Corsar® Trio

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale CORSAR® TRIO (CORSARTRIO)

Composizione:

Principi attivi: valsartan, amlodipina besilato, idroclorotiazide;

1 compressa rivestita con film contiene:

160 mg di valsartan; 6,935 mg di amlodipina besilato, corrispondente a 5 mg di amlodipina; 12,5 mg di idroclorotiazide;

oppure 160 mg di valsartan; 13,87 mg di amlodipina besilato, corrispondente a 10 mg di amlodipina; 12,5 mg di idroclorotiazide;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, sodio croscarmellosa, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio;

Rivestimento filmogeno:

ipromellosa, biossido di titanio (E 171), glicole polietilenico.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rotonde biconvesse, di colore da bianco a quasi bianco, rivestite con film.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti che agiscono sul sistema cardiovascolare. Agenti che agiscono sul sistema renina-angiotensina. Preparati combinati di inibitori dell'angiotensina II. Antagonisti dell'angiotensina II, altre combinazioni. Valsartan, amlodipina e idroclorotiazide.

Codice ATC C09D X01.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Il medicinale Corsar® Trio contiene tre agenti antipertensivi con meccanismi complementari per il controllo della pressione arteriosa in pazienti con ipertensione essenziale: amlodipina appartiene alla classe degli antagonisti del calcio, valsartan appartiene alla classe degli antagonisti dell’angiotensina II e idroclorotiazide appartiene alla classe dei diuretici tiazidici. La combinazione di questi tre componenti è caratterizzata da un’azione antipertensiva reciprocamente complementare.

Amlodipina

L’amlodipina, contenuta nel medicinale Corsar® Trio, inibisce l’ingresso transmembrana degli ioni calcio nei muscoli cardiaci e nei muscoli lisci vascolari. L’effetto antipertensivo dell’amlodipina si ottiene mediante un’azione rilassante diretta sui muscoli lisci vascolari, determinando una riduzione della resistenza vascolare periferica e della pressione arteriosa.

L’amlodipina, alle dosi terapeutiche, induce vasodilatazione nei pazienti con ipertensione arteriosa, determinando una riduzione della pressione arteriosa sia in posizione supina che ortostatica. Tale riduzione della pressione arteriosa non è accompagnata da significative variazioni della frequenza cardiaca o dei livelli plasmatici di catecolammine con trattamento prolungato.

La concentrazione plasmatica è correlata all’effetto sia nei pazienti giovani che in quelli anziani.

Nei pazienti con ipertensione arteriosa e funzionalità renale normale, l’amlodipina alle dosi terapeutiche determina una riduzione della resistenza vascolare renale e un aumento della velocità di filtrazione glomerulare (VFG) e del flusso plasmatico renale efficace, senza modificare la frazione di filtrazione o la proteinuria.

Valsartan

Il valsartan è un antagonista specifico e potente dei recettori dell’angiotensina II, attivo per via orale. Il valsartan agisce in modo selettivo sul sottotipo di recettori AT1, responsabili degli effetti noti dell’angiotensina II.

L’assunzione di valsartan nei pazienti con ipertensione arteriosa determina una riduzione della pressione arteriosa senza influire sulla frequenza del polso.

Nella maggior parte dei pazienti, dopo somministrazione orale di una singola dose, l’effetto ipotensivo inizia entro 2 ore e la massima riduzione della pressione arteriosa si raggiunge entro 4-6 ore. L’effetto antipertensivo dura per 24 ore dopo l’assunzione del farmaco. Con somministrazioni ripetute, la massima riduzione della pressione arteriosa (a tutti i regimi posologici) si raggiunge generalmente entro 2-4 settimane.

Idroclorotiazide

Il sito d’azione dei diuretici tiazidici è principalmente rappresentato dai tubuli distali contorti dei reni. È stato dimostrato che esistono recettori ad alta affinità nello strato corticale del rene, che rappresentano il principale sito di legame per i diuretici tiazidici e per l’inibizione del trasporto di NaCl nei tubuli distali contorti. Il meccanismo d’azione dei tiazidici consiste nell’inibizione dei trasportatori Na+Cl-, probabilmente attraverso competizione per i siti di legame del cloruro, che a sua volta agisce sui meccanismi di riassorbimento degli elettroliti: aumenta direttamente l’escrezione urinaria di sodio e cloro in misura approssimativamente equivalente e indirettamente, grazie all’effetto diuretico, riduce il volume plasmatico con conseguente aumento dell’attività renina plasmatica, della secrezione di aldosterone e dell’escrezione urinaria di potassio, nonché riduzione dei livelli sierici di potassio.

Carcinoma non melanoma della pelle

I dati disponibili da studi epidemiologici indicano un rapporto dose-dipendente cumulativo tra l’esposizione all’idroclorotiazide e lo sviluppo di carcinoma non melanoma della pelle (CNMP). Uno studio ha incluso 71533 casi di carcinoma basocellulare (CBC) (di cui 1430833 pazienti nel gruppo di controllo) e 8629 casi di carcinoma a cellule squamose (CCS) (di cui 172462 pazienti nel gruppo di controllo). L’uso di alte dosi di idroclorotiazide (≥ 50000 mg cumulativi) è stato associato a un rischio relativo aggiustato di 1,29 (intervallo di confidenza al 95 % (IC): 1,23–1,35) per il CBC e di 3,98 (IC 95 %: 3,68–4,31) per il CCS. Una relazione dose-risposta cumulativa è stata osservata sia per il CBC che per il CCS. Un altro studio ha evidenziato un possibile legame tra carcinoma del labbro (CCS) e l’uso di idroclorotiazide: 633 casi di carcinoma del labbro (CCS) sono stati confrontati con 63067 pazienti della popolazione di controllo, utilizzando una strategia di campionamento casuale. È stata dimostrata una relazione dose-risposta cumulativa con un odds ratio (OR) aggiustato di 2,1 (IC 95 %: 1,7–2,6), che aumenta a un OR di 2,9 (3,0–4,9) per dosi elevate (~25000 mg) e a un OR di 7,7 (5,7–10,5) per la dose più elevata (~100000 mg).

Altro: doppia inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA)

Sono stati condotti due ampi studi randomizzati controllati, ONTARGET (studio sull’effetto del telmisartan da solo e in combinazione con ramipril, condotto fino al raggiungimento dell’endpoint) e VA NEPHRON-D (studio sulla nefropatia diabetica condotto dal Dipartimento per gli Affari dei Veterani), in cui è stata valutata la somministrazione concomitante di un inibitore dell’ACE con un antagonista del recettore dell’angiotensina II.

Lo studio ONTARGET è stato condotto su pazienti con anamnesi di malattie cardiovascolari o cerebrovascolari o di diabete mellito di tipo 2 con segni di danno d’organo. Lo studio VA NEPHRON-D è stato condotto su pazienti con diabete mellito di tipo 2 e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno evidenziato un effetto favorevole significativo sulla funzionalità renale e/o cardiovascolare né sulla mortalità; al contrario, è stato osservato un aumento del rischio di iperkaliemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Considerando le analoghe proprietà farmacodinamiche, questi risultati sono rilevanti anche per altri inibitori dell’ACE e antagonisti del recettore dell’angiotensina II.

Per tale motivo, non è raccomandata la somministrazione concomitante di inibitori dell’ACE e antagonisti del recettore dell’angiotensina II nei pazienti con nefropatia diabetica (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Inoltre, è stato condotto lo studio ALTITUDE (studio sull’effetto dell’aliskiren in pazienti con diabete mellito di tipo 2, con endpoint rappresentati da alterazioni della funzione cardiovascolare e renale), in cui sono stati valutati i vantaggi dell’aggiunta di aliskiren alla terapia standard (inibitore dell’ACE o antagonista del recettore dell’angiotensina II) in pazienti con diabete di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa del rischio aumentato di esiti sfavorevoli. L’esito fatale per malattia cardiovascolare e ictus si è verificato più frequentemente nel gruppo trattato con aliskiren rispetto al gruppo placebo; inoltre, gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi (iperkaliemia, ipotensione e alterazione della funzionalità renale) si sono verificati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

Farmacocinetica

Linearità

Amlodipina, valsartan e idroclorotiazide mostrano una farmacocinetica lineare.

Amlodipina/valsartan/idroclorotiazide

Dopo somministrazione orale della combinazione di amlodipina, valsartan e idroclorotiazide, le concentrazioni massime nel plasma sono state raggiunte rispettivamente entro 6-8 ore, 3 ore e 2 ore. La velocità e l’estensione dell’assorbimento di amlodipina, valsartan e idroclorotiazide quando somministrati in combinazione sono simili a quelle osservate quando somministrati singolarmente.

Amlodipina

Assorbimento

Dopo somministrazione orale di amlodipina alle dosi terapeutiche, la concentrazione massima nel plasma (Cmax) viene raggiunta entro 6-12 ore. La biodisponibilità assoluta è compresa tra il 64 e l’80 %. L’assunzione di cibo non influenza la biodisponibilità dell’amlodipina.

Distribuzione

Il volume di distribuzione è di circa 21 l/kg. Circa il 97,5 % del farmaco circolante è legato alle proteine plasmatiche.

Biotrasformazione

L’amlodipina viene ampiamente metabolizzata (circa il 90 %) nel fegato in metaboliti inattivi.

Eliminazione

L’amlodipina viene eliminata dal plasma in due fasi, con un’emivita terminale di circa 30-50 ore. I livelli di equilibrio nel plasma vengono raggiunti dopo somministrazione continua per 7-8 giorni. Il 10 % dell’amlodipina iniziale e il 60 % dei suoi metaboliti vengono eliminati con le urine.

Valsartan

Assorbimento

Dopo somministrazione orale di valsartan, le concentrazioni massime vengono raggiunte entro 2-4 ore. La biodisponibilità assoluta media è del 23 %. L’assunzione di cibo riduce l’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) del valsartan di circa il 40 % e la Cmax di circa il 50 %, anche se circa 8 ore dopo l’assunzione, la concentrazione di valsartan è simile nei gruppi che assumono il farmaco a digiuno o dopo i pasti. Tuttavia, tale riduzione dell’AUC non è associata a una riduzione clinicamente significativa dell’effetto terapeutico; pertanto, il valsartan può essere assunto indipendentemente dall’assunzione di cibo.

Distribuzione

Il volume di distribuzione del valsartan allo stato stazionario dopo somministrazione endovenosa è di circa 17 litri, indicando che non si distribuisce ampiamente nei tessuti. Il valsartan si lega fortemente alle proteine sieriche (94-97 %), principalmente all’albumina.

Biotrasformazione

Il valsartan non subisce una significativa biotrasformazione, poiché solo circa il 20 % della dose viene eliminato come metaboliti. Un metabolito idrossilato è stato identificato nel plasma in concentrazioni basse (meno del 10 % dell’AUC del valsartan). Questo metabolita è farmacologicamente inattivo.

Eliminazione

Il valsartan viene eliminato principalmente con le feci (circa l’83 % della dose) e con le urine (circa il 13 % della dose), principalmente in forma inalterata. Dopo somministrazione endovenosa, il clearance plasmatico del valsartan è di circa 2 l/ora e il clearance renale è di 0,62 l/ora (circa il 30 % del clearance totale). L’emivita del valsartan è di 6 ore.

Idroclorotiazide

Assorbimento

L’assorbimento dell’idroclorotiazide dopo somministrazione orale avviene rapidamente (Tmax circa 2 ore). L’aumento medio dell’AUC è lineare e proporzionale alla dose nell’intervallo terapeutico. Non si osservano variazioni della cinetica dell’idroclorotiazide con somministrazioni ripetute e la cumulazione è minima con assunzione una volta al giorno. L’assunzione contemporanea con cibo ha determinato sia un aumento che una riduzione della disponibilità sistemica dell’idroclorotiazide rispetto all’assunzione a digiuno. L’entità di questi effetti è modesta e di scarsa rilevanza clinica. La biodisponibilità assoluta dell’idroclorotiazide è del 60-80 % dopo somministrazione orale.

Distribuzione

Il volume apparente di distribuzione è di 4-8 l/kg. L’idroclorotiazide circolante si lega alle proteine plasmatiche (40-70 %), principalmente all’albumina. L’idroclorotiazide si accumula anche nei globuli rossi in una quantità 1,8 volte superiore a quella nel plasma.

Biotrasformazione

L’idroclorotiazide viene eliminato in forma inalterata.

Eliminazione

Più del 95 % della dose assorbita viene eliminato in forma inalterata con le urine. Il clearance renale comprende filtrazione passiva e secrezione attiva nei tubuli renali. L’emivita è di 6-15 ore.

Gruppi particolari di pazienti

Bambini (età inferiore a 18 anni)

Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica nei bambini.

Pazienti anziani (età ≥ 65 anni)

Il tempo per raggiungere la Cmax dell’amlodipina è simile nei pazienti giovani e anziani. Nei pazienti anziani, il clearance dell’amlodipina tende a ridursi, determinando un aumento dell’AUC e dell’emivita. L’indice medio sistemico AUC del valsartan è del 70 % più elevato nei pazienti anziani rispetto ai pazienti più giovani; pertanto, la dose in questi pazienti deve essere aumentata con cautela.

L’esposizione sistemica al valsartan è leggermente più elevata nei pazienti anziani rispetto ai pazienti più giovani, ma ciò non ha rilevanza clinica.

Dati limitati indicano che il clearance sistemico dell’idroclorotiazide è ridotto sia in volontari sani anziani che in pazienti anziani con ipertensione arteriosa rispetto a volontari più giovani.

Poiché i tre componenti del farmaco sono ben tollerati sia dai pazienti giovani che da quelli anziani, nei pazienti anziani è raccomandato il normale regime posologico.

Compromissione renale

La compromissione renale non influisce in modo significativo sulla farmacocinetica dell’amlodipina. Come previsto per un farmaco il cui clearance renale rappresenta solo il 30 % del clearance plasmatico totale, non è stata osservata una correlazione tra funzionalità renale ed esposizione sistemica al valsartan. Pertanto, i pazienti con compromissione renale da lieve a moderata possono assumere il farmaco alla dose iniziale abituale.

Compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica, il clearance dell’amlodipina è ridotto, determinando un aumento dell’AUC di circa il 40-60 %. In media, nei pazienti con malattie epatiche croniche da lievi a moderate, l’AUC del valsartan è doppia rispetto a quella osservata in volontari adulti (raggruppati per età, sesso e peso corporeo). Il farmaco deve essere somministrato con cautela nei pazienti con malattie epatiche.

La combinazione valsartan/amlodipina/idroclorotiazide non è stata testata per genotossicità e cancerogenicità, poiché non sono state osservate interazioni tra questi farmaci, disponibili sul mercato da lungo tempo. Tuttavia, valsartan, amlodipina e idroclorotiazide sono stati testati singolarmente per genotossicità e cancerogenicità, con risultati negativi.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'ipertensione essenziale negli adulti con pressione arteriosa adeguatamente controllata mediante la combinazione di amlodipina, valsartan e idroclorotiazide, che assumono tre farmaci distinti o due farmaci, uno dei quali è una formulazione combinata.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità alle sostanze attive, ad altri sulfonamidi, ai derivati della diidropiridina o a qualsiasi eccipiente del medicinale;
• gravidanza o progettazione della gravidanza (vedere il paragrafo «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»);
• alterazioni della funzionalità epatica, cirrosi biliare o colestasi;
• gravi alterazioni della funzionalità renale (FGR < 30 ml/min/1,73 m²), anuria, nonché pazienti in trattamento dialitico;
• associazione contemporanea del medicinale Corsar® Trio con medicinali contenenti aliskiren in pazienti con diabete mellito o con alterazioni della funzionalità renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²);
• ipokaliemia refrattaria, iponatriemia, ipercalcemia, iperuricemia sintomatica;
• grave ipotensione;
• shock (incluso lo shock cardiogeno);
• ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro (ad esempio miocardiopatia ipertrofica ostruttiva e stenosi aortica grave);
• insufficienza cardiaca emodinamicamente instabile dopo infarto miocardico acuto.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Non sono stati condotti studi di interazione sulla combinazione valsartan/amlodipina/idroclorotiazide con altri medicinali. Di seguito è riportata soltanto l'informazione relativa alle interazioni con altri medicinali nota per ciascuna singola sostanza attiva.

Tuttavia, è importante considerare che il medicinale Corsar® Trio può potenziare l'effetto ipotensivo di altri farmaci antipertensivi.

L’associazione non è raccomandata

Valsartan e idroclorotiazide

Litio

Sono stati riportati aumenti reversibili della concentrazione plasmatica del litio e tossicità durante l’associazione contemporanea di litio con inibitori dell’ACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II, inclusi il valsartan, o con diuretici tiazidici come l’idroclorotiazide.

Poiché i tiazidici riducono la clearance renale del litio, il rischio di tossicità da litio potrebbe aumentare con l’uso del medicinale Corsar® Trio. Pertanto, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli plasmatici di litio durante l’uso concomitante.

Valsartan

Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio e altri agenti che possono aumentare i livelli di potassio

Se necessario l’uso concomitante di un medicinale che influisce sui livelli di potassio in combinazione con il valsartan, si raccomanda di effettuare frequenti controlli dei livelli plasmatici di potassio.

Amlodipina

Pompelmo o succo di pompelmo

L’associazione di amlodipina con pompelmo o succo di pompelmo non è raccomandata, poiché in alcuni pazienti può portare ad un aumento dell’effetto ipotensivo.

L’associazione richiede cautela

Amlodipina

Inibitori del CYP3A4 (ad esempio, chetocanazolo, itraconazolo, ritonavir)

Studi condotti su pazienti anziani hanno dimostrato che il diltiazem inibisce il metabolismo dell’amlodipina, probabilmente tramite CYP3A4 (la concentrazione plasmatica aumenta di circa il 50% e l’effetto dell’amlodipina è potenziato). Non si può escludere la possibilità che inibitori più potenti del CYP3A4 (come chetocanazolo, itraconazolo, ritonavir) aumentino la concentrazione plasmatica di amlodipina in modo più marcato rispetto al diltiazem.

L’associazione di amlodipina con inibitori forti o moderati del CYP3A4 (inibitori della proteasi, antifungini azolici, macrolidi come eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem) può portare ad un aumento significativo dell’esposizione all’amlodipina. Le manifestazioni cliniche di queste modifiche farmacocinetiche possono essere più marcate nei pazienti anziani. Pertanto, potrebbero essere necessari monitoraggio clinico e aggiustamento della dose.

Induttori del CYP3A4 (farmaci anticonvulsivanti come carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, fosfenitoina, primidone), rifampicina, erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)

Non sono disponibili dati sull’effetto degli induttori del CYP3A4 sull’amlodipina. L’associazione concomitante di induttori del CYP3A4 (ad esempio, rifampicina, erba di San Giovanni) può portare a una riduzione della concentrazione plasmatica di amlodipina. Si raccomanda di effettuare un monitoraggio clinico con eventuale aggiustamento della dose di amlodipina durante e dopo la sospensione del trattamento con un induttore.

L’amlodipina deve essere usata con cautela in associazione con induttori del CYP3A4.

Simvastatina

L’associazione di dosi ripetute di 10 mg di amlodipina con 80 mg di simvastatina determina un aumento dell’esposizione alla simvastatina del 77% rispetto all’assunzione di simvastatina da sola. Si raccomanda di ridurre la dose giornaliera di simvastatina a 20 mg nei pazienti che assumono amlodipina.

Dantrolene (per infusione)

Negli animali sono stati osservati casi letali di fibrillazione ventricolare e collasso cardiovascolare in seguito all’iperkaliemia dopo somministrazione endovenosa di verapamil e dantrolene. A causa del rischio di iperkaliemia, si raccomanda di evitare l’uso concomitante di bloccanti dei canali del calcio, come l’amlodipina, nei pazienti sensibili all’ipertemia maligna e durante il trattamento dell’ipertemia maligna.

Tacrolimus

Esiste il rischio di aumento dei livelli ematici di tacrolimus con l’associazione concomitante di amlodipina. Per evitare la tossicità da tacrolimus, l’uso di amlodipina in pazienti in trattamento con tacrolimus richiede il monitoraggio dei livelli ematici di tacrolimus e, se necessario, l’aggiustamento della dose di tacrolimus.

Valsartan e idroclorotiazide

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico (> 3 g/giorno) e FANS non selettivi

I FANS possono ridurre l’effetto antipertensivo sia degli antagonisti dell’angiotensina II che dell’idroclorotiazide quando somministrati contemporaneamente. Inoltre, l’associazione del medicinale Corsar® Trio con FANS può portare a un alterato funzionamento renale e ad un aumento dei livelli sierici di potassio. Pertanto, si raccomanda di monitorare la funzionalità renale all’inizio del trattamento e di assicurare un’adeguata idratazione del paziente.

Inibitori dei trasportatori di accumulo (rifampicina, ciclosporina) o trasportatori di efflusso (ritonavir)

Studi in vitro su tessuto epatico umano hanno dimostrato che il valsartan è substrato del trasportatore epatico di accumulo OATP1B1 e del trasportatore epatico di efflusso MRP2. L’uso concomitante di inibitori dei trasportatori di accumulo (rifampicina, ciclosporina) o di trasportatori di efflusso (ritonavir) può aumentare l’esposizione sistemica al valsartan.

Idroclorotiazide

Alcol, barbiturici o farmaci narcotici

L’associazione contemporanea di diuretici tiazidici con sostanze che hanno anch’esse un effetto ipotensivo (ad esempio, agenti che riducono l’attività simpatica del sistema nervoso centrale o vasodilatatori diretti) può potenziare l’ipotensione ortostatica.

Amantadina

I tiazidici, inclusa l’idroclorotiazide, possono aumentare il rischio di reazioni avverse indotte dall’amantadina.

Farmaci anticolinergici e altri medicinali che influenzano la motilità gastrica

La biodisponibilità dei diuretici tiazidici può essere aumentata dagli agenti anticolinergici (ad esempio, atropina, biperidene), probabilmente a causa della riduzione della motilità gastrointestinale e della velocità di svuotamento gastrico. Viceversa, si ritiene che agenti procinetici come il cisapride possano ridurre la biodisponibilità dei diuretici tiazidici.

Farmaci antidiabetici (ad esempio, insulina e ipoglicemizzanti orali)

I diuretici tiazidici possono alterare la tolleranza al glucosio, rendendo necessario un eventuale aggiustamento della dose di insulina e di ipoglicemizzanti orali.

Metformina

La metformina deve essere usata con cautela, poiché esiste il rischio di acidosi lattica indotta da una possibile insufficienza renale funzionale associata all’uso di idroclorotiazide.

β-bloccanti e diazossido

L’associazione di diuretici tiazidici, inclusa l’idroclorotiazide, con β-bloccanti può aumentare il rischio di iperglicemia. I diuretici tiazidici, inclusa l’idroclorotiazide, possono potenziare l’effetto iperglicemizzante del diazossido.

Carbamazepina

Nei pazienti che assumono idroclorotiazide contemporaneamente alla carbamazepina può svilupparsi iponatriemia. Pertanto, i pazienti devono essere avvertiti della possibilità di reazioni iponatriemiche e devono essere monitorati.

Ciclosporina

Il trattamento concomitante con ciclosporina può aumentare il rischio di iperuricemia e di complicanze di tipo gotta.

Farmaci citotossici (ad esempio, ciclofosfamide, metotrexato)

I tiazidici, inclusa l’idroclorotiazide, possono ridurre l’escrezione renale di farmaci citotossici (ad esempio, ciclofosfamide, metotrexato) e potenziarne l’effetto mielosoppressivo.

Glicosidi digitalici

L’ipokaliemia o l’ipomagnesiemia indotte dai tiazidici possono manifestarsi come effetti indesiderati che favoriscono lo sviluppo di aritmie cardiache indotte dalla digitale.

Agenti di contrasto contenenti iodio

In caso di disidratazione indotta dai diuretici, esiste un rischio aumentato di insufficienza renale acuta, specialmente con alte dosi di agenti iodati. Prima della somministrazione si raccomanda una reidratazione.

Resine a scambio ionico

L’assorbimento dei diuretici tiazidici, inclusa l’idroclorotiazide, è ridotto da colestiramina o colestipolo. Ciò può portare a effetti subterapeutici dei diuretici tiazidici. Tuttavia, per minimizzare l’interazione, l’idroclorotiazide deve essere assunta almeno 4 ore prima o 4-6 ore dopo l’assunzione delle resine.

Farmaci che influenzano i livelli di potassio (diuretici deplettori di potassio, corticosteroidi, lassativi, ormone adrenocorticotropo (ACTH), anfotericina, carbenoxolone, penicillina G, derivati dell’acido salicilico) e farmaci antiaritmici

L’effetto ipokaliemizzante dell’idroclorotiazide può essere potenziato da diuretici deplettori di potassio, corticosteroidi, lassativi, ACTH, anfotericina, carbenoxolone, penicillina G, derivati dell’acido salicilico e farmaci antiaritmici. Se questi farmaci vengono somministrati con la combinazione amlodipina/valsartan/idroclorotiazide, si raccomanda il monitoraggio dei livelli plasmatici di potassio.

Farmaci che influenzano i livelli di sodio

L’effetto iponatriemizzante dei diuretici può essere potenziato dall’associazione con farmaci come antidepressivi, neurolettici, farmaci antiepilettici. Il medicinale Corsar® Trio deve essere prescritto con cautela durante un trattamento prolungato con questi farmaci.

Farmaci che possono indurre tachicardia ventricolare a torsione di punta (torsades de pointes)

A causa del rischio di sviluppare ipokaliemia, l’idroclorotiazide deve essere usata con cautela in associazione con farmaci che possono indurre tachicardia ventricolare a torsione di punta (torsades de pointes), in particolare con antiaritmici di classe Ia e III e alcuni neurolettici.

Farmaci usati nel trattamento della gotta (probenecid, sulfipirazone e allopurinolo)

Può essere necessario un aggiustamento della dose dei farmaci uricosurici, poiché l’idroclorotiazide può aumentare i livelli sierici di acido urico. Potrebbe essere necessario aumentare la dose di probenecid o sulfipirazone.

L’associazione concomitante di diuretici tiazidici, inclusa l’idroclorotiazide, può aumentare la frequenza di reazioni di ipersensibilità all’allopurinolo.

Metildopa

Sono stati riportati singoli casi di anemia emolitica con l’associazione di idroclorotiazide e metildopa.

Rilassanti non depolarizzanti dei muscoli scheletrici (ad esempio, tubocurarina)

I tiazidici, inclusa l’idroclorotiazide, potenziano l’effetto dei derivati della curara.

Altri farmaci antipertensivi

I diuretici tiazidici potenziano l’effetto antipertensivo di altri farmaci antipertensivi (ad esempio, guanetidina, metildopa, β-bloccanti, vasodilatatori, bloccanti dei canali del calcio, inibitori dell’ACE, antagonisti dei recettori dell’angiotensina II e inibitori diretti della renina).

Amine pressorie (ad esempio, noradrenalina, adrenalina)

L’idroclorotiazide può ridurre la reazione alle amine pressorie come la noradrenalina.

L’importanza clinica di questo effetto non è definita e non è sufficiente per escludere il loro uso.

Vitamina D e sali di calcio

L’associazione di diuretici tiazidici, inclusa l’idroclorotiazide, con vitamina D o sali di calcio può potenziare l’aumento dei livelli sierici di calcio.

L’associazione concomitante di diuretici tiazidici può portare a ipercalcemia (ad esempio, iperparatiroidismo, neoplasie maligne o condizioni mediate dalla vitamina D) in pazienti predisposti, a causa dell’aumentata riassorbimento tubulare del calcio.

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) con ARA, inibitori dell’ACE o aliskiren

Dati clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del RAAS mediante l’associazione concomitante di inibitori dell’ACE, antagonisti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren è associato a un rischio aumentato di reazioni avverse, come ipotensione arteriosa, iperkaliemia e alterazioni della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto alla monoterapia con un agente che agisce sul RAAS.

Caratteristiche particolari di impiego.

La sicurezza ed efficacia dell'amlodipina nel trattamento dell'ipertensione arteriosa acuta non sono state studiate.

Pazienti con deficit di sodio e/o disidratazione

È stata osservata ipotensione eccessiva, inclusa ipotensione ortostatica, nel 1,7% dei pazienti trattati con la dose massima della combinazione amlodipina/valsartan/idroclorotiazide (10 mg/320 mg/25 mg), rispetto all'1,8% dei pazienti trattati con valsartan/idroclorotiazide (320 mg/25 mg), lo 0,4% dei pazienti trattati con amlodipina/valsartan (10 mg/320 mg) e lo 0,2% dei pazienti trattati con idroclorotiazide/amlodipina (25 mg/10 mg), in uno studio controllato su pazienti con ipertensione moderata o grave non complicata.

Nei pazienti con deficit di sodio e/o disidratazione, specialmente in quelli trattati con diuretici in dosi elevate, può verificarsi ipotensione arteriosa sintomatica. Si raccomanda di correggere tale condizione prima di iniziare il trattamento con Corsar® Trio oppure di monitorare attentamente il paziente all'inizio della terapia.

Se durante il trattamento con Corsar® Trio si verifica ipotensione arteriosa marcata, il paziente deve essere posto in posizione supina con le estremità inferiori sollevate e, se necessario, deve ricevere un'infusione endovenosa di soluzione fisiologica. Il trattamento può essere ripreso dopo la stabilizzazione della pressione arteriosa.

Variazioni dei livelli sierici degli elettroliti

Amlodipina/valsartan/idroclorotiazide

In uno studio controllato sulla combinazione amlodipina/valsartan/idroclorotiazide, l'effetto antagonista del valsartan 320 mg e dell'idroclorotiazide 25 mg sui livelli sierici di potassio si equilibra approssimativamente in molti pazienti. In altri pazienti, uno dei due effetti può essere predominante.

È necessario controllare periodicamente, a intervalli appropriati, i livelli sierici degli elettroliti per individuare eventuali squilibri elettrolitici.

La determinazione periodica dei livelli sierici di elettroliti e potassio deve essere effettuata a intervalli regolari per prevenire possibili squilibri elettrolitici, specialmente nei pazienti con fattori di rischio come alterazione della funzionalità renale, trattamento con altri farmaci o storia di squilibrio elettrolitico.

Valsartan

L'uso concomitante di integratori contenenti potassio, diuretici risparmiatori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o di altri farmaci che possono aumentare i livelli di potassio (ad esempio eparina) non è raccomandato. Se necessario, i livelli di potassio devono essere monitorati.

Angioedema intestinale

Sono stati riportati casi di angioedema intestinale in pazienti trattati con inibitori del recettore dell'angiotensina II, inclusi il valsartan (vedere sezione «Effetti indesiderati»). In questi pazienti si sono osservati dolore addominale, nausea, vomito e diarrea. I sintomi sono scomparsi dopo l'interruzione degli inibitori del recettore dell'angiotensina II. Se viene diagnosticato angioedema intestinale, l'assunzione di valsartan deve essere interrotta e deve essere avviato un monitoraggio appropriato fino alla completa scomparsa dei sintomi.

Idroclorotiazide

È stato riportato lo sviluppo di ipokaliemia durante il trattamento con diuretici tiazidici, inclusa l'idroclorotiazide.

Il trattamento con Corsar® Trio deve essere iniziato solo dopo la correzione dell'ipokaliemia e di qualsiasi ipomagnesiemia concomitante. I diuretici tiazidici possono causare ipokaliemia o peggiorare un'ipokaliemia preesistente; pertanto devono essere utilizzati con cautela nei pazienti con condizioni associate a perdita di potassio, come la nefropatia saliperdente e il danno renale prerenale (cardiogeno). Se si sviluppa ipokaliemia durante il trattamento con idroclorotiazide, l'uso di Corsar® Trio deve essere interrotto fino a quando non si ottiene una correzione stabile dell'equilibrio del potassio.

Il trattamento con diuretici tiazidici, inclusa l'idroclorotiazide, è associato allo sviluppo di iponatriemia e alcalosi ipoclorémica o all'aggravamento di un'iponatriemia preesistente. Si osserva iponatriemia accompagnata da sintomi neurologici (nausea, disorientamento progressivo, apatia). Il trattamento con idroclorotiazide deve essere iniziato solo dopo la correzione dell'iponatriemia esistente. In caso di iponatriemia grave o rapida durante il trattamento con Corsar® Trio, l'uso del farmaco deve essere interrotto fino alla normalizzazione dei livelli di sodio. I tiazidici, inclusa l'idroclorotiazide, aumentano l'escrezione urinaria di magnesio, il che può portare a ipomagnesiemia. I diuretici tiazidici riducono l'escrezione urinaria di calcio, il che può portare a ipercalcemia.

Tutti i pazienti trattati con diuretici tiazidici devono essere sottoposti a monitoraggio periodico dei livelli sierici di elettroliti, in particolare potassio, sodio e magnesio.

Neoplasie cutanee non melanocitiche

Un aumento del rischio di sviluppare neoplasie cutanee non melanocitiche con l'aumento della dose cumulativa di idroclorotiazide è stato osservato in due studi farmaco-epidemiologici. L'effetto fotosensibilizzante dell'idroclorotiazide potrebbe essere il meccanismo alla base di questa patologia.

I pazienti che assumono idroclorotiazide da sola o in combinazione con altri farmaci devono essere informati del rischio di sviluppare neoplasie cutanee non melanocitiche, specialmente con un uso prolungato, della necessità di esaminare regolarmente la cute e di informare immediatamente il medico di nuove lesioni cutanee o di eventuali cambiamenti in lesioni esistenti o nei nei.

Per ridurre il rischio di sviluppare tumori della pelle, i pazienti devono essere informati sulle possibili misure preventive, come limitare l'esposizione alla luce solare e alle radiazioni UV e, in caso di esposizione, proteggere adeguatamente la cute.

Le lesioni cutanee sospette devono essere esaminate il prima possibile, inclusa l'analisi istologica del materiale ottenuto con biopsia.

Anche nei pazienti che hanno precedentemente avuto neoplasie cutanee non melanocitiche potrebbe essere necessario rivedere l'uso di idroclorotiazide.

Tossicità respiratoria acuta

Sono stati riportati casi molto rari ma gravi di tossicità respiratoria acuta, inclusa la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), dopo l'assunzione di idroclorotiazide. L'edema polmonare si sviluppa generalmente entro pochi minuti o ore dall'assunzione di idroclorotiazide. All'inizio della malattia i sintomi includono dispnea, febbre, peggioramento delle condizioni polmonari e ipotensione. In caso di sospetto di ARDS, l'uso di idroclorotiazide deve essere interrotto e deve essere avviato un trattamento appropriato. L'idroclorotiazide non deve essere somministrata a pazienti che hanno precedentemente sviluppato ARDS dopo l'assunzione di idroclorotiazide.

Alterazione della funzionalità renale

I diuretici tiazidici possono accelerare l'azotemia in pazienti con malattia renale cronica.

Non è necessario aggiustare la dose di Corsar® Trio nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (FGR ≥ 30 ml/min/1,73 m²).

Il farmaco è controindicato nei pazienti con grave insufficienza renale, anuria e nei pazienti in trattamento dialitico.

Si raccomanda di controllare periodicamente i livelli sierici di potassio, creatinina e acido urico nei pazienti con alterazione della funzionalità renale durante il trattamento con Corsar® Trio.

Stenosi dell'arteria renale

Corsar® Trio deve essere utilizzato con cautela nel trattamento dell'ipertensione in pazienti con stenosi unilaterale o bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria renale unica, poiché i livelli sierici di urea e creatinina possono aumentare.

Trapianto renale

Attualmente non sono disponibili informazioni sulla sicurezza dell'uso di Corsar® Trio in pazienti sottoposti recentemente a trapianto renale.

Alterazione della funzionalità epatica

Il valsartan viene principalmente eliminato in forma invariata attraverso la bile. L'emivita di eliminazione dell'amlodipina è prolungata e l'AUC è più elevata nei pazienti con alterazione della funzionalità epatica; non sono state stabilite raccomandazioni posologiche. Nei pazienti con alterazione epatica da lieve a moderata non associata a colestasi, la dose massima raccomandata di valsartan è di 80 mg. Per questo motivo, Corsar® Trio non è indicato in questo gruppo di pazienti.

Angioedema

È stato osservato angioedema, incluso edema della laringe e della glottide che può causare ostruzione delle vie aeree, e/o edema del viso, delle labbra, della faringe e/o della lingua in pazienti trattati con valsartan. Alcuni di questi pazienti avevano in anamnesi angioedema dopo l'assunzione di altri farmaci, inclusi inibitori dell'ACE. L'uso di Corsar® Trio deve essere immediatamente interrotto in caso di angioedema; la ripetuta somministrazione non è raccomandata.

Scompenso cardiaco e malattia delle arterie coronariche/stato post-infarto miocardico

A causa dell'inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), in pazienti particolarmente sensibili possono verificarsi alterazioni della funzionalità renale. In pazienti con scompenso cardiaco grave, in cui la funzionalità renale può dipendere dall'attività del RAAS, il trattamento con inibitori dell'ACE e antagonisti dei recettori dell'angiotensina può causare oliguria e/o azotemia progressiva (raramente), con insufficienza renale acuta e/o esito letale. Sono stati riportati risultati simili con il valsartan. La valutazione di pazienti con scompenso cardiaco o post-infarto miocardico deve sempre includere la valutazione della funzionalità renale.

In uno studio a lungo termine controllato con placebo sull'amlodipina (PRAISE-2) in pazienti con scompenso cardiaco di origine non ischemica classe III-IV secondo la classificazione NYHA (New York Heart Association), l'incidenza di edema polmonare è risultata maggiore con l'amlodipina, nonostante la differenza minima nell'insorgenza o peggioramento dello scompenso cardiaco rispetto al placebo.

Nei pazienti con scompenso cardiaco congestizio, i bloccanti dei canali del calcio, inclusa l'amlodipina, devono essere utilizzati con cautela poiché possono aumentare il rischio di eventi cardiovascolari e portare a esito letale.

Si raccomanda di prescrivere il farmaco con cautela nei pazienti con scompenso cardiaco e malattia delle arterie coronariche, specialmente alla dose massima di Corsar® Trio – 320 mg/10 mg/25 mg – poiché i dati sull'uso del farmaco in questo gruppo di pazienti sono limitati.

Stenosi della valvola aortica e mitralica

Come con altri vasodilatatori, il farmaco deve essere somministrato con particolare cautela nei pazienti con stenosi aortica o mitralica di grado lieve.

Gravidanza

Il trattamento con antagonisti del recettore dell'angiotensina II (ARAII) non deve essere iniziato durante la gravidanza. Se la prosecuzione della terapia con ARAII è necessaria, ai pazienti che pianificano una gravidanza deve essere consigliato di passare a farmaci antipertensivi alternativi con un profilo di sicurezza stabilito durante la gravidanza. In caso di gravidanza, il trattamento con ARAII deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa.

Iperaldosteronismo primario

I pazienti con iperaldosteronismo primario non devono essere trattati con antagonisti dell'angiotensina II – valsartan – poiché in questi pazienti il sistema renina-angiotensina non è attivato. Pertanto, Corsar® Trio non è raccomandato per questo gruppo di pazienti.

Lupus eritematoso sistemico

È stato riportato che i diuretici tiazidici, inclusa l'idroclorotiazide, possono esacerbare o attivare il lupus eritematoso sistemico.

Altri disturbi metabolici

I diuretici tiazidici, inclusa l'idroclorotiazide, possono alterare la tolleranza al glucosio e aumentare i livelli di colesterolo, trigliceridi e acido urico nel siero. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di insulina o di ipoglicemizzanti orali nei pazienti con diabete mellito.

Poiché Corsar® Trio contiene idroclorotiazide, è controindicato in caso di iperuricemia sistemica. L'idroclorotiazide può aumentare i livelli sierici di acido urico a causa della riduzione della clearance urinaria dell'acido urico e può causare esacerbazione dell'iperuricemia e attacchi acuti di gotta in pazienti sensibili.

I tiazidici possono ridurre l'escrezione urinaria di calcio e causare un aumento periodico e lieve dei livelli sierici di calcio in assenza di alterazioni note del metabolismo del calcio.

Corsar® Trio è controindicato nei pazienti con ipercalcemia. Può essere somministrato a tali pazienti solo dopo la correzione dell'ipercalcemia esistente. In caso di sviluppo di ipercalcemia durante il trattamento, l'uso di Corsar® Trio deve essere interrotto.

Un'ipercalcemia marcata può indicare iperparatiroidismo occulto. L'uso di tiazidici deve essere interrotto prima di effettuare test sulla funzionalità delle paratiroidi.

Fotosensibilità

Sono stati riportati casi di reazioni di fotosensibilità con l'uso di diuretici tiazidici. Se si verificano reazioni di fotosensibilità durante l'assunzione di Corsar® Trio, si raccomanda di interrompere il trattamento. Se si ritiene necessario riprendere il trattamento con il diuretico, si raccomanda di proteggere le aree di pelle esposte dalla luce solare o dalle radiazioni ultraviolette artificiali.

Effusione coroideale, miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario

L'idroclorotiazide, un sulfonamide, è stato associato a reazioni idiosincrasiche che possono causare effusione coroideale con deficit del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma ad angolo chiuso acuto. I sintomi includono insorgenza acuta di riduzione dell'acuità visiva o dolore oculare e si manifestano generalmente nelle prime ore o nella prima settimana di trattamento. Il glaucoma ad angolo chiuso acuto non trattato può portare a perdita irreversibile della vista.

È fondamentale interrompere immediatamente il farmaco. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata, si deve considerare la necessità di un trattamento farmacologico o chirurgico immediato. I fattori di rischio per lo sviluppo del glaucoma ad angolo chiuso possono includere reazioni allergiche ai sulfonamidici o alla penicillina in anamnesi.

Generali

Il farmaco deve essere prescritto con cautela nei pazienti con anamnesi di ipersensibilità ad altri antagonisti del recettore dell'angiotensina II. Le reazioni di ipersensibilità all'idroclorotiazide sono più probabili in pazienti con allergia o asma.

Pazienti anziani (età ≥ 65 anni)

Si raccomanda di prescrivere Corsar® Trio con cautela, controllando frequentemente la pressione arteriosa, nei pazienti anziani, specialmente alla dose massima (320 mg/10 mg/25 mg), poiché i dati sull'uso del farmaco in questo gruppo sono limitati.

Duplice blocco del RAAS

Il duplice blocco del RAAS mediante l'associazione di inibitori dell'ACE, ARA o aliskiren è associato a una maggiore frequenza di reazioni avverse, come ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta).

Pertanto, non è raccomandato l'uso combinato di inibitori dell'ACE, ARA o aliskiren per ottenere un duplice blocco del RAAS.

Se si ritiene assolutamente necessario un trattamento con duplice blocco, questo deve essere effettuato esclusivamente sotto stretta supervisione medica con monitoraggio costante della pressione arteriosa, della funzionalità renale e dei livelli elettrolitici. Gli inibitori dell'ACE e gli ARA non devono essere somministrati contemporaneamente a pazienti con nefropatia diabetica.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento al seno.

Gravidanza.

Amlodipina

Non sono stati condotti studi sulla sicurezza dell'amlodipina durante la gravidanza. Negli studi sugli animali è stata osservata tossicità riproduttiva con dosi elevate di amlodipina. L'uso durante la gravidanza è raccomandato solo se non è disponibile un farmaco alternativo più sicuro e se la malattia comporta un rischio maggiore per la madre e il feto.

Valsartan

Il farmaco è controindicato durante la gravidanza o in donne che pianificano una gravidanza. Se durante il trattamento con valsartan viene confermata una gravidanza, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, sostituito con un altro farmaco autorizzato per l'uso in gravidanza.

Idroclorotiazide

L'esperienza con l'uso di idroclorotiazide durante la gravidanza, specialmente nel primo trimestre, è limitata. I dati ottenuti negli studi sugli animali sono insufficienti.

L'idroclorotiazide attraversa la placenta. Il meccanismo farmacologico d'azione dell'idroclorotiazide suggerisce che il suo uso durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza possa alterare la perfusione fetoplacentare e causare reazioni fetali e neonatali come ittero, squilibrio elettrolitico e trombocitopenia, e può essere associato ad altri effetti indesiderati osservati negli adulti.

Amlodipina/valsartan/idroclorotiazide

Non vi è esperienza sull'uso di Corsar® Trio in donne in gravidanza. I dati disponibili sui singoli componenti indicano che l'uso di Corsar® Trio durante la gravidanza è controindicato.

Periodo di allattamento.

L'amlodipina passa nel latte materno. La frazione della dose materna assunta dal neonato è stata stimata con un intervallo interquartile del 3-7%, con un massimo del 15%. L'effetto dell'amlodipina sul neonato è sconosciuto. Non vi sono informazioni sull'uso di valsartan durante l'allattamento. L'idroclorotiazide è presente in piccole quantità nel latte materno. I tiazidici in dosi elevate, che causano un forte effetto diuretico, possono interferire con la produzione del latte materno.

L'uso di Corsar® Trio è controindicato durante l'allattamento.

Fertilità

Non sono disponibili studi clinici sulla combinazione amlodipina/valsartan/idroclorotiazide riguardo alla fertilità.

Valsartan

Il valsartan non ha mostrato effetti dannosi sulla funzione riproduttiva di maschi o femmine di ratto a dosi orali fino a 200 mg/kg/die. Questa dose è 6 volte superiore alla dose massima raccomandata per l'uomo, calcolata in mg/m² (considerando una dose orale di 320 mg/die per un paziente di 60 kg).

Amlodipina

In alcuni pazienti trattati con bloccanti dei canali del calcio sono state osservate alterazioni biochimiche reversibili delle teste degli spermatozoi. I dati clinici sull'eventuale effetto dell'amlodipina sulla fertilità sono insufficienti. In uno studio su ratti è stato osservato un effetto sfavorevole sulla fertilità maschile.

Capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Nei pazienti che assumono Corsar® Trio può verificarsi vertigine o sensazione di debolezza dopo l'assunzione del farmaco; pertanto devono tenerne conto quando guidano veicoli o lavorano con macchinari potenzialmente pericolosi.

L'amlodipina può influire lievemente o moderatamente sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Se i pazienti avvertono vertigini, cefalea, affaticamento o nausea durante l'assunzione di amlodipina, la loro reazione potrebbe essere compromessa.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Modalità di somministrazione

Il medicinale Corsar® Trio può essere assunto indipendentemente dall’assunzione di cibo. Le compresse devono essere inghiottite intere, con acqua, alla stessa ora ogni giorno, preferibilmente al mattino.

Dosaggio

La dose raccomandata del medicinale Corsar® Trio è di 1 compressa al giorno, preferibilmente al mattino.

Prima di passare all’uso del medicinale Corsar® Trio, lo stato del paziente deve essere stabilizzato con dosi costanti dei singoli principi attivi assunti contemporaneamente. La dose del medicinale Corsar® Trio deve essere basata sulle dosi dei singoli componenti della combinazione in uso al momento del cambio di terapia.

La dose massima raccomandata del medicinale Corsar® Trio è di 320 mg/10 mg/25 mg.

Gruppi specifici di pazienti

Alterazioni della funzionalità renale

Poiché il medicinale contiene idroclorotiazide, Corsar® Trio è controindicato nei pazienti con anuria e gravi alterazioni della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min/1,73 m²).

Non è necessario aggiustare la dose nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale da lieve a moderata.

Alterazioni della funzionalità epatica

Poiché il medicinale contiene valsartan, Corsar® Trio è controindicato nei pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica. Nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica da lieve a moderata non associate a colestasi, la dose massima raccomandata di valsartan è di 80 mg; pertanto, il medicinale Corsar® Trio non è indicato per questo gruppo di pazienti. Per quanto riguarda l’amlodipino, non sono state stabilite raccomandazioni specifiche di dosaggio nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica da lieve a moderata.

Nei pazienti con insufficienza epatica che assumono il medicinale Corsar® Trio, si raccomanda di utilizzare la dose più bassa di uno dei componenti del medicinale – amlodipino.

Scompenso cardiaco e malattie delle arterie coronarie

L’esperienza nell’uso del medicinale Corsar® Trio, specialmente alle dosi massime, nei pazienti con scompenso cardiaco e malattie delle arterie coronarie è limitata. Si raccomanda cautela nell’uso del medicinale in questi pazienti, in particolare per quanto riguarda la dose massima di Corsar® Trio – 320 mg/10 mg/25 mg.

Pazienti anziani (età ≥ 65 anni)

Si raccomanda di prescrivere il medicinale con cautela ai pazienti anziani, monitorando frequentemente la pressione arteriosa, specialmente alle dosi massime (320 mg/10 mg/25 mg), poiché i dati sull’uso del medicinale in questo gruppo sono limitati.

Nei pazienti anziani che assumono il medicinale Corsar® Trio, si raccomanda di utilizzare la dose più bassa di uno dei componenti del medicinale – amlodipino.

Popolazione pediatrica

Il medicinale Corsar® Trio non deve essere utilizzato nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni a causa della mancanza di dati sulla sicurezza ed efficacia.

Sovradosaggio.

Sintomi

Non sono disponibili dati specifici sul sovradosaggio con il medicinale Corsar® Trio. Il sintomo principale del sovradosaggio potrebbe essere una marcata ipotensione arteriosa con vertigini. Il sovradosaggio di amlodipino può causare una marcata vasodilatazione periferica e possibilmente una tachicardia riflessa. Sono stati riportati casi di ipotensione sistemica marcata e potenzialmente prolungata, inclusi episodi di shock con esito fatale. Raramente è stato segnalato lo sviluppo di edema polmonare non cardiogeno come conseguenza del sovradosaggio di amlodipino, che può manifestarsi in ritardo (24-48 ore dopo l’assunzione) e richiedere ventilazione artificiale. Fattori scatenanti possono essere le prime misure di rianimazione (incluso il sovraccarico di liquidi) adottate per sostenere la perfusione e la gittata cardiaca.

Trattamento

Amlodipino/valsartan/idroclorotiazide

Un’ipotensione arteriosa clinicamente significativa in seguito a sovradosaggio con il medicinale Corsar® Trio richiede un supporto attivo del sistema cardiovascolare, compreso un monitoraggio frequente della funzione cardiaca e respiratoria, posizione delle estremità inferiori sollevata, controllo del volume ematico circolante e della diuresi. Farmaci vasopressori possono essere appropriati per ripristinare il tono vascolare e la pressione arteriosa, purché non vi siano controindicazioni al loro utilizzo. L’amministrazione endovenosa di gluconato di calcio può essere efficace nel contrastare gli effetti del blocco dei canali del calcio.

Amlodipino

Se il tempo trascorso dall’assunzione è breve, si deve considerare l’induzione del vomito o il lavaggio gastrico. L’assunzione di carbone attivo immediatamente o entro 2 ore dall’ingestione di amlodipino riduce in modo significativo l’assorbimento di quest’ultimo.

È improbabile che l’amlodipino venga eliminato con l’emodialisi.

Valsartan

È improbabile che il valsartan venga eliminato con l’emodialisi.

Idroclorotiazide

Il sovradosaggio di idroclorotiazide è associato a carenza di elettroliti (ipokaliemia, ipocloremia) e ipovolemia dovute a diuresi eccessiva. I sintomi più comuni del sovradosaggio sono nausea e sonnolenza. L’ipokaliemia può causare crampi muscolari e/o peggioramento di aritmie, specialmente in caso di trattamento concomitante con glicosidi digitalici o alcuni farmaci antiaritmici.

Non è noto il grado di eliminazione dell’idroclorotiazide durante l’emodialisi.

Effetti indesiderati.

Il profilo di sicurezza dell'associazione valsartan/amlodipina/idroclorotiazide, riportato di seguito, si basa sugli studi clinici del medicinale e sul noto profilo di sicurezza dei singoli componenti: amlodipina, valsartan e idroclorotiazide.

Riassunto del profilo di sicurezza

La sicurezza dell'associazione valsartan/amlodipina/idroclorotiazide è stata valutata alla dose massima di 320 mg/10 mg/25 mg in uno studio clinico controllato di breve durata (8 settimane) su 2271 pazienti, di cui 582 hanno ricevuto valsartan in associazione con amlodipina e idroclorotiazide. Gli effetti indesiderati erano generalmente lievi e transitori e solo raramente richiedevano l'interruzione della terapia. In questo studio clinico controllato attivo, le cause più comuni di interruzione della terapia con l'associazione valsartan/amlodipina/idroclorotiazide sono state vertigini e ipotensione (0,7%).

Nello studio clinico controllato di 8 settimane non sono stati osservati effetti indesiderati nuovi o inattesi significativi con la terapia tripla rispetto agli effetti noti della monoterapia o della terapia doppia con i componenti del medicinale.

Nello studio clinico controllato di 8 settimane, le alterazioni dei parametri di laboratorio osservate con l'associazione valsartan/amlodipina/idroclorotiazide sono state lievi e coerenti con il meccanismo d'azione farmacologico dei singoli farmaci. La presenza di valsartan nell'associazione tripla attenua l'effetto ipokaliemizzante dell'idroclorotiazide.

Durante l'uso del medicinale Corsar® Trio (valsartan/amlodipina/idroclorotiazide) e di amlodipina, valsartan e idroclorotiazide in monoterapia, possono verificarsi gli effetti indesiderati elencati di seguito, classificati per frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), frequenza non nota (non può essere determinata sulla base delle informazioni disponibili).

Neoplasie benigne, maligne e non specificate (inclusi cisti e polipi): cancro della pelle non melanoma (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose) (frequenza non nota – idroclorotiazide).

Disturbi del sistema emolinfopoietico: agranulocitosi, insufficienza del midollo osseo (molto raro – idroclorotiazide), riduzione dei livelli di emoglobina e ematocrito (frequenza non nota – valsartan), anemia emolitica (molto raro – idroclorotiazide), leucopenia (molto raro – amlodipina, idroclorotiazide), neutropenia (frequenza non nota – valsartan), trombocitopenia, talvolta con porpora (molto raro – amlodipina, frequenza non nota – valsartan, raro – idroclorotiazide), anemia aplastica (frequenza non nota – idroclorotiazide).

Disturbi del sistema immunitario: ipersensibilità (molto raro – amlodipina, idroclorotiazide, frequenza non nota – valsartan).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: anoressia (non comune – Corsar® Trio), ipercalcemia (non comune – Corsar® Trio, raro – idroclorotiazide), iperglicemia (molto raro – amlodipina, raro – idroclorotiazide), iperlipidemia (non comune – Corsar® Trio), iperuricemia (non comune – Corsar® Trio, comune – idroclorotiazide), alcalosi ipercloremica (molto raro – idroclorotiazide), ipokaliemia (comune – Corsar® Trio, molto comune – idroclorotiazide), ipomagnesiemia (comune – idroclorotiazide), iponatriemia (non comune – Corsar® Trio, comune – idroclorotiazide), peggioramento dei parametri metabolici del diabete (raro – idroclorotiazide).

Disturbi psichici: depressione (non comune – amlodipina, raro – idroclorotiazide), insonnia/disturbi del sonno (non comune – Corsar® Trio, amlodipina, raro – idroclorotiazide), alterazioni dell'umore (non comune – amlodipina), apatia (raro – amlodipina).

Disturbi del sistema nervoso: alterazione della coordinazione (non comune – Corsar® Trio), vertigini (comune – Corsar® Trio, amlodipina, raro – idroclorotiazide), vertigini posturali, vertigini da sforzo (non comune – Corsar® Trio), disgeusia (non comune – Corsar® Trio, amlodipina), sindrome extrapiramidale (frequenza non nota – amlodipina), cefalea (comune – Corsar® Trio, amlodipina, raro – idroclorotiazide), ipertensione (molto raro – amlodipina), letargia (non comune – Corsar® Trio), parestesia (non comune – Corsar® Trio, amlodipina, raro – idroclorotiazide), neuropatia periferica, neuropatia (non comune – Corsar® Trio, molto raro – amlodipina), sonnolenza (non comune – Corsar® Trio, comune – amlodipina), sincope (non comune – Corsar® Trio, amlodipina), tremore (non comune – amlodipina), ipoestesia (non comune – amlodipina).

Disturbi della vista: glaucoma acuto ad angolo chiuso (frequenza non nota – idroclorotiazide), disturbi visivi (non comune – Corsar® Trio, amlodipina, raro – idroclorotiazide), alterazioni visive (non comune – amlodipina), versamento coroideale (frequenza non nota – idroclorotiazide).

Disturbi dell'orecchio e del labirinto: acufeni (non comune – amlodipina), vertigini (non comune – Corsar® Trio, valsartan).

Disturbi cardiaci: palpitazioni (comune – amlodipina), tachicardia (non comune – Corsar® Trio), aritmie (inclusi bradicardia, tachicardia ventricolare e fibrillazione atriale) (molto raro – amlodipina, raro – idroclorotiazide), infarto del miocardio (molto raro – amlodipina).

Disturbi vascolari: vampate (comune – amlodipina), ipotensione (comune – Corsar® Trio, non comune – amlodipina), ipotensione ortostatica (non comune – Corsar® Trio, comune – idroclorotiazide), flebite, tromboflebite (non comune – Corsar® Trio), vasculite (molto raro – amlodipina, frequenza non nota – valsartan).

Disturbi del sistema respiratorio, torace e mediastino: tosse (non comune – Corsar® Trio, valsartan, molto raro – amlodipina), dispnea (non comune – Corsar® Trio, amlodipina), sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) (molto raro – idroclorotiazide), distress respiratorio, edema polmonare, pneumonite (molto raro – idroclorotiazide), rinite (non comune – amlodipina), irritazione della gola (non comune – Corsar® Trio).

Disturbi gastrointestinali: disagio addominale, dolore nell'area superiore dell'addome (non comune – Corsar® Trio, valsartan, comune – amlodipina, raro – idroclorotiazide), cattivo odore dell'alito (non comune – Corsar® Trio), alterazione della frequenza di evacuazione (non comune – amlodipina), stitichezza (raro – idroclorotiazide), riduzione dell'appetito (comune – idroclorotiazide), diarrea (non comune – Corsar® Trio, amlodipina, raro – idroclorotiazide), secchezza della bocca (non comune – Corsar® Trio, amlodipina), dispepsia (comune – Corsar® Trio, non comune – amlodipina), gastrite (molto raro – amlodipina), iperplasia gengivale (molto raro – amlodipina), nausea (non comune – Corsar® Trio, comune – amlodipina, idroclorotiazide), pancreatite (molto raro – amlodipina, idroclorotiazide), vomito (non comune – Corsar® Trio, amlodipina, comune – idroclorotiazide), angioedema intestinale (molto raro – valsartan).

Disturbi epatobiliari: aumento dei livelli degli enzimi epatici, inclusi aumento della bilirubina nel siero (molto raro* – amlodipina, frequenza non nota – valsartan), epatite (molto raro – amlodipina), colestasi intraepatica, ittero (molto raro – amlodipina, raro – idroclorotiazide).

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: alopecia (non comune – amlodipina), angioedema (molto raro – amlodipina, frequenza non nota – valsartan), dermatite bollosa (frequenza non nota – valsartan), reazioni cutanee simili al lupus eritematoso, riattivazione della forma cutanea del lupus eritematoso (molto raro – idroclorotiazide), eritema multiforme (molto raro – amlodipina, frequenza non nota – idroclorotiazide), esantema (non comune – amlodipina), iperidrosi (non comune – Corsar® Trio, amlodipina), reazioni di fotosensibilità (molto raro – amlodipina, raro – idroclorotiazide), prurito (non comune – Corsar® Trio, amlodipina, frequenza non nota – valsartan), porpora (non comune – amlodipina, raro – idroclorotiazide), eruzioni cutanee (non comune – amlodipina, frequenza non nota – valsartan, comune – idroclorotiazide), cambiamento del colore della pelle (non comune – amlodipina), orticaria e altre forme di eruzione (molto raro – amlodipina, comune – idroclorotiazide), vasculite necrotizzante e necrolisi epidermica tossica (frequenza non nota – amlodipina, molto raro – idroclorotiazide), dermatite esfoliativa (molto raro – amlodipina), sindrome di Stevens-Johnson (molto raro – amlodipina), edema di Quincke (molto raro – amlodipina).

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: artralgia (non comune – amlodipina), dolore alla schiena (non comune – Corsar® Trio, amlodipina), gonfiore articolare (non comune – Corsar® Trio), crampi muscolari (non comune – Corsar® Trio, amlodipina, frequenza non nota – idroclorotiazide), debolezza muscolare (non comune – Corsar® Trio), mialgia (non comune – Corsar® Trio, amlodipina, frequenza non nota – valsartan), dolore agli arti (non comune – Corsar® Trio), gonfiore alla caviglia (comune – amlodipina).

Disturbi renali e delle vie urinarie: aumento della creatinina nel siero (non comune – Corsar® Trio, frequenza non nota – valsartan), disturbi della minzione (non comune – amlodipina), nicturia (non comune – amlodipina), poliuria (comune – Corsar® Trio, non comune – amlodipina), disfunzione renale (frequenza non nota – idroclorotiazide), insufficienza renale acuta (non comune – Corsar® Trio, frequenza non nota – idroclorotiazide), insufficienza renale e alterazioni della funzione renale (frequenza non nota – valsartan, raro – idroclorotiazide).

Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie: impotenza (non comune – Corsar® Trio, amlodipina, comune – idroclorotiazide), ginecomastia (non comune – amlodipina).

Disturbi generali: abasia, alterazione della deambulazione (non comune – Corsar® Trio), astenia (non comune – Corsar® Trio, amlodipina, frequenza non nota – idroclorotiazide), disagio, malessere (non comune – Corsar® Trio, amlodipina), debolezza (comune – Corsar® Trio, amlodipina, non comune – valsartan), dolore toracico non cardiaco (non comune – Corsar® Trio, amlodipina), edemi (comune – Corsar® Trio, amlodipina), dolore (non comune – amlodipina), calore (frequenza non nota – idroclorotiazide).

Parametri di laboratorio: aumento dei livelli lipidici (molto comune – idroclorotiazide), aumento dell'azotemia (non comune – Corsar® Trio), aumento dell'acido urico nel sangue (non comune – Corsar® Trio), glucosuria (raro – idroclorotiazide), riduzione dei livelli di potassio nel siero (non comune – Corsar® Trio), aumento dei livelli di potassio nel siero (frequenza non nota – valsartan), aumento del peso corporeo (non comune – Corsar® Trio, amlodipina), perdita di peso (non comune – amlodipina).

* più correlato al colestasi

Cancro della pelle non melanoma: sulla base dei dati epidemiologici disponibili, esiste una relazione cumulativa dose-risposta tra l'uso di idroclorotiazide e lo sviluppo di CNP.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la registrazione del medicinale è di grande importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e mancanza di efficacia del medicinale attraverso il sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura non superiore a 30 °C nell'imballaggio originale.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

10 compresse in un blister. 3 blister in una confezione.

Categoria di distribuzione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

AT «Farmak».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Ucraina, 04080, Kiev, via Kirylivska, 74.

Richiedente. AT «Farmak».

Sede del richiedente. Ucraina, 04080, Kiev, via Kirylivska, 63.