti con compromissione epatica lieve (classe A secondo la classificazione di Child-Pugh) non è necessario un aggiustamento del dosaggio. L’esperienza clinica con questo medicinale nei pazienti con compromissione epatica moderata (classe B secondo la classificazione di Child-Pugh) o con valori di AST/ALT superiori di due volte al limite superiore della norma è limitata. Il medicinale deve essere utilizzato con cautela in questi pazienti. La dose iniziale raccomandata è di 50 mg due volte al giorno (vedi sezioni «Farmacocinetica» e «Proprietà particolari di impiego»). Corsavale è controindicato in caso di grave insufficienza epatica, cirrosi biliare o colestasi (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh) (vedi sezione «Controindicazioni»).

Popolazione pediatrica.

La sicurezza e l’efficacia di Corsavale nei bambini (età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite. I dati non sono disponibili.

Sovradosaggio.

I dati riguardanti il sovradosaggio con questo medicinale nell’uomo sono insufficienti. L’assunzione singola di 1200 mg e quella ripetuta di 900 mg di questo medicinale in volontari sani sono state ben tollerate.

Sintomi. Il sintomo più probabile di sovradosaggio è un marcato abbassamento della pressione arteriosa, dovuto all’effetto antipertensivo delle sostanze attive.

Trattamento. È raccomandato un trattamento sintomatico. La probabilità di eliminazione del medicinale mediante emodialisi è molto bassa a causa dell’elevato legame alle proteine plasmatiche.

Effetti indesiderati

Durante l'uso del medicinale Corsavale sono stati osservati effetti indesiderati quali ipotensione, iperkaliemia e alterazioni della funzionalità renale (vedere il paragrafo «Informazioni importanti di sicurezza»). Sono state riportate segnalazioni di edema angioneurotico in pazienti che assumevano sacubitril/valsartan (vedere «Descrizione di effetti indesiderati specifici»). La sicurezza d’uso del sacubitril/valsartan nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica è stata valutata nello studio principale di fase III PARADIGM-HF, in cui i pazienti assumevano sacubitril/valsartan 200 mg due volte al giorno (n=4203) oppure enalapril 10 mg (n=4229). I pazienti randomizzati al gruppo di trattamento con sacubitril/valsartan hanno ricevuto la terapia per 24 mesi; 3271 pazienti hanno ricevuto il trattamento per oltre un anno.

Nello studio PARADIGM-HF, ai pazienti precedentemente trattati con inibitori dell’ACE e/o con antagonisti del recettore dell’angiotensina (ARA-II) è stato somministrato enalapril e sacubitril/valsartan (durata media di trattamento rispettivamente di 15 e 29 giorni) prima del periodo randomizzato in doppio cieco. Durante il periodo di trattamento con enalapril, 1102 pazienti (10,5%) sono stati definitivamente esclusi dallo studio: nel 5,6% dei casi a causa di reazioni avverse, più frequentemente rappresentate da disfunzione renale (1,7%), iperkaliemia (1,7%) e ipotensione (1,4%). Durante il periodo di trattamento con sacubitril/valsartan, il 10,4% dei pazienti è stato definitivamente escluso dallo studio: nel 5,9% dei casi a causa di reazioni avverse, più frequentemente rappresentate da disfunzione renale (1,8%), ipotensione (1,7%) e iperkaliemia (1,3%). Considerando i casi di interruzione della terapia durante il periodo iniziale, la frequenza degli effetti indesiderati riportata nella tabella 2 riportata di seguito potrebbe essere inferiore rispetto a quella attesa nella pratica clinica.

Durante il periodo in doppio cieco dello studio PARADIGM-HF, il trattamento è stato interrotto a causa di effetti indesiderati in 450 pazienti trattati con sacubitril/valsartan (10,7%) e in 516 pazienti trattati con enalapril (12,2%).

Gli effetti indesiderati sono classificati per sistemi e organi e per frequenza di insorgenza (in ordine decrescente): molto comune (≥1/10); comune (≥1/100 – <1/10); non comune (≥1/1000 – <1/100); raro (≥1/10000 – <1/1000); molto raro (<1/10000). All’interno di ciascuna categoria, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 2

Elenco delle reazioni avverse

Sistema degli organi	Reazioni avverse	Classe di frequenza
Ematologico e sistema linfatico	Anemia	Frequente
Immunitario	Ipersensibilità	Non frequente
Metabolismo e nutrizione	Iperkaliemia*	Molto frequente
	Ipokaliemia	Frequente
	Ipopglicemia	Frequente
Sistema nervoso	Capogiro	Frequente
	Cefalea	Frequente
	Sincopi (svenimenti)	Frequente
	Capogiro posturale	Non frequente
Orecchio e labirinto	Vertigine	Frequente
Vascolare	Ipotensione*	Molto frequente
	Ipotensione ortostatica	Frequente
Sistema respiratorio, torace e mediastino	Tosse	Frequente
Apparato gastrointestinale	Diaria	Frequente
	Nausea	Frequente
	Gastrite	Frequente
Pelle e tessuto sottocutaneo	Prurito	Non frequente
	Eruzione cutanea	Non frequente
	Edema angioneurotico*	Non frequente
Renale e urinario	Alterazione della funzionalità renale*	Molto frequente
	Insufficienza renale (inclusa insufficienza renale acuta)	Frequente
Disturbi generali	Stanchezza	Frequente
	Astenia	Frequente

* Vedi «Descrizione di effetti indesiderati specifici».

Descrizione di effetti indesiderati specifici.

Angioedema Sono stati riportati casi di angioedema in pazienti trattati con sacubitril/valsartan. Nello studio PARADIGM-HF, l’angioedema si è verificato nell’0,5% dei pazienti trattati con sacubitril/valsartan rispetto allo 0,2% dei pazienti trattati con enalapril. Una frequenza più elevata di angioedema è stata osservata nei pazienti di razza nera trattati con sacubitril/valsartan (2,4%) e con enalapril (0,5%) (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso»). Iperkaliemia e livelli sierici di potassio. Durante lo studio PARADIGM-HF, l’iperkaliemia e livelli sierici di potassio > 5,4 mmol/l sono stati osservati rispettivamente nell’11,6% e nel 19,7% dei pazienti trattati con sacubitril/valsartan e nel 14,0% e nel 21,1% dei pazienti trattati con enalapril. Pressione arteriosa. Durante lo studio PARADIGM-HF, ipotensione e riduzione clinicamente significativa della pressione sistolica (<90 mmHg e riduzione rispetto ai valori basali > 20 mmHg) sono state osservate rispettivamente nel 17,6% e nel 4,76% dei pazienti trattati con sacubitril/valsartan e nell’11,9% e nel 2,67% dei pazienti trattati con enalapril. Funzionalità renale. Durante lo studio PARADIGM-HF, alterazioni della funzionalità renale si sono verificate nel 10,1% dei pazienti trattati con sacubitril/valsartan e nell’11,5% dei pazienti trattati con enalapril.

Segnalazione di reazioni avverse sospette.

La segnalazione di reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione. Non richiede condizioni particolari di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 7 compresse in un blister; 4 blister in una confezione di cartone oppure 14 compresse in un blister; 2 blister in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttori.

Sinteco Chile Ltda.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

El Castaño n. 145, Lampa, Santiago, 0000, Cile