Colistina Zentiva

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE COLISTINA ZENTIVA (COLISTIN ZENTIVA)

Composizione:

Principio attivo: colistimetato;

1 flaconcino contiene colistimetato sodico sterile da 1 000 000 UI oppure 2 000 000 UI;

1 flaconcino del medicinale contiene sodio non inferiore a 1 mmol (23 mg).

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione per iniezione o infusione.

Principali proprietà fisico-chimiche: polvere di colore bianco o quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antibatterici per uso sistemico. Codice ATC J01X B01.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Il colistimato sodico è un antibiotico ciclopeptidico derivato da Bacillus polymyxa var. colistinus e appartiene al gruppo dei polimixini. Gli antibiotici polimixini sono agenti cationici che agiscono danneggiando le membrane cellulari. Di conseguenza, il loro effetto fisiologico è letale per i batteri. I polimixini agiscono in modo selettivo sui batteri Gram-negativi, che presentano una membrana esterna idrofobica.

Resistenza

I batteri resistenti sono caratterizzati da una modifica dei gruppi fosfato dei lipopolisaccaridi, sostituiti con etanolammina o amminoarabinosio. Nei batteri Gram-negativi naturalmente resistenti, come Proteus mirabilis e Burkholderia cepacia, si osserva una sostituzione completa del loro fosfato lipidico con etanolammina o amminoarabinosio.

È possibile una cross-resistenza tra colistina (polimixina E) e polimixina B. Poiché il meccanismo d'azione dei polimixini è diverso da quello degli altri antibiotici, la resistenza a colistina e polimixina attraverso il meccanismo sopra descritto non implica resistenza ad altre classi di farmaci.

Relazione farmacocinetica/farmacodinamica

Si è osservato che l'effetto battericida dei polimixini sui batteri sensibili è dipendente dalla concentrazione. Si ritiene che l'AUC (area sotto la curva concentrazione-tempo)/MIC (concentrazione inibitoria minima) correla con l'efficacia clinica.

Tabella 1

Concentrazioni di soglia EUCAST*

	Sensibili (S)	Resistenti (R)**
Acinetobacter	S ≤ 2	R > 2 mg/l
Enterobacteriaceae	S ≤ 2	R > 2 mg/l
Pseudomonas spp.	S ≤ 4	R > 4 mg/l

* EUCAST (Comitato europeo per i test di suscettibilità antimicrobica).

** Le concentrazioni soglia si riferiscono a una dose di 2–3 milioni di UI × 3. Potrebbe essere necessaria una dose di carico (9 milioni di UI).

Sensibilità

La prevalenza della resistenza acquisita può variare in base alla localizzazione geografica e al tempo per determinati tipi di batteri; pertanto, è consigliabile ottenere informazioni locali sulla resistenza, specialmente nel trattamento di infezioni gravi. Se necessario, qualora la prevalenza locale della resistenza sia tale da rendere discutibile l'efficacia del medicinale in alcuni tipi di infezioni, si raccomanda di consultare un esperto.

Specie solitamente sensibili

Acinetobacter baumannii

Haemophilus influenzae

Klebsiella spp

Pseudomonas aeruginosa

Specie per cui la resistenza acquisita può rappresentare un problema

Stenotrophomonas maltophilia

Achromobacter xylosoxidans (precedentemente noto come Alcaligenes xylosoxidans)

Organismi naturalmente resistenti

Burkholderia cepacia e specie correlate

Proteus species

Providencia species

Serratia species

Farmacocinetica.

Assorbimento

I dati sulla farmacocinetica della colistimetatosina sodica e della colistina sono limitati. Esistono indicazioni che la farmacocinetica nei pazienti gravemente malati differisca da quella nei pazienti con alterazioni fisiologiche meno gravi e nei volontari sani.

Dopo infusione di colistimetatosina sodica, i farmaci inattivi (prodrugs) vengono convertiti nella forma attiva colistina. Le concentrazioni massime di colistina nel plasma si raggiungono con un ritardo fino a 7 ore dopo l'amministrazione di colistimetatosina sodica nei pazienti gravemente malati.

L'assorbimento dal tratto gastrointestinale nei volontari sani è trascurabile.

Quando il medicinale è stato somministrato mediante aerosol, è stato riportato un assorbimento irregolare, dipendente dalla dimensione delle particelle dell'aerosol, dal sistema di nebulizzazione e dallo stato polmonare. Negli studi condotti su volontari sani e pazienti con diverse infezioni, la concentrazione del medicinale nel plasma è risultata variabile da zero a concentrazioni potenzialmente terapeutiche di 4 mg/l e superiori. Pertanto, deve sempre essere considerata la possibilità di assorbimento sistemico quando il medicinale viene somministrato per via inalatoria.

Distribuzione

Il volume di distribuzione della colistina nei volontari sani è basso e corrisponde approssimativamente al liquido extracellulare. Il volume di distribuzione aumenta relativamente nei pazienti gravemente malati. Il legame alle proteine plasmatiche è moderato e diminuisce a concentrazioni più elevate. In assenza di infiammazione meningea, la penetrazione nel liquido cerebrospinale è minima, ma aumenta in presenza di meningite.

Sia la colistimetatosina sodica che la colistina mostrano una farmacocinetica lineare nell'intervallo di dosaggio clinicamente rilevante.

Eliminazione

Circa il 30% della colistimetatosina sodica viene convertito in colistina nei volontari sani. Il suo clearance dipende dalla clearance della creatinina; con il ridursi della funzionalità renale, una percentuale maggiore di colistimetatosina sodica viene convertita in colistina. Nei pazienti con funzionalità renale gravemente ridotta (clearance della creatinina < 30 ml/min) la conversione può raggiungere il 60–70%. La colistimetatosina sodica viene eliminata dai reni attraverso la filtrazione glomerulare. Nei volontari sani, dal 60 al 70% della colistimetatosina sodica viene escreta invariata nelle urine entro 24 ore.

L'eliminazione della colistina attiva non è stata sufficientemente studiata. La colistina subisce un'intensa riassorbimento tubulare renale e può essere eliminata per via extrarenale o subire un metabolismo renale, con possibile accumulo a livello renale. Il clearance della colistina diminuisce in caso di compromissione della funzionalità renale, probabilmente a causa dell'aumentata conversione della colistimetatosina sodica.

Il tempo di dimezzamento della colistina nei volontari sani e nei pazienti con fibrosi cistica è stato rispettivamente di circa 3 e 4 ore, con un clearance totale di circa 3 l/ora. Nei pazienti gravemente malati, il tempo di dimezzamento aumenta fino a circa 9–18 ore.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

L'uso endovenoso del medicinale è indicato negli adulti e nei bambini, compresi i neonati, per il trattamento di infezioni gravi causate da specifici patogeni aerobi Gram-negativi, in pazienti con opzioni terapeutiche limitate.

Si raccomanda di seguire le linee guida ufficiali per l'uso appropriato degli agenti antibatterici.

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla colistimetatosina sodica (colistina) o alla polimixina B.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

È necessaria la massima cautela nell'uso concomitante di colistimetatosina sodica con altri medicinali dotati di effetto neurotossico e/o nefrotossico.

Deve essere evitata la somministrazione contemporanea di diverse forme farmaceutiche di colistimetatosina sodica a causa della mancanza di esperienza e del rischio di tossicità cumulativa.

Non sono stati condotti studi di interazione in vivo. Il meccanismo di conversione della colistimetatosina sodica nella sostanza attiva colistina non è stato studiato. Anche il meccanismo di eliminazione della colistina, in particolare il coinvolgimento renale, non è stato descritto. Negli studi in vitro con epatociti umani, la colistimetatosina sodica o la colistina non hanno indotto l'attività di nessuno degli enzimi P450 (CYP) testati (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 e 3A4/5).

Va considerato il potenziale di interazioni tra medicinali quando Colistina Zentiva viene somministrato con farmaci che inibiscono o inducono enzimi metabolizzanti dei farmaci, o con medicinali che sono substrati di meccanismi di trasporto renale.

A causa dell'effetto della colistina sul rilascio di acetilcolina, si raccomanda cautela nell'uso concomitante di rilassanti muscolari non depolarizzanti nei pazienti in trattamento con colistimetatosina sodica, poiché i loro effetti possono essere prolungati (vedere il paragrafo «Proprietà farmacodinamiche»).

È necessaria cautela nell'uso concomitante di colistimetatosina sodica con antibiotici macrolidi, come azitromicina e claritromicina, o fluorochinoloni, come norfloxacina e ciprofloxacina, nei pazienti con myasthenia gravis.

È opportuno evitare l'uso concomitante di colistimetatosina sodica con altri medicinali dotati di potenziale neurotossico e/o nefrotossico. Tra questi rientrano gli antibiotici aminoglicosidi, come gentamicina, amikacina, netilmicina e tobramicina. L'uso concomitante con antibiotici della classe delle cefalosporine può aumentare il rischio di nefrotossicità.

Caratteristiche di impiego.

Si deve considerare l'uso concomitante di colistimetato sodico per via endovenosa con un altro agente antibatterico, quando possibile, tenendo conto della sensibilità del microrganismo/i patogeno/i. Poiché sono stati segnalati casi di sviluppo di resistenza alla colistina somministrata per via endovenosa, specialmente quando utilizzata come monoterapia, si raccomanda di considerare l'uso concomitante con un altro agente antibatterico al fine di prevenire l'insorgenza di resistenza.

I dati clinici sull'efficacia e sulla sicurezza della somministrazione endovenosa di colistimetato sodico sono limitati. Le dosi raccomandate in tutte le sottopopolazioni si basano su dati limitati (dati clinici e farmacocinetici/farmacodinamici). In particolare, i dati sulla sicurezza dell'uso di dosi elevate (> 6.000.000 UI/die) e dell'uso di una dose di carico, nonché su gruppi particolari di pazienti (pazienti con compromissione della funzionalità renale e bambini) sono limitati. Il colistimetato sodico deve essere utilizzato solo quando altri antibiotici più comunemente impiegati risultino inefficaci o inaccettabili.

In tutti i pazienti si raccomanda di valutare la funzionalità renale all'inizio del trattamento e di monitorarla durante il trattamento. La dose di colistimetato sodico deve essere aggiustata in base al clearance della creatinina (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»). Il colistimetato sodico viene escreto dai reni ed è nefrotossico se si raggiungono alte concentrazioni nel siero. I pazienti con ipovolemia o quelli che ricevono altri farmaci potenzialmente nefrotossici hanno un rischio aumentato di effetti nefrotossici della colistina (vedere i paragrafi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Effetti indesiderati»). Sono stati segnalati casi di alterazione della funzionalità renale, generalmente dopo somministrazione di dosi superiori a quelle raccomandate per via endovenosa o intramuscolare in pazienti con normale funzionalità renale, o in assenza di riduzione della dose per via endovenosa o intramuscolare in pazienti con compromissione renale, o in caso di associazione con altri antibiotici nefrotossici. In alcuni studi, la nefrotossicità è stata associata alla dose cumulativa e alla durata del trattamento. Il beneficio derivante da un prolungamento del trattamento deve essere attentamente valutato rispetto al potenziale aumento del rischio di nefrotossicità.

Con la somministrazione endovenosa di colistimetato sodico sono stati riportati diversi casi di pseudosindrome di Bartter in bambini e adulti. In caso di sospetto di tali eventi, si raccomanda di iniziare il monitoraggio dei livelli sierici degli elettroliti e di adottare un trattamento appropriato; tuttavia, senza interrompere il colistimetato sodico, la normalizzazione dello squilibrio elettrolitico potrebbe non essere raggiunta.

Sono stati riportati casi in cui alte concentrazioni di colistimetato sodico nel siero, che possono essere correlate a sovradosaggio o mancata riduzione della dose in pazienti con compromissione renale, hanno causato effetti neurotossici come parestesie facciali, debolezza muscolare, vertigini, balbuzie, instabilità vasomotoria, disturbi visivi, confusione mentale, psicosi e apnea. La riduzione della dose di colistimetato può attenuare i sintomi. È necessario monitorare la comparsa di parestesie periorali e delle estremità, che sono segni di sovradosaggio.

È necessaria cautela nell'uso di colistimetato sodico nei neonati (età inferiore a 1 anno), poiché la funzionalità renale in questa fascia d'età non è ancora completamente matura. Inoltre, l'impatto della funzionalità renale e metabolica immatura sulla conversione del colistimetato sodico in colistina non è noto.

In caso di reazione allergica, il trattamento con colistimetato sodico deve essere interrotto e devono essere adottate le misure appropriate.

È noto che il colistimetato sodico riduce il rilascio presinaptico di acetilcolina a livello della giunzione neuromuscolare; pertanto, deve essere utilizzato con estrema cautela in pazienti con myasthenia gravis (a causa del rischio di blocco neuromuscolare) e solo in caso di assoluta necessità.

Dopo somministrazione intramuscolare di colistimetato sodico sono stati riportati casi di arresto respiratorio. La compromissione della funzionalità renale aumenta la probabilità di apnea e di blocco neuromuscolare dopo somministrazione di colistimetato sodico.

Si deve prestare particolare cautela nell'uso del medicinale in pazienti con porfiria.

È noto che con quasi tutti gli agenti antibatterici può verificarsi colite associata ad antibiotici e colite pseudomembranosa, che possono manifestarsi anche con l'uso di colistimetato sodico. La gravità di tali condizioni può variare da lieve a potenzialmente letale. È importante considerare questa diagnosi in pazienti che sviluppano diarrea durante o dopo il trattamento con colistimetato sodico (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). Potrebbe essere necessario interrompere la terapia e adottare misure specifiche per il trattamento di Clostridium difficile. Non devono essere utilizzati farmaci che inibiscono la peristalsi.

Dopo somministrazione endovenosa, il colistimetato sodico non attraversa la barriera ematoencefalica in quantità clinicamente significative. L'uso intratecale o intraventricolare di colistimetato sodico per il trattamento della meningite non è stato studiato sistematicamente in studi clinici; vi sono solo segnalazioni di singoli casi a sostegno. I dati sul dosaggio sono molto limitati. L'effetto avverso più comunemente osservato con l'uso di colistimetato sodico è la meningite asettica (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Non si devono violare le istruzioni per l'uso del medicinale, poiché ciò potrebbe nuocere alla salute.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Non vi sono dati sufficienti sull'uso di colistimetato sodico in donne in gravidanza. Studi con dosi singole in donne in gravidanza hanno dimostrato che il colistimetato sodico attraversa la barriera placentare; pertanto, vi è un potenziale rischio di fetotossicità in caso di somministrazione ripetuta durante la gravidanza.

I dati sulla possibile genotossicità del farmaco sono limitati, mentre non sono disponibili dati sulla carcinogenicità del colistimetato sodico. È stato dimostrato che in vitro il colistimetato sodico induce alterazioni cromosomiche nei linfociti umani. Questo effetto potrebbe essere correlato alla riduzione dell'indice mitotico, anch'esso osservato.

Il colistimetato sodico può essere utilizzato durante la gravidanza solo se il beneficio per la donna supera il potenziale rischio per il feto.

Il colistimetato sodico penetra nel latte materno in concentrazioni ridotte; pertanto, durante il trattamento con questo medicinale è preferibile interrompere l'allattamento.

Capacità di influenzare l'abilità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Durante il trattamento con colistimetato sodico possono verificarsi capogiri, confusione mentale e disturbi della vista. Ai pazienti si deve raccomandare di evitare la guida di veicoli o l'uso di macchinari.

Non si devono violare le istruzioni per l'uso del medicinale, poiché ciò potrebbe nuocere alla salute.

Modalità e posologia

Il dosaggio del medicinale e la durata del trattamento dipendono dalla gravità dell'infezione e dalla risposta clinica del paziente. È necessario seguire le raccomandazioni terapeutiche.

Il dosaggio del medicinale è espresso in unità internazionali (UI) di colistimeto sodico. Nella tabella seguente viene riportata la conversione delle unità internazionali (UI) di colistimeto sodico in milligrammi (mg) di colistimeto sodico e in milligrammi di attività basica della colistina (ABC).

Tabella 2

Conversione delle unità di misura del dosaggio del colistimeto sodico

Contenuto di principio attivo		≈ massa di colistimetato sodico (mg)*
UI	≈ mg PA
12 500	0,4	1
150 000	5	12
1 000 000	34	80
4 500 000	150	360
9 000 000	300	720

* Contenuto nominale della sostanza del medicinale – 12 500 UI/mg.

Dosaggio

Le seguenti raccomandazioni sul dosaggio si basano su dati farmacocinetici popolazionali limitati ottenuti in pazienti gravemente malati.

Adulti e adolescenti

Dose di mantenimento: 9 milioni di UI al giorno, suddivisi in 2-3 somministrazioni.

Nei pazienti gravemente malati si raccomanda l’uso di una dose di carico di 9 milioni di UI. L’intervallo di tempo ottimale tra la dose di carico e la prima dose di mantenimento non è stato stabilito.

La modellizzazione suggerisce che in alcuni casi ai pazienti con funzionalità renale normale potrebbero essere necessarie dosi di carico e di mantenimento fino a 12 milioni di UI. Tuttavia, l’esperienza clinica con tali dosi è estremamente limitata e la sicurezza del loro impiego non è stata stabilita.

La dose di carico deve essere somministrata ai pazienti con funzionalità renale normale o ridotta, inclusi quelli sottoposti a emodialisi.

Alterazione della funzionalità renale

In caso di alterazione della funzionalità renale è necessario un aggiustamento della dose; tuttavia, i dati farmacocinetici disponibili per i pazienti con funzionalità renale ridotta sono molto limitati.

Per i pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/min si raccomanda la seguente correzione del dosaggio (vedere tabella 3).

Tabella 3

Aggiustamento del dosaggio in base al clearance della creatinina

Clearance della creatinina	Dose giornaliera
< 50–30	5,5–7,5 milioni UI
< 30–10	4,5–5,5 milioni UI
< 10	3,5 milioni UI

Per i pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/min si raccomanda di somministrare il medicinale 2 volte al giorno.

Emodialisi e emofiltrazione (diafiltrazione) emovenosa continua

La colistina probabilmente viene eliminata mediante dialisi con emodialisi convenzionale ed emofiltrazione (diafiltrazione) emovenosa continua. I dati provenienti dagli studi farmacocinetici di popolazione sono molto limitati e riguardano un numero ridotto di pazienti sottoposti ad emodialisi. Non è possibile fornire raccomandazioni precise sul dosaggio. Si possono utilizzare gli schemi indicati di seguito.

Emodialisi. Giorni senza emodialisi: 2,25 milioni di UI al giorno (2,2–2,3 milioni di UI al giorno). Giorni con emodialisi: 3 milioni di UI al giorno nei giorni di emodialisi, da somministrare dopo la sessione di emodialisi. Si raccomanda di somministrare 2 volte al giorno.

Emofiltrazione (diafiltrazione) emovenosa continua. Come nei pazienti con normale funzionalità renale. Si raccomanda di somministrare 3 volte al giorno.

Insufficienza epatica

Non sono disponibili dati nei pazienti con insufficienza epatica. Il colistimato sodico deve essere somministrato con cautela a questi pazienti.

Non è necessario aggiustare il dosaggio nei pazienti anziani con normale funzionalità renale.

Popolazione pediatrica

I dati sul dosaggio nei bambini sono molto limitati. Nella scelta della dose si deve tenere conto della maturità renale. La dose deve essere basata sulla massa muscolare corporea.

Bambini ≤ 40 kg. 75 000–150 000 UI/kg/die, suddivisi in 3 somministrazioni.

Nei bambini con peso corporeo superiore a 40 kg si devono seguire le raccomandazioni di dosaggio per gli adulti.

È stato riportato l'uso di dosi > 150 000 UI/kg/die in bambini con fibrosi cistica.

Non sono disponibili dati sull'uso o sulla dose di carico nei bambini gravemente malati.

Non sono disponibili raccomandazioni sul dosaggio nei bambini con funzionalità renale ridotta.

Modalità di somministrazione

Il medicinale deve essere somministrato per via endovenosa come infusione lenta della durata di 30–60 minuti.

I pazienti con un dispositivo impiantato per via venosa (TIVAD) possono tollerare un'infusione in bolo di dosi fino a 2 milioni di UI in 10 ml, da somministrare in un tempo non inferiore a 5 minuti.

Il colistimato sodico subisce idrolisi alla sostanza attiva colistina in soluzione acquosa. Per la preparazione della dose, specialmente quando è necessaria la combinazione di più flaconi, il ripristino della dose richiesta deve essere effettuato con rigorosa tecnica asettica.

La dose di colistimato sodico deve essere prescritta e somministrata esclusivamente in UI.

Preparazione della soluzione

Per iniezione in bolo

Ricostituire il contenuto del flacone con non più di 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili o soluzione di cloruro di sodio 0,9%.

Per infusione

Il contenuto del flacone ricostituito può essere diluito, generalmente con 50 ml di soluzione di cloruro di sodio 0,9%.

Soluzioni ricostituite

L'idrolisi del colistimato aumenta significativamente quando la ricostituzione e la diluizione avvengono al di sotto della concentrazione critica di formazione di micelle, pari a circa 80 000 UI/ml. Le soluzioni con concentrazione inferiore devono essere utilizzate immediatamente.

Per le soluzioni destinate all'iniezione in bolo o all'inalazione, è stata dimostrata stabilità chimica e fisica della soluzione ricostituita nel flacone originale a concentrazioni ≥ 80 000 UI/ml per 24 ore a una temperatura di 2–8 °C.

Dal punto di vista microbiologico, la soluzione deve essere utilizzata immediatamente, salvo nei casi in cui la procedura di apertura/ricostituzione/diluizione escluda il rischio di contaminazione microbica.

Se la soluzione non viene utilizzata immediatamente, l'utente è responsabile della durata e delle condizioni di conservazione della soluzione pronta all'uso.

Le soluzioni per infusione che sono state diluite oltre il volume originale del flacone e/o con concentrazione < 80 000 UI/ml devono essere utilizzate immediatamente.

Popolazione pediatrica

Può essere somministrato ai bambini fin dalla nascita.

Sovradosaggio.

Il sovradosaggio del medicinale può causare blocco neuromuscolare, che a sua volta può provocare debolezza muscolare, apnea e arresto respiratorio. Il sovradosaggio può causare insufficienza renale acuta, caratterizzata da riduzione della diuresi e aumento delle concentrazioni plasmatiche di azotemia (BUN) e creatinina.

Non esiste un antidoto specifico. Si raccomanda una terapia di supporto. Possono essere adottate misure per aumentare l'eliminazione della colistina, come diuresi forzata con manitolo, emodialisi prolungata o dialisi peritoneale, ma l'efficacia di tali misure non è nota.

Effetti indesiderati.

La probabilità di sviluppare effetti indesiderati può essere correlata all'età, alla funzionalità renale e allo stato generale del paziente.

La neurotossicità può essere associata a sovradosaggio, a un'insufficiente riduzione della dose nei pazienti con insufficienza renale e all'uso concomitante di bloccanti neuromuscolari o di altri farmaci con effetti neurologici simili. La riduzione della dose può attenuare tali sintomi. Gli effetti indesiderati possono includere apnea, disturbi transitori della sensibilità (come parestesia del volto e vertigini), prurito, orticaria, atassia, ipotensione e raramente instabilità vasomotoria, balbuzie, disturbi della vista, confusione mentale o psicosi.

Gli effetti indesiderati a carico dei reni (inclusi disturbi della funzionalità renale) si sono generalmente verificati dopo somministrazione di dosi superiori a quelle raccomandate in pazienti con normale funzionalità renale, oppure a causa di un'insufficiente riduzione della dose nei pazienti con insufficienza renale o a seguito dell'uso concomitante di altri farmaci nefrotossici. Tali reazioni sono generalmente reversibili interrompendo il trattamento.

Dopo somministrazione endovenosa di colistimetato sodico sono stati riportati casi di pseudosindrome di Bartter con frequenza "non nota" (vedere il paragrafo "Informazioni importanti sull'uso del medicinale").

Dopo somministrazione endovenosa di colistimetato sodico sono stati riportati casi di pseudosindrome di Bartter con frequenza "non nota" (vedere il paragrafo "Informazioni importanti sull'uso del medicinale").

Nei pazienti con fibrosi cistica trattati con le dosi raccomandate del medicinale, gli effetti nefrotossici si sono verificati raramente (in meno dell'1% dei pazienti). Nei pazienti gravemente malati ricoverati in ospedale senza fibrosi cistica, segni di nefrotossicità sono stati riportati in circa il 20% dei casi.

Nel 27% dei pazienti con fibrosi cistica si è verificato lo sviluppo di reazioni neurologiche. Tali reazioni erano generalmente di intensità moderata e si risolvevano spontaneamente durante il trattamento o dopo la sua interruzione.

Sono stati riportati casi di reazioni di ipersensibilità, inclusi eruzioni cutanee, febbre da farmaci o angioedema. In caso di comparsa di effetti indesiderati, il trattamento con il medicinale deve essere interrotto.

Nel sito di iniezione può verificarsi irritazione.

Segnalazione di sospetti effetti indesiderati

La segnalazione di sospetti effetti indesiderati dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli operatori sanitari devono segnalare qualsiasi sospetto effetto indesiderato.

Incompatibilità.

Si deve evitare la somministrazione concomitante mediante infusione o iniezione di soluzioni contenenti colistimetato sodico.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

La soluzione rimane fisicamente e chimicamente stabile per 24 ore a una temperatura di 4 °C.

Dal punto di vista microbiologico, la soluzione deve essere utilizzata immediatamente. Se non utilizzata immediatamente, l'utente è responsabile del tempo e delle condizioni di conservazione. Generalmente, la soluzione deve essere conservata per non più di 24 ore a una temperatura di 2-8 °C, ad eccezione delle soluzioni ricostituite e diluite in condizioni sterili controllate e validate.

Confezionamento.

Polvere da 1 000 000 UI in flaconcino da 10 ml in vetro borosilicato incolore di tipo I con tappo "flip-off" rosso.

Polvere da 2 000 000 UI in flaconcino da 10 ml in vetro borosilicato incolore di tipo I con tappo "flip-off" lilla chiaro.

1 o 10 flaconcini in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Xellia Pharmaceuticals ApS.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Dalslandsgade 11, 2300 Copenaghen C, Danimarca.