Cordieria AМ

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE CORDERIA AM (CORDERIA AM)

Composizione:

Principi attivi: perindopril, amlodipina;

1 compressa contiene:

perindopril terbutilamina 4 mg, equivalente a 3,338 mg di perindopril e amlodipina besilato 6,935 mg, equivalente a 5 mg di amlodipina;

oppure perindopril terbutilamina 4 mg, equivalente a 3,338 mg di perindopril e amlodipina besilato 13,87 mg, equivalente a 10 mg di amlodipina;

oppure perindopril terbutilamina 8 mg, equivalente a 6,676 mg di perindopril e amlodipina besilato 6,935 mg, equivalente a 5 mg di amlodipina;

oppure perindopril terbutilamina 8 mg, equivalente a 6,676 mg di perindopril e amlodipina besilato 13,87 mg, equivalente a 10 mg di amlodipina;

Eccipienti: lattosio monoidrato; cellulosa microcristallina; crospovidone; bicarbonato di sodio; biossido di silicio colloidale anidro; stearato di magnesio.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse rotonde biconvesse, da bianche a quasi bianche.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci che agiscono sull'apparato cardiovascolare.

Farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina. Inibitori dell'ACE, combinazioni. Inibitori dell'ACE e bloccanti dei canali del calcio. Perindopril e amlodipina.

Codice ATC C09B B04.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Perindopril

Meccanismo d’azione

Il perindopril è un inibitore dell’enzima che converte l’angiotensina I nell’angiotensina II (enzima convertitore dell’angiotensina, ACE). Questo enzima, o chinasi, è un’esopeptidasi che catalizza la trasformazione dell’angiotensina I nell’angiotensina II, un potente vasocostrittore, e promuove anche la degradazione del vasodilatatore bradichinina in un eptapeptide inattivo. L’inibizione dell’ACE determina una riduzione della concentrazione plasmatica di angiotensina II, un aumento dell’attività renina nel plasma (a causa dell’inibizione del feedback negativo sul rilascio di renina) e una riduzione della secrezione di aldosterone. Poiché l’ACE inattiva anche la bradichinina, la sua inibizione porta a un aumento dell’attività del sistema chininico plasmatico e locale (e quindi anche all’attivazione del sistema dei prostaglandini). Questo meccanismo d’azione è responsabile dell’effetto antipertensivo degli inibitori dell’ACE e in parte anche di alcuni effetti collaterali (ad esempio la tosse).

Il perindopril agisce tramite il suo metabolita attivo, il perindoprilato. Gli altri metaboliti non mostrano attività nell’inibizione dell’ACE in condizioni sperimentali.

Efficacia e sicurezza clinica

Ipertensione arteriosa

Il perindopril riduce efficacemente la pressione arteriosa in tutti i gradi di ipertensione: lieve, moderata e grave. La riduzione della pressione arteriosa sistolica e diastolica si osserva sia in posizione supina che ortostatica.

Il perindopril riduce la resistenza vascolare periferica, determinando una diminuzione della pressione arteriosa. Di conseguenza, aumenta il flusso ematico periferico senza influenzare la frequenza cardiaca.

Generalmente aumenta anche il flusso ematico renale, mentre la velocità di filtrazione glomerulare (VFG) di solito non cambia.

L’effetto antipertensivo massimo si sviluppa entro 4-6 ore dopo una singola dose e persiste almeno per 24 ore: il rapporto T/R (efficacia immediatamente prima della somministrazione della dose successiva/efficacia massima) del perindopril è compreso tra l’87 e il 100%.

La pressione arteriosa si riduce rapidamente. Nei pazienti che rispondono al trattamento, la normalizzazione della pressione arteriosa si verifica entro un mese e si mantiene senza sviluppo di tachifilassi.

All’interruzione del perindopril non si verifica un effetto rebound.

Il perindopril riduce l’ipertrofia del ventricolo sinistro.

Studi clinici hanno dimostrato che il perindopril possiede proprietà vasodilatatorie. Migliora l’elasticità delle arterie di grosso calibro e riduce il rapporto tra spessore della parete e lume nelle piccole arterie.

Prevenzione delle complicanze cardiovascolari nei pazienti con cardiopatia ischemica stabile documentata (CAD)

EUROPA è uno studio clinico internazionale, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 4 anni. 12.218 pazienti adulti sono stati randomizzati in due gruppi: 6.110 pazienti hanno assunto 8 mg di perindopril tert-butilammina (equivalenti a 10 mg di perindopril arginina) e 6.108 pazienti hanno assunto placebo. Lo studio ha coinvolto pazienti con cardiopatia ischemica documentata e senza insufficienza cardiaca clinicamente confermata. Nel complesso, il 90% dei pazienti aveva avuto in anamnesi un infarto miocardico e/o un intervento di rivascolarizzazione. La maggior parte dei pazienti nello studio assumeva il perindopril in aggiunta alla terapia standard: agenti antiaggreganti, farmaci ipolipemizzanti e beta-bloccanti.

Il criterio primario di valutazione dell’efficacia era un endpoint combinato: mortalità cardiovascolare, infarto miocardico non fatale e/o arresto cardiaco seguito da ripristino del battito. Il trattamento con perindopril tert-butilammina 8 mg una volta al giorno ha determinato una riduzione assoluta statisticamente significativa dell’endpoint primario del 1,9% (riduzione del rischio relativo del 20%, IC 95% [9,4; 28,6] — p < 0,001).

Amlodipina

Meccanismo d’azione

L’amlodipina è un inibitore del flusso degli ioni calcio appartenente al gruppo delle diidropiridine (bloccante dei canali del calcio lenti o antagonista del calcio) e inibisce il flusso transmembrana degli ioni calcio nelle cellule muscolari lisce del miocardio e dei vasi sanguigni.

Il meccanismo d’azione antipertensivo dell’amlodipina è dovuto a un’azione diretta di rilassamento della muscolatura liscia vascolare. Il meccanismo esatto con cui l’amlodipina riduce la sintomatologia anginosa non è completamente chiarito, ma l’amlodipina riduce il carico ischemico totale grazie ai seguenti effetti:

• l’amlodipina dilata le arteriole periferiche, riducendo così la resistenza vascolare periferica totale (postcarico). Poiché la frequenza cardiaca non cambia, la riduzione del carico sul cuore determina una minore richiesta energetica e di ossigeno da parte del miocardio;
• l’amlodipina determina inoltre una dilatazione parziale delle arterie coronarie principali e delle arteriole coronariche, sia nelle zone miocardiche non alterate che in quelle ischemiche. Questa dilatazione aumenta l’apporto di ossigeno al miocardio nei pazienti con angina vasospastica (angina di Prinzmetal o angina variante).

Efficacia e sicurezza clinica

Nei pazienti con ipertensione arteriosa, l’assunzione di amlodipina una volta al giorno determina una riduzione clinicamente significativa della pressione arteriosa per 24 ore, sia in posizione supina che eretta. Grazie all’inizio d’azione lento, l’amlodipina non provoca ipotensione acuta.

Nei pazienti con angina, l’assunzione di amlodipina una volta al giorno aumenta il tempo totale di esercizio fisico, il tempo fino all’insorgenza dell’angina e il tempo fino alla depressione del segmento ST di 1 mm, riduce la frequenza degli episodi anginosi e la necessità di utilizzare nitroglicerina.

L’amlodipina non è associata a effetti metabolici negativi né a variazioni dei livelli lipidici nel plasma, pertanto può essere utilizzata in pazienti con asma, diabete mellito e gotta.

Cardiopatia ischemica (CAD)

L’efficacia dell’amlodipina nella prevenzione degli eventi clinici nei pazienti con cardiopatia ischemica (CAD) è stata valutata in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, indipendente, con 1997 pazienti — CAMELOT (Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis). Per 2 anni, 663 pazienti hanno assunto amlodipina 5–10 mg, 673 pazienti hanno assunto enalapril 10–20 mg e 655 pazienti hanno assunto placebo, in aggiunta alla terapia standard con statine, beta-bloccanti, diuretici e aspirina. I principali risultati di efficacia sono riportati nella tabella seguente. I risultati indicano che il trattamento con amlodipina è stato associato a un minor numero di ricoveri per angina e di interventi di rivascolarizzazione nei pazienti con CAD.

Numero di eventi di esiti clinici significativi nello studio CAMELOT

Frequenza degli eventi cardiovascolari, numero (%)				Amlodipina vs placebo
Risultati	Amlodipina	Placebo	Enalapril	Rischio relativo (95 % CI)	valore p
Endpoint primario Eventi cardiovascolari avversi	110 (16,6)	151 (23,1)	136 (20,0)	0,69 (0,54–0,88)	0,003
Componenti singole
Rivascolarizzazione coronarica	78 (11,8)	103 (15,7)	95 (14,1)	0,73 (0,54–0,98)	0,03
Ricoveri per angina	51 (17,7)	84 (12,8)	86 (12,8)	0,58 (0,41–0,82)	0,002
Infarto miocardico non fatale	14 (2,1)	19 (2,9)	11 (1,6)	0,73 (0,37-1,46)	0,37
Ictus o attacco ischemico transitorio	6 (0,9)	12 (1,8)	8 (1,2)	0,50 (0,19–1,32)	0,15
Mortalità cardiovascolare	5 (0,8)	2 (0,3)	5 (0,7)	2,46 (0,48–12,7)	0,27
Ricoveri per scompenso cardiaco congestizio	3 (0,5)	5 (0,8)	4 (0,6)	0,59 (0,14–2,47)	0,46
Arresto cardiaco con successivo riavvio	0	4 (0,6)	1 (0,1)	-	0,04
Malattia vascolare periferica diagnosticata per la prima volta	5 (0,8)	2 (0,3)	8 (1,2)	2,6 (0,5–13,4)	0,24

Insufficienza cardiaca

Gli studi emodinamici e gli studi clinici controllati sul carico nei pazienti con insufficienza cardiaca di classe funzionale II-IV secondo la classificazione NYHA (Associazione Cardiologica di New York) hanno dimostrato che l'amlodipino non ha causato un peggioramento clinico in termini di tolleranza all'esercizio fisico, frazione di eiezione del ventricolo sinistro e sintomatologia clinica.

Lo scopo dello studio PRAISE, controllato con placebo, era valutare l'effetto dell'amlodipino su pazienti con insufficienza cardiaca di classe funzionale III-IV NYHA, che assumevano digossina, diuretici ed inibitori dell'ACE. Lo studio ha mostrato che l'uso di amlodipino non aumenta il rischio di mortalità né il rischio di malattia/mortalità correlati all'insufficienza cardiaca.

PRAISE-2 è uno studio a lungo termine controllato con placebo. L'obiettivo dello studio era valutare l'effetto dell'amlodipino su pazienti con insufficienza cardiaca di classe funzionale III-IV NYHA senza sintomi clinici o dati oggettivi che confermassero o suggerissero una malattia ischemica. I pazienti inclusi nello studio assumevano da tempo inibitori dell'ACE, farmaci digitalici e diuretici. Lo studio ha mostrato che l'amlodipino non influisce sulla mortalità cardiovascolare totale. Nel corso dello studio, l'assunzione di amlodipino è stata associata a un aumento del numero di segnalazioni di edema polmonare.

ALLHAT — studio sui diversi tipi di trattamento per la prevenzione degli ictus

Lo studio randomizzato in doppio cieco sulla malattia/mortalità ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) è stato condotto su pazienti con ipertensione arteriosa lieve o moderata, al fine di confrontare i farmaci terapeutici attuali: amlodipino in dosi da 2,5–10 mg/giorno (bloccante dei canali del calcio) o lisinopril in dosi da 10–40 mg/giorno (inibitore dell'ACE) come trattamento di prima linea, rispetto al diuretico tiazidico clortalidone in dosi da 12,5–25 mg/giorno.

Nello studio sono stati inclusi 33.357 pazienti ipertesi di età superiore ai 55 anni, seguiti in media per 4,9 anni. I pazienti avevano almeno un ulteriore fattore di rischio cardiovascolare, tra cui infarto miocardico precedente o ictus avvenuti più di 6 mesi prima dell'inclusione nello studio, oppure la conferma di un'altra malattia cardiovascolare aterosclerotica (nel complesso 51,5%), diabete di tipo II (36,1%), dislipidemia con colesterolo HDL < 35 mg/dl (11,6%), ipertrofia ventricolare sinistra documentata all'elettrocardiogramma o all'ecocardiografia (20,9%), fumo (21,9%).

Il punto finale primario dello studio era un endpoint combinato costituito da complicanze letali di malattia coronarica o infarto miocardico non letale. Non è stata osservata una differenza statisticamente significativa per l'endpoint primario tra la terapia basata sull'amlodipino e quella basata sul clortalidone: rischio relativo 0,98, IC 95% (0,90–1,07) p = 0,65. Per quanto riguarda gli endpoint secondari, l'incidenza di insufficienza cardiaca (componente dell'endpoint cardiovascolare combinato) è risultata significativamente più alta nel gruppo che assumeva amlodipino rispetto al gruppo che assumeva clortalidone (10,2% contro 7,7%, rischio relativo 1,38, IC 95% [1,25–1,52] p < 0,001). Tuttavia, non è stata osservata una differenza significativa nella mortalità per qualsiasi causa tra la terapia basata sull'amlodipino e quella basata sul clortalidone (rischio relativo 0,96, IC 95% [0,89–1,02] p = 0,20).

Proprietà comuni a perindopril e amlodipino

Lo studio sulla malattia e mortalità ASCOT-BLPA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – ramo antipertensivo) è stato condotto su 19.257 pazienti di età compresa tra 40 e 79 anni con ipertensione e presenza di almeno 3 dei seguenti fattori di rischio cardiovascolari: ipertrofia ventricolare sinistra (evidenziata all'ECG o all'ecocardiografia), altre alterazioni all'elettrocardiogramma, diabete di tipo II, malattia delle arterie periferiche, ictus pregresso o attacco ischemico transitorio, sesso maschile, età ≥ 55 anni, microalbuminuria o proteinuria, fumo, rapporto tra colesterolo totale plasmatico e colesterolo HDL (HDL-C) ≥ 6, storia familiare di malattia coronarica precoce.

L'obiettivo principale dello studio era valutare e confrontare gli effetti a lungo termine di due regimi di terapia antipertensiva su un endpoint combinato costituito da infarto miocardico non letale (incluso l'infarto miocardico asintomatico) e complicanze letali di malattia coronarica (CAD), ossia terapia con amlodipino in combinazione con perindopril, aggiunto se necessario per ridurre la pressione, rispetto alla terapia con atenololo in combinazione con il diuretico bendroflumetiazide, aggiunto se necessario per ridurre la pressione.

Alla fine dello studio, la maggior parte dei pazienti (78%, 14.974 su 19.242) assumeva almeno due farmaci antipertensivi, mentre solo il 15% (1.401 su 9.634) e il 9% (857 su 9.608) assumeva rispettivamente monoterapia con amlodipino o atenololo.

Lo studio è stato interrotto precocemente, dopo una media di 5,5 anni di osservazione, su raccomandazione del Comitato di monitoraggio dei dati sulla sicurezza (Data Safety Monitoring Board — DSMB), poiché è stata osservata una mortalità significativamente più elevata nel gruppo trattato con atenololo rispetto al gruppo trattato con amlodipino.

I risultati dello studio hanno mostrato una riduzione non significativa del 10% dell'endpoint primario (infarto miocardico non letale, incluso quello asintomatico, e complicanze letali di malattia coronarica) nel gruppo di pazienti che assumevano la combinazione amlodipino/perindopril rispetto al gruppo atenololo/bendroflumetiazide. Tuttavia, è stata osservata una riduzione significativa di tutti gli endpoint secondari (ad eccezione dell'insufficienza cardiaca letale e non letale) nel gruppo che assumeva amlodipino/perindopril.

Endpoint

Endpoint secondari	Riduzione del rischio relativo	IC 95 %	p
Infarto miocardico non fatale (escluso quello asintomatico) + malattia coronarica fatale	13 %	0,76–1,00	0,0458
Endpoint coronarico complessivo	13 %	0,79–0,96	0,007
Eventi e interventi coronarici	16 %	0,78–0,90	< 0,0001
Mortalità per tutte le cause	11 %	0,81–0,99	0,0247
Mortalità cardiovascolare	24 %	0,65–0,90	0,0010
Ictus fatale e non fatale	23 %	0,66–0,89	0,0003
Scompenso cardiaco fatale e non fatale	16 %	0,66–1,05	0,1257

Farmacocinetica.

La velocità e il grado di assorbimento di perindopril e amlodipina, sia singolarmente che nella combinazione fissa Cordieria AM, non differiscono in modo significativo.

Perindopril

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, il perindopril viene rapidamente assorbito; la concentrazione massima nel plasma viene raggiunta entro 1 ora. Il tempo di emivita del perindopril nel plasma è di 1 ora.

Il perindopril è un profarmaco. Il 27% della quantità totale di perindopril somministrata raggiunge la circolazione sistemica come metabolita attivo, il perindoprilato. Oltre al metabolita attivo perindoprilato, il farmaco forma 5 metaboliti inattivi. La concentrazione massima di perindoprilato nel plasma viene raggiunta 3-4 ore dopo l’assunzione.

L’assunzione di cibo riduce la conversione del perindopril in perindoprilato, diminuendo quindi la sua biodisponibilità; pertanto, la dose giornaliera di perindopril tert-butilammina deve essere assunta una volta al giorno al mattino, a digiuno.

Distribuzione

È stata osservata una relazione lineare tra la dose di perindopril e la sua concentrazione nel plasma. Il volume di distribuzione del perindoprilato non legato è di circa 0,2 l/kg.

Il legame del perindoprilato alle proteine plasmatiche è del 20%, principalmente con l’enzima convertitore dell’angiotensina, ma questo valore è dipendente dalla dose.

Eliminazione

Il perindoprilato viene escreto nelle urine. Il tempo di emieliminazione finale della frazione non legata è di circa 17 ore. La condizione di equilibrio della concentrazione plasmatica si raggiunge dopo 4 giorni dall’inizio del trattamento.

L’eliminazione del perindoprilato è rallentata nei pazienti anziani e in quelli con insufficienza cardiaca o renale (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»). Pertanto, il normale monitoraggio clinico dovrà includere un controllo frequente dei livelli di creatinina e potassio.

Insufficienza epatica

Il clearance dialitico del perindoprilato è di 70 ml/min.

La farmacocinetica del perindopril risulta modificata in pazienti con cirrosi epatica: il clearance epatico del perindopril è ridotto della metà. Tuttavia, la quantità di perindoprilato formata non diminuisce. Pertanto, non è necessario alcun aggiustamento posologico in questi pazienti (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Amlodipina

Assorbimento, distribuzione, legame alle proteine plasmatiche

Dopo somministrazione orale di dosi terapeutiche, l’amlodipina viene ben assorbita e raggiunge la concentrazione plasmatica massima entro 6-12 ore dall’assunzione. La biodisponibilità assoluta è compresa tra il 64% e l’80%. Il volume di distribuzione è di circa 21 l/kg. Studi in vitro hanno dimostrato che circa il 97,5% dell’amlodipina circolante nel sangue è legato alle proteine plasmatiche.

L’assunzione di cibo non influenza la biodisponibilità dell’amlodipina.

Biotrasformazione/eliminazione

Il tempo di emivita di eliminazione dal plasma è di circa 35-50 ore, consentendo una somministrazione una volta al giorno.

L’amlodipina viene principalmente metabolizzata nel fegato, formando metaboliti inattivi. Il 60% dei metaboliti viene escreto nelle urine e il 10% in forma invariata.

Pazienti anziani

Il tempo per raggiungere la concentrazione massima di amlodipina nel plasma è simile nei pazienti anziani e nei soggetti più giovani. Nei pazienti anziani si osserva una tendenza alla riduzione del clearance dell’amlodipina e, di conseguenza, un aumento dell’AUC e del tempo di emivita. L’aumento dell’AUC e del tempo di emivita nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia corrispondeva alle caratteristiche legate all’età dei pazienti studiati.

Insufficienza epatica

I dati clinici sull’uso dell’amlodipina nei pazienti con compromissione della funzione epatica sono molto limitati. Nei pazienti con insufficienza epatica, il clearance dell’amlodipina è ridotto, con conseguente prolungamento del tempo di emivita e aumento dell’AUC di circa il 40-60%.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Ipertensione arteriosa e/o cardiopatia ischemica (quando è necessario un trattamento con perindopril e amlodipina).

Controindicazioni.

Associate al perindopril:

• ipersensibilità al perindopril o ad altri inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE);
• angioedema anamnestico correlato a precedenti trattamenti con inibitori dell’ACE;
• angioedema ereditario o idiopatico;
• gravidanza o progetto di gravidanza (vedi sezione «Uso in gravidanza o allattamento»);
• associazione con medicinali contenenti il principio attivo aliskiren in pazienti con diabete o insufficienza renale (velocità di filtrazione glomerulare < 60 ml/min/1,73 m²) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
• associazione con sacubitril/valsartan. Cordieria AM non deve essere utilizzato prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
• trattamenti extracorporei che determinano il contatto del sangue con superfici caricate negativamente (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
• stenosi bilaterale significativa delle arterie renali o stenosi dell’arteria di un rene unico funzionante (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Associate all’amlodipina:

• grave ipotensione arteriosa;
• ipersensibilità all’amlodipina o ai derivati delle diidropiridine;
• shock, incluso lo shock cardiogeno;
• ostruzione dell’efflusso del ventricolo sinistro (ad esempio stenosi aortica grave);
• insufficienza cardiaca post infarto miocardico acuto con emodinamica instabile.

Associate al medicinale Cordieria AM:

• tutte le controindicazioni sopra elencate associate ai singoli componenti della combinazione fissa Cordieria AM;
  • ipersensibilità a qualsiasi eccipiente.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Interazioni associate al perindopril

I dati degli studi clinici indicano che la doppia inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), ottenuta con l’assunzione contemporanea di inibitori dell’ACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren, è associata a una maggiore frequenza di reazioni avverse, come ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto all’uso di un singolo medicinale che agisce sul RAAS (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Medicinali che aumentano il rischio di angioedema. L’associazione di inibitori dell’ACE con sacubitril/valsartan è controindicata poiché aumenta il rischio di angioedema. L’inizio del trattamento con sacubitril/valsartan deve avvenire non prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di perindopril. Il trattamento con perindopril deve iniziare non prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

L’associazione di inibitori dell’ACE con racecadotril, inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e glitine (ad esempio linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) può aumentare il rischio di angioedema (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Medicinali che causano iperkaliemia. Il livello di potassio nel siero di solito rimane entro i limiti normali, ma in alcuni pazienti trattati con Cordieria AM può svilupparsi iperkaliemia. Alcuni medicinali o classi terapeutiche possono causare iperkaliemia, come: aliskiren, sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, triamterene o amiloride), inibitori dell’ACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II, farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), eparina, immunosoppressori come ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim e co-trimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), poiché il trimetoprim agisce come diuretico risparmiatore di potassio, simile all’amiloride. L’assunzione contemporanea di questi medicinali aumenta il rischio di iperkaliemia. Pertanto, l’associazione di Cordieria AM con i medicinali sopra elencati non è raccomandata. Se l’associazione è necessaria, deve essere effettuata con cautela e con un monitoraggio frequente del potassio nel siero.

Associazione controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»)

Aliskiren. Nei pazienti con diabete o con funzionalità renale compromessa, il rischio di iperkaliemia, peggioramento della funzionalità renale e malattia cardiovascolare e mortalità aumenta.

Trattamenti extracorporei. I trattamenti extracorporei che determinano il contatto del sangue con superfici caricate negativamente, come la dialisi o l’emofiltrazione con membrane ad alta permeabilità idraulica (ad esempio in poliacrilonitrile) e l’afaresi delle lipoproteine a bassa densità con dextrano solfato, aumentano il rischio di reazioni anafilattoidi gravi (vedi sezione «Controindicazioni»). In caso di necessità di tale trattamento, si deve considerare l’uso di una membrana dialitica di tipo diverso o di un’altra classe di farmaci antipertensivi.

Non si raccomanda l’associazione (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»)

Aliskiren. In tutti gli altri pazienti, come in quelli con diabete o con funzionalità renale compromessa, il rischio di iperkaliemia, peggioramento della funzionalità renale e malattia cardiovascolare e mortalità aumenta.

Dati pubblicati indicano che nei pazienti con aterosclerosi conclamata, insufficienza cardiaca o diabete con organi bersaglio danneggiati, l’associazione di inibitori dell’ACE e antagonisti del recettore dell’angiotensina è stata associata a una maggiore frequenza di ipotensione arteriosa, svenimenti, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto alla monoterapia con farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone. La doppia inibizione (cioè la combinazione di un inibitore dell’ACE con antagonisti del recettore dell’angiotensina II) può essere utilizzata in singoli casi con un attento monitoraggio della funzionalità renale, del livello di potassio e della pressione arteriosa.

Estramustina. Esiste un rischio di aumento della frequenza di reazioni avverse, come angioedema.

Diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio triamterene, amiloride e altri), sali di potassio. Può verificarsi iperkaliemia (potenzialmente letale), specialmente nei pazienti con insufficienza renale (effetto iperkaliemico additivo). Questi medicinali non sono raccomandati per l’associazione con perindopril (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Tuttavia, se l’associazione è necessaria, deve essere effettuata con cautela e con un controllo frequente del potassio nel plasma. Per quanto riguarda l’uso dello spironolattone nell’insufficienza cardiaca, vedere il sottosezione «Medicinali che richiedono particolare attenzione nell’associazione».

Litio. L’assunzione contemporanea di litio e inibitori dell’ACE non è raccomandata a causa della possibile aumentata concentrazione reversibile di litio nel siero e conseguente aumento della sua tossicità (grave neurotossicità). Tuttavia, se la necessità di tale combinazione è giustificata, è necessario monitorare la concentrazione di litio nel siero (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Medicinali che richiedono particolare attenzione nell’associazione

Farmaci ipoglicemizzanti (insulina, farmaci ipoglicemizzanti orali). Studi epidemiologici suggeriscono che l’associazione di inibitori dell’ACE e farmaci ipoglicemizzanti (insulina, farmaci ipoglicemizzanti orali) può potenziare l’effetto ipoglicemizzante con rischio di ipoglicemia. Questo fenomeno si verifica più frequentemente nelle prime settimane di trattamento combinato e in caso di insufficienza renale.

Diuretici. Nei pazienti che assumono diuretici, specialmente quelli con alterato equilibrio idroelettrolitico, può verificarsi un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa dopo l’inizio del trattamento con un inibitore dell’ACE. La probabilità di effetto ipotensivo è ridotta se si sospende il diuretico, si aumenta il volume ematico circolante o si assume sale prima di iniziare il trattamento con perindopril, che deve essere avviato con dosi basse e aumentate gradualmente. Nell’ipertensione arteriosa, quando un diuretico precedentemente prescritto potrebbe aver causato carenza di acqua/elettroliti, deve essere sospeso prima di iniziare il trattamento con un inibitore dell’ACE (in tali casi il diuretico può essere ripreso in seguito) o si deve iniziare l’inibitore dell’ACE con una bassa dose, aumentandola gradualmente. Nell’insufficienza cardiaca congestizia in pazienti in trattamento con diuretici, l’inibitore dell’ACE deve essere avviato con la dose minima, possibilmente dopo una riduzione della dose del diuretico. In ogni caso, è necessario monitorare la funzionalità renale (livello di creatinina) nelle prime settimane di trattamento con inibitore dell’ACE.

Diuretici risparmiatori di potassio (eplerenone, spironolattone). Richiede particolare attenzione l’associazione di eplerenone o spironolattone (in dosi da 12,5 mg a 50 mg al giorno) con basse dosi di inibitore dell’ACE. In caso di mancato rispetto delle raccomandazioni per la prescrizione di tale combinazione, esiste un rischio di iperkaliemia (potenzialmente letale) durante il trattamento di pazienti con insufficienza cardiaca di classe NYHA II-IV e frazione di eiezione < 40%, precedentemente trattati con inibitore dell’ACE e diuretico di ansa. Prima di prescrivere tale combinazione, si deve verificare l’assenza di iperkaliemia e alterazioni della funzionalità renale. Si raccomanda un attento monitoraggio settimanale della kaliemia e della creatininemia durante il primo mese di trattamento e mensile successivamente.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), inclusa acido acetilsalicilico ≥ 3 g al giorno. È possibile un ridotto effetto antipertensivo con l’assunzione contemporanea di inibitori dell’ACE e FANS, come: acido acetilsalicilico in dosi antiinfiammatorie, inibitori della COX-2, FANS non selettivi. L’associazione di inibitori dell’ACE e FANS può aumentare il rischio di peggioramento della funzionalità renale, compresa la possibile insorgenza di insufficienza renale acuta, e l’aumento del livello di potassio nel plasma, specialmente nei pazienti con funzionalità renale compromessa in anamnesi. Tale combinazione deve essere prescritta con cautela, in particolare nei pazienti anziani. Nei pazienti è necessario ripristinare l’equilibrio idrico e monitorare la funzionalità renale all’inizio del trattamento con tale combinazione e periodicamente durante il trattamento.

Medicinali che richiedono attenzione nell’associazione

I simpaticomimetici possono ridurre l’effetto antipertensivo degli inibitori dell’ACE.

Oro. L’assunzione contemporanea di inibitori dell’ACE, inclusi il perindopril, e medicinali iniettabili a base di oro (sodio aurotiomalato) può raramente causare reazioni simili a quelle indotte dai nitrati (arrossamento del viso, vampate, nausea, vomito e ipotensione).

Interazioni associate all’amlodipina

Non si raccomanda l’associazione

Dantrolene (infusione). Negli studi sperimentali, dopo somministrazione endovenosa di verapamil e dantrolene, si sono osservate fibrillazione ventricolare con esito fatale e collasso cardiovascolare in combinazione con iperkaliemia. A causa della possibile insorgenza di iperkaliemia, si raccomanda di evitare la prescrizione contemporanea di antagonisti del calcio, come l’amlodipina, in pazienti con ipertermia maligna o in cui si sospetta tale condizione.

Medicinali che richiedono particolare cautela nell’associazione

Induttori del CYP3A4. L’assunzione contemporanea con noti induttori del CYP3A4 può alterare la concentrazione plasmatica di amlodipina. Pertanto, durante e dopo l’assunzione contemporanea con induttori del CYP3A4, si deve monitorare la pressione arteriosa e correggere la dose, specialmente in caso di associazione con induttori forti del CYP3A4 (ad esempio rifampicina, erba di San Giovanni [Hypericum perforatum]).

Inibitori del CYP3A4. L’assunzione contemporanea di amlodipina con inibitori forti o moderati del CYP3A4 (inibitori della proteasi, agenti antifungini azolici, macrolidi come eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem) può causare un aumento della concentrazione di amlodipina. L’espressione clinica di tali modifiche farmacocinetiche può essere più marcata nei pazienti anziani. In tali casi è necessario un monitoraggio clinico e un’eventuale correzione della dose. Esiste un rischio aumentato di ipotensione nei pazienti che assumono claritromicina in combinazione con amlodipina. Tali pazienti richiedono un’osservazione attenta.

Medicinali che richiedono attenzione nell’associazione

L’assunzione di amlodipina con altri medicinali con proprietà antipertensive può causare un effetto antipertensivo additivo.

Tacrolimus. L’associazione con amlodipina comporta un rischio di aumento dei livelli ematici di tacrolimus. Per evitare effetti tossici del tacrolimus, è necessario monitorarne il livello ematico e, se necessario, regolare la dose nei pazienti ai quali viene aggiunta l’amlodipina.

Inibitori della mTOR (mechanistic target of rapamycin). Gli inibitori della mTOR come sirolimus, temsirolimus ed everolimus sono substrati del CYP3A. L’amlodipina è un inibitore debole del CYP3A. L’assunzione contemporanea con inibitori della mTOR può aumentare la concentrazione di questi ultimi.

Ciclosporina. Non sono stati condotti studi sull’interazione tra ciclosporina e amlodipina in volontari sani o in altre persone, ad eccezione dei pazienti sottoposti a trapianto renale, nei quali si sono osservate fluttuazioni della concentrazione di ciclosporina con un aumento medio compreso tra lo 0% e il 40%. Nei pazienti trapiantati che assumono amlodipina e ciclosporina, si deve monitorare il livello ematico di ciclosporina e, se necessario, ridurre la dose di ciclosporina.

Simvastatina. L’assunzione di amlodipina in dosi multiple di 10 mg in combinazione con 80 mg di simvastatina ha causato un aumento del 77% della concentrazione di simvastatina rispetto alla monoterapia. Ai pazienti si deve limitare la dose di simvastatina a 20 mg al giorno.

Altre combinazioni. Studi clinici sull’interazione hanno dimostrato che l’amlodipina non influenza la farmacocinetica di atorvastatina, digossina e warfarin.

Non si raccomanda l’assunzione di amlodipina insieme a pompelmo o succo di pompelmo, poiché in alcuni pazienti la biodisponibilità può aumentare, causando un potenziamento dell’effetto ipotensivo.

Interazioni associate alla combinazione fissa Cordieria AM

Medicinali che richiedono particolare cautela nell’associazione

Il baclofene potenzia l’effetto antipertensivo. Si deve monitorare la pressione arteriosa e, se necessario, correggere la dose.

Medicinali che richiedono attenzione nell’associazione

Farmaci antipertensivi (come i beta-bloccanti) e vasodilatatori. L’associazione di questi farmaci può potenziare l’effetto ipotensivo di perindopril e amlodipina; l’associazione con nitroglicerina e altri nitrati o con altri vasodilatatori può causare un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa e pertanto deve essere prescritta con cautela.

Corticosteroidi, tetracosactide riducono l’effetto antipertensivo (per ritenzione idrica e salina).

Alfa-bloccanti (prazosin, alfuzosin, doxazosin, tamsulosin, terazosin) potenziano l’effetto antipertensivo e aumentano il rischio di ipotensione ortostatica.

Amifostina può potenziare l’effetto antipertensivo dell’amlodipina.

Antidepressivi triciclici/agenti antipsicotropi/anestetici potenziano l’effetto antipertensivo e aumentano il rischio di ipotensione ortostatica.

Caratteristiche particolari di impiego.

Tutte le precauzioni relative all'uso dei singoli componenti del medicinale si applicano anche alla combinazione fissa Cordieria AM.

Precauzioni particolari relative all'uso del perindopril

Ipersensibilità/angioedema. Durante il trattamento con inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), incluso il perindopril, sono stati riportati rari casi di angioedema del viso, degli arti, delle labbra, delle mucose, della lingua, della glottide e/o della laringe (vedi sezione «Effetti indesiderati»). L'angioedema può manifestarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. In tali casi è necessario interrompere immediatamente il trattamento con Cordieria AM e garantire un adeguato monitoraggio del paziente fino alla completa scomparsa dei sintomi. Quando l'edema interessa soltanto il viso e le labbra, lo stato del paziente di solito migliora spontaneamente; l'uso di farmaci antistaminici può essere utile per alleviare i sintomi.

L'angioedema associato a edema della laringe può essere fatale. In caso di edema che si estende alla lingua, alla glottide o alla laringe con possibile ostruzione delle vie aeree, è necessario un trattamento d'urgenza immediato, che può includere l'amministrazione di adrenalina e/o il mantenimento della pervietà delle vie aeree. Il paziente deve rimanere sotto stretto controllo medico fino alla completa e stabile scomparsa dei sintomi.

I pazienti con anamnesi di angioedema non correlato all'assunzione di inibitori dell'ACE possono presentare un rischio aumentato di sviluppare angioedema durante il trattamento con inibitori dell'ACE (vedi sezione «Controindicazioni»).

Sono stati riportati rari casi di angioedema intestinale durante il trattamento con inibitori dell'ACE. In tali pazienti si è osservato dolore addominale (con o senza nausea e vomito); in alcuni casi non era stato precedentemente osservato angioedema del viso e il livello di esterasi C-1 era normale. La diagnosi di angioedema intestinale è stata stabilita mediante tomografia computerizzata, ecografia o intervento chirurgico. I sintomi dell'angioedema scompaiono dopo la sospensione dell'inibitore dell'ACE. Nella diagnosi differenziale del dolore addominale in pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE, si deve considerare la possibilità di angioedema intestinale (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

L'uso concomitante di perindopril con sacubitril/valsartan è controindicato a causa del rischio aumentato di sviluppare angioedema (vedi sezione «Controindicazioni»). Il trattamento con sacubitril/valsartan deve essere iniziato non prima di 36 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose di perindopril. Se il trattamento con sacubitril/valsartan viene interrotto, il trattamento con perindopril deve essere iniziato non prima di 36 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose di sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L'uso concomitante di inibitori dell'ACE con inibitori della neprilisina (NEP) (ad esempio racécadotril), inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e inibitori della DPP-4 (gliptine) (ad esempio linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) può aumentare il rischio di sviluppare angioedema (ad esempio edema delle vie aeree o della lingua, con o senza compromissione della funzione respiratoria) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Si raccomanda cautela nell'iniziare il trattamento con racécadotril, inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e inibitori della DPP-4 (ad esempio linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) in pazienti già in trattamento con inibitori dell'ACE.

Reazioni anafilattoidi durante plasmaferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL). Sono stati riportati rari casi di reazioni anafilattoidi potenzialmente letali in pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE durante plasmaferesi delle LDL con dextran solfato. Tali reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente il trattamento con inibitori dell'ACE prima di ogni sessione di plasmaferesi.

Reazioni anafilattoidi durante terapia desensibilizzante. Sono stati riportati casi di reazioni anafilattoidi in pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE durante terapie desensibilizzanti con farmaci contenenti veleno d'api. Tali reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente gli inibitori dell'ACE, ma possono ricomparire se il trattamento viene ripreso in modo non cauto.

Neutropenia/agranulocitosi/trombocitopenia/anemia. Nei pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE sono stati osservati casi di neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia. Nei pazienti con funzione renale normale e in assenza di altri fattori di rischio, la neutropenia è rara. Il perindopril deve essere somministrato con grande cautela ai pazienti con collaginopatie, in terapia con immunosoppressori, allopurinolo o procainamide, o in presenza di combinazioni di tali fattori di rischio, specialmente se associati a compromissione della funzione renale. In alcuni di questi pazienti si sono verificate infezioni gravi, talvolta resistenti alla terapia antibiotica intensiva. Se il perindopril deve essere somministrato a tali pazienti, si raccomanda un monitoraggio periodico del numero di leucociti nel sangue. I pazienti devono essere informati della necessità di segnalare qualsiasi sintomo di infezione (mal di gola, febbre).

Ipertensione renovascolare. Nei pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell'arteria di un rene unico funzionante, il trattamento con inibitori dell'ACE aumenta il rischio di ipotensione arteriosa e insufficienza renale (vedi sezione «Controindicazioni»). L'uso di diuretici può rappresentare un fattore favorevole. Il deterioramento della funzione renale può manifestarsi con lievi variazioni dei livelli di creatinina nel siero anche nei pazienti con stenosi unilaterale dell'arteria renale.

Doppia inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA). Esistono dati che indicano come l'assunzione contemporanea di inibitori dell'ACE, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenti il rischio di ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzione renale (inclusa insufficienza renale acuta). Pertanto, la doppia inibizione del SRAA mediante assunzione contemporanea di inibitori dell'ACE, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è raccomandata (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Se il trattamento con due inibitori del SRAA è considerato assolutamente necessario, deve avvenire esclusivamente sotto la supervisione di uno specialista e con monitoraggio frequente della funzione renale, dei livelli di elettroliti e della pressione arteriosa. Gli inibitori dell'ACE e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere utilizzati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Altoaldosteronismo primario. I pazienti con iperaldosteronismo primario di solito non rispondono al trattamento con farmaci antipertensivi che agiscono inibendo il sistema renina-angiotensina. Pertanto, non è raccomandato l'uso di questo medicinale in tali pazienti.

Precauzioni nell'uso del perindopril

Ipotensione. Gli inibitori dell'ACE possono causare un rapido abbassamento della pressione arteriosa. L'ipotensione sintomatica è rara nei pazienti con ipertensione non complicata e si verifica più frequentemente in pazienti con ipovolemia, ad esempio durante terapia con diuretici, dieta priva di sale, emodialisi, diarrea o vomito, o in pazienti con grave ipertensione dipendente dal sistema renina-angiotensina (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»). Nei pazienti con alto rischio di ipotensione sintomatica, nonché in pazienti con cardiopatia ischemica o malattie cerebrovascolari, nei quali un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa potrebbe causare infarto miocardico o ictus, durante il trattamento con Cordieria AM è necessario un attento monitoraggio della pressione arteriosa, della funzione renale e della concentrazione di potassio nel siero. In caso di ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, deve essere somministrato per via endovenosa una soluzione di cloruro di sodio allo 0,9%. Un'ipotensione transitoria all'inizio del trattamento non costituisce una controindicazione all'ulteriore assunzione del medicinale, che di solito può essere ripresa dopo il ripristino del volume ematico circolante e la normalizzazione della pressione arteriosa.

Stenosi delle valvole aortica e mitralica/cardiomiopatia ipertrofica. Gli inibitori dell'ACE devono essere somministrati con cautela ai pazienti con stenosi della valvola mitralica e ostruzione dell'efflusso del ventricolo sinistro (stenosi aortica o cardiomiopatia ipertrofica).

Alterazione della funzione renale. In caso di insufficienza renale (clearance della creatinina < 60 ml/min), si raccomanda un'adeguata titolazione della dose di ciascun componente del medicinale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Il monitoraggio routinario del potassio e della creatinina nel sangue fa parte della pratica clinica abituale nei pazienti con alterazione della funzione renale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Durante il trattamento con inibitori dell'ACE, in alcuni pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell'arteria di un rene unico funzionante, può verificarsi un aumento reversibile della concentrazione di urea nel sangue e della creatinina nel siero. Questo fenomeno è più comune nei pazienti con insufficienza renale. La presenza di ipertensione renovascolare aumenta il rischio di ipotensione grave e insufficienza renale. In alcuni pazienti con ipertensione arteriosa, nei quali non era stata precedentemente diagnosticata una malattia renovascolare, si è osservato un aumento dell'urea e della creatinina nel siero, generalmente lieve e transitorio, specialmente quando il perindopril è stato somministrato contemporaneamente a un diuretico. Questo fenomeno è più comune nei pazienti con preesistente alterazione della funzione renale.

Insufficienza epatica. Raramente, l'assunzione di inibitori dell'ACE è stata associata a un quadro clinico che inizia con ittero colestatico e progredisce verso una rapida necrosi epatica, talvolta con esito fatale. Il meccanismo di tale sindrome è sconosciuto. I pazienti che sviluppano ittero o un significativo aumento degli enzimi epatici durante il trattamento con un inibitore dell'ACE devono interrompere il trattamento e devono essere sottoposti a un'adeguata valutazione medica e terapia (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Caratteristiche razziali. Gli inibitori dell'ACE causano più frequentemente angioedema nei pazienti di razza africana rispetto ad altri gruppi razziali. Come altri inibitori dell'ACE, il perindopril riduce meno efficacemente la pressione arteriosa nei pazienti ipertesi di razza africana rispetto ad altri gruppi razziali, probabilmente a causa dei bassi livelli plasmatici di renina in questi pazienti.

Tosse. È stato riportato l'insorgenza di tosse durante il trattamento con inibitori dell'ACE. Tale tosse è non produttiva, persistente e cessa dopo la sospensione del medicinale. La tosse indotta dagli inibitori dell'ACE deve essere considerata nella diagnosi differenziale della tosse cronica.

Intervento chirurgico/anestesia. Durante interventi chirurgici o anestesia, specialmente con anestetici che causano ipotensione, Cordieria AM può inibire la formazione di angiotensina II dopo il rilascio compensatorio di renina. Il medicinale deve essere sospeso un giorno prima dell'intervento chirurgico. Se si sviluppa ipotensione attribuibile a questo meccanismo, lo stato del paziente può essere normalizzato aumentando il volume ematico circolante.

Iperkaliemia. In alcuni pazienti durante il trattamento con inibitori dell'ACE, incluso il perindopril, è stata osservata un'aumentata concentrazione di potassio nel siero. Gli inibitori dell'ACE possono causare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. Nei pazienti con funzione renale normale, questo effetto è generalmente lieve. I fattori di rischio per iperkaliemia includono: insufficienza renale o ridotta funzione renale, età superiore a 70 anni, diabete mellito, condizioni intercorrenti come disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica, e l'uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), integratori alimentari contenenti potassio, sostituti del sale contenenti potassio, o altri medicinali che aumentano la concentrazione di potassio nel siero (eparina, co-trimossazolo, noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo), specialmente antagonisti dell'aldosterone o antagonisti del recettore dell'angiotensina. L'uso di integratori alimentari contenenti potassio, diuretici risparmiatori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio, specialmente in pazienti con alterazione della funzione renale, può portare a un significativo aumento del livello di potassio nel siero. L'iperkaliemia può causare aritmie gravi, talvolta letali. Nei pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE, si raccomanda cautela nell'uso di diuretici risparmiatori di potassio e antagonisti del recettore dell'angiotensina, nonché un attento monitoraggio del livello di potassio nel siero e della funzione renale. Se l'uso concomitante di perindopril e di uno dei farmaci sopra elencati è considerato appropriato, si raccomanda di somministrarli con cautela e di monitorare frequentemente il livello di potassio nel siero (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Nei pazienti con diabete mellito che assumono ipoglicemizzanti orali o insulina, è necessario un attento monitoraggio della glicemia durante il primo mese di trattamento con inibitori dell'ACE (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Precauzioni nell'uso dell'amlodipina

L'efficacia e la sicurezza dell'amlodipina nel trattamento delle crisi ipertensive non sono state stabilite.

Scompenso cardiaco. L'amlodipina deve essere somministrata con cautela a tali pazienti. In uno studio a lungo termine controllato con placebo in pazienti con scompenso cardiaco grave (classe funzionale NYHA III-IV), l'incidenza di edema polmonare è risultata maggiore con l'amlodipina rispetto al placebo (vedi sezione «Farmacodinamica»). Gli antagonisti del calcio, inclusa l'amlodipina, devono essere somministrati con cautela ai pazienti con scompenso cardiaco congestizio poiché possono aumentare il rischio di eventi cardiovascolari e di morte futura.

Insufficienza epatica. Nei pazienti con compromissione della funzione epatica, l'emivita dell'amlodipina è prolungata e l'AUC elevata; le raccomandazioni posologiche non sono definite. Pertanto, il trattamento con amlodipina deve essere iniziato con le dosi più basse e con cautela, sia all'inizio del trattamento che durante l'aumento della dose. Nei pazienti con grave compromissione epatica potrebbe essere necessario un aggiustamento graduale della dose e un monitoraggio attento.

Pazienti anziani. La dose deve essere aumentata con cautela nei pazienti anziani (vedi sezioni «Farmacodinamica» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Insufficienza renale. L'amlodipina può essere somministrata ai pazienti con insufficienza renale alle dosi abituali. Le variazioni della concentrazione plasmatica di amlodipina non dipendono dal grado di insufficienza renale. L'amlodipina non viene eliminata durante la dialisi.

Avvertenze relative all'uso del medicinale Cordieria AM

Sostanze eccipienti. Il medicinale contiene lattosio; pertanto non è raccomandato nei pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio o deficit totale di lattasi.

Interazioni. L'uso concomitante di litio, medicinali risparmiatori di potassio, integratori alimentari contenenti potassio o dantrone con Cordieria AM non è raccomandato (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

L'uso del medicinale Cordieria AM è controindicato durante la gravidanza.

L'uso del medicinale Cordieria AM non è raccomandato durante l'allattamento. Se necessario, l'allattamento al seno deve essere interrotto.

Gravidanza

Perindopril. L'uso degli inibitori dell'ACE è controindicato durante la gravidanza. Non esistono dati epidemiologici convincenti di rischio teratogeno con l'uso di inibitori dell'ACE durante il primo trimestre di gravidanza; tuttavia, non si può escludere un lieve aumento di tale rischio. Se la prosecuzione del trattamento con inibitori dell'ACE è considerata obbligatoria, le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate a farmaci antipertensivi alternativi con profilo di sicurezza confermato durante la gravidanza. Se durante il trattamento viene confermata una gravidanza, il trattamento con inibitori dell'ACE deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, sostituito con un altro medicinale autorizzato per l'uso in gravidanza. È noto che l'assunzione di inibitori dell'ACE durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza causa tossicità fetale (alterazione della funzione renale, oligoidramnios, ritardo nella formazione dell'osso cranico) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia). Se l'assunzione di inibitori dell'ACE è avvenuta a partire dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un'ecografia per valutare la funzione renale e la struttura cranica del neonato. I neonati nati da madri che hanno assunto inibitori dell'ACE durante la gravidanza devono essere monitorati per rilevare e correggere tempestivamente l'ipotensione arteriosa.

Amlodipina. La sicurezza dell'uso di amlodipina durante la gravidanza non è stata stabilita. Negli studi sugli animali, effetti tossici sulla riproduzione sono stati osservati con dosi elevate. L'uso del medicinale durante la gravidanza è raccomandato solo se non esiste un trattamento alternativo più sicuro e se la malattia comporta un rischio maggiore per la madre e il feto.

Allattamento

Perindopril. Non è raccomandato l'uso del perindopril durante l'allattamento a causa della mancanza di dati. Durante l'allattamento è preferibile scegliere un trattamento alternativo con un profilo di sicurezza meglio studiato, specialmente se si allatta un neonato o un neonato prematuro.

Amlodipina. L'amlodipina passa nel latte materno. La dose assunta dal neonato è stata stimata su base interquartile ed è compresa tra il 3-7%, con un valore massimo del 15% della dose assunta dalla madre. L'effetto dell'amlodipina sui neonati è sconosciuto. La decisione di continuare/sospendere l'allattamento o continuare/sospendere il trattamento con amlodipina deve essere presa considerando il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio del trattamento con amlodipina per la madre.

Fertilità

Perindopril. Non vi sono effetti sulla funzione riproduttiva o sulla fertilità.

Amlodipina. In alcuni pazienti trattati con bloccanti dei canali del calcio sono state riportate alterazioni biochimiche reversibili nella testa degli spermatozoi. I dati clinici sull'eventuale effetto dell'amlodipina sulla fertilità sono insufficienti. È noto che negli studi su ratti è stato osservato un effetto indesiderato sulla fertilità maschile.

Capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Non sono stati effettuati studi sull'effetto di Cordieria AM sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. L'amlodipina può avere un lieve o moderato effetto sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. È possibile un alterato tempo di reazione in caso di vertigini, cefalea, debolezza, affaticamento o nausea. Si raccomanda cautela, specialmente all'inizio del trattamento.

Modalità e dosaggio di somministrazione

Per uso orale.

Ai adulti deve essere somministrata 1 compressa al giorno, una volta al giorno, preferibilmente al mattino prima dei pasti. La compressa non deve essere frazionata.

La dose deve essere stabilita individualmente per ogni paziente in base all'indicazione terapeutica, all'andamento della malattia e ai valori della pressione arteriosa. La dose massima giornaliera è di 1 compressa di medicinale Cordieria AM 8 mg/10 mg al giorno.

Per i pazienti appartenenti ai gruppi a rischio, vedere il paragrafo «Caratteristiche particolari di impiego».

Pazienti con compromissione della funzionalità renale e pazienti anziani (vedere i paragrafi «Caratteristiche particolari di impiego» e «Farmacocinetica»).

L'eliminazione del perindoprilato è ridotta nei pazienti con insufficienza renale e nei pazienti anziani; pertanto, durante il trattamento è necessario effettuare un monitoraggio frequente dei livelli di creatinina e potassio.

Cordieria AM può essere somministrato a pazienti con clearance della creatinina ≥ 60 ml/min e non deve essere somministrato a pazienti con clearance della creatin inflammatoria < 60 ml/min. Per questi pazienti si raccomanda una titolazione individuale della dose di ciascun componente del medicinale separatamente.

In caso di buona tollerabilità, la posologia dell'amlodipino è la stessa per pazienti più giovani e pazienti anziani. Per i pazienti anziani è raccomandata la consueta posologia, ma l'aumento della dose deve essere effettuato con cautela.

La concentrazione plasmatica di amlodipino non dipende dal grado di compromissione della funzionalità renale.

L'amlodipino non viene eliminato durante la dialisi.

Compromissione della funzionalità epatica (vedere i paragrafi «Caratteristiche particolari di impiego» e «Farmacocinetica»).

Non esistono raccomandazioni specifiche riguardo alla posologia per pazienti con compromissione epatica lieve o moderata; pertanto, la dose deve essere titolata con cautela, iniziando con le dosi più basse (vedere i paragrafi «Caratteristiche particolari di impiego» e «Farmacocinetica»). Per determinare la dose iniziale e di mantenimento ottimale del medicinale nei pazienti con compromissione epatica, è necessario titolare separatamente la dose di amlodipino e perindopril. Non sono stati condotti studi di farmacocinetica dell'amlodipino in pazienti con grave compromissione epatica. Nei pazienti con compromissione epatica grave, il trattamento con amlodipino deve iniziare con le dosi più basse, aumentate gradualmente.

Popolazione pediatrica

Cordieria AM non è raccomandato per i bambini a causa della mancanza di studi clinici in questa popolazione.

Sovradosaggio

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio con il medicinale Cordieria AM. I dati riguardo al sovradosaggio volontario di amlodipino sono limitati.

Sintomi: in base ai dati disponibili, si ritiene che l'assunzione di dosi molto elevate possa causare una vasodilatazione periferica eccessiva e un moderato aumento della tachicardia riflessa. Sono stati riportati casi di ipotensione sistemica marcata, potenzialmente prolungata, e shock con esito fatale. Raramente è stato segnalato lo sviluppo di edema polmonare non cardiogeno come conseguenza di sovradosaggio di amlodipino, che può manifestarsi in ritardo (24-48 ore dopo l'assunzione) e richiedere ventilazione artificiale. Fattori scatenanti possono essere le prime misure di rianimazione (incluso il sovraccarico di liquidi) adottate per sostenere la perfusione e la gittata cardiaca.

Trattamento: un'ipotensione clinicamente significativa causata da sovradosaggio di amlodipino richiede un supporto cardiovascolare attivo, compreso un monitoraggio frequente della funzione cardiaca e respiratoria, posizionamento del paziente in posizione supina con sollevamento degli arti inferiori e un attento controllo del volume ematico circolante e della diuresi.

La somministrazione di un vasocostrittore può essere utile per ripristinare il tono vascolare e la pressione arteriosa, in assenza di controindicazioni. L'amministrazione endovenosa di gluconato di calcio può aiutare a contrastare gli effetti della bloccata dei canali del calcio.

In alcuni casi può essere indicato il lavaggio gastrico. Studi effettuati su volontari hanno dimostrato che l'assunzione di carbone attivo entro 2 ore dall'ingestione di 10 mg di amlodipino riduce la velocità di assorbimento del farmaco. L'amlodipino nel circolo sistemico è fortemente legato alle proteine plasmatiche, pertanto l'emodialisi non è efficace.

Le informazioni riguardo al sovradosaggio di perindopril sono limitate. In caso di sovradosaggio con inibitori dell'ACE possono verificarsi ipotensione, shock circolatorio, squilibrio elettrolitico, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, capogiri, ansia e tosse.

In caso di sovradosaggio si raccomanda la somministrazione endovenosa di soluzione fisiologica (cloruro di sodio 0,9%). In caso di ipotensione, al paziente deve essere data una posizione supina. Si deve considerare la possibilità di somministrare angiotensina II e/o catecolammine per via endovenosa. Il perindopril può essere rimosso dal circolo sistemico mediante emodialisi (vedere il paragrafo «Caratteristiche particolari di impiego»). In caso di bradicardia persistente non responsiva al trattamento, può essere considerato l'uso di un pacemaker artificiale. È necessario un monitoraggio continuo dei parametri vitali, dei livelli sierici di elettroliti e della creatinina.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati più comuni riportati con l'uso singolo di perindopril e amlodipina sono: edemi, sonnolenza, capogiri, cefalea (in particolare all'inizio del trattamento), alterazione del gusto (disgeusia), parestesia, disturbi visivi (inclusa la visione sdoppiata), acufene, vertigini, palpitazioni, vampate di calore, ipotensione (e sintomi correlati), dispnea, tosse, dolore addominale, nausea, vomito, dispepsia, alterazione del ritmo di defecazione, diarrea, stitichezza, prurito, eruzioni cutanee, esantema, edema articolare (edema alle caviglie), crampi muscolari, facile affaticamento, astenia.

Durante gli studi clinici e/o dopo la commercializzazione, sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati con perindopril e amlodipina usati singolarmente, classificati secondo il dizionario standardizzato di terminologia medica MedDRA per sistemi e organi, con la seguente frequenza: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da > 1/1000 a < 1/100); raro (da > 1/10000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere determinata sulla base delle informazioni disponibili).

Infezioni e infestazioni: rinite (non comune — amlodipina; molto raro — perindopril).

Apparato endocrino: sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH) (raro — perindopril).

Apparato emolinfopoietico: eosinofilia (non comune* — perindopril); leucopenia/neutropenia (molto raro — amlodipina e perindopril) (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»); agranulocitosi o pancitopenia (molto raro — perindopril) (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»); trombocitopenia (molto raro — amlodipina e perindopril) (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»); anemia emolitica enzimo-specifica in pazienti con carenza congenita di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (molto raro — perindopril) (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Apparato immunitario: ipersensibilità (molto raro — amlodipina; non comune — perindopril).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: ipoglicemia (non comune* — perindopril) (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»); iperkaliemia, che scompare dopo l’interruzione del farmaco (non comune* — perindopril) (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»); iponatriemia (non comune* — perindopril); iperglicemia (molto raro — amlodipina).

Disturbi psichiatrici: insonnia (non comune — amlodipina); alterazioni dell’umore (inclusa ansia) (non comune — amlodipina e perindopril); depressione (non comune — amlodipina, non comune* — perindopril); disturbi del sonno (non comune — perindopril).

Apparato nervoso: sonnolenza (in particolare all'inizio del trattamento) (comune — amlodipina; non comune* — perindopril); capogiri (in particolare all'inizio del trattamento) (comune — amlodipina e perindopril); cefalea (in particolare all'inizio del trattamento) (comune — amlodipina e perindopril); alterazione del gusto (disgeusia) (non comune — amlodipina; comune — perindopril); tremore (non comune — amlodipina); ipoestesia (non comune — amlodipina); parestesia (non comune — amlodipina; comune — perindopril); perdita di coscienza (non comune — amlodipina; non comune* — perindopril); confusione mentale (raro — amlodipina; molto raro — perindopril); ipertonia (molto raro — amlodipina); neuropatia periferica (molto raro — amlodipina); eventi cerebrovascolari possono verificarsi a causa di un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa in pazienti ad alto rischio (molto raro — perindopril) (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»); disturbi extrapiramidali (sindrome extrapiramidale) (frequenza non nota — amlodipina).

Organi della vista: disturbi visivi (comune — amlodipina e perindopril); visione sdoppiata (comune — amlodipina).

Organi dell’udito e dell’orecchio interno: acufene (non comune — amlodipina; comune — perindopril); vertigini (comune — perindopril).

Apparato cardiaco: palpitazioni (comune — amlodipina; non comune* — perindopril); tachicardia (non comune* — perindopril); angina (molto raro — perindopril) (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»); infarto miocardico può verificarsi a causa di un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa in pazienti ad alto rischio (molto raro — amlodipina e perindopril) (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»); aritmia (inclusa bradicardia, tachicardia ventricolare e fibrillazione atriale) (non comune — amlodipina; molto raro — perindopril).

Apparato vascolare: vampate di calore (comune — amlodipina); ipotensione (e sintomi correlati) (non comune — amlodipina; comune — perindopril); vampate di calore (raro* — perindopril); vasculite (molto raro — amlodipina; non comune* — perindopril); fenomeno di Raynaud (frequenza non nota — perindopril).

Apparato respiratorio, torace e mediastino: dispnea (comune — amlodipina e perindopril); tosse (non comune — amlodipina; comune — perindopril); broncospasmo (non comune — perindopril); polmonite eosinofila (molto raro — perindopril).

Apparato gastrointestinale: iperplasia gengivale (molto raro — amlodipina); dolore addominale (comune — amlodipina e perindopril); nausea (comune — amlodipina e perindopril); vomito (non comune — amlodipina; comune — perindopril); dispepsia (comune — amlodipina e perindopril); alterazione del ritmo di defecazione (comune — amlodipina); secchezza orale (non comune — amlodipina e perindopril); diarrea (comune — amlodipina e perindopril); stitichezza (comune — amlodipina e perindopril); pancreatite (molto raro — amlodipina e perindopril); gastrite (molto raro — amlodipina).

Apparato epatobiliare: epatite, ittero (molto raro — amlodipina); epatite citolitica o colestasica (molto raro — perindopril) (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»); aumento degli enzimi epatici (principalmente dovuto a colestasi) (molto raro — amlodipina).

Tessuto cutaneo e sottocutaneo: angioedema di Quincke (molto raro — amlodipina); angioedema del volto, degli arti, delle labbra, delle mucose, della lingua, della glottide e/o della laringe (molto raro — amlodipina; non comune — perindopril) (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»); eritema multiforme (molto raro — amlodipina e perindopril); alopecia (non comune — amlodipina); porpora (non comune — amlodipina); decolorazione della pelle (non comune — amlodipina); iperidrosi (non comune — amlodipina e perindopril); prurito (non comune — amlodipina; comune — perindopril); eruzioni cutanee, esantema (non comune — amlodipina; comune — perindopril); orticaria (non comune — amlodipina e perindopril) (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»); reazioni da fotosensibilità (molto raro — amlodipina; non comune* — perindopril); pemfigoide (non comune* — perindopril); peggioramento dei sintomi della psoriasi (raro — perindopril); sindrome di Stevens-Johnson (molto raro — amlodipina); dermatite esfoliativa (molto raro — amlodipina); necrolisi epidermica tossica (frequenza non nota — amlodipina).

Apparato muscoloscheletrico e connettivo: edema articolare (edema alle caviglie) (comune — amlodipina); artralgia (non comune — amlodipina; non comune* — perindopril); mialgia (non comune — amlodipina; non comune* — perindopril); crampi muscolari (comune — amlodipina e perindopril); dolore alla schiena (non comune — amlodipina).

Apparato urinario: disturbi della minzione, nicturia, polaciuria (minzione frequente) (non comune — amlodipina); insufficienza renale (non comune — perindopril); insufficienza renale acuta (raro — perindopril); anuria/oliguria (raro* — perindopril).

Apparato riproduttivo e ghiandole mammarie: disfunzione erettile (non comune — amlodipina e perindopril); ginecomastia (non comune — amlodipina).

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione: edemi (molto comune — amlodipina); edemi periferici (non comune* — perindopril); facile affaticamento (comune — amlodipina); dolore al torace (non comune — amlodipina; non comune* — perindopril); astenia (comune — amlodipina e perindopril); dolore (non comune — amlodipina); malessere (non comune — amlodipina; non comune* — perindopril); ipertermia (non comune* — perindopril).

Risultati degli esami di laboratorio: aumento del peso corporeo, diminuzione del peso corporeo (non comune — amlodipina); aumento dell’urea nel sangue (non comune* — perindopril); aumento della creatinina nel sangue (non comune* — perindopril); aumento della bilirubina nel sangue (raro — perindopril); aumento degli enzimi epatici (raro — perindopril); diminuzione dell’emoglobina e dell’ematocrito (molto raro — perindopril).

Lesioni, avvelenamenti e complicanze da procedure: cadute (non comune* — perindopril).

*La frequenza è stata calcolata sulla base di segnalazioni spontanee di effetti indesiderati osservati durante studi clinici.

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo l’autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi sospetto effetto indesiderato o mancanza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C nella confezione originale.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

10 compresse in blister. 3 blister in una confezione di cartone.

Categoria di distribuzione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

S.P. «Farmak».

Indirizzo del produttore e sede dell’attività.

Ucraina, 04080, Kiev, via Kirilivska, 74.