Co-PreneLia®

Ucraina
Nome commerciale Co-PreneLia®
Forma farmaceutica compresse
Sostanza attiva / Dosaggio
perindopril · 6,676 mg
indapamide · 2,5 mg
Tipo di prescrizione con ricetta
Codice ATC
C09BA04
Numero di registrazione UA/17442/01/02
Produttore P.A.T. "Kievmedpreparat" (produzione di massa della società produttrice Atlantic Pharma Produsios Farmaceuticas S.A., Portogallo o Medinfar Manufacturing S.A., Portogallo)
Co-PreneLia® compresse

Indice

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE CO-PRENELIA® (CO-PRENELIA)

Composizione:

Principi attivi: perindopril, indapamide;

1 compressa contiene: perindopril terbutamina — 4 mg (corrispondente a 3,338 mg di perindopril) e indapamide — 1,25 mg oppure perindopril terbutamina — 8 mg (corrispondente a 6,676 mg di perindopril) e indapamide — 2,5 mg;

Eccipienti: cellulosa microcristallina; lattosio monoidrato; biossido di silicio colloidale anidro; magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse da 4 mg / 1,25 mg: compresse di colore bianco, forma ovale, con un solco su entrambi i lati e con l'immagine in rilievo del simbolo «+» su ciascun lato del solco su un lato della compressa;

compresse da 8 mg / 2,5 mg: compresse di colore bianco o quasi bianco, forma circolare, con un solco su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Preparati combinati di inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE). Perindopril e diuretici.

Codice ATC C09B A04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Co-PreneLia® è una combinazione dell'inibitore dell'ACE perindopril terbutamina e del diuretico sulfonamide indapamide. L'effetto farmacologico è determinato dalle proprietà di ciascun componente (perindopril e indapamide) e dal loro sinergismo additivo.

Meccanismo d'azione

Meccanismo d'azione del perindopril. Il perindopril è un inibitore dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ECA), che trasforma l'angiotensina I in angiotensina II (una sostanza vasocostrittiva), stimola ulteriormente la secrezione di aldosterone da parte della corteccia surrenale e favorisce la degradazione della bradichinina (una sostanza vasodilatatrice) in eptapeptidi inattivi. L'inibizione dell'ECA determina: riduzione della secrezione di aldosterone; aumento dell'attività renina nel plasma, mentre l'aldosterone non esercita effetti negativi; riduzione della resistenza vascolare periferica totale grazie all'effetto predominante sui vasi muscolari e renali; non si osserva ritenzione idrosalina né tachicardia riflessa, neppure con trattamenti prolungati. Inoltre, il perindopril riduce la pressione arteriosa (PA) nei pazienti con livelli normali o bassi di renina nel plasma. Il perindopril agisce tramite il suo metabolita attivo, il perindoprilato. Altri metaboliti sono inattivi. Il perindopril riduce il carico di lavoro cardiaco grazie all'effetto vasodilatatore sulle vene (forse attraverso modifiche nel metabolismo delle prostaglandine), riducendo il precarico, e grazie alla riduzione della resistenza periferica totale, riducendo così il postcarico cardiaco. Studi condotti in pazienti con insufficienza cardiaca hanno dimostrato che il perindopril riduce la pressione di riempimento del ventricolo sinistro e destro, riduce la resistenza periferica totale, aumenta la gittata cardiaca e migliora l'indice cardiaco, aumenta il flusso ematico regionale nei muscoli. Migliorano i risultati dei test con sforzo fisico.

Meccanismo d'azione dell'indapamide. L'indapamide è un derivato sulfonamide con anello indolico, farmacologicamente affine ai diuretici tiazidici. L'indapamide inibisce il riassorbimento del sodio nel segmento corticale del rene. Ciò aumenta l'escrezione urinaria di sodio e cloruro e, in misura minore, di potassio e magnesio, aumentando così la diuresi e determinando l'effetto antipertensivo.

Effetti farmacodinamici

Co-PreneLia® esercita un effetto antipertensivo dose-dipendente sulla pressione arteriosa sistolica (PAS) e sulla pressione arteriosa diastolica (PAD) nei pazienti con ipertensione arteriosa di qualsiasi età, sia in posizione supina che ortostatica.

Questo effetto antipertensivo dura 24 ore. La riduzione della pressione arteriosa si ottiene in meno di 1 mese senza tachifilassi; l'interruzione del trattamento non provoca aumento della pressione arteriosa. Negli studi clinici, l'assunzione concomitante di perindopril e indapamide ha determinato effetti antipertensivi di natura sinergica rispetto all'uso di ciascun componente singolarmente.

PICXEL — uno studio randomizzato, multicentrico, in doppio cieco e controllato, in cui, mediante ecocardiografia, è stato valutato l'effetto della combinazione perindopril/indapamide sull'ipertrofia del ventricolo sinistro rispetto all'enalapril come monoterapia. Nello studio PICXEL, pazienti con ipertensione arteriosa e ipertrofia del ventricolo sinistro (con indice di massa del ventricolo sinistro > 120 g/m² negli uomini e > 100 g/m² nelle donne) sono stati randomizzati in due gruppi: un gruppo ha assunto 2 mg di perindopril terbutamina (equivalenti a 2,5 mg di perindopril arginina) / 0,625 mg di indapamide, l'altro gruppo 10 mg di enalapril una volta al giorno per un anno. Le dosi sono state adattate in base ai valori di PA: la dose di perindopril terbutamina è stata aumentata fino a 8 mg (equivalente a 10 mg di perindopril arginina), quella di indapamide fino a 2,5 mg, quella di enalapril fino a 40 mg una volta al giorno. Il 34% dei pazienti nel gruppo perindopril/indapamide (2 mg di perindopril e 0,625 mg di indapamide) e il 20% nel gruppo enalapril (10 mg) hanno continuato a ricevere la dose iniziale. Alla fine del trattamento, tra tutti i pazienti randomizzati, l'indice di massa del ventricolo sinistro si è ridotto in modo significativamente maggiore nei pazienti trattati con perindopril/indapamide (–10,1 g/m²) rispetto al gruppo enalapril (–1,1 g/m²). La differenza tra i due gruppi è stata di –8,3 (intervallo di confidenza [IC] al 95% da –11,5 a –5,0, p < 0,0001). Il miglior risultato nella riduzione dell'indice di massa del ventricolo sinistro è stato ottenuto con la dose di 8 mg di perindopril (equivalente a 10 mg di perindopril arginina) / 2,5 mg di indapamide. La pressione arteriosa si è ridotta in modo più efficace nel gruppo perindopril/indapamide: la differenza media nella riduzione della PA tra i due gruppi di pazienti è stata di –5,8 mmHg (IC 95% da –7,9 a –3,7, p < 0,0001) per la PAS e –2,3 mmHg (IC 95% da –3,6 a –0,9, p = 0,0004) per la PAD.

Effetti farmacodinamici legati al perindopril. Il perindopril riduce efficacemente la PA in tutti i gradi di ipertensione arteriosa: lieve, moderata e grave. La riduzione della PAS e della PAD si osserva sia in posizione supina che ortostatica. L'effetto antipertensivo massimo si sviluppa entro 4–6 ore dopo l'assunzione di una dose singola e persiste per oltre 24 ore. Il perindopril presenta un elevato livello di inibizione residua dell'ECA (circa l'80%) dopo 24 ore dall'assunzione. Nei pazienti che rispondono al trattamento, la normalizzazione della PA si raggiunge entro un mese e si mantiene senza sviluppo di tachifilassi. L'interruzione della terapia non è accompagnata da effetto di rimbalzo. Il perindopril possiede proprietà vasodilatatorie, ripristina l'elasticità delle grandi arterie, corregge le alterazioni istomorfometriche nella resistenza arteriosa e riduce l'ipertrofia del ventricolo sinistro. L'aggiunta, se necessario, di un diuretico tiazidico determina un ulteriore sinergismo. L'associazione di un inibitore dell'ECA e di un diuretico tiazidico riduce il rischio di ipokaliemia che può verificarsi con il diuretico in monoterapia.

Effetti farmacodinamici legati all'indapamide. L'indapamide, in monoterapia, esercita un effetto antipertensivo che dura 24 ore. Questo effetto si manifesta a dosi in cui le proprietà diuretiche sono minime. L'effetto antipertensivo dell'indapamide è proporzionale al miglioramento dell'elasticità arteriosa, alla riduzione della resistenza delle arteriole e della resistenza periferica totale. L'indapamide riduce l'ipertrofia del ventricolo sinistro. Superando la dose ottimale, l'effetto antipertensivo dei diuretici tiazidici e tiazidomimetici raggiunge un plateau, mentre il numero di effetti indesiderati aumenta. Se il trattamento non è sufficientemente efficace, non si deve aumentare la dose del farmaco. Inoltre, studi di durata variabile (breve, media e lunga) in pazienti con ipertensione arteriosa hanno dimostrato che l'indapamide non influenza il metabolismo lipidico (trigliceridi, lipoproteine ad alta e bassa densità) e non altera il metabolismo dei carboidrati, neppure nei pazienti con ipertensione arteriosa e diabete mellito.

Farmacocinetica.

Le proprietà farmacocinetiche di perindopril e indapamide quando somministrati in combinazione non differiscono da quelle dei singoli componenti quando somministrati separatamente.

Proprietà farmacocinetiche del perindopril

Assorbimento e biodisponibilità. Dopo somministrazione orale, il perindopril viene rapidamente assorbito, raggiungendo la concentrazione massima entro 1 ora. Il tempo di dimezzamento del perindopril nel plasma è di 1 ora. Poiché l'assunzione di cibo riduce la conversione del perindopril in perindoprilato, e quindi la sua biodisponibilità, il perindopril terbutamina deve essere assunto per via orale in dose unica giornaliera al mattino prima dei pasti.

Distribuzione. Il volume di distribuzione del perindoprilato non legato è di circa 0,2 l/kg. Il legame del perindoprilato alle proteine plasmatiche è del 20%, principalmente all'ECA, ed è dipendente dalla concentrazione.

Biotrasformazione. Il perindopril è un profarmaco. Il 27% della dose assunta raggiunge la circolazione sistemica come metabolita attivo perindoprilato. Oltre al perindoprilato attivo, il perindopril produce altri 5 metaboliti inattivi. La concentrazione massima di perindoprilato nel plasma si raggiunge entro 3–4 ore.

Eliminazione. Il perindoprilato viene eliminato attraverso le urine; il tempo di dimezzamento finale della frazione non legata è di circa 17 ore. Lo stato stazionario si raggiunge entro 4 giorni.

Linearità/non linearità. Esiste una relazione lineare tra la dose di perindopril e la sua concentrazione nel plasma.

Categorie speciali di pazienti

Pazienti anziani. L'eliminazione del perindoprilato è ridotta nei pazienti anziani e in soggetti con insufficienza cardiaca o renale.

Alterazione della funzione renale. Nei pazienti con insufficienza renale, la dose deve essere adattata in base al grado di alterazione della funzione renale (clearance della creatinina).

Necessità di dialisi. Il clearance dialitico del perindoprilato è di 70 ml/min.

Cirrosi epatica. La cinetica del perindopril è alterata nei pazienti con cirrosi epatica: il clearance epatico della molecola principale è ridotto della metà. Tuttavia, la quantità di perindoprilato formato non diminuisce, pertanto in questi pazienti non è necessario modificare la dose (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Proprietà farmacocinetiche dell'indapamide

Assorbimento. L'indapamide viene rapidamente e completamente assorbita nel tratto gastrointestinale. La concentrazione massima nel plasma viene raggiunta circa 1 ora dopo l'assunzione orale.

Distribuzione. Il legame alle proteine plasmatiche è del 79%.

Biotrasformazione ed eliminazione. Il tempo di dimezzamento è di 14–24 ore (in media 18 ore). L'assunzione ripetuta non determina cumulo. L'eliminazione avviene principalmente attraverso le urine (70% della dose) e le feci (22%) sotto forma di metaboliti inattivi.

Categorie speciali di pazienti

Alterazione della funzione renale. Nei pazienti con insufficienza renale, i parametri farmacocinetici non cambiano.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell’ipertensione essenziale.

Controindicazioni.

Associate a perindopril:

  • ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi altro inibitore dell’ACE;
  • angioedema (edema di Quincke) anamnestico correlato a precedente trattamento con inibitori dell’ACE (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»);
  • angioedema congenito o idiopatico;
  • gravidanza o progettazione di una gravidanza (vedi sezione «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»);
  • associazione con medicinali contenenti aliskiren in pazienti con diabete o con compromissione della funzione renale (velocità di filtrazione glomerulare < 60 ml/min/1,73 m²) (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacodinamica»);
  • associazione con sacubitril/valsartan. Co-PreneLia® non deve essere utilizzato prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
  • trattamenti extracorporei che determinano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
  • stenosi bilaterale significativa delle arterie renali o stenosi dell’arteria di un rene unico funzionante (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»).

Associate a indapamide:

  • ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi altro sulfonamide;
  • compromissione renale moderata o grave (clearance della creatinina < 60 ml/min);
  • encefalopatia epatica;
  • compromissione epatica grave;
  • ipokaliemia;
  • non somministrare in associazione con farmaci non antiaritmici che possono indurre tachicardia ventricolare parossistica di tipo «torsione di punta»;
  • periodo di allattamento (vedi sezione «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).

Associate al medicinale Co-PreneLia®:

  • ipersensibilità a qualsiasi eccipiente.

A causa della mancanza di esperienza clinica sufficiente, il medicinale Co-PreneLia® non deve essere utilizzato:

  • in pazienti sottoposti ad emodialisi;
  • in pazienti con insufficienza cardiaca scompensata non trattata.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Interazioni con perindopril e indapamide

Associazione non raccomandata

Litio. Durante l’associazione di litio e inibitori dell’ACE sono stati riportati aumenti reversibili della concentrazione di litio nel siero e un incremento della tossicità. L’associazione di perindopril con indapamide e litio non è raccomandata; tuttavia, se strettamente necessaria, è necessario monitorare attentamente la concentrazione di litio nel siero (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»).

Associazione che richiede particolare attenzione

Baclofen. Potenziamento dell’effetto antipertensivo. È necessario monitorare la pressione arteriosa e, se necessario, correggere la dose del farmaco antipertensivo.

Antinfiammatori non steroidei (ANS) (in particolare acido acetilsalicilico in dosi ≥ 3 g/giorno). L’associazione di inibitori dell’ACE con antinfiammatori non steroidei, come acido acetilsalicilico in dosi antinfiammatorie, inibitori della COX-2 e ANS non selettivi, può determinare un’attenuazione dell’effetto antipertensivo. L’associazione di inibitori dell’ACE e ANS può portare a un peggioramento della funzionalità renale, compresa l’insufficienza renale acuta, e a un aumento dei livelli di potassio nel siero, specialmente in pazienti con compromissione renale. Tale combinazione deve essere prescritta con cautela, soprattutto negli anziani. Prima dell’inizio del trattamento è necessario ristabilire l’equilibrio idrico e monitorare la funzionalità renale all’inizio e durante la terapia combinata.

Associazione che richiede attenzione

Antidepressivi triciclici e neurolettici potenziano l’effetto antipertensivo e aumentano il rischio di ipotensione ortostatica (effetto additivo).

Interazioni con perindopril

Dati di studi clinici indicano che il blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA), ottenuto con l’associazione di inibitori dell’ACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren, è associato a un aumento dell’incidenza di effetti indesiderati come ipotensione, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto al trattamento con un singolo farmaco che agisce sul SRAA (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»).

Medicinali che aumentano il rischio di angioedema. L’associazione di inibitori dell’ACE con sacubitril/valsartan è controindicata poiché aumenta il rischio di angioedema. Il trattamento con sacubitril/valsartan non deve essere iniziato prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di perindopril. Il trattamento con perindopril non deve essere iniziato prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»).

L’associazione di inibitori dell’ACE con racecadotril, inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (ad esempio linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) aumenta il rischio di angioedema (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»).

Medicinali che causano iperkaliemia. Il livello di potassio nel sangue generalmente rimane entro limiti normali, ma in alcuni pazienti trattati con Co-PreneLia® può verificarsi iperkaliemia. Alcuni farmaci o classi terapeutiche, come aliskiren, sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, triamterene o amiloride), inibitori dell’ACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II, ANS, eparina, immunosoppressori come ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim e cotrimossazolo [trimetoprim/sulfametossazolo] (il trimetoprim agisce come diuretico risparmiatore di potassio tipo amiloride), possono indurre iperkaliemia. L’associazione di questi medicinali aumenta il rischio di iperkaliemia. Pertanto, l’associazione di Co-PreneLia® con i medicinali sopra elencati non è raccomandata. Se l’associazione è necessaria, deve essere effettuata con cautela e con un attento monitoraggio del livello di potassio nel sangue.

Associazione controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»)

Aliskiren. In pazienti con diabete o con compromissione renale, aumenta il rischio di iperkaliemia, peggioramento della funzionalità renale, malattie cardiovascolari ed esito fatale.

Trattamenti extracorporei che determinano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente, come dialisi o emofiltrazione con membrane ad alta permeabilità idraulica (ad esempio poliacrilonitrile) e aferesi delle lipoproteine a bassa densità con dextrano solfato, sono controindicati a causa del rischio aumentato di reazioni anafilattoidi gravi (vedi sezione «Controindicazioni»). Se necessario, si deve considerare l’uso di una membrana dialitica di tipo diverso o di un’altra classe di farmaci antipertensivi.

Associazione non raccomandata

Aliskiren. In tutti gli altri pazienti, come in quelli con diabete o compromissione renale, aumenta il rischio di iperkaliemia, peggioramento della funzionalità renale, malattie cardiovascolari ed esito fatale (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»).

Terapia concomitante con inibitore dell’ACE e bloccante del recettore dell’angiotensina. Secondo dati pubblicati, nei pazienti con aterosclerosi, insufficienza cardiaca o diabete con danno d’organo, la terapia concomitante con inibitore dell’ACE e bloccante del recettore dell’angiotensina è associata a un aumento dell’incidenza di ipotensione arteriosa, perdita di coscienza, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto al trattamento con un singolo farmaco che agisce sul sistema renina-angiotensina-aldosterone. L’uso di un blocco doppio (cioè la combinazione di un inibitore dell’ACE e di un antagonista del recettore dell’angiotensina II) è possibile solo in casi particolari e con un rigoroso monitoraggio della funzionalità renale, del livello di potassio nel sangue e della pressione arteriosa (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»).

Estramustina. Esiste il rischio di aumento dell’incidenza di effetti indesiderati, come angioedema.

Diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio triamterene, amiloride), potassio (sali). Esiste il rischio di iperkaliemia (potenzialmente fatale), specialmente nei pazienti con compromissione renale (effetto additivo iperkaliemizzante). L’associazione di perindopril con i medicinali sopra elencati non è raccomandata (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»). Se l’associazione è comunque indicata, deve essere effettuata con cautela e con frequente monitoraggio del livello di potassio nel siero. Per l’uso di spironolattone nei pazienti con insufficienza cardiaca, vedere il punto «Associazione che richiede particolare attenzione» riportato sotto.

Associazione che richiede particolare attenzione

Antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti orali). I risultati di studi epidemiologici indicano che l’associazione di inibitori dell’ACE e farmaci antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti orali) può potenziare l’effetto ipoglicemizzante con rischio di ipoglicemia. Tale fenomeno è più probabile durante le prime settimane di terapia combinata e in pazienti con compromissione renale.

Diuretici. Nei pazienti che assumono diuretici, specialmente in caso di carenza di acqua e sodio, l’inizio della terapia con un inibitore dell’ACE può causare una riduzione eccessiva della pressione arteriosa. Il rischio di effetti ipotensivi può essere ridotto interrompendo il diuretico, aumentando il volume ematico circolante o l’assunzione di sale prima dell’inizio della terapia con perindopril, che deve essere iniziata con una dose bassa e aumentata gradualmente. Nei pazienti con ipertensione arteriosa, se la terapia precedente con diuretico ha potuto causare carenza di acqua/sodio, è necessario interrompere il diuretico prima di iniziare il trattamento con inibitore dell’ACE (in seguito il diuretico può essere ripreso) oppure iniziare il trattamento con inibitore dell’ACE con una dose bassa, aumentandola gradualmente. Nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia in trattamento con diuretico, la terapia con inibitore dell’ACE deve essere iniziata con la dose minima, eventualmente dopo riduzione della dose del diuretico. In tutti i casi è necessario monitorare la funzionalità renale (livello di creatinina) durante le prime settimane di terapia con inibitore dell’ACE.

Diuretici risparmiatori di potassio (eplerenone, spironolattone). Nell’associazione di eplerenone o spironolattone (in dosi da 12,5 mg a 50 mg al giorno) con basse dosi di inibitori dell’ACE in pazienti con insufficienza cardiaca di classe funzionale NYHA II-IV e frazione di eiezione < 40%, precedentemente trattati con inibitori dell’ACE e diuretici dell’ansa, esiste il rischio di iperkaliemia, potenzialmente fatale, specialmente se non si seguono le raccomandazioni per l’uso di tale combinazione. Prima di iniziare tale combinazione, è necessario accertarsi dell’assenza di iperkaliemia e compromissione renale. Si raccomanda un rigoroso monitoraggio settimanale di kaliemia e creatininemia durante il primo mese di trattamento e mensile successivamente.

Associazione che richiede attenzione

Antipertensivi e vasodilatatori. L’associazione di questi medicinali può potenziare gli effetti ipotensivi di perindopril. L’associazione con nitroglicerina e altri nitrati o con altri vasodilatatori può favorire un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa.

Allopurinolo, citostatici, immunosoppressori, corticosteroidi sistemici o procainamide. L’associazione con inibitori dell’ACE aumenta il rischio di leucopenia (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»).

Anestetici. Gli inibitori dell’ACE possono potenziare l’effetto ipotensivo di alcuni anestetici (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»).

Simpaticomimetici. I simpaticomimetici possono attenuare l’effetto antipertensivo degli inibitori dell’ACE.

Preparati d’oro. Nel trattamento di pazienti con preparati iniettabili d’oro (tiomalato di sodio aurico) e contemporanea assunzione di inibitori dell’ACE, compreso perindopril, sono stati raramente riportati casi di reazioni nitroidi (arrossamento del viso, nausea, vomito e ipotensione arteriosa).

Interazioni con indapamide

Associazione che richiede particolare attenzione

Medicinali che possono indurre tachicardia ventricolare parossistica di tipo «torsione di punta». A causa del rischio di ipokaliemia, indapamide deve essere somministrato con cautela in associazione con farmaci che possono indurre tachicardia ventricolare parossistica di tipo «torsione di punta», ovvero (l’elenco non è esaustivo): antiaritmici di classe IA (ad esempio chinidina, idrochinidina, disopiramide); antiaritmici di classe III (ad esempio amiodarone, dofetilide, ibutilide, bretilio, sotalolo); alcuni antipsicotici: fenotiazine (ad esempio clorpromazina, ciamepazina, levomepromazina, tiotixene, trifluoperazina), benzamidi (ad esempio amisulpride, sulpiride, sultopride, tiapride), butirofenoni (ad esempio droperidolo, aloperidolo), altri antipsicotici (ad esempio pimozide); altri farmaci (ad esempio bepridil, cisapride, difemanile, eritromicina endovenosa, halofantrina, mizolastina, moxifloxacina, pentamidina, sparfloxacina, vinpocetina endovenosa, metadone, astemizolo, terfenadina). È necessario prevenire l’abbassamento del livello di potassio nel plasma e, se necessario, correggerlo, nonché monitorare l’intervallo QT.

Medicinali che riducono il contenuto di potassio nel sangue. Anfotericina B per somministrazione endovenosa, glucocorticoidi e mineralcorticoidi (a effetto sistemico), tetracosactide, lassativi stimolanti la peristalsi aumentano il rischio di riduzione del livello di potassio nel siero (effetto additivo). È necessario monitorare e, se necessario, correggere il livello di potassio nel plasma, specialmente in caso di trattamento concomitante con glicosidi cardiaci. Si devono utilizzare lassativi che non stimolino la peristalsi.

Glicosidi cardiaci. L’ipokaliemia e/o l’ipomagnesiemia favoriscono la tossicità dei glicosidi cardiaci. Si raccomanda il monitoraggio del potassio, magnesio nel plasma e dell’ECG, e, se necessario, la correzione della terapia.

Allopurinolo. L’associazione con indapamide può aumentare la frequenza di reazioni di ipersensibilità all’allopurinolo.

Associazione che richiede attenzione

Diuretici risparmiatori di potassio (amiloride, spironolattone, triamterene). Nonostante la razionalità di tale associazione in alcuni pazienti, è possibile l’insorgenza di ipokaliemia o iperkaliemia (specialmente in pazienti con insufficienza renale o diabete). È necessario monitorare il livello di potassio nel plasma, effettuare un monitoraggio ECG e, se necessario, rivedere la terapia.

Metformina. Può indurre acidosi lattica a seguito dello sviluppo di insufficienza renale funzionale legata all’assunzione di diuretici, specialmente diuretici dell’ansa. Non somministrare metformina se il livello di creatinina nel plasma supera 15 mg/l (135 µmol/l) negli uomini e 12 mg/l (110 µmol/l) nelle donne.

Mezzi di contrasto iodati. In caso di disidratazione causata dall’uso di diuretici, aumenta il rischio di insufficienza renale acuta, specialmente con l’uso di alte dosi di mezzi di contrasto iodati. Prima dell’uso di mezzi di contrasto iodati è necessario ristabilire l’equilibrio idrico.

Calcio (sali). Esiste il rischio di aumento del contenuto di calcio nel sangue a causa della ridotta escrezione urinaria.

Ciclosporina, tacrolimus. Esiste il rischio di aumento del livello di creatinina nel sangue senza variazione della concentrazione di ciclosporina circolante, anche in assenza di carenza di acqua e sodio.

Corticosteroidi, tetracosactide (a effetto sistemico) riducono l’effetto antipertensivo (ritenzione di acqua e ioni sodio indotta dai corticosteroidi).

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Avvertenze particolari

Avvertenze particolari riguardanti la combinazione di perindopril e indapamide

Litio. L'uso concomitante di litio e della combinazione perindopril/indapamide generalmente non è raccomandato (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Avvertenze particolari riguardanti il perindopril

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS). Esistono dati che indicano come l'uso concomitante di inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenti il rischio di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l'insufficienza renale acuta). Pertanto, l'uso di un doppio blocco del RAAS mediante l'assunzione concomitante di inibitori dell'ACE, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è raccomandato (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Se tuttavia la terapia con doppio blocco del RAAS è considerata assolutamente necessaria, deve essere effettuata solo sotto la supervisione di uno specialista e con un rigoroso monitoraggio frequente della funzionalità renale, dei livelli elettrolitici e della pressione arteriosa. Ai pazienti con nefropatia diabetica non deve essere somministrata la combinazione di inibitori dell'ACE e antagonisti del recettore dell'angiotensina II.

Agenti risparmiatori di potassio, integratori o sostituti del sale contenenti potassio. La combinazione di perindopril con agenti risparmiatori di potassio, integratori o sostituti del sale contenenti potassio generalmente non è raccomandata (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Neutropenia/agranulocitosi/trombocitopenia/anemia. Nei pazienti trattati con inibitori dell'ACE sono stati osservati casi di neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia. Nei pazienti con funzionalità renale normale e in assenza di altri fattori di rischio, la neutropenia è rara. Il perindopril deve essere somministrato con grande cautela ai pazienti affetti da collaginopatie, in terapia con immunosoppressori, allopurinolo o procainamide o in presenza di una combinazione di questi fattori di rischio, specialmente se associati a disfunzione renale. In alcuni di questi pazienti si sono verificate infezioni gravi, talvolta resistenti alla terapia antibiotica intensiva. Nei pazienti trattati con perindopril si raccomanda un controllo periodico del numero di leucociti nel sangue. Inoltre, i pazienti devono essere informati della necessità di informare il proprio medico in caso di comparsa di sintomi di infezione (ad esempio dolore alla gola, febbre) (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Iperensione renovascolare. Nei pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell'arteria di un rene unico funzionante, il trattamento con inibitori dell'ACE aumenta il rischio di ipotensione arteriosa e insufficienza renale (vedere la sezione «Controindicazioni»). L'uso di diuretici può rappresentare un fattore aggiuntivo. Il deterioramento della funzionalità renale può essere accompagnato da soli lievi cambiamenti nei livelli di creatinina nel siero, anche nei pazienti con stenosi unilaterale dell'arteria renale.

Ipersensibilità / angioedema (edema angioneurotico). Nei pazienti che assumono inibitori dell'ACE, in particolare il perindopril, sono stati osservati rari casi di angioedema al viso, agli arti, alle labbra, alla lingua, alla glottide e/o alla laringe (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). L'angioedema può manifestarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. In tal caso, è necessario interrompere immediatamente l'assunzione del medicinale e monitorare il paziente fino alla completa scomparsa dei sintomi. Se l'edema interessa solo il viso e le labbra, lo stato del paziente di solito migliora senza trattamento, anche se l'uso di antistaminici può essere utile per alleviare i sintomi. L'angioedema della laringe può essere fatale. Se l'edema si estende alla lingua, alla glottide o alla laringe, con possibile ostruzione delle vie aeree, è necessaria un'immediata terapia di emergenza, che può includere l'iniezione sottocutanea di adrenalina 1:1000 (0,3-0,5 ml) e/o misure per garantire la pervietà delle vie aeree. L'angioedema si verifica più frequentemente nei pazienti di razza nera che assumono inibitori dell'ACE rispetto ai pazienti di altre razze. I pazienti con anamnesi di angioedema non correlato all'assunzione di inibitori dell'ACE appartengono a un gruppo a rischio elevato di sviluppare angioedema durante il trattamento con inibitori dell'ACE. Sono stati riportati rari casi di angioedema intestinale in pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE. In questi pazienti si è osservato dolore addominale (con o senza nausea e vomito); talvolta l'angioedema intestinale non è preceduto da angioedema al viso e il livello dell'inibitore del C1-esterasi è normale. La diagnosi di angioedema è stata stabilita mediante procedure come tomografia computerizzata dell'addome o ecografia, oppure durante interventi chirurgici; i sintomi dell'angioedema sono scomparsi dopo la sospensione dell'inibitore dell'ACE. In caso di dolore addominale in pazienti che assumono inibitori dell'ACE, è necessario effettuare una diagnosi differenziale per escludere l'angioedema intestinale. L'uso concomitante di perindopril con sacubitril/valsartan è controindicato a causa del rischio aumentato di angioedema (vedere la sezione «Controindicazioni»). Il trattamento con sacubitril/valsartan deve essere iniziato non prima di 36 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose di perindopril. Se il trattamento con sacubitril/valsartan viene interrotto, il trattamento con perindopril deve essere iniziato non prima di 36 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). L'uso concomitante di inibitori dell'ACE con inibitori della neprilisina (NEP) (ad esempio racécadotril), inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (ad esempio linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) aumenta il rischio di angioedema (ad esempio edema delle vie aeree o della lingua, con o senza alterazione della funzione respiratoria) (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Si raccomanda cautela nell'iniziare il trattamento con racécadotril, inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (ad esempio linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) in pazienti già in trattamento con inibitori dell'ACE.

Reazioni anafilattoidi durante la desensibilizzazione. Sono stati riportati casi isolati di reazioni anafilattoidi prolungate e potenzialmente letali in pazienti che assumevano inibitori dell'ACE durante la terapia di desensibilizzazione con preparati contenenti veleno d'api. Gli inibitori dell'ACE devono essere somministrati con cautela ai pazienti allergici sottoposti a desensibilizzazione e il loro uso deve essere evitato durante l'immunoterapia con preparati contenenti veleno d'api. Tuttavia, nei pazienti che necessitano sia di inibitori dell'ACE che di desensibilizzazione, tali reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente l'inibitore dell'ACE almeno 24 ore prima dell'inizio della terapia di desensibilizzazione.

Reazioni anafilattoidi durante l'aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL). Nei pazienti che assumono inibitori dell'ACE durante l'aferesi delle LDL con dextrano solfato, si sono verificate raramente reazioni anafilattoidi potenzialmente letali. Queste reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente il trattamento con inibitori dell'ACE prima di ogni sessione di aferesi.

Pazienti in emodialisi. Sono stati riportati casi di reazioni anafilattoidi in pazienti che assumevano inibitori dell'ACE durante emodialisi con membrane poliacriliche ad alto flusso (ad esempio AN 69®). Tali pazienti devono utilizzare un altro tipo di membrane dialitiche o un altro gruppo di farmaci antipertensivi.

Altoaldosteronismo primario. I pazienti con altoaldosteronismo primario generalmente non rispondono al trattamento con farmaci antipertensivi che agiscono inibendo il sistema renina-angiotensina. Pertanto, non è raccomandato l'uso di questo medicinale in tali pazienti.

Pazienti dopo trapianto renale. Non esistono dati sull'uso di perindopril arginina in pazienti sottoposti recentemente a trapianto renale.

Ipertensione arteriosa. Sono stati riportati casi di ipotensione arteriosa sintomatica in pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica, con o senza insufficienza renale concomitante. L'ipotensione arteriosa sintomatica è più probabile nei pazienti con insufficienza cardiaca più grave, che assumono diuretici dell'ansa in dosi elevate, con iponatriemia o insufficienza renale funzionale. Per ridurre il rischio di ipotensione arteriosa sintomatica, i pazienti devono essere attentamente monitorati all'inizio del trattamento e durante l'aggiustamento della dose. Tali avvertenze si applicano anche ai pazienti con cardiopatia ischemica o malattie cerebrovascolari, nei quali un'eccessiva riduzione della pressione arteriosa può causare infarto miocardico o ictus.

Malattia coronarica. Se si verifica un episodio di angina instabile (di qualsiasi gravità) durante il primo mese di trattamento con perindopril, è necessario valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio prima di decidere se continuare la terapia.

Avvertenze particolari riguardanti l'indapamide

Encefalopatia epatica. Nei pazienti con disfunzione epatica, l'uso di diuretici tiazidici e tiazidosimili, specialmente in caso di squilibrio elettrolitico, può causare encefalopatia epatica, che può progredire fino al coma epatico. In tal caso, il trattamento con diuretici deve essere immediatamente interrotto.

Fotosensibilità. Durante l'uso di diuretici tiazidici e tiazidosimili sono stati riportati casi di reazioni di fotosensibilità (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). In caso di reazione di fotosensibilità durante il trattamento, si raccomanda di interrompere l'assunzione del medicinale. Se necessario riprendere il trattamento, si raccomanda di proteggere le aree sensibili dal sole o da fonti artificiali di raggi ultravioletti.

Misure precauzionali

Misure precauzionali per l'uso della combinazione di perindopril e indapamide

Funzionalità renale. Il trattamento con il medicinale è controindicato in caso di insufficienza renale moderata o grave (clearance della creatinina < 60 ml/min). Se in alcuni pazienti con ipertensione arteriosa senza segni di alterazione della funzionalità renale i risultati degli esami ematici mostrano segni di insufficienza renale funzionale, il trattamento deve essere interrotto; la ripresa del trattamento è possibile con una dose inferiore o con uno solo dei componenti. Tali pazienti richiedono un rigoroso monitoraggio dei livelli di potassio e creatinina nel sangue: a 2 settimane dall'inizio del trattamento e successivamente ogni due mesi durante la stabilizzazione terapeutica. I casi di insufficienza renale si sono verificati prevalentemente in pazienti con insufficienza cardiaca grave o con disfunzione renale, inclusa la stenosi dell'arteria renale. Questo medicinale non deve essere somministrato a pazienti con stenosi renale bilaterale significativa o stenosi dell'arteria di un rene unico funzionante.

Ipertensione arteriosa e deficit di acqua ed elettroliti. Nei pazienti con deficit di sodio (soprattutto in caso di stenosi delle arterie renali) esiste il rischio di una marcata riduzione della pressione arteriosa. È quindi necessario un monitoraggio sistematico per segni clinici di deficit di acqua ed elettroliti, che possono verificarsi in caso di episodi concomitanti di vomito o diarrea. In tali pazienti, i livelli plasmatici di elettroliti devono essere controllati regolarmente. In caso di ipotensione arteriosa significativa, può essere necessaria un'infusione endovenosa di soluzione fisiologica isotonica. Un'ipotensione transitoria non costituisce una controindicazione al proseguimento del trattamento. Dopo il ripristino del volume ematico circolante e la normalizzazione della pressione arteriosa, il trattamento può essere ripreso con una dose ridotta o con uno solo dei componenti del medicinale.

Livello di potassio. La combinazione di perindopril e indapamide non esclude la possibilità di ipokaliemia, specialmente nei pazienti con diabete mellito o insufficienza renale. Come con qualsiasi farmaco antipertensivo in combinazione con un diuretico, è necessario effettuare un controllo regolare del livello di potassio nel plasma.

Componenti ausiliari. I pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficit di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Misure precauzionali per l'uso del perindopril

Tosse. È stata riportata tosse secca durante la terapia con inibitori dell'ACE. Questa tosse è persistente e scompare dopo la sospensione del medicinale. In caso di comparsa di questo sintomo, si deve considerare la possibilità di una causa iatrogena. Se la somministrazione di un inibitore dell'ACE è necessaria per il trattamento del paziente, si può decidere di proseguire la terapia.

Rischio di ipotensione arteriosa e/o insufficienza renale (in caso di insufficienza cardiaca, deficit di acqua ed elettroliti). Una marcata stimolazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone si verifica in caso di grave deficit di acqua ed elettroliti (dieta rigorosamente priva di sale o trattamento prolungato con diuretici) in pazienti con bassa pressione arteriosa, stenosi delle arterie renali, insufficienza cardiaca congestizia o cirrosi epatica con edemi e ascite. Il blocco di questo sistema con un inibitore dell'ACE, specialmente alla prima somministrazione e durante le prime 2 settimane di trattamento, può causare una marcata riduzione della pressione arteriosa e/o un aumento del livello di creatinina nel plasma, indicativo di insufficienza renale funzionale. Raramente, questo disturbo può verificarsi in qualsiasi momento e avere un esordio acuto. In tali casi, il trattamento deve essere iniziato con una dose inferiore, aumentata gradualmente.

Pazienti anziani. Prima di iniziare il trattamento, è necessario verificare la funzionalità renale e il livello di potassio nel sangue. Per ridurre il rischio di ipotensione arteriosa improvvisa, specialmente in caso di deficit di acqua o elettroliti, la dose iniziale deve essere adattata in base alla risposta della pressione arteriosa al trattamento.

Aterosclerosi. Il rischio di ipotensione arteriosa esiste in tutti i gruppi di pazienti, ma il medicinale deve essere somministrato con particolare cautela ai pazienti con cardiopatia ischemica o insufficiente circolazione cerebrale, iniziando il trattamento con una dose bassa.

Iperensione renovascolare. Il trattamento dell'ipertensione renovascolare è la rivascolarizzazione. Tuttavia, gli inibitori dell'ACE possono essere utili per i pazienti con ipertensione renovascolare in attesa di intervento chirurgico o quando tale intervento non è possibile. Il medicinale Co-PreneLia® non deve essere somministrato a pazienti con stenosi dell'arteria renale nota o sospetta. In tal caso, il trattamento deve essere iniziato in regime di ricovero con una dose inferiore a quella raccomandata.

Insufficienza cardiaca / insufficienza cardiaca grave. Il medicinale Co-PreneLia® non deve essere somministrato a pazienti con insufficienza cardiaca grave (classe IV), poiché il trattamento deve essere iniziato sotto controllo medico con una dose iniziale ridotta. Il trattamento con beta-bloccanti nei pazienti con ipertensione arteriosa e insufficienza coronarica non deve essere interrotto; è necessario aggiungere un inibitore dell'ACE al beta-bloccante.

Pazienti con diabete mellito. Il medicinale Co-PreneLia® non deve essere somministrato a pazienti con diabete mellito insulino-dipendente (tendenza spontanea all'aumento del livello di potassio nel sangue), poiché il trattamento deve essere iniziato sotto controllo medico con una dose iniziale ridotta. Nei pazienti con diabete mellito precedentemente trattati con ipoglicemizzanti orali o insulina, è necessario monitorare attentamente il livello di glucosio nel sangue, specialmente durante il primo mese di trattamento con inibitori dell'ACE (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Caratteristiche razziali. Il perindopril, come altri inibitori dell'ACE, riduce meno efficacemente la pressione arteriosa nei pazienti di razza nera con ipertensione rispetto ai pazienti di altre razze, probabilmente a causa dei livelli plasmatici di renina più bassi in questi pazienti.

Intervento chirurgico / anestesia. Gli inibitori dell'ACE possono causare ipotensione arteriosa durante l'anestesia, specialmente con anestetici con potenziale ipotensivo. Pertanto, si raccomanda di interrompere il trattamento con inibitori dell'ACE a lunga durata d'azione, come il perindopril, almeno 1 giorno prima dell'intervento chirurgico, se possibile.

Stenosi della valvola aortica o mitralica / cardiomiopatia ipertrofica. Gli inibitori dell'ACE devono essere somministrati con cautela ai pazienti con ostruzione dell'efflusso del ventricolo sinistro.

Insufficienza epatica. Raramente, l'uso di inibitori dell'ACE è stato associato allo sviluppo di una sindrome che inizia con ittero colestatico e progredisce a necrosi epatica fulminante, talvolta con esito fatale. Il meccanismo di questa sindrome non è chiaro. Nei pazienti che sviluppano ittero con aumento degli enzimi epatici durante il trattamento con inibitori dell'ACE, si deve interrompere l'uso dell'inibitore dell'ACE e garantire un adeguato monitoraggio medico (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Iperkaliemia. In alcuni pazienti trattati con inibitori dell'ACE, inclusi il perindopril, è stato osservato un aumento del livello di potassio nel siero; gli inibitori dell'ACE possono causare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. Nei pazienti con funzionalità renale normale, questo effetto è generalmente lieve. I fattori di rischio per l'insorgenza di iperkaliemia includono insufficienza renale, deterioramento della funzionalità renale, età superiore a 70 anni, diabete mellito, condizioni concomitanti, specialmente disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica e uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, eplerenone, triamterene, amiloride), integratori o sostituti del sale contenenti potassio, o l'uso di altri farmaci associati all'aumento del livello di potassio nel siero (ad esempio eparina, cotrimossazolo, noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo, altri inibitori dell'ACE, antagonisti del recettore dell'angiotensina II, acido acetilsalicilico in dosi ≥ 3 g/giorno, inibitori della COX-2 e FANS non selettivi, immunosoppressori come ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim) e specialmente antagonisti dell'aldosterone o bloccanti dei recettori dell'angiotensina. L'uso di integratori o sostituti del sale contenenti potassio e diuretici risparmiatori di potassio, specialmente in pazienti con disfunzione renale, può portare a un significativo aumento del livello di potassio nel siero. L'iperkaliemia può causare aritmie gravi, talvolta letali. I pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE devono usare con cautela diuretici risparmiatori di potassio e bloccanti dei recettori dell'angiotensina e devono essere sottoposti a un rigoroso monitoraggio del livello di potassio nel sangue e della funzionalità renale.

Se l'uso concomitante di questi medicinali è considerato appropriato, devono essere somministrati con cautela e con un controllo frequente del livello di potassio nel siero (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Misure precauzionali per l'uso dell'indapamide

Bilancio idrico ed elettrolitico

Livello di sodio. Prima dell'inizio del trattamento e successivamente, il livello di sodio nel plasma deve essere determinato regolarmente. L'abbassamento del livello di sodio nel sangue può essere inizialmente asintomatico, quindi è necessario un monitoraggio regolare. Il controllo deve essere effettuato più frequentemente nei pazienti anziani e nei pazienti con cirrosi epatica (vedere le sezioni «Effetti indesiderati» e «Sovradosaggio»). Qualsiasi trattamento con diuretici può causare iponatriemia, talvolta con conseguenze molto gravi. L'iponatriemia associata a ipovolemia può portare a disidratazione e ipotensione ortostatica. La perdita concomitante di ioni cloro può portare a un'alkalosi metabolica secondaria compensatoria: la frequenza e l'intensità di questo effetto sono lievi.

Livello di potassio. La riduzione del livello di potassio nel sangue con sviluppo di ipokaliemia è il principale fattore di rischio nell'uso di diuretici tiazidici e tiazidosimili. L'ipokaliemia può causare disturbi muscolari. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi, prevalentemente con ipokaliemia grave concomitante. È necessario prevenire la riduzione del livello di potassio (< 3,4 mmol/l) in determinate categorie di pazienti ad alto rischio, come pazienti anziani e/o malnutriti, indipendentemente dall'uso di altri farmaci, pazienti con cirrosi epatica con edemi e ascite, pazienti con cardiopatia ischemica e insufficienza cardiaca. In tali casi, l'ipokaliemia aumenta la cardiotoxicità dei glicosidi cardiaci e il rischio di aritmie cardiache.

I pazienti con allungamento del QT congenito o iatrogeno appartengono anche a un gruppo a rischio. L'ipokaliemia, come la bradicardia, favorisce l'insorgenza di aritmie cardiache gravi, specialmente tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta, che può essere fatale. In tutti i casi, è necessario un controllo più frequente del livello di potassio nel sangue. La prima determinazione del livello di potassio nel plasma deve essere effettuata entro la prima settimana di trattamento. L'ipokaliemia rilevata richiede correzione. L'ipokaliemia dovuta a bassa concentrazione di magnesio nel siero può essere refrattaria al trattamento se non viene corretto il livello di magnesio nel siero.

Livello di calcio. I diuretici tiazidici e tiazidosimili possono ridurre l'escrezione urinaria di calcio e causare un lieve aumento transitorio del livello di calcio nel sangue. Un aumento significativo del livello di calcio nel sangue può essere associato a iperparatiroidismo non diagnosticato. In tali casi, il trattamento deve essere interrotto e deve essere effettuato un monitoraggio della funzione delle paratiroidi.

Magnesio nel plasma. È stato dimostrato che i diuretici tiazidici e simili, incluso l'indapamide, aumentano l'escrezione urinaria di magnesio, che può causare ipomagnesiemia (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Livello di glucosio nel sangue. Il controllo del livello di glucosio nel sangue è molto importante per i pazienti con diabete mellito, specialmente in caso di basso livello di potassio.

Acido urico. Nei pazienti con livello elevato di acido urico nel sangue, è possibile un aumento della frequenza delle crisi di gotta.

Funzionalità renale e diuretici. I diuretici tiazidici e tiazidosimili sono più efficaci quando la funzionalità renale è normale o solo lievemente compromessa (livello di creatinina nel sangue < 25 mg/l, cioè 220 µmol/l negli adulti). Nei pazienti anziani, il livello di creatinina nel plasma deve essere determinato secondo la formula di Cockcroft tenendo conto dell'età, del peso corporeo e del sesso:

clearance della creatinina (clcr) = (140 – età) × peso corporeo / 0,814 × livello di creatinina nel plasma,

dove l'età è espressa in anni, il peso corporeo in chilogrammi e il livello di creatinina nel plasma in micromoli per litro.

Questa formula viene utilizzata per calcolare il livello di creatinina nel plasma negli uomini anziani, mentre per le donne il risultato deve essere moltiplicato per 0,85.

L'ipovolemia causata dalla perdita di acqua e sodio dovuta all'assunzione di diuretici all'inizio del trattamento riduce la filtrazione glomerulare, il che può portare a un aumento dei livelli di urea e creatinina nel sangue. Questa insufficienza renale funzionale transitoria non ha conseguenze avverse nei pazienti con funzionalità renale normale, ma può peggiorare un'insufficienza renale preesistente.

Attenzione per gli atleti. Gli atleti devono ricordare che questo medicinale contiene un principio attivo che può causare un risultato positivo nei test antidoping.

Effusione coroideale, miopia acuta (miopia) e glaucoma ad angolo chiuso secondario. I medicinali contenenti sulfonamide o derivati della sulfonamide possono causare una reazione idiopatica che provoca effusione coroideale con difetto del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma ad angolo chiuso acuto. I sintomi includono esordio acuto di riduzione dell'acuità visiva o dolore oculare e si verificano generalmente entro poche ore o settimane dall'inizio del trattamento. Il glaucoma ad angolo chiuso acuto non trattato può portare a perdita permanente della vista. Il trattamento principale consiste nell'interruzione immediata del medicinale. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata, potrebbero essere necessari trattamenti medici, farmacologici o chirurgici. Un fattore di rischio per lo sviluppo di glaucoma ad angolo chiuso acuto è l'allergia alla sulfonamide o alla penicillina in anamnesi.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Il medicinale è controindicato in caso di gravidanza o in donne che pianificano una gravidanza.

Perindopril. Non esistono dati epidemiologici convincenti sul rischio teratogeno dell'uso di inibitori dell'ACE durante il primo trimestre di gravidanza; tuttavia, non si può escludere un lieve aumento di questo rischio. Se il proseguimento del trattamento con inibitori dell'ACE è considerato necessario, le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate ad altri farmaci antipertensivi con dati di sicurezza dimostrati durante la gravidanza. Se durante il trattamento viene confermata una gravidanza, il trattamento con inibitori dell'ACE deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, sostituito con un altro medicinale autorizzato per l'uso in gravidanza. È noto che l'assunzione di inibitori dell'ACE durante il II e III trimestre di gravidanza ha effetti tossici sul feto (riduzione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nella formazione del tessuto osseo cranico) e sul neonato (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia). Se gli inibitori dell'ACE sono stati usati durante il II e III trimestre di gravidanza, si raccomanda un'ecografia per valutare la funzionalità renale e la struttura cranica del neonato. I neonati di madri che hanno assunto inibitori dell'ACE durante la gravidanza devono essere monitorati per rilevare e correggere tempestivamente l'ipotensione arteriosa.

Indapamide. I dati sull'uso di indapamide in donne in gravidanza sono assenti o limitati (meno di 300 casi). L'uso prolungato di un diuretico tiazidico durante il III trimestre di gravidanza può causare una riduzione del volume ematico circolante della donna incinta e del flusso ematico utero-placentare, che può portare a ischemia feto-placentare e ritardo dello sviluppo fetale. Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti tossici diretti o indiretti sulla riproduzione. Come misura precauzionale, è preferibile evitare l'uso di indapamide durante la gravidanza.

Allattamento

Il medicinale Co-PreneLia® non è raccomandato per le donne durante l'allattamento. È necessario prendere una decisione sull'interruzione dell'allattamento al seno durante il trattamento o sulla sospensione del medicinale, considerando l'importanza della terapia per la madre.

Perindopril. L'uso di perindopril durante l'allattamento non è raccomandato a causa della mancanza di dati. Si deve preferire un trattamento alternativo con un profilo di sicurezza dimostrato, specialmente durante l'allattamento di neonati o neonati prematuri.

Indapamide. I dati sulla penetrazione di indapamide/metaboliti nel latte materno sono insufficienti. Possono svilupparsi ipersensibilità ai derivati della sulfonamide e ipokaliemia. Il rischio per neonati/lattanti non può essere escluso. L'indapamide appartiene ai diuretici tiazidosimili, il cui uso durante l'allattamento è associato a riduzione o addirittura inibizione della lattazione. L'indapamide non è raccomandato durante l'allattamento.

Fertilità

Perindopril/indapamide. Gli studi di tossicità riproduttiva non hanno evidenziato effetti sulla fertilità di maschi e femmine negli animali. Non si prevede un effetto sulla fertilità umana.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

I principi attivi perindopril e indapamide, somministrati singolarmente o in combinazione come medicinale Co-PreneLia®, non influenzano la capacità di guidare autoveicoli o di lavorare con altri macchinari. Tuttavia, in alcuni pazienti possono verificarsi reazioni individuali legate alla riduzione della pressione arteriosa, specialmente all'inizio del trattamento o con l'uso concomitante di altri farmaci antipertensivi. Di conseguenza, la capacità di guidare autoveicoli o di lavorare con altri macchinari può essere compromessa.

Modalità e posologia di somministrazione.

Per uso orale.

Co-PreneLia®, compresse 4 mg / 1,25 mg è indicato nei pazienti in cui la pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con la monoterapia a base di perindopril. La dose abituale è di 1 compressa di Co-PreneLia® 4 mg / 1,25 mg al giorno, una volta al giorno, preferibilmente al mattino prima del pasto.

Ove possibile, si raccomanda una titolazione individuale delle dosi dei singoli componenti.

La dose di Co-PreneLia® 4 mg / 1,25 mg deve essere prescritta quando la pressione arteriosa non è controllata con dosi inferiori di preparati combinati perindopril/indapamide.

In presenza di indicazioni cliniche, si può decidere di passare direttamente dalla monoterapia con perindopril all’assunzione delle compresse di Co-PreneLia® 4 mg / 1,25 mg.

Co-PreneLia®, compresse 8 mg / 2,5 mg è indicato nel trattamento dell’ipertensione arteriosa come sostituzione nei pazienti già in terapia con perindopril e indapamide assunti contemporaneamente alle stesse dosi. La dose abituale è di 1 compressa di Co-PreneLia® 8 mg / 2,5 mg al giorno, una volta al giorno, preferibilmente al mattino prima del pasto.

La dose massima giornaliera è di 1 compressa di Co-PreneLia® 8 mg / 2,5 mg.

Categorie di pazienti particolari

Pazienti anziani (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). Nei pazienti anziani è necessario determinare il livello plasmatico della creatinina tenendo conto dell’età, del peso corporeo e del sesso. Il trattamento nei pazienti anziani può essere iniziato in caso di normale funzionalità renale e dopo aver valutato la risposta della pressione arteriosa alla terapia.

Alterazioni della funzionalità renale (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). Il trattamento con il medicinale è controindicato in caso di compromissione renale moderata o grave (clearance della creatinina < 60 ml/min).

Nei pazienti con compromissione renale di grado moderato (clearance della creatinina 30–60 ml/min) si raccomanda di iniziare il trattamento con l’adeguata titolazione delle singole componenti della combinazione.

Nei pazienti con clearance della creatinina ≥ 60 ml/min non è necessaria alcuna correzione della dose.

Il monitoraggio clinico abituale deve includere un attento controllo dei livelli plasmatici di creatinina e potassio.

Alterazioni della funzionalità epatica (vedi sezioni «Controindicazioni», «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Farmacocinetica»). Il trattamento con il medicinale è controindicato in caso di grave compromissione della funzionalità epatica. Nei pazienti con compromissione epatica di grado moderato non è necessaria alcuna correzione della dose.

Pediatria.

Il medicinale Co-PreneLia® non deve essere utilizzato per il trattamento di bambini e adolescenti. Sicurezza ed efficacia dell’associazione perindopril tert-butilammina / indapamide nei pazienti pediatrici non sono state stabilite. I dati non sono disponibili.

Sovradosaggio.

Sintomi. In caso di sovradosaggio, la reazione avversa più comune è l’ipotensione arteriosa, talvolta accompagnata da nausea, vomito, crampi muscolari, vertigini, sonnolenza, confusione mentale, oliguria, che può evolvere in anuria (a causa di ipovolemia), e shock circolatorio. Possono verificarsi alterazioni dell’equilibrio idroelettrolitico (riduzione dei livelli plasmatici di potassio e sodio), insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, ansia, tosse.

Trattamento. Le misure di primo soccorso comprendono la rapida eliminazione del farmaco dall’organismo: lavanda gastrica e/o somministrazione di carbone attivo; successivamente, deve essere normalizzato l’equilibrio idroelettrolitico in condizioni di ricovero ospedaliero. In caso di marcata ipotensione arteriosa, il paziente deve essere posto in posizione orizzontale con gli arti inferiori sollevati. Se necessario, deve essere effettuata la somministrazione endovenosa di soluzione isotonica di sodio cloruro o qualsiasi altro metodo per ripristinare il volume ematico. Il perindoprilato, forma attiva del perindopril, può essere rimosso dall’organismo mediante emodialisi (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Effetti indesiderati.

L'uso di perindopril inibisce il sistema renina-angiotensina-aldosterone e contribuisce a ridurre la perdita di potassio nel plasma indotta dall'indapamide. Nell'6% dei pazienti trattati con Co-PreneLia® si verifica ipokaliemia (livello di potassio < 3,4 mmol/l). Le reazioni avverse più frequentemente segnalate sono le seguenti:

con perindopril: vertigini, cefalea, parestesia, disgeusia, disturbi visivi, vertigini, tinnito, ipotensione arteriosa, tosse, dispnea, dolore addominale, stitichezza, dispepsia, diarrea, nausea, vomito, prurito, eruzioni cutanee, crampi muscolari e astenia;

con indapamide: ipokaliemia, reazioni di ipersensibilità, prevalentemente dermatologiche, in soggetti predisposti a reazioni allergiche e asmatiche, nonché eruzioni maculopapulari.

Durante gli studi clinici e/o dopo la commercializzazione del medicinale sono state osservate le seguenti reazioni avverse, classificate per frequenza come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni: rinite (molto raro – perindopril).

Patologie del sistema endocrino: sindrome da inappropriata secrezione dell'ormone antidiuretico (SIADH) (raro – perindopril).

Patologie del sistema emolinfopoietico: eosinofilia (non comune* – perindopril); agranulocitosi (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego») (molto raro – perindopril e indapamide); anemia aplastica (molto raro – indapamide); pancitopenia (molto raro – perindopril); leucopenia (molto raro – perindopril e indapamide); neutropenia (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego») (molto raro – perindopril); anemia emolitica (molto raro – perindopril e indapamide); trombocitopenia (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego») (molto raro – perindopril e indapamide).

Patologie del sistema immunitario: ipersensibilità (principalmente reazioni dermatologiche in pazienti predisposti a reazioni allergiche e asmatiche) (comune – indapamide).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: ipokaliemia (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego») (comune – indapamide); ipoglicemia (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») (non comune* – perindopril); iperkaliemia, reversibile alla sospensione del medicinale (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego») (non comune* – perindopril); iponatriemia (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego») (non comune* – perindopril; non comune – indapamide); ipocloremia (raro – indapamide); ipomagnesemia (raro – indapamide); ipercalcemia (molto raro – indapamide).

Patologie psichiatriche: alterazioni dell'umore (non comune – perindopril); disturbi del sonno (non comune – perindopril); depressione (non comune* – perindopril); confusione mentale (molto raro – perindopril).

Patologie del sistema nervoso: vertigini (comune – perindopril); cefalea (comune – perindopril, raro – indapamide); parestesia (comune – perindopril, raro – indapamide); disgeusia (comune – perindopril); sonnolenza (non comune* – perindopril); sincope (non comune* – perindopril; frequenza non nota – indapamide); in seguito a ipotensione arteriosa eccessiva, in pazienti ad alto rischio, è possibile l'insorgenza di ictus (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego») (molto raro – perindopril); in caso di insufficienza epatica, è possibile l'insorgenza di encefalopatia epatica (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego») (frequenza non nota – indapamide).

Patologie dell'occhio: disturbi visivi (comune – perindopril, frequenza non nota – indapamide); miopia (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego») (frequenza non nota – indapamide); visione offuscata (frequenza non nota – indapamide); essudato coroideale (frequenza non nota – indapamide); glaucoma acuto ad angolo chiuso (frequenza non nota – indapamide).

Patologie dell'orecchio e del labirinto: vertigini (comune – perindopril; raro – indapamide); tinnito (comune – perindopril).

Patologie cardiache: palpitazioni (non comune* – perindopril); tachicardia (non comune* – perindopril); angina (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego») (molto raro – perindopril); aritmia (inclusa bradicardia, tachicardia ventricolare, fibrillazione atriale) (molto raro – perindopril e indapamide); in seguito a ipotensione arteriosa eccessiva, in pazienti ad alto rischio, è possibile l'insorgenza di infarto miocardico (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego») (molto raro – perindopril); tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione de pointes (potenzialmente letale) (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») (frequenza non nota – indapamide).

Patologie vascolari: ipotensione arteriosa (e sintomi correlati all'ipotensione) (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego») (comune – perindopril; molto raro – indapamide); vasculite (non comune* – perindopril); vampate di calore (raro* – perindopril); fenomeno di Raynaud (frequenza non nota – perindopril).

Patologie respiratorie, del torace e del mediastino: tosse (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego») (comune – perindopril); dispnea (comune – perindopril); broncospasmo (non comune – perindopril); polmonite eosinofila (molto raro – perindopril).

Patologie gastrointestinali: dolore addominale (comune – perindopril); stitichezza (comune – perindopril; raro – indapamide); diarrea (comune – perindopril); dispepsia (comune – perindopril); nausea (comune – perindopril, raro – indapamide); vomito (comune – perindopril, non comune – indapamide); secchezza orale (non comune – perindopril; raro – indapamide); pancreatite (molto raro – perindopril e indapamide).

Patologie epatobiliari: epatite (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego») (molto raro – perindopril; frequenza non nota – indapamide); alterazioni della funzionalità epatica (molto raro – indapamide).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: prurito (comune – perindopril); eruzioni cutanee (comune – perindopril); eruzioni maculopapulari (comune – indapamide); orticaria (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego») (non comune – perindopril; molto raro – indapamide); angioedema (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego») (non comune – perindopril, molto raro – indapamide); porpora (non comune – indapamide); iperidrosi (non comune – perindopril); reazioni di fotosensibilità (non comune* – perindopril, frequenza non nota – indapamide); pemfigoide (non comune* – perindopril); peggioramento dei sintomi di psoriasi (raro* – perindopril); eritema multiforme (molto raro – perindopril); necrolisi epidermica tossica (molto raro – indapamide); sindrome di Stevens-Johnson (molto raro – indapamide).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: crampi muscolari (comune – perindopril; frequenza non nota – indapamide); possibile peggioramento di lupus eritematoso sistemico acuto preesistente (frequenza non nota – indapamide); artralgia (non comune* – perindopril); mialgia (non comune* – perindopril; frequenza non nota – indapamide); debolezza muscolare (frequenza non nota – indapamide); rabdomiolisi (frequenza non nota – indapamide).

Patologie renali e urinarie: insufficienza renale (non comune – perindopril, molto raro – indapamide); insufficienza renale acuta (raro – perindopril); anuria/oliguria (raro* – perindopril).

Patologie del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie: disfunzione erettile (non comune – perindopril e indapamide).

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione: astenia (comune – perindopril); dolore toracico (non comune* – perindopril); malessere (non comune* – perindopril); edema periferico (non comune* – perindopril); piressia (non comune* – perindopril); affaticamento (raro – indapamide).

Risultati degli esami di laboratorio: aumento dell'urea nel sangue (non comune* – perindopril); aumento della creatinina nel sangue (non comune* – perindopril); aumento della bilirubina nel sangue (raro – perindopril); aumento degli enzimi epatici (raro – perindopril; frequenza non nota – indapamide); diminuzione dell'emoglobina e dell'emocrito (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego») (molto raro – perindopril); aumento della glicemia (frequenza non nota – indapamide); aumento dell'acido urico nel sangue (frequenza non nota – indapamide); allungamento dell'intervallo QT nell'ECG (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») (frequenza non nota – indapamide).

Lesioni, avvelenamenti e complicanze procedurali: cadute (non comune* – perindopril).

* Frequenza delle reazioni avverse rilevate tramite segnalazioni spontanee, calcolata sulla base dei dati degli studi clinici.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'immissione in commercio del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Data di scadenza. 3 anni dalla data di produzione in bulk.

Condizioni di conservazione.

Compresse 4 mg / 1,25 mg: conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 30 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Compresse 8 mg / 2,5 mg: per questo medicinale non sono richieste condizioni particolari di conservazione. Conservare nella confezione originale. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

10 compresse in blister; 3 blister in confezione.

Categoria di distribuzione. Sotto prescrizione medica.

Produttore. PJSC «Kievmedpreparat».

Indirizzo del produttore e sede dell'attività produttiva.

139, via Saksaganskogo, 01032, Kiev, Ucraina.