Cordieria Duo

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale CORDEERIA DUO (Corderia DUO)

Composizione:

sostanze attive: perindopril, indapamide;

1 compressa contiene:

2 mg di perindopril tert-butilammina, corrispondente a 1,669 mg di perindopril, e 0,625 mg di indapamide;

oppure 4 mg di perindopril tert-butilammina, corrispondente a 3,338 mg di perindopril, e 1,25 mg di indapamide;

oppure 8 mg di perindopril tert-butilammina, corrispondente a 6,676 mg di perindopril, e 2,5 mg di indapamide;

sostanze eccipienti: lattosio monoidrato; cellulosa microcristallina; crospovidone; bicarbonato di sodio; biossido di silicio colloidale anidro; magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse rotonde biconvesse, di colore da bianco a quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti che agiscono sul sistema cardiocircolatorio.

Preparati combinati di inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE). Perindopril e diuretici. Codice ATC C09B A04.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica.

Cordieria Duo è una combinazione di un inibitore dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE) – il perindopril terbutammina – e di un diuretico sulfonamide – l’indapamide. L’effetto farmacologico è determinato dalle proprietà di ciascun componente (perindopril e indapamide) e dal loro sinergismo additivo.

Meccanismo d’azione. Cordieria Duo esercita un effetto sinergico additivo grazie ai due componenti antiipertensivi.

Meccanismo d’azione del perindopril. Il perindopril è un inibitore dell’ACE, enzima che trasforma l’angiotensina I in angiotensina II (una sostanza vasocostrittrice), stimola ulteriormente la secrezione di aldosterone da parte del surrene e il catabolismo della bradichinina (una sostanza vasodilatatrice) in eptapeptidi inattivi. L’inibizione dell’ACE determina: riduzione della secrezione di aldosterone; aumento dell’attività reninica nel plasma, mentre l’aldosterone non esercita effetti negativi; riduzione della resistenza vascolare periferica totale grazie all’effetto prevalente sui vasi muscolari e renali; non si osserva ritenzione idrosalina né tachicardia riflessa, anche dopo un trattamento prolungato. Inoltre, il perindopril riduce la pressione arteriosa (PA) nei pazienti con livelli normali o bassi di renina nel plasma. Il perindopril agisce tramite il suo metabolita attivo, il perindoprilato. Altri metaboliti sono inattivi. Il perindopril riduce il carico di lavoro cardiaco grazie all’effetto vasodilatatore sulle vene (probabilmente attraverso modifiche nel metabolismo delle prostaglandine) – riducendo il pre-carico – e grazie alla riduzione della resistenza periferica totale – riducendo il post-carico cardiaco. Studi condotti su pazienti con insufficienza cardiaca hanno dimostrato che il perindopril determina una riduzione della pressione di riempimento del ventricolo sinistro e destro, una riduzione della resistenza periferica totale, un aumento della gittata cardiaca e un miglioramento dell’indice cardiaco, nonché un aumento del flusso ematico regionale nei muscoli. Migliorano anche i risultati dei test con sforzo fisico.

Meccanismo d’azione dell’indapamide. L’indapamide è un derivato sulfonamide con anello indolico, farmacologicamente affine ai diuretici tiazidici. L’indapamide inibisce il riassorbimento del sodio nel segmento corticale del rene. Ciò aumenta l’escrezione urinaria di sodio e cloruro e, in misura minore, di potassio e magnesio, aumentando così la diuresi e determinando un effetto antiipertensivo.

Effetti farmacodinamici. Cordieria Duo esercita un effetto antiipertensivo dose-dipendente sulla pressione arteriosa sistolica (PAS) e diastolica (PAD) nei pazienti con ipertensione arteriosa di qualsiasi età, sia in posizione supina che eretta. L’effetto antiipertensivo dura 24 ore. La riduzione della pressione arteriosa si ottiene in meno di un mese senza sviluppo di tachifilassi; l’interruzione del trattamento non provoca sindrome da astinenza. Negli studi clinici è stato dimostrato che la somministrazione concomitante di perindopril e indapamide determina un effetto antiipertensivo di origine sinergica, risultante dagli effetti individuali dei componenti del farmaco.

PICXEL – uno studio randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, controllato, che ha valutato, mediante ecocardiografia, l’effetto della combinazione perindopril/indapamide sull’ipertrofia del ventricolo sinistro, confrontandolo con l’enalapril in monoterapia. Nello studio PICXEL, pazienti con ipertensione arteriosa e ipertrofia del ventricolo sinistro (con indice di massa del ventricolo sinistro > 120 g/m² negli uomini e > 100 g/m² nelle donne) sono stati randomizzati in due gruppi: un gruppo ha assunto 2 mg di perindopril terbutammina (equivalente a 2,5 mg di perindopril arginina)/0,625 mg di indapamide, l’altro 10 mg di enalapril una volta al giorno per un anno. Le dosi sono state adattate in base ai valori di pressione arteriosa (PA): la dose di perindopril terbutammina è stata aumentata fino a 8 mg (equivalente a 10 mg di perindopril arginina), quella di indapamide fino a 2,5 mg, e quella di enalapril fino a 40 mg una volta al giorno. Il 34 % dei pazienti nel gruppo perindopril/indapamide (2 mg di perindopril e 0,625 mg di indapamide) e il 20 % nel gruppo enalapril (10 mg) hanno continuato a ricevere la dose iniziale. Alla fine del trattamento, tra tutti i pazienti randomizzati, l’indice di massa del ventricolo sinistro si è ridotto in modo significativamente maggiore nei pazienti trattati con perindopril/indapamide (–10,1 g/m²) rispetto al gruppo enalapril (–1,1 g/m²). La differenza tra i due gruppi è stata di –8,3 (intervallo di confidenza [IC] al 95 % da –11,5 a –5,0, p < 0,0001). Un effetto migliore sulla riduzione dell’indice di massa del ventricolo sinistro è stato ottenuto con le dosi massime di perindopril/indapamide (10 mg/2,5 mg). La pressione arteriosa si è ridotta in modo più efficace nel gruppo perindopril/indapamide: la differenza nella riduzione media della PA tra i due gruppi è stata di –5,8 mmHg (IC 95 % da –7,9 a –3,7, p < 0,0001) per la PAS e di –2,3 mmHg (IC 95 % da –3,6 a –0,9, p = 0,0004) per la PAD.

ADVANCE – uno studio internazionale, multicentrico, randomizzato, con disegno bifattoriale (2×2), volto a determinare i vantaggi della riduzione della pressione arteriosa con la combinazione fissa perindopril/indapamide rispetto al placebo, in aggiunta alla terapia standard corrente (confronto in doppio cieco), e i vantaggi di una strategia di controllo intensivo della glicemia (livello di HbA1c ≤ 6,5 %) basata su «Gliclazide MR» («Diabeton® MR») rispetto al controllo standard della glicemia (disegno PROBE [studio prospettico randomizzato aperto con valutazione in cieco]) riguardo l’impatto su eventi macro e microvascolari principali nei pazienti con diabete di tipo II. Il punto finale primario comprendeva eventi macrovascolari principali (mortalità cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale) e microvascolari (nuovi casi o peggioramento di nefropatia, retinopatia). Lo studio ha coinvolto 11.140 pazienti con diabete di tipo II. L’età media era di 66 anni, l’indice di massa corporea (IMC) di 28 kg/m², la durata del diabete di 8 anni, HbA1c 7,5 % e PAS/PAD di 145/81 mmHg. Di questi, l’83 % aveva ipertensione arteriosa, il 32 % e il 10 % avevano anamnesi di malattie micro e macrovascolari rispettivamente, e il 27 % presentava microalbuminuria. La terapia concomitante includeva farmaci antiipertensivi (75 %), ipolipemizzanti (35 %, principalmente statine – 28 %), acido acetilsalicilico o altri agenti antiaggreganti (47 %). Durante un periodo di 6 settimane di inclusione nello studio, i pazienti hanno ricevuto la combinazione perindopril/indapamide e hanno continuato la terapia ipoglicemizzante abituale. Successivamente, i pazienti sono stati randomizzati a ricevere placebo (n = 5571) o la combinazione perindopril/indapamide (n = 5569). Perindopril/indapamide 5 mg/1,25 mg compresse rivestite con film non è adatto per l’inizio della terapia. Il trattamento è iniziato con perindopril 2,5 mg/indapamide 0,625 mg, una compressa al giorno. Dopo 3 mesi, in caso di buona tollerabilità, la dose è stata aumentata, passando a perindopril/indapamide 5 mg/1,25 mg compresse rivestite con film, una compressa al giorno. Il trattamento per 4,3 anni con la combinazione perindopril/indapamide ha determinato una riduzione significativa del 9 % del rischio relativo per il punto finale primario (IC 95 % [0,828; 0,996], p = 0,041). I vantaggi del trattamento con perindopril/indapamide rispetto al placebo sono stati determinati da: riduzione significativa del rischio relativo di mortalità totale del 14 % (IC 95 % [0,75; 0,98], p = 0,025); riduzione significativa del rischio relativo di mortalità cardiovascolare del 18 % (IC 95 % [0,68; 0,98], p = 0,027); riduzione significativa del rischio relativo di tutte le complicanze renali del 21 % (IC 95 % [0,74; 0,86], p < 0,001). Nel sottogruppo di pazienti con ipertensione arteriosa trattati con perindopril/indapamide, si è osservata una riduzione significativa del rischio relativo di complicanze macro e microvascolari principali del 9 % (IC 95 % [0,82; 1,0], p = 0,052) rispetto al gruppo placebo. Nel sottogruppo di pazienti che assumevano perindopril/indapamide, rispetto al gruppo placebo, si è osservata anche: riduzione significativa del rischio relativo di mortalità totale del 16 % (IC 95 % [0,73; 0,97], p = 0,019); riduzione significativa del rischio relativo di mortalità cardiovascolare del 20 % (IC 95 % [0,66; 0,97], p = 0,023); riduzione significativa del rischio relativo di tutte le complicanze renali del 20 % (IC 95 % [0,73; 0,87], p < 0,001). I vantaggi del trattamento mirato alla riduzione della pressione arteriosa non dipendevano dai benefici ottenuti nei pazienti trattati secondo la strategia di controllo intensivo della glicemia.

Effetti farmacodinamici legati al perindopril. Il perindopril riduce efficacemente la PA in tutti i gradi di ipertensione arteriosa: lieve, moderata e grave. La riduzione della PAS e della PAD si osserva sia in posizione supina che eretta. L’effetto antiipertensivo massimo si sviluppa entro 4-6 ore dopo la somministrazione di una dose singola e persiste per oltre 24 ore. Il perindopril determina un alto grado di inibizione residua dell’ACE (circa l’80 %) dopo 24 ore dalla somministrazione. Nei pazienti che rispondono al trattamento, la normalizzazione della PA si ottiene entro un mese e si mantiene senza sviluppo di tachifilassi. L’interruzione della terapia non è accompagnata da sindrome da astinenza. Il perindopril possiede proprietà vasodilatatorie, ripristina l’elasticità delle grandi arterie, corregge le alterazioni istomorfometriche nelle arterie di resistenza e riduce l’ipertrofia del ventricolo sinistro. L’aggiunta, se necessario, di un diuretico tiazidico determina un ulteriore effetto sinergico. La combinazione di un inibitore dell’ACE e di un diuretico tiazidico riduce il rischio di ipokaliemia che può verificarsi con il diuretico in monoterapia.

Effetti farmacodinamici legati all’indapamide. Quando utilizzato come monoterapia, l’indapamide esercita un effetto antiipertensivo che dura 24 ore. Questo effetto si manifesta a dosi in cui le proprietà diuretiche sono minime. L’effetto antiipertensivo dell’indapamide è proporzionale al miglioramento dell’elasticità arteriosa, alla riduzione della resistenza delle arteriole e della resistenza periferica totale. L’indapamide riduce l’ipertrofia del ventricolo sinistro. Superando la dose, l’effetto antiipertensivo dei diuretici tiazidici e tiazidomimetici raggiunge un plateau, mentre il numero di effetti indesiderati aumenta. Se il trattamento non è sufficientemente efficace, non si deve aumentare la dose del farmaco. Inoltre, come dimostrato in studi di durata variabile (breve, media e lunga) su pazienti con ipertensione arteriosa, l’indapamide non influenza il metabolismo dei lipidi (trigliceridi, lipoproteine a bassa e alta densità) e non altera il metabolismo dei carboidrati, neppure nei pazienti con ipertensione arteriosa e diabete mellito.

Farmacocinetica.

Le proprietà farmacocinetiche di perindopril e indapamide nel farmaco Cordieria Duo non differiscono da quelle osservate quando i principi attivi sono somministrati singolarmente.

Proprietà farmacocinetiche del perindopril.

Assorbimento e biodisponibilità. Dopo somministrazione orale, il perindopril viene rapidamente assorbito, raggiungendo la concentrazione massima entro 1 ora. Il tempo di dimezzamento del perindopril nel plasma è di 1 ora. Poiché l’assunzione di cibo riduce la trasformazione del perindopril in perindoprilato e quindi ne riduce la biodisponibilità, il perindopril deve essere assunto per via orale in una singola dose giornaliera al mattino prima dei pasti.

Distribuzione. Il volume di distribuzione del perindoprilato non legato è di circa 0,2 l/kg. Il legame del perindoprilato alle proteine plasmatiche è del 20 %, principalmente all’ACE, e dipende dalla concentrazione.

Biotrasformazione. Il perindopril è un farmaco prodrogo. Il 27 % della dose assunta raggiunge la circolazione sistemica sotto forma del metabolita attivo perindoprilato. Oltre al perindoprilato attivo, il perindopril forma altri 5 metaboliti inattivi. La concentrazione massima di perindoprilato nel plasma si raggiunge entro 3-4 ore.

Eliminazione. Il perindoprilato viene eliminato attraverso le urine; il tempo di dimezzamento finale della frazione non legata è di circa 17 ore. Lo stato stazionario viene raggiunto entro 4 giorni.

Linearità/non linearità. È stato dimostrato un rapporto lineare tra la dose di perindopril e la sua concentrazione nel plasma.

Categorie speciali di pazienti.

Pazienti anziani. L’eliminazione del perindoprilato è ridotta nei pazienti anziani e in soggetti con insufficienza cardiaca o renale.

Alterazione della funzione renale. Nei pazienti con insufficienza renale, la dose deve essere adattata in base al grado di alterazione della funzione renale (clearance della creatinina).

Necessità di dialisi. Il clearance dialitico del perindoprilato è di 70 ml/min.

Cirrosi epatica. La cinetica del perindopril è alterata nei pazienti con cirrosi epatica: il clearance epatico della molecola principale è dimezzato. Tuttavia, la quantità di perindoprilato formato non è ridotta e pertanto non è necessario adattare la dose in questi pazienti (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Proprietà farmacocinetiche dell’indapamide.

Assorbimento. L’indapamide viene rapidamente e completamente assorbito nel tratto gastrointestinale. La concentrazione massima nel plasma viene raggiunta circa 1 ora dopo la somministrazione orale.

Distribuzione. Il legame alle proteine plasmatiche è del 79 %.

Biotrasformazione ed eliminazione. Il tempo di dimezzamento è di 14-24 ore (in media 18 ore). La somministrazione ripetuta non determina cumulo. L’eliminazione avviene principalmente attraverso le urine (70 % della dose) e le feci (22 %) sotto forma di metaboliti inattivi.

Categorie speciali di pazienti.

Alterazione della funzione renale. Nei pazienti con insufficienza renale, i parametri farmacocinetici non cambiano.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Dose 2 mg/0,625 mg:

− ipertensione essenziale negli adulti.

Dose 4 mg/1,25 mg:

− ipertensione essenziale negli adulti;

− quando è necessario un ulteriore controllo della pressione arteriosa durante il trattamento con perindopril come monoterapia.

Dose 8 mg/2,5 mg:

− ipertensione arteriosa nei pazienti che richiedono il perindopril tert-butilammina alla dose di 8 mg e l’indapamide alla dose di 2,5 mg.

Controindicazioni.

Legate al perindopril: ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi altro inibitore dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE); angioedema (edema di Quincke) in anamnesi, correlato a un precedente trattamento con inibitori dell’ACE (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»); angioedema congenito o idiopatico; gravidanza o progetto di gravidanza (vedi sezione «Uso in gravidanza e allattamento»); associazione con farmaci contenenti aliskiren in pazienti con diabete mellito o con compromissione della funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare < 60 ml/min/1,73 m2) (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacodinamica»); associazione con sacubitril/valsartan. Cordieria Duo non deve essere utilizzato prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»); trattamenti extracorporei che determinano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»); stenosi bilaterale significativa delle arterie renali o stenosi dell’arteria di un rene unico funzionante (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Legate all’indapamide: ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi altro sulfonamide; insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min); encefalopatia epatica; compromissione epatica grave; ipokaliemia.

Legate al medicinale Cordieria Duo: ipersensibilità a qualsiasi eccipiente. A causa della mancanza di esperienza clinica sufficiente, Cordieria Duo non deve essere utilizzato: nei pazienti sottoposti a emodialisi; nei pazienti con insufficienza cardiaca scompensata non trattata.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Interazioni comuni a perindopril e indapamide

Associazione non raccomandata

Litio. Durante l’associazione con inibitori dell’ACE (iACE) sono stati riportati aumenti reversibili della concentrazione di litio nel siero e un aumento della sua tossicità. L’associazione di perindopril con indapamide e litio non è raccomandata; tuttavia, se strettamente necessaria, si raccomanda un attento monitoraggio della concentrazione di litio nel siero (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Associazione che richiede particolare attenzione

Baclofene. Potenzia l’effetto antipertensivo. È necessario monitorare la pressione arteriosa e, se necessario, aggiustare la dose del farmaco antipertensivo.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) (incluso acido acetilsalicilico in dosi ≥ 3 g/giorno). L’associazione di iACE e FANS, come acido acetilsalicilico in dosi antiinfiammatorie, inibitori della COX-2 e FANS non selettivi, può determinare una riduzione dell’effetto antipertensivo. L’associazione di iACE e FANS può aumentare il rischio di peggioramento della funzionalità renale, inclusa l’insufficienza renale acuta, e un aumento dei livelli sierici di potassio, specialmente nei pazienti con compromissione renale. Tale combinazione deve essere prescritta con cautela, in particolare negli anziani. I pazienti devono essere idratati prima dell’inizio del trattamento e la funzionalità renale deve essere monitorata all’inizio e durante la terapia combinata.

Associazione che richiede attenzione

Antidepressivi triciclici e neurolettici. Potenziano l’effetto antipertensivo e aumentano il rischio di ipotensione ortostatica (effetto additivo).

Interazioni legate al perindopril

I dati degli studi clinici indicano che il blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), dovuto all’associazione di iACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren, è associato a un aumento della frequenza di reazioni avverse come ipotensione, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto all’uso di un singolo farmaco che agisce sul RAAS (vedi sezioni «Controindicazioni», «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Farmacodinamica»).

Medicinali che aumentano il rischio di angioedema. L’associazione di iACE con sacubitril/valsartan è controindicata poiché aumenta il rischio di angioedema. Il trattamento con sacubitril/valsartan deve essere iniziato non prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di perindopril. Il trattamento con perindopril deve essere iniziato non prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

L’associazione di iACE con racadotril, inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (ad esempio linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) può aumentare il rischio di angioedema (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Medicinali che aumentano il rischio di iperkaliemia. Il livello di potassio nel siero di solito rimane entro limiti normali, ma in alcuni pazienti trattati con Cordieria Duo può verificarsi iperkaliemia. Alcuni farmaci o classi terapeutiche, come aliskiren, sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, triamterene o amiloride), iACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II, FANS, eparine, immunosoppressori (come ciclosporina o tacrolimus) e co-trimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), poiché il trimetoprim agisce come diuretico risparmiatore di potassio simile all’amiloride, possono causare iperkaliemia. La combinazione di questi farmaci aumenta il rischio di iperkaliemia. Pertanto, l’associazione del medicinale Cordieria Duo con i farmaci sopra elencati non è raccomandata. Se l’associazione è necessaria, deve essere effettuata con cautela e con un frequente monitoraggio del livello di potassio nel siero.

Associazione controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»)

Aliskiren. Nei pazienti con diabete mellito o con compromissione della funzionalità renale, aumenta il rischio di iperkaliemia, peggioramento della funzionalità renale, malattia cardiovascolare e mortalità.

Trattamenti extracorporei che determinano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente, come dialisi o emofiltrazione con membrane ad alta permeabilità idraulica (ad esempio poliacrilonitriliche) e aferesi LDL con dextrano solfato, a causa del rischio aumentato di reazioni anafilattoidi gravi (vedi sezione «Controindicazioni»). In caso di necessità di tale trattamento, si deve considerare l’uso di una membrana dialitica di tipo diverso o di un’altra classe di farmaci antipertensivi.

Associazione non raccomandata

Aliskiren. In tutti gli altri gruppi di pazienti, come nei pazienti con diabete mellito o con compromissione della funzionalità renale, aumenta il rischio di iperkaliemia, peggioramento della funzionalità renale, malattia cardiovascolare e mortalità (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Terapia concomitante con iACE e antagonista del recettore dell’angiotensina. In pazienti con aterosclerosi conclamata, insufficienza cardiaca o diabete mellito con organi bersaglio colpiti, la terapia concomitante con iACE e antagonista del recettore dell’angiotensina è stata associata a un aumento della frequenza di ipotensione arteriosa, svenimenti, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto all’uso di un singolo farmaco che agisce sul RAAS. L’uso di un blocco doppio (cioè la combinazione di iACE e antagonista del recettore dell’angiotensina II) è possibile solo in casi particolari e con rigoroso monitoraggio della funzionalità renale, del livello di potassio nel sangue e della pressione arteriosa (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Estramustina. Esiste il rischio di aumento della frequenza di reazioni avverse, come angioedema.

Diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio triamterene, amiloride), potassio (sali). Esiste il rischio di iperkaliemia (potenzialmente letale), specialmente nei pazienti con compromissione renale (effetto iperkaliemizzante additivo). La combinazione di perindopril con i farmaci sopra elencati non è raccomandata (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). Se l’associazione è comunque indicata, deve essere effettuata con cautela e con frequente monitoraggio del livello di potassio nel siero. Informazioni sull’uso di spironolattone nei pazienti con insufficienza cardiaca sono riportate nel paragrafo «Associazione che richiede particolare attenzione».

Associazione che richiede particolare attenzione

Agenti antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti orali). L’associazione di iACE con agenti antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti orali) può potenziare l’effetto ipoglicemizzante con rischio di ipoglicemia. Questo fenomeno può verificarsi durante le prime settimane di terapia combinata e nei pazienti con compromissione renale.

Diuretici. Nei pazienti che assumono diuretici, specialmente con carenza di acqua e sodio, l’inizio della terapia con iACE può causare un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa. La probabilità di effetti ipotensivi può essere ridotta interrompendo il diuretico, aumentando il volume ematico circolante o assumendo sale prima dell’inizio della terapia con perindopril, che deve essere iniziata con una bassa dose e aumentata gradualmente. Nei pazienti con ipertensione arteriosa, quando la terapia precedente con diuretici potrebbe aver causato carenza di acqua/sodio, si raccomanda di interrompere il diuretico prima di iniziare il trattamento con iACE (in tal caso il diuretico può essere ripreso successivamente) oppure di iniziare il trattamento con iACE con una bassa dose, aumentandola gradualmente. Nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia in trattamento con diuretici, la terapia con iACE deve essere iniziata con la dose minima, possibilmente dopo una riduzione della dose diuretica. In tutti i casi, è necessario monitorare la funzionalità renale (livello di creatinina) durante le prime settimane di terapia con iACE.

Diuretici risparmiatori di potassio (eplerenone, spironolattone). L’associazione di eplerenone o spironolattone (da 12,5 mg a 50 mg al giorno) con basse dosi di iACE in pazienti con insufficienza cardiaca di classe II-IV NYHA e frazione di eiezione < 40%, precedentemente trattati con iACE e diuretici dell’ansa, comporta il rischio di iperkaliemia potenzialmente letale, specialmente se non si seguono le raccomandazioni per la prescrizione di tale combinazione. Prima di iniziare tale combinazione, si deve verificare l’assenza di iperkaliemia e compromissione renale. Si raccomanda un rigoroso monitoraggio della kaliemia e della creatininemia settimanale durante il primo mese di trattamento e mensile successivamente.

Associazione che richiede attenzione

Agenti antipertensivi e vasodilatatori. L’associazione di questi farmaci può potenziare gli effetti ipotensivi del perindopril. L’associazione con nitroglicerina e altri nitrati o con altri vasodilatatori può determinare un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa.

Allopurinolo, citostatici, immunosoppressori, corticosteroidi sistemici o procainamide. L’associazione con iACE può aumentare il rischio di leucopenia (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Agenti anestetici. Gli iACE possono potenziare l’effetto ipotensivo di alcuni anestetici (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Simplicitomimetici. I simpaticomimetici possono ridurre l’effetto antipertensivo degli iACE.

Preparati d’oro. Nei pazienti trattati con preparati iniettabili d’oro (tiomalato di sodio aurico) e contemporaneamente con iACE, inclusi il perindopril, sono stati raramente riportati casi di reazioni nitroidi (arrossamento del viso, nausea, vomito e ipotensione arteriosa).

Interazioni legate all’indapamide.

Associazione che richiede particolare attenzione

Medicinali che possono indurre tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. A causa del rischio di ipokaliemia, l’indapamide deve essere somministrato con cautela in combinazione con medicinali che possono indurre tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta, come (l’elenco non è esaustivo): antiaritmici di classe IA (ad esempio chinidina, idrochinidina, disopiramide); classe III (ad esempio amiodarone, dofetilide, ibutilide, bretilio, sotalolo); alcuni antipsicotici: fenotiazine (ad esempio clorpromazina, tiamemazina, levomepromazina, tiordazina, trifluoperazina), benzamidi (ad esempio amisulpride, sulpiride, sultopride, tiapride), butirofenoni (ad esempio droperidolo, aloperidolo), altri antipsicotici (ad esempio pimozide); altre sostanze (ad esempio bepridil, cisapride, difemanile, eritromicina endovenosa, halofantrina, mizolastina, moxifloxacina, pentamidina, sparfloxacina, vinpocetina endovenosa, metadone, astemizolo, terfenadina). Si raccomanda di prevenire l’ipokaliemia e, se necessario, di correggerla, nonché di monitorare l’intervallo QT.

Medicinali che riducono il livello di potassio nel sangue. L’anfotericina B per uso endovenoso, i glucocorticoidi e i mineralcorticoidi (a effetto sistemico), la tetracosactide, i lassativi stimolanti la peristalsi aumentano il rischio di riduzione del livello di potassio nel siero (effetto additivo). Si raccomanda di monitorare e, se necessario, correggere il livello di potassio nel plasma, in particolare durante il trattamento concomitante con digitossici. Si raccomanda l’uso di lassativi che non stimolino la peristalsi.

Digitossici. L’ipokaliemia e/o l’ipomagnesiemia favoriscono la tossicità dei digitossici. Si raccomanda il monitoraggio del potassio e magnesio nel plasma e il controllo dell’ECG, nonché la correzione del trattamento se necessario.

Allopurinolo. L’associazione con indapamide può aumentare la frequenza di reazioni di ipersensibilità all’allopurinolo.

Associazione che richiede attenzione

Diuretici risparmiatori di potassio (amiloride, spironolattone, triamterene). Possibile sviluppo di ipokaliemia o iperkaliemia (specialmente nei pazienti con insufficienza renale o diabete mellito). Si raccomanda il monitoraggio del livello di potassio nel plasma, il monitoraggio dell’ECG e, se necessario, la revisione della terapia.

Metformina. Può causare acidosi lattica a seguito dello sviluppo di insufficienza renale funzionale legata all’uso di diuretici, specialmente quelli dell’ansa. Non si deve utilizzare metformina se il livello di creatinina nel plasma supera 15 mg/l (135 µmol/l) negli uomini e 12 mg/l (110 µmol/l) nelle donne.

Mezzi di contrasto iodati. In caso di disidratazione indotta dall’uso di diuretici, aumenta il rischio di insufficienza renale acuta, specialmente con l’uso di alte dosi di mezzi di contrasto iodati. Prima dell’uso di mezzi di contrasto iodati, è necessario ripristinare l’equilibrio idrico.

Calcio (sali). Esiste il rischio di aumento del livello di calcio nel sangue a causa della ridotta escrezione urinaria.

Ciclosporina, tacrolimus. Esiste il rischio di aumento del livello di creatinina nel sangue senza variazione della concentrazione di ciclosporina circolante, anche in assenza di carenza di acqua e sodio.

Corticosteroidi, tetracosactide (a effetto sistemico). Riducono l’effetto antipertensivo (ritenzione di acqua e ioni sodio indotta dai corticosteroidi).

Caratteristiche particolari di impiego.

Avvertenze particolari.

Avvertenze particolari comuni a perindopril e indapamide

Per la combinazione a basso dosaggio del medicinale Cordieria Duo non è stato dimostrato un ridotto rischio di reazioni avverse rispetto all'uso delle dosi corrispondenti dei singoli componenti come monopreparati, ad eccezione dell'ipokaliemia (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Se un paziente inizia contemporaneamente due nuove sostanze attive antipertensive, non si può escludere un aumento della frequenza di reazioni idiosincrasiche. Per minimizzare tale rischio, lo stato del paziente deve essere attentamente monitorato.

Litio. L'associazione con la combinazione perindopril/indapamide generalmente non è raccomandata (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Avvertenze particolari relative al perindopril

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA). Esistono dati che indicano come l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenti il rischio di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l'insufficienza renale acuta). Pertanto, non è raccomandato l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, che comporterebbe un blocco doppio del SRAA (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacodinamica»). Se tuttavia una terapia con blocco doppio del SRAA è considerata assolutamente necessaria, essa deve essere effettuata esclusivamente sotto la supervisione di uno specialista e con un frequente e rigoroso monitoraggio della funzionalità renale, dei livelli di elettroliti e della pressione arteriosa. Ai pazienti con nefropatia diabetica non deve essere somministrato contemporaneamente un ACE-inibitore e un antagonista del recettore dell'angiotensina II.

Agenti risparmiatori di potassio, integratori o sostituti del sale contenenti potassio. L'associazione di perindopril con agenti risparmiatori di potassio, integratori o sostituti del sale contenenti potassio generalmente non è raccomandata (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Neutropenia/agranulocitosi/trombocitopenia/anemia. In pazienti trattati con ACE-inibitori sono stati segnalati casi di neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia. Nei pazienti con normale funzionalità renale e in assenza di altri fattori di rischio, la neutropenia è rara. Il perindopril deve essere somministrato con grande cautela ai pazienti con collageneopatie, in terapia con immunosoppressori, allopurinolo o procainamide, o in presenza di combinazioni di questi fattori di rischio, specialmente se vi è compromissione della funzionalità renale. In alcuni di questi pazienti sono state osservate infezioni gravi, talvolta resistenti all'antibiotico terapia intensiva. Nei pazienti trattati con perindopril si raccomanda un controllo periodico del numero di leucociti nel sangue. Inoltre, i pazienti devono essere informati della necessità di informare il medico di qualsiasi sintomo di infezione (ad esempio dolore alla gola, febbre) (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Iperensione renovascolare. Nei pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell'arteria di un rene funzionante singolo, il trattamento con ACE-inibitori aumenta il rischio di ipotensione arteriosa e insufficienza renale (vedi sezione «Controindicazioni»). L'uso diuretici può rappresentare un fattore favorevole. Il deterioramento della funzionalità renale può essere accompagnato da soli lievi cambiamenti nei livelli di creatinina sierica anche nei pazienti con stenosi unilaterale dell'arteria renale.

Ipersensibilità/edema angioneurotico (angioedema). In pazienti trattati con ACE-inibitori, inclusi il perindopril, sono stati segnalati rari casi di edema angioneurotico del viso, arti, labbra, lingua, glottide e/o laringe (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Ciò può verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. In tali casi, il farmaco deve essere immediatamente sospeso e il paziente deve essere sottoposto a stretto monitoraggio medico fino alla completa scomparsa dei sintomi. Se l'edema è limitato al viso e alle labbra, lo stato del paziente di solito migliora senza trattamento, sebbene l'uso di antistaminici possa essere utile per alleviare i sintomi. L'edema angioneurotico associato a gonfiore della laringe può essere fatale. Se l'edema interessa la lingua, la glottide o la laringe, con possibile ostruzione delle vie aeree, è necessaria un'immediata terapia di emergenza, che può includere somministrazione sottocutanea di adrenalina 1:1000 (0,3-0,5 ml) e/o misure per garantire la pervietà delle vie aeree. L'edema angioneurotico è stato segnalato più frequentemente nei pazienti di razza nera in trattamento con ACE-inibitori rispetto ai pazienti di altre razze. I pazienti con anamnesi di edema angioneurotico non correlato all'assunzione di ACE-inibitori appartengono a un gruppo a rischio aumentato di sviluppare edema angioneurotico durante il trattamento con ACE-inibitori. Sono stati segnalati rari casi di edema angioneurotico intestinale in pazienti in trattamento con ACE-inibitori. In questi pazienti si è osservato dolore addominale (con o senza nausea e vomito); talvolta l'edema angioneurotico intestinale non è stato preceduto da edema angioneurotico del viso e il livello dell'inibitore della C1-esterasi era normale. La diagnosi di edema angioneurotico è stata confermata tramite tomografia computerizzata addominale, ecografia o intervento chirurgico; i sintomi si sono risolti dopo la sospensione dell'ACE-inibitore. In caso di dolore addominale in pazienti in trattamento con ACE-inibitori, si deve effettuare una diagnosi differenziale per escludere un edema angioneurotico intestinale.

L'associazione di perindopril con sacubitril/valsartan è controindicata a causa del rischio aumentato di edema angioneurotico. Il trattamento con sacubitril/valsartan non deve essere iniziato prima di 36 ore dopo l'ultima dose di perindopril. Se il trattamento con sacubitril/valsartan viene interrotto, la terapia con perindopril non deve essere iniziata prima di 36 ore dopo l'ultima dose di sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). L'uso concomitante di ACE-inibitori con inibitori della neprilisina (NEP) (ad esempio racecadotril), inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (ad esempio linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) può aumentare il rischio di edema angioneurotico (ad esempio edema delle vie aeree o della lingua, con o senza alterazione della funzione respiratoria) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Si raccomanda cautela nell'iniziare il trattamento con racecadotril, inibitori mTOR e gliptine in pazienti già in trattamento con ACE-inibitori.

Reazioni anafilattoidi durante la desensibilizzazione. Sono stati segnalati rari casi di reazioni anafilattoidi prolungate e potenzialmente letali in pazienti in trattamento con ACE-inibitori durante la terapia di desensibilizzazione con preparati contenenti veleno d'api. Gli ACE-inibitori devono essere usati con cautela nei pazienti allergici sottoposti a desensibilizzazione e devono essere evitati durante l'immunoterapia con preparati contenenti veleno d'api. Tuttavia, nei pazienti che necessitano sia di ACE-inibitori che di desensibilizzazione, tali reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente l'ACE-inibitore almeno 24 ore prima dell'inizio della terapia di desensibilizzazione.

Reazioni anafilattoidi durante l'aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL). In pazienti in trattamento con ACE-inibitori durante l'aferesi LDL con dextrano solfato, sono stati raramente segnalati gravi reazioni anafilattoidi potenzialmente letali. Tali reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente la terapia con ACE-inibitori prima di ogni sessione di aferesi.

Pazienti in emodialisi. Sono stati segnalati casi di reazioni anafilattoidi in pazienti in trattamento con ACE-inibitori durante emodialisi con membrane poliacriliche ad alto flusso (ad esempio AN 69®). Tali pazienti devono utilizzare un altro tipo di membrane dialitiche o un'altra classe di farmaci antipertensivi.

Aldosteronismo primario. I pazienti con iperaldosteronismo primario generalmente non rispondono al trattamento con farmaci antipertensivi che agiscono inibendo il sistema renina-angiotensina. Pertanto, non è raccomandato l'uso di questo medicinale in tali pazienti.

Pazienti dopo trapianto renale. Non esiste esperienza con l'uso di perindopril in pazienti dopo recente trapianto renale.

Ipotensione arteriosa. Sono stati segnalati casi di ipotensione arteriosa sintomatica in pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica, con o senza concomitante insufficienza renale. L'ipotensione arteriosa sintomatica è più probabile nei pazienti con insufficienza cardiaca più grave, in trattamento con diuretici dell'ansa a dosi elevate, con iponatriemia o insufficienza renale funzionale. Per ridurre il rischio di ipotensione arteriosa sintomatica, i pazienti devono essere attentamente monitorati all'inizio del trattamento e durante l'aggiustamento della dose. Le stesse precauzioni si applicano ai pazienti con cardiopatia ischemica o malattie cerebrovascolari, nei quali un'eccessiva riduzione della pressione arteriosa può causare infarto del miocardio o ictus.

Cardiopatia ischemica. Se si verifica un episodio di angina instabile (di qualsiasi gravità) durante il primo mese di trattamento con perindopril, si deve attentamente valutare il rapporto rischio/beneficio prima di decidere se proseguire la terapia.

Avvertenze particolari relative all'indapamide

Encefalopatia epatica. Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica, l'uso di diuretici tiazidici e tiazidici-simili, specialmente in caso di squilibrio elettrolitico, può indurre encefalopatia epatica, che può progredire fino al coma epatico. In tal caso, l'uso di diuretici deve essere immediatamente interrotto.

Fotosensibilità. Durante l'uso di diuretici tiazidici e tiazidici-simili sono state segnalate reazioni di fotosensibilità (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di reazione di fotosensibilità durante il trattamento, si raccomanda di interrompere il farmaco. Se necessario riprendere il trattamento, si raccomanda di proteggere le aree sensibili dall'esposizione al sole o a fonti artificiali di ultravioletti.

Precauzioni.

Precauzioni comuni a perindopril e indapamide

Compromissione della funzionalità renale. Per le dosi 2 mg/0,625 mg e 4 mg/1,25 mg: in caso di insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min), il trattamento con il medicinale è controindicato.

Per la dose 8 mg/2,5 mg: in caso di insufficienza renale grave o moderata (clearance della creatinina < 60 ml/min), il trattamento con il medicinale è controindicato.

Se in alcuni pazienti con ipertensione arteriosa senza segni evidenti di compromissione renale, gli esami ematici mostrano segni di insufficienza renale funzionale, il trattamento deve essere interrotto, con possibilità di ripresa a dose inferiore o con uno solo dei componenti. Tali pazienti richiedono un monitoraggio frequente dei livelli di potassio e creatinina nel sangue: a 2 settimane dall'inizio del trattamento e successivamente ogni due mesi durante la stabilizzazione terapeutica. I casi di insufficienza renale si sono verificati principalmente in pazienti con insufficienza cardiaca grave o compromissione renale, compresa la stenosi dell'arteria renale. Questo medicinale non deve essere somministrato a pazienti con stenosi renale bilaterale significativa o stenosi dell'arteria di un rene funzionante singolo.

Ipotensione arteriosa e deficit di acqua ed elettroliti. Nei pazienti con deficit di sodio (specialmente in caso di stenosi delle arterie renali) esiste il rischio di una marcata riduzione della pressione arteriosa. È necessario un monitoraggio sistematico per segni clinici di deficit di acqua ed elettroliti, che possono verificarsi in caso di episodi concomitanti di vomito o diarrea. In tali pazienti, i livelli plasmatici di elettroliti devono essere controllati regolarmente. In caso di marcata ipotensione arteriosa, può essere necessaria un'infusione endovenosa di soluzione isotonica di cloruro di sodio. Una temporanea ipotensione non è una controindicazione per continuare il trattamento. Dopo il ripristino del volume ematico circolante e la normalizzazione della pressione arteriosa, il trattamento può essere ripreso a dose ridotta o con uno solo dei componenti.

Livelli di potassio. La combinazione di perindopril e indapamide non esclude la possibilità di ipokaliemia, specialmente nei pazienti con diabete mellito o insufficienza renale. Come con qualsiasi altro farmaco antipertensivo in combinazione con un diuretico, si deve effettuare un controllo regolare del livello di potassio nel plasma.

Eccipienti. Il medicinale contiene lattosio, pertanto è controindicato nei pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio o deficit di lattasi.

Precauzioni relative al perindopril

Tosse. È stata segnalata tosse secca durante il trattamento con ACE-inibitori. Questa tosse è persistente e scompare dopo la sospensione del farmaco. In caso di comparsa di questo sintomo, si deve considerare la possibilità di una causa iatrogena. Se l'uso di un ACE-inibitore è necessario per il trattamento del paziente, si può decidere di continuare la terapia.

Rischio di ipotensione arteriosa e/o insufficienza renale (in caso di insufficienza cardiaca, deficit di acqua ed elettroliti). Una marcata stimolazione del SRAA si verifica in caso di marcato deficit di acqua ed elettroliti (dieta rigorosamente priva di sale o trattamento prolungato con diuretici) in pazienti con bassa pressione arteriosa, stenosi delle arterie renali, insufficienza cardiaca congestizia o cirrosi epatica con edema e ascite. Il blocco di questo sistema con ACE-inibitori, specialmente alla prima somministrazione e durante le prime 2 settimane di trattamento, può causare una marcata riduzione della pressione arteriosa e/o un aumento della creatinina plasmatica, indicativo di insufficienza renale funzionale. Talvolta, sebbene raramente, ciò può verificarsi in qualsiasi momento e con esordio acuto. In tali casi, il trattamento deve essere iniziato con una dose ridotta, aumentata gradualmente.

Pazienti anziani. Prima di iniziare il trattamento, si deve verificare la funzionalità renale e il livello di potassio nel sangue. Per ridurre il rischio di ipotensione arteriosa improvvisa, specialmente in caso di deficit di acqua o elettroliti, la dose iniziale deve essere adattata in base alla risposta della pressione arteriosa al trattamento.

Aterosclerosi. Il rischio di ipotensione arteriosa esiste in tutti i gruppi di pazienti, ma nei pazienti con cardiopatia ischemica o insufficiente circolazione cerebrale il medicinale deve essere usato con particolare cautela, iniziando il trattamento con una bassa dose.

Iperensione renovascolare. Il trattamento dell'ipertensione renovascolare è la rivascolarizzazione. Tuttavia, gli ACE-inibitori possono essere utili per pazienti con ipertensione renovascolare in attesa di intervento chirurgico o quando tale intervento non è possibile.

Per le dosi 2 mg/0,625 mg e 4 mg/1,25 mg: se Cordieria Duo viene prescritto a pazienti con nota stenosi dell'arteria renale o sospetta, il trattamento deve essere iniziato in ambiente ospedaliero con una bassa dose e sotto controllo del livello di potassio nel sangue, poiché in alcuni pazienti si è osservata insufficienza renale funzionale, reversibile alla sospensione del trattamento.

Per la dose 8 mg/2,5 mg: Cordieria Duo non deve essere prescritto a pazienti con stenosi dell'arteria renale nota o sospetta. In tal caso, il trattamento deve essere iniziato in ambiente ospedaliero con una dose inferiore a quella raccomandata.

Insufficienza cardiaca/insufficienza cardiaca grave. Il trattamento di pazienti con insufficienza cardiaca grave (classe IV) deve essere iniziato sotto supervisione medica con una dose iniziale ridotta. Il trattamento con beta-bloccanti nei pazienti con ipertensione arteriosa e insufficienza coronarica non deve essere interrotto; si deve aggiungere un ACE-inibitore al beta-bloccante.

Pazienti con diabete mellito. Il trattamento di pazienti con diabete mellito insulino-dipendente (con tendenza spontanea all'aumento del potassio ematico) deve essere iniziato sotto supervisione medica con una dose iniziale ridotta. Nei pazienti con diabete mellito precedentemente trattati con ipoglicemizzanti orali o insulina, si deve effettuare un rigoroso controllo del livello di glucosio nel sangue, specialmente durante il primo mese di trattamento con ACE-inibitori (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Caratteristiche razziali. Il perindopril, come altri ACE-inibitori, riduce meno efficacemente la pressione arteriosa nei pazienti di razza nera ipertesi rispetto ad altri gruppi razziali, probabilmente a causa dei bassi livelli plasmatici di renina in questi pazienti.

Intervento chirurgico/anestesia. Gli ACE-inibitori possono causare ipotensione arteriosa durante l'anestesia, specialmente con anestetici con potenziale ipotensivo. Pertanto, si raccomanda di sospendere il trattamento con ACE-inibitori a lunga durata d'azione, come il perindopril, almeno un giorno prima dell'intervento chirurgico, se possibile.

Stenosi della valvola aortica o mitralica/cardiomiopatia ipertrofica. Gli ACE-inibitori devono essere usati con cautela nei pazienti con ostruzione dell'efflusso del ventricolo sinistro.

Insufficienza epatica. Raramente, l'uso di ACE-inibitori è stato associato a una sindrome che inizia con ittero colestatico e progredisce a rapido necrosi epatica, talvolta con esito fatale. Nei pazienti che sviluppano ittero con aumento degli enzimi epatici durante il trattamento con ACE-inibitori, si deve interrompere il farmaco e garantire un adeguato monitoraggio medico (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Iperkaliemia. In alcuni pazienti trattati con ACE-inibitori, inclusi il perindopril, si è osservato un aumento del livello di potassio nel siero. Gli ACE-inibitori possono causare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. Nei pazienti con normale funzionalità renale, questo effetto è generalmente lieve. I fattori di rischio per l'iperkaliemia includono insufficienza renale, peggioramento della funzionalità renale, età ≥ 70 anni, diabete mellito, condizioni concomitanti (specialmente disidratazione), scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica e uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, eplerenone, triamterene, amiloride), integratori o sostituti del sale contenenti potassio, o altri farmaci associati ad aumento del potassio sierico (ad esempio eparina, co-trimossazolo, noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo, e specialmente antagonisti dell'aldosterone o bloccanti del recettore dell'angiotensina, altri ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II, acido acetilsalicilico a dosi ≥ 3 g/giorno, inibitori della COX-2 e FANS non selettivi, immunosoppressori come ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim). L'uso di integratori o sostituti del sale contenenti potassio e diuretici risparmiatori di potassio, specialmente in pazienti con compromissione renale, può causare un significativo aumento del potassio sierico. L'iperkaliemia può causare aritmie gravi, talvolta letali. Nei pazienti in trattamento con ACE-inibitori si deve usare cautela con diuretici risparmiatori di potassio e bloccanti del recettore dell'angiotensina e si deve effettuare un rigoroso monitoraggio del potassio sierico e della funzionalità renale. Se l'uso concomitante di questi farmaci è considerato appropriato, si deve procedere con cautela e con controlli frequenti del potassio (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Precauzioni relative all'indapamide

Bilancio di acqua ed elettroliti

Livello di sodio. Prima dell'inizio del trattamento e successivamente a intervalli regolari, si deve determinare il livello di sodio nel plasma. L'iponatriemia inizialmente può essere asintomatica, pertanto è necessario un monitoraggio regolare. Il controllo deve essere effettuato più frequentemente nei pazienti anziani e nei pazienti con cirrosi epatica (vedi sezioni «Effetti indesiderati» e «Sovradosaggio»). Qualsiasi trattamento con diuretici può causare iponatriemia, talvolta con conseguenze molto gravi. L'iponatriemia associata a ipovolemia può portare a disidratazione e ipotensione ortostatica. La perdita concomitante di ioni cloro può portare a un alcalosi metabolico compensatorio secondario: frequenza ed entità di questo effetto sono lievi.

Livello di potassio. La riduzione del livello di potassio nel sangue con sviluppo di ipokaliemia è il principale fattore di rischio nell'uso di diuretici tiazidici e tiazidici-simili. L'ipokaliemia può causare disturbi muscolari. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi, prevalentemente con grave ipokaliemia concomitante. Si deve prevenire la riduzione del livello di potassio (< 3,4 mmol/l) in determinate categorie di pazienti ad alto rischio, come pazienti anziani e/o malnutriti, indipendentemente dall'uso di altri farmaci, pazienti con cirrosi epatica con edema e ascite, pazienti con cardiopatia ischemica e insufficienza cardiaca. In tali casi, l'ipokaliemia aumenta la cardiotoxicità dei glicosidi cardiaci e il rischio di aritmie. I pazienti con prolungamento del QT congenito o iatrogeno appartengono anch'essi al gruppo a rischio. L'ipokaliemia, come la bradicardia, favorisce lo sviluppo di aritmie gravi, specialmente tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta, potenzialmente letale. È necessario un controllo più frequente del livello di potassio nel sangue. La prima determinazione del potassio plasmatico deve essere effettuata entro la prima settimana di trattamento. In caso di riduzione del potassio ematico, si deve correggerlo.

La comparsa di ipokaliemia richiede la sua correzione. L'ipokaliemia causata da bassa concentrazione di magnesio nel siero può essere refrattaria al trattamento se non si corregge il livello di magnesio.

Livello di calcio. I diuretici tiazidici e tiazidici-simili possono ridurre l'escrezione urinaria di calcio e causare un lieve aumento temporaneo del calcio ematico. Un marcato aumento del calcio ematico può essere associato a iperparatiroidismo non diagnosticato. In tali casi, il trattamento deve essere interrotto e si deve monitorare la funzionalità delle paratiroidi.

Magnesio nel plasma. È stato dimostrato che tiazidi e diuretici correlati, inclusa l'indapamide, aumentano l'escrezione urinaria di magnesio, causando ipomagnesiemia (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Livello di glucosio nel sangue. Il controllo del glucosio ematico è molto importante nei pazienti con diabete mellito, specialmente in caso di basso livello di potassio.

Acido urico. Nei pazienti con livelli elevati di acido urico nel sangue, può aumentare la frequenza delle crisi di gotta.

Funzionalità renale e diuretici. I diuretici tiazidici e tiazidici-simili sono più efficaci quando la funzionalità renale è normale o solo lievemente compromessa (livello di creatinina nel sangue < 25 mg/l, cioè < 220 µmol/l negli adulti). Nei pazienti anziani, il livello di creatinina plasmatica deve essere calcolato con la formula di Cockcroft, tenendo conto di età, peso e sesso: clearance della creatinina (clcr) = (140 – età) × peso / 0,814 × livello di creatinina plasmatica, dove l'età è in anni, il peso in kg e la creatinina plasmatica in µmol/l. Questa formula è accettabile per determinare il livello di creatinina plasmatica negli uomini anziani, ma per le donne il risultato deve essere moltiplicato per 0,85. L'ipovolemia causata dalla perdita di acqua e sodio dovuta ai diuretici all'inizio del trattamento riduce la filtrazione glomerulare, aumentando i livelli di urea e creatinina nel sangue. Questa insufficienza renale funzionale transitoria non ha conseguenze avverse nei pazienti con normale funzionalità renale, ma può peggiorare un'insufficienza renale preesistente.

Effusione coroideale, miopia acuta e glaucoma secondario ad angolo chiuso. I farmaci contenenti sulfonamide o derivati della sulfonamide possono causare una reazione idiosincratica che provoca effusione coroideale con deficit del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono comparsa acuta di riduzione dell'acuità visiva o dolore oculare e si verificano generalmente entro poche ore o settimane dall'inizio del trattamento. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare a perdita permanente della vista. Il trattamento principale consiste nell'interruzione immediata del farmaco. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata, potrebbero essere necessari trattamenti medici, farmacologici o chirurgici. I fattori di rischio per lo sviluppo di glaucoma acuto ad angolo chiuso possono includere allergia alla sulfonamide o alla penicillina in anamnesi.

Sportivi. Gli sportivi devono essere consapevoli che questo farmaco contiene una sostanza attiva che può causare un risultato positivo nei test antidoping.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. Il medicinale è controindicato nelle donne in gravidanza o che pianificano una gravidanza.

Avvertenze relative al perindopril. Non esistono prove epidemiologiche convincenti di rischio teratogeno con l'uso di inibitori dell'ACE durante il primo trimestre di gravidanza; tuttavia, non si può escludere un lieve aumento di questo rischio. Se il proseguimento del trattamento con inibitori dell'ACE è considerato necessario, le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate a farmaci antipertensivi alternativi con dati di sicurezza dimostrati durante la gravidanza. Se si conferma una gravidanza durante il trattamento, il trattamento con inibitori dell'ACE deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, sostituito con un altro medicinale autorizzato per l'uso in gravidanza. È noto che l'uso di inibitori dell'ACE durante il II e III trimestre di gravidanza ha effetti tossici sul feto (riduzione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nella formazione dell'osso cranico) e sul neonato (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia). Se gli inibitori dell'ACE sono stati usati durante il II e III trimestre di gravidanza, si raccomanda un'ecografia per valutare la funzionalità renale e la struttura cranica del neonato. I neonati le cui madri hanno assunto inibitori dell'ACE durante la gravidanza devono essere monitorati per rilevare e correggere tempestivamente l'ipotensione arteriosa.

Avvertenze relative all'indapamide. I dati sull'uso di indapamide in donne in gravidanza sono assenti o limitati (meno di 300 casi). Il trattamento prolungato con diuretici tiazidici durante il III trimestre di gravidanza può ridurre il volume ematico circolante della madre e il flusso sanguigno utero-placentare, causando ischemia feto-placentare e ritardo dello sviluppo fetale. Studi sugli animali non hanno evidenziato tossicità diretta o indiretta sulla riproduzione. Come misura precauzionale, si raccomanda di evitare l'uso di indapamide durante la gravidanza.

Allattamento. Cordieria Duo non è raccomandato durante l'allattamento. Si deve decidere se interrompere l'allattamento o il farmaco, tenendo conto dell'importanza della terapia per la madre.

Avvertenze relative al perindopril. L'uso di perindopril durante l'allattamento non è raccomandato a causa della mancanza di dati. Si deve preferire un trattamento alternativo con profilo di sicurezza dimostrato, specialmente durante l'allattamento di neonati o neonati prematuri.

Avvertenze relative all'indapamide. I dati sulla penetrazione di indapamide/metaboliti nel latte materno sono insufficienti. Possono svilupparsi ipersensibilità ai derivati delle sulfonamidi e ipokaliemia. Il rischio per neonati/lattanti non può essere escluso. L'indapamide appartiene ai diuretici tiazidici-simili, il cui uso durante l'allattamento è associato a riduzione o addirittura inibizione della lattazione. L'indapamide non è raccomandato durante l'allattamento.

Fertilità

Avvertenze comuni a perindopril e indapamide. Studi di tossicità riproduttiva non hanno evidenziato effetti sulla fertilità di maschi e femmine negli animali. Non si prevede un effetto sulla fertilità umana.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Le sostanze attive perindopril e indapamide, singolarmente o in combinazione come Cordieria Duo, non alterano la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari, ma in alcuni pazienti possono verificarsi reazioni individuali legate alla riduzione della pressione arteriosa, specialmente all'inizio del trattamento o con l'uso concomitante di altri farmaci antipertensivi. Di conseguenza, la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari può essere compromessa.

Modalità e posologia di somministrazione.

Per uso orale.

Cordieria Duo 2 mg/0,625 mg. La dose raccomandata del medicinale Cordieria Duo è di 1 compressa al giorno, una volta al giorno, preferibilmente al mattino prima dei pasti. Se la pressione arteriosa non è controllata dopo 1 mese di trattamento, la dose può essere raddoppiata.

Cordieria Duo 4 mg/1,25 mg. La dose raccomandata del medicinale Cordieria Duo è di 1 compressa al giorno, una volta al giorno, preferibilmente al mattino prima dei pasti. Può essere raccomandata una titolazione individuale delle dosi dei singoli componenti del farmaco. In caso di opportunità clinica, è possibile passare direttamente dalla monoterapia al trattamento con Cordieria Duo 4 mg/1,25 mg.

Cordieria Duo 8 mg/2,5 mg. La dose raccomandata del medicinale Cordieria Duo è di 1 compressa al giorno, una volta al giorno.

Pazienti anziani (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Cordieria Duo 2 mg/0,625 mg. Il trattamento deve essere iniziato con la dose raccomandata di Cordieria Duo 2 mg/0,625 mg – 1 compressa al giorno.

Cordieria Duo 4 mg/1,25 mg: nei pazienti anziani il trattamento deve essere prescritto tenendo conto dei valori pressori e della funzionalità renale.

Cordieria Duo 8 mg/2,5 mg: nei pazienti anziani deve essere determinato il livello di creatinina plasmatica, considerando età, massa corporea e sesso. Il trattamento nei pazienti anziani può essere iniziato solo in caso di normale funzionalità renale e dopo aver valutato la risposta della pressione arteriosa alla terapia.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Cordieria Duo 2 mg/0,625 mg. In caso di grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) il trattamento con il medicinale è controindicato. Nei pazienti con compromissione renale di grado moderato (clearance della creatinina 30-60 ml/min) la dose massima giornaliera è di 1 compressa di Cordieria Duo 2 mg/0,625 mg. I pazienti con clearance della creatinina ≥ 60 ml/min non richiedono alcuna modifica posologica. Il normale monitoraggio medico deve includere un controllo frequente dei livelli plasmatici di creatinina e potassio.

Cordieria Duo 4 mg/1,25 mg. In caso di grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) il trattamento con il medicinale è controindicato. Nei pazienti con compromissione renale di grado moderato (clearance della creatinina 30-60 ml/min) si raccomanda di iniziare il trattamento con dosi adeguate dei singoli componenti del farmaco. I pazienti con clearance della creatinina ≥ 60 ml/min non richiedono alcuna modifica posologica. Il normale monitoraggio medico deve includere un controllo frequente dei livelli plasmatici di creatinina e potassio.

Cordieria Duo 8 mg/2,5 mg. In caso di compromissione renale di grado moderato o grave (clearance della creatinina < 60 ml/min) il trattamento con il medicinale è controindicato. Il normale monitoraggio medico deve includere un controllo frequente dei livelli plasmatici di creatinina e potassio.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica (vedere paragrafi «Controindicazioni», «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Farmacocinetica»).

In caso di grave compromissione della funzionalità epatica, il trattamento con il medicinale è controindicato. I pazienti con compromissione epatica di grado moderato non richiedono alcuna modifica posologica.

Bambini.

Cordieria Duo non deve essere utilizzato per il trattamento di bambini e adolescenti. Sicurezza ed efficacia dell’uso di perindopril/indapamide nei pazienti pediatrici non sono state stabilite. I dati non sono disponibili.

Sovradosaggio.

Sintomi. In caso di sovradosaggio, la reazione avversa più comune è l’ipotensione arteriosa, che talvolta può essere accompagnata da nausea, vomito, crampi, vertigini, sonnolenza, confusione mentale, oliguria, che può progredire fino all’anuria (a causa di ipovolemia), e può essere associata a shock circolatorio. Possono verificarsi alterazioni dell’equilibrio idroelettrolitico (riduzione dei livelli plasmatici di potassio e sodio), insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, ansia e tosse.

Trattamento. Le misure di primo soccorso comprendono la rapida eliminazione del farmaco dall’organismo: lavanda gastrica e/o somministrazione di carbone attivo, seguita da normalizzazione dell’equilibrio idroelettrolitico in condizioni di ricovero ospedaliero. In caso di ipotensione arteriosa significativa, al paziente deve essere data una posizione orizzontale con la testa leggermente abbassata. Se necessario, deve essere effettuata la somministrazione endovenosa di soluzione fisiologica di sodio cloruro o qualsiasi altro metodo per ripristinare il volume ematico. Il perindoprilato, forma attiva del perindopril, può essere rimosso dall’organismo mediante emodialisi (vedere paragrafo «Farmacocinetica»).

Effetti indesiderati.

L'uso di perindopril inibisce il sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) e contribuisce a ridurre la perdita di potassio nel plasma indotta dall'indapamide. Nell'1-6% dei pazienti trattati con il medicinale perindopril/indapamide si verifica ipokaliemia (livello di potassio < 3,4 mmol/l). Le reazioni avverse più comunemente riportate sono state: con perindopril – capogiri, cefalea, parestesia, disgeusia, disturbi visivi, vertigini, acufene, ipotensione arteriosa, tosse, dispnea, dolore addominale, stitichezza, dispepsia, diarrea, nausea, vomito, prurito, eruzioni cutanee, crampi muscolari e astenia; con indapamide – ipokaliemia, reazioni di ipersensibilità, prevalentemente dermatologiche, in soggetti predisposti a reazioni allergiche e asmatiche e rash maculopapulare.

Durante studi clinici e/o l'uso post-commercializzazione del medicinale sono state osservate le seguenti reazioni avverse, classificate in base alla frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni: rinite (molto raro – perindopril).

Patologie del sistema endocrino: sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH) (raro – perindopril).

Patologie del sistema emolinfopoietico: eosinofilia (non comune* – perindopril); agranulocitosi (vedere paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso») (molto raro – perindopril e indapamide); anemia aplastica (molto raro – indapamide); pancitopenia (molto raro – perindopril); leucopenia (molto raro – perindopril e indapamide); neutropenia (vedere paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso») (molto raro – perindopril); anemia emolitica (molto raro – perindopril e indapamide); trombocitopenia (vedere paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso») (molto raro – perindopril e indapamide).

Patologie del sistema immunitario: ipersensibilità (principalmente reazioni dermatologiche in pazienti predisposti a reazioni allergiche e asmatiche) (comune – indapamide).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: ipokaliemia (vedere paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso») (comune – indapamide); ipoglicemia (vedere paragrafi «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») (non comune* – perindopril); iperkaliemia, reversibile dopo l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso») (non comune* – perindopril); iponatriemia (vedere paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso») (non comune* – perindopril, non comune – indapamide); ipocloremia (raro – indapamide); ipomagnesemia (raro – indapamide); ipercalcemia (molto raro – indapamide).

Patologie del sistema nervoso: capogiri (comune – perindopril); cefalea (comune – perindopril, raro – indapamide); parestesia (comune – perindopril, raro – indapamide); disgeusia (comune – perindopril); sonnolenza (non comune* – perindopril); sincope (non comune* – perindopril, frequenza non nota – indapamide); a seguito di ipotensione arteriosa eccessiva in pazienti ad alto rischio, possibile insorgenza di ictus (vedere paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso») (molto raro – perindopril); in caso di insufficienza epatica, possibile insorgenza di encefalopatia epatica (vedere paragrafi «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso») (frequenza non nota – indapamide).

Patologie dell’occhio: disturbi visivi (comune – perindopril, frequenza non nota – indapamide); miopia (vedere paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso») (frequenza non nota – indapamide); visione offuscata (frequenza non nota – indapamide), versamento coroideale (frequenza non nota – indapamide); glaucoma acuto ad angolo chiuso (frequenza non nota – indapamide).

Patologie dell’orecchio e del labirinto: vertigini (comune – perindopril, raro – indapamide); acufene (comune – perindopril).

Patologie cardiache: palpitazioni (non comune* – perindopril); tachicardia (non comune* – perindopril); angina (vedere paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso») (molto raro – perindopril); aritmie (inclusa bradicardia, tachicardia ventricolare, fibrillazione atriale) (molto raro – perindopril e indapamide); a seguito di ipotensione arteriosa eccessiva in pazienti ad alto rischio, possibile insorgenza di infarto miocardico (vedere paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso») (molto raro – perindopril); tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta (potenzialmente letale) (vedere paragrafi «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») (frequenza non nota – indapamide).

Patologie vascolari: ipotensione arteriosa (e sintomi correlati all’ipotensione) (vedere paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso») (comune – perindopril, molto raro – indapamide); vasculite (non comune* – perindopril); vampate (raro* – perindopril); fenomeno di Raynaud (frequenza non nota – perindopril).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: tosse (vedere paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso») (comune – perindopril); dispnea (comune – perindopril); broncospasmo (non comune – perindopril); polmonite eosinofila (molto raro – perindopril).

Patologie gastrointestinali: dolore addominale (comune – perindopril); stitichezza (comune – perindopril, raro – indapamide); diarrea (comune – perindopril); dispepsia (comune – perindopril); nausea (comune – perindopril, raro – indapamide); vomito (comune – perindopril, non comune – indapamide); secchezza orale (non comune – perindopril, raro – indapamide); pancreatite (molto raro – perindopril e indapamide).

Patologie epatobiliari: epatite (vedere paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso») (molto raro – perindopril, frequenza non nota – indapamide); alterazioni della funzionalità epatica (molto raro – indapamide).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: prurito (comune – perindopril); eruzioni cutanee (comune – perindopril); rash maculopapulare (comune – indapamide); orticaria (vedere paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso») (non comune – perindopril, molto raro – indapamide); angioedema (vedere paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso») (non comune – perindopril, molto raro – indapamide); porpora (non comune – indapamide); iperidrosi (non comune – perindopril); reazioni di fotosensibilità (non comune* – perindopril, frequenza non nota – indapamide); pemfigoide (non comune* – perindopril); peggioramento dei sintomi di psoriasi (raro* – perindopril); eritema multiforme (molto raro – perindopril); necrolisi epidermica tossica (molto raro – indapamide); sindrome di Stevens-Johnson (molto raro – indapamide).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: crampi muscolari (comune – perindopril, frequenza non nota – indapamide); possibile peggioramento di un lupus eritematoso sistemico acuto preesistente (frequenza non nota – indapamide); artralgia (non comune* – perindopril); mialgia (non comune* – perindopril, frequenza non nota – indapamide); debolezza muscolare (frequenza non nota – indapamide); rabdomiolisi (frequenza non nota – indapamide).

Patologie renali e urinarie: insufficienza renale (non comune – perindopril, molto raro – indapamide); insufficienza renale acuta (raro – perindopril); anuria/oliguria (raro* – perindopril).

Patologie del sistema riproduttivo e della ghiandola mammaria: disfunzione erettile (non comune – perindopril e indapamide).

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: astenia (comune – perindopril); dolore toracico (non comune* – perindopril); malessere (non comune* – perindopril); edema periferico (non comune* – perindopril); piressia (non comune* – perindopril); affaticamento (raro – indapamide).

Risultati degli esami di laboratorio: aumento dell’azotemia (non comune* – perindopril); aumento della creatininemia (non comune* – perindopril); aumento della bilirubinemia (raro – perindopril); aumento degli enzimi epatici (raro – perindopril, frequenza non nota – indapamide); diminuzione dell’emoglobina e dell’ematocrito (vedere paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso») (molto raro – perindopril); aumento della glicemia (frequenza non nota – indapamide); aumento dell’acido urico (frequenza non nota – indapamide); allungamento dell’intervallo QT nell’ECG (vedere paragrafi «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») (frequenza non nota – indapamide).

Lesioni, avvelenamenti e complicanze procedurali: cadute (non comune* – perindopril).

* Frequenza delle reazioni avverse segnalate spontaneamente, calcolata sulla base dei dati degli studi clinici.

Segnalazione delle sospette reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura non superiore a 30 °C, nella confezione originale.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezione.

10 compresse in blister. 3 blister in una confezione di cartone.

Categoria di distribuzione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

S.A. «FARMAC».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Ucraina, 04080, Kiev, via Kirylivska, 74.