Claritromicina-Astrafarm
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Indice
ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE CLARITROMICINA-ASTRAPHARM (CLARITHROMYCIN-ASTRAPHARM)
Composizione:
Principio attivo: clarithromycin;
1 compressa contiene claritromicina (calcolata sulla sostanza al 100%) 250 mg oppure 500 mg;
Eccipienti: amido di mais, povidone, cellulosa microcristallina, sodio croscarmellosio, biossido di silicio colloidale anidro, acido stearico, talco, magnesio stearato;
rivestimento «SelecCoat™» (idrossipropilmetilcellulosa, polietilenglicole, biossido di titanio (E 171)).
Forma farmaceutica. Compresse rivestite.
Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse di forma ovale con superficie biconvessa, rivestite con rivestimento di colore bianco.
Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antimicrobici per uso sistemico. Macrolidi.
Codice ATC J01F A09.
Proprietà farmacologiche.
Farmacodinamica.
Claritromicina – un antibiotico semisintetico appartenente al gruppo dei macrolidi. L'azione antibatterica della claritromicina è determinata dal suo legame con la sottounità ribosomiale 50S dei batteri sensibili e dall'inibizione della sintesi proteica. Il farmaco dimostra un'elevata efficacia in vitro contro un ampio spettro di microrganismi aerobi e anaerobi, gram-positivi e gram-negativi, compresi ceppi ospedalieri. Le concentrazioni minime inibitorie (MIC) della claritromicina sono generalmente 2 volte inferiori rispetto a quelle dell'eritromicina.
La claritromicina è altamente efficace in vitro contro Legionella pneumophila e Mycoplasma pneumoniae. È battericida nei confronti di H. pylori; l'attività della claritromicina a pH neutro è superiore rispetto a quella a pH acido. Dati in vitro e in vivo indicano un'elevata efficacia della claritromicina contro ceppi clinicamente rilevanti di micobatteri. Studi in vitro hanno mostrato che i ceppi di Enterobacteriaceae e Pseudomonas, così come i batteri gram-negativi non produttori di lattosio, non sono sensibili alla claritromicina.
Microrganismi
La claritromicina è attiva in vitro e nella pratica clinica contro la maggior parte dei ceppi dei seguenti microrganismi.
Microrganismi aerobi gram-positivi: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes.
Microrganismi aerobi gram-negativi: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila.
Altri microrganismi: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR).
Micobatteri: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium complex (MAC), comprendente Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare.
Le β-lattamasi prodotte dai microrganismi non influenzano l'efficacia della claritromicina.
La maggior parte dei ceppi di stafilococchi resistenti alla meticillina e all'ossacillina non sono sensibili alla claritromicina.
Helicobacter: H. pylori.
La claritromicina è attiva in vitro contro la maggior parte dei ceppi dei seguenti microrganismi, tuttavia l'efficacia clinica e la sicurezza del suo impiego non sono state stabilite.
Microrganismi aerobi gram-positivi: Streptococcus agalactiae, Streptococchi (gruppi C, F, G), Viridans group streptococci.
Microrganismi aerobi gram-negativi: Bordetella pertussis, Pasteurella multocida.
Altri microrganismi: Chlamydia trachomatis.
Microrganismi anaerobi gram-positivi: Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes.
Microrganismi anaerobi gram-negativi: Bacteroides melaninogenicus.
Spirilli: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum.
Campylobatteri: Campylobacter jejuni.
La claritromicina esercita un'azione battericida contro diversi ceppi batterici: Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, H. pylori e Campylobacter spp.
Il principale metabolita della claritromicina nell'organismo umano è il 14-idrossiclaritromicina (14-OH-clarithromicina), microbiologicamente attivo. Per la maggior parte dei microrganismi, l'attività microbiologica del metabolita è pari o da 1 a 2 volte inferiore rispetto al composto madre, ad eccezione di H. influenzae, contro il quale l'efficacia del metabolita è 2 volte maggiore. In condizioni in vitro e in vivo, il composto madre e il suo metabolita principale mostrano un effetto additivo o sinergico contro H. influenzae, a seconda del ceppo del microrganismo.
Farmacocinetica.
La claritromicina viene rapidamente e completamente assorbita dal tratto gastrointestinale dopo somministrazione orale del farmaco sotto forma di compresse. Il metabolita microbiologicamente attivo, la 14-idrossiclaritromicina, si forma attraverso il metabolismo al primo passaggio. La claritromicina può essere somministrata indipendentemente dall'assunzione di cibo, poiché quest'ultimo non influenza la biodisponibilità delle compresse di claritromicina. Il cibo ritarda lievemente l'inizio dell'assorbimento della claritromicina e la formazione del metabolita 14-idrossi. La farmacocinetica della claritromicina è non lineare; tuttavia, la concentrazione di equilibrio viene raggiunta entro 2 giorni di trattamento. Dopo somministrazione di 250 mg due volte al giorno, il 15-20% del farmaco inalterato viene escreto nelle urine. Con una dose di 500 mg due volte al giorno, l'escrezione urinaria del farmaco è più intensa (circa il 36%). La 14-idrossiclaritromicina è il metabolita principale escreto nelle urine, in una quantità pari al 10-15% della dose somministrata. La maggior parte del residuo della dose viene eliminata con le feci, principalmente attraverso la bile. Il 5-10% del composto originale viene ritrovato nelle feci.
Con la somministrazione di 500 mg di claritromicina tre volte al giorno, le concentrazioni plasmatiche di claritromicina aumentano rispetto a quelle osservate con una dose di 500 mg due volte al giorno.
Le concentrazioni di claritromicina nei tessuti sono di diverse volte superiori rispetto a quelle nel sangue. Concentrazioni elevate sono state riscontrate sia nel tessuto tonsillare che polmonare. La claritromicina si lega per l'80% alle proteine plasmatiche alle dosi terapeutiche.
La claritromicina penetra nella mucosa gastrica. Il contenuto di claritromicina nella mucosa e nel tessuto gastrico è più elevato quando la claritromicina viene somministrata in associazione con omeprazolo, rispetto alla monoterapia con claritromicina.
Caratteristiche cliniche.
Indicazioni.
Trattamento delle infezioni causate da microrganismi sensibili alla claritromicina:
- infezioni delle vie respiratorie superiori, cioè della faringe e del nasofaringe (tonsillite, faringite) e delle infezioni dei seni paranasali;
- infezioni delle vie respiratorie inferiori (bronchite, polmonite lobare acuta e polmonite atipica primaria);
- infezioni della pelle e dei tessuti molli (impetigine, follicolite, erisipelatoide, foruncolosi, ferite infette);
- infezioni odontogene acute e croniche;
- infezioni micobatteriche localizzate o disseminate causate da Mycobacterium avium o Mycobacterium intracellulare. Infezioni localizzate causate da Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum o Mycobacterium kansasii;
- erradicazione di H. pylori nei pazienti con ulcera duodenale in concomitanza con inibizione della secrezione acida (l'attività della claritromicina contro H. pylori a pH neutro è maggiore rispetto a pH acido).
Controindicazioni.
Ipersensibilità ai antibiotici macrolidi o ad uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale.
Associazione con uno qualsiasi dei seguenti medicinali: astemizolo, cisapride, pimozide, terfenadina (poiché ciò può portare ad allungamento dell'intervallo QT e sviluppo di aritmie cardiache, inclusa tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e tachicardia ventricolare torsione di punta (torsades de pointes)), alcaloidi dell'ergot come ergotamina e diidroergotamina (poiché ciò può portare a ergotossicità), inibitori dell'HMG-CoA reduttasi (statine) metabolizzati principalmente dal CYP3A4 (lovastatina o simvastatina), a causa dell'aumentato rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi.
Associazione con midazolam orale.
Prolungamento congenito o acquisito dell'intervallo QT o aritmie ventricolari anamnestiche, inclusa tachicardia ventricolare torsione di punta (torsades de pointes).
La claritromicina non deve essere somministrata a pazienti con squilibri elettrolitici (ipokaliemia o ipomagnesiemia), a causa del rischio di prolungamento dell'intervallo QT.
Insufficienza epatica grave e insufficienza renale concomitante.
Associazione con colchicina in combinazione con claritromicina (e altri inibitori forti del CYP3A4).
L'associazione di claritromicina con ticagrelor, ivabradina o ranolazina è controindicata.
L'assunzione contemporanea di Claritromicina e Lomitapide è controindicata.
Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.
La claritromicina non interagisce con i contraccettivi orali.
L'uso dei seguenti medicinali è strettamente controindicato a causa del possibile sviluppo di gravi conseguenze dovute all'interazione.
Cisapride, pimozide, astemizolo, terfenadina
È stato riportato un aumento dei livelli sierici di cisapride in pazienti che assumevano contemporaneamente claritromicina e cisapride. Ciò può portare ad allungamento dell'intervallo QT e comparsa di aritmie, inclusa tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e torsades de pointes. Effetti simili sono stati osservati in pazienti che assumevano contemporaneamente claritromicina e pimozide.
È noto che i macrolidi possono alterare il metabolismo della terfenadina, portando ad un aumento dei livelli sierici di terfenadina, talvolta associato ad aritmie come allungamento dell'intervallo QT, tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e torsades de pointes. In uno studio su volontari sani, l'assunzione contemporanea di claritromicina e terfenadina ha determinato un aumento di 2-3 volte del livello del metabolita acido della terfenadina e un allungamento dell'intervallo QT, senza effetti clinicamente rilevanti. Effetti simili sono stati osservati anche con l'associazione di astemizolo e altri macrolidi.
Alcaloidi dell'ergot
È stato riportato che l'assunzione contemporanea di claritromicina con ergotamina o diidroergotamina è associata a segni di ergotismo acuto, caratterizzato da vasospasmo e ischemia degli arti e di altri tessuti, inclusivo del sistema nervoso centrale (SNC). L'associazione di claritromicina con alcaloidi dell'ergot è controindicata.
Midazolam orale
L'assunzione di midazolam con compresse di claritromicina (500 mg due volte al giorno) ha determinato un aumento di 7 volte dell'AUC (area sotto la curva concentrazione-tempo) del midazolam dopo somministrazione orale. L'associazione di midazolam orale e claritromicina è controindicata.
Inibitori dell'HMG-CoA reduttasi (statine)
L'associazione di claritromicina con lovastatina o simvastatina è controindicata, poiché queste statine sono metabolizzate principalmente dal CYP3A4 e la loro concentrazione plasmatica aumenta con l'assunzione contemporanea di claritromicina, aumentando così il rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi in pazienti trattati con claritromicina e queste statine. Se il trattamento con claritromicina non può essere evitato, la terapia con lovastatina o simvastatina deve essere sospesa durante il trattamento.
È necessario usare cautela nell'assunzione contemporanea di claritromicina con altre statine. Quando non è possibile evitare l'associazione di claritromicina con statine, si raccomanda di utilizzare la dose minima autorizzata della statina. È possibile utilizzare una statina non dipendente dal metabolismo CYP3A (ad esempio fluvastatina). È necessario monitorare i pazienti per segni di miopatia.
Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica della claritromicina
I medicinali che sono induttori del CYP3A (ad esempio rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, estratti di erba di San Giovanni) possono indurre il metabolismo della claritromicina. Ciò può portare a livelli subterapeutici di claritromicina e riduzione della sua efficacia. Inoltre, può essere necessario monitorare i livelli plasmatici dell'induttore del CYP3A, che possono aumentare a causa dell'inibizione del CYP3A da parte della claritromicina (vedere anche il foglio illustrativo del corrispondente induttore del CYP3A4). L'associazione di rifabutina e claritromicina ha portato ad un aumento dei livelli di rifabutina e riduzione dei livelli di claritromicina nel siero, con aumento concomitante del rischio di uveite.
I seguenti medicinali hanno un effetto noto o presunto sulla concentrazione di claritromicina nel sangue e potrebbe essere necessaria una modifica della dose o l'uso di una terapia alternativa.
Efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina e rifapentina
Potenti induttori degli enzimi del citocromo P450, come efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina e rifapentina, possono accelerare il metabolismo della claritromicina, riducendone la concentrazione plasmatica, ma aumentando la concentrazione del metabolita 14-OH-claritromicina – un metabolita microbiologicamente attivo. Poiché l'attività microbiologica di claritromicina e di 14-OH-claritromicina varia nei confronti di diversi batteri, l'effetto terapeutico atteso potrebbe non essere raggiunto con l'assunzione contemporanea di claritromicina e induttori degli enzimi del citocromo P450.
Etravirina
L'effetto della claritromicina è ridotto dall'etravirina; tuttavia, le concentrazioni del metabolita attivo 14-OH-claritromicina aumentano. Poiché il 14-OH-claritromicina ha un'attività ridotta contro il Mycobacterium avium complex (MAC), l'attività complessiva contro questo patogeno potrebbe essere alterata. Pertanto, per il trattamento del MAC si dovrebbe considerare l'uso di medicinali alternativi alla claritromicina.
Fluconazolo
L'assunzione contemporanea di fluconazolo 200 mg al giorno e claritromicina 500 mg due volte al giorno in volontari sani ha portato ad un aumento del 33% della Cmin di equilibrio della claritromicina e del 18% dell'AUC.
Le concentrazioni di equilibrio del metabolita attivo 14-OH-claritromicina non sono significativamente cambiate con l'assunzione concomitante di fluconazolo. Non è necessario modificare la dose di claritromicina.
Ritonavir
Gli studi hanno mostrato che l'assunzione contemporanea di ritonavir 200 mg ogni 8 ore e claritromicina 500 mg ogni 12 ore determina un significativo inibizione del metabolismo della claritromicina. La concentrazione massima (Cmax) della claritromicina aumenta del 31%, la concentrazione minima del 182% e l'AUC del 77% con l'assunzione contemporanea di ritonavir. Si osserva una completa inibizione della formazione di 14-OH-claritromicina. A causa dell'ampio intervallo terapeutico, non è necessario ridurre la dose di claritromicina nei pazienti con funzione renale normale. Tuttavia, nei pazienti con insufficienza renale è necessaria una correzione della dose: nei pazienti con clearance della creatinina (CC) di 30-60 ml/min la dose di claritromicina deve essere ridotta del 50%. Nei pazienti con insufficienza renale grave (CC < 30 ml/min) la dose di claritromicina deve essere ridotta del 75%. Le dosi di claritromicina superiori a 1 g al giorno non devono essere utilizzate in associazione con ritonavir.
La stessa correzione della dose deve essere effettuata nei pazienti con funzione renale compromessa quando ritonavir viene utilizzato come potenziatore farmacocinetico in combinazione con altri inibitori della proteasi dell'HIV, inclusi atazanavir e saquinavir.
Effetto della claritromicina sulla farmacocinetica di altri medicinali
Anticoagulanti orali (ad esempio warfarin, rivaroxaban, apixaban)
Anticoagulanti orali diretti (DOAC).
I DOAC orali dabigatran e edoxaban sono sottrati del trasportatore di efflusso P-glicoproteina (P-gp). Rivaroxaban e apixaban sono metabolizzati dal CYP3A4 e sono anch'essi sottrati del P-gp. È necessario usare cautela nell'assunzione contemporanea di claritromicina con questi medicinali, specialmente nei pazienti con alto rischio di emorragia (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
Farmaci antiaritmici
Sono stati riportati casi di tachicardia ventricolare torsione di punta con l'assunzione contemporanea di claritromicina con chinidina o disopiramide. Si raccomanda il monitoraggio ECG per rilevare tempestivamente l'allungamento dell'intervallo QT. Durante la terapia con claritromicina è necessario monitorare le concentrazioni sieriche di questi farmaci.
Sono stati riportati casi di ipoglicemia con l'assunzione contemporanea di claritromicina e disopiramide; pertanto è necessario monitorare il livello di glucosio nel sangue quando questi farmaci vengono assunti contemporaneamente.
Farmaci ipoglicemizzanti orali/insulina
L'assunzione concomitante con determinati ipoglicemizzanti orali, come nateglinide e repaglinide, può portare a inibizione dell'enzima CYP3A da parte della claritromicina, causando ipoglicemia. Si raccomanda un attento monitoraggio del livello di glucosio.
Interazioni legate al CYP3A |
L'assunzione contemporanea di claritromicina, noto inibitore dell'enzima CYP3A, e di un farmaco principalmente metabolizzato dal CYP3A, può portare ad un aumento della concentrazione plasmatica di quest'ultimo, potenziando o prolungando il suo effetto terapeutico e aumentando il rischio di reazioni avverse. È necessario usare cautela nell'assunzione di claritromicina in pazienti che ricevono terapia con farmaci sottrati del CYP3A, specialmente se il sottrato del CYP3A ha un intervallo terapeutico ristretto (ad esempio carbamazepina) e/o è principalmente metabolizzato da questo enzima. Potrebbe essere necessaria una modifica della dose e, se possibile, un attento monitoraggio delle concentrazioni sieriche del farmaco metabolizzato dal CYP3A nei pazienti che assumono contemporaneamente claritromicina.
È noto (o presunto) che i seguenti medicinali o gruppi di farmaci siano metabolizzati dallo stesso isoenzima CYP3A: alprazolam, astemizolo, carbamazepina, cilostazolo, cisapride, ciclosporina, disopiramide, alcaloidi dell'ergot, lovastatina, metilprednisolone, midazolam, omeprazolo, anticoagulanti orali (ad esempio warfarin), pimozide, chinidina, rifabutina, sildenafil, simvastatina, sirolimus, tacrolimus, terfenadina, triazolam e vinblastina, ma questa lista non è esaustiva. Un meccanismo di interazione simile è stato osservato con fenitoina, teofillina e valproato, che sono metabolizzati da un altro isoenzima del sistema del citocromo P450.
L'uso di claritromicina è anche controindicato con alcaloidi dell'ergot, midazolam orale, inibitori dell'HMG-CoA reduttasi principalmente metabolizzati dal CYP3A4 (ad esempio lovastatina e simvastatina), colchicina, ticagrelor**, ivabradina** e ranolazina (vedere sezione «Controindicazioni»).
Omeprazolo
L'uso di claritromicina in combinazione con omeprazolo in volontari sani adulti ha portato ad un aumento delle concentrazioni di equilibrio di omeprazolo. Con l'assunzione di solo omeprazolo, il valore medio del pH del succo gastrico misurato nell'arco di 24 ore era 5,2, mentre con l'assunzione concomitante di omeprazolo e claritromicina era 5,7.
Sildenafil, tadalafil e vardenafil
Esiste la possibilità di un aumento delle concentrazioni plasmatiche degli inibitori della fosfodiesterasi (sildenafil, tadalafil e vardenafil) con l'assunzione concomitante di claritromicina, il che potrebbe richiedere una riduzione della dose degli inibitori della fosfodiesterasi.
Teofillina, carbamazepina
Gli studi hanno mostrato un aumento lieve ma statisticamente significativo (p ≤ 0,05) della concentrazione plasmatica di teofillina o carbamazepina con l'assunzione contemporanea di claritromicina.
Tolterodina
La tolterodina è principalmente metabolizzata dall'isoforma CYP2D6 del citocromo P450 (CYP2D6). Tuttavia, nella popolazione di pazienti senza CYP2D6, il metabolismo avviene tramite CYP3A. In questa popolazione, l'inibizione del CYP3A porta ad un significativo aumento delle concentrazioni plasmatiche di tolterodina. Per questi pazienti, una riduzione della dose di tolterodina potrebbe essere necessaria quando viene assunta con inibitori del CYP3A, come la claritromicina.
Triazolobenzodiazepine (ad esempio alprazolam, midazolam, triazolam)
Con l'assunzione di midazolam con compresse di claritromicina (500 mg due volte al giorno), l'AUC di midazolam aumenta di 2,7 volte dopo somministrazione endovenosa di midazolam. Con la somministrazione endovenosa di midazolam insieme a claritromicina, è necessario un attento monitoraggio dello stato del paziente per un tempestivo aggiustamento della dose. Con la somministrazione oromucosale di midazolam, in cui l'eliminazione presistemica del farmaco può essere esclusa, è più probabile osservare un'interazione simile a quella osservata con la somministrazione endovenosa di midazolam, piuttosto che con quella orale. Si devono adottare le stesse precauzioni con l'uso di altre benzodiazepine metabolizzate dal CYP3A, inclusi triazolam e alprazolam. Per le benzodiazepine la cui eliminazione non dipende dal CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), lo sviluppo di un'interazione clinicamente significativa con claritromicina è improbabile.
Sono stati riportati casi di interazione farmacologica e sviluppo di effetti indesiderati sul SNC (come sonnolenza e confusione mentale) con l'assunzione concomitante di claritromicina e triazolam. È necessario osservare il paziente, considerando il possibile aumento degli effetti farmacologici sul SNC.
Altre forme di interazione
Aminoglicosidi
La claritromicina deve essere usata con cautela in associazione con altri agenti ototossici, specialmente con gli aminoglicosidi.
Colchicina
La colchicina è un sottrato del CYP3A e della glicoproteina-P (Pgp). È noto che claritromicina e altri macrolidi possono inibire il CYP3A e il Pgp. Con l'assunzione contemporanea di claritromicina e colchicina, l'inibizione del Pgp e/o del CYP3A da parte della claritromicina può portare ad un aumento dell'esposizione alla colchicina. È necessario monitorare lo stato dei pazienti per rilevare sintomi clinici di tossicità da colchicina. La dose di colchicina deve essere ridotta con l'assunzione concomitante di claritromicina nei pazienti con funzione renale e epatica normale. L'uso concomitante di claritromicina e colchicina è controindicato nei pazienti con insufficienza renale o epatica.
Digossina
La digossina è considerata un sottrato della glicoproteina-P (Pgp). È noto che la claritromicina può inibire il Pgp. Con l'assunzione contemporanea, l'inibizione del Pgp può portare ad un aumento dell'esposizione alla digossina. Sono stati riportati aumenti della concentrazione sierica di digossina in pazienti che assumevano claritromicina insieme a digossina. In alcuni pazienti si sono sviluppati segni di tossicità da digitale, inclusa aritmie potenzialmente letali. È necessario controllare attentamente le concentrazioni sieriche di digossina nei pazienti che assumono digossina con claritromicina.
Zidovudina
L'assunzione contemporanea di compresse di claritromicina a rilascio immediato e zidovudina in pazienti con HIV può causare una riduzione delle concentrazioni sieriche di equilibrio di zidovudina. Poiché la claritromicina può interferire con l'assorbimento orale di zidovudina con l'assunzione contemporanea, si raccomanda un intervallo di 4 ore tra le assunzioni di claritromicina e zidovudina. Non sono stati riportati casi di tale interazione con l'assunzione di sospensione di claritromicina e zidovudina o didesossicidine in bambini. Tale interazione è improbabile con l'uso di claritromicina per infusione endovenosa.
Fenitoina e valproato
Sono stati riportati casi di interazione tra inibitori del CYP3A, inclusa la claritromicina, e farmaci non considerati metabolizzati dal CYP3A (ad esempio fenitoina e valproato). Si raccomanda la determinazione dei livelli di questi farmaci nel siero con l'assunzione contemporanea di claritromicina. Sono stati riportati aumenti dei loro livelli sierici.
Idrossiclorochina e clorochina
La claritromicina deve essere usata con cautela nei pazienti che assumono farmaci che prolungano l'intervallo QT, a causa della possibile comparsa di aritmie cardiache e gravi reazioni avverse cardiovascolari.
Lomitapide
L'assunzione contemporanea di claritromicina con lomitapide è controindicata a causa del potenziale rischio di aumento significativo delle transaminasi.
Interazioni farmacologiche bidirezionali
Atazanavir
L'assunzione di claritromicina (500 mg due volte al giorno) con atazanavir (400 mg una volta al giorno), entrambi sottrati e inibitori del CYP3A, ha portato ad un aumento dell'esposizione alla claritromicina di due volte e ad una riduzione dell'esposizione al 14-OH-claritromicina del 70%, con un aumento dell'AUC di atazanavir del 28%. Poiché la claritromicina ha un ampio intervallo terapeutico, non è necessario ridurre la dose nei pazienti con funzione renale normale. La dose di claritromicina deve essere ridotta del 50% nei pazienti con clearance della creatinina di 30-60 ml/min e del 75% nei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min, utilizzando la forma farmaceutica appropriata. Dosi di claritromicina superiori a 1000 mg al giorno non devono essere utilizzate in associazione con inibitori della proteasi.
Blocchi dei canali del calcio
A causa del rischio di ipotensione arteriosa, la claritromicina deve essere usata con cautela in associazione con blocchi dei canali del calcio metabolizzati dal CYP3A4 (come verapamil, amlodipina, diltiazem). Con l'interazione possono aumentare le concentrazioni plasmatiche sia di claritromicina che di blocchi dei canali del calcio. In pazienti che assumevano claritromicina con verapamil sono state osservate ipotensione arteriosa, bradiaritmie e acidosi lattica.
Itraconazolo
La claritromicina e l'itraconazolo sono entrambi sottrati e inibitori del CYP3A; pertanto, la claritromicina può aumentare i livelli plasmatici di itraconazolo e viceversa. Quando l'itraconazolo viene assunto con claritromicina, i pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare segni o sintomi di effetto farmacologico potenziato o prolungato.
Saquinavir
L'assunzione di claritromicina (500 mg due volte al giorno) con saquinavir (capsule molli in gelatina, 1200 mg tre volte al giorno), entrambi sottrati e inibitori del CYP3A, in volontari sani ha portato ad un aumento dell'AUC allo stato stazionario di saquinavir del 177% e della Cmax di saquinavir del 187% rispetto all'assunzione di saquinavir da solo. Allo stesso tempo, l'AUC e la Cmax di claritromicina aumentavano di circa il 40% rispetto all'assunzione di sola claritromicina. Non è necessaria alcuna correzione della dose se entrambi i medicinali vengono assunti contemporaneamente per un periodo limitato e nelle dosi/forme farmaceutiche sopra indicate. I risultati dello studio sull'interazione farmacologica con l'uso di capsule molli in gelatina potrebbero non corrispondere agli effetti osservati con l'uso di saquinavir in capsule rigide in gelatina. I risultati dello studio sull'interazione farmacologica con l'uso di solo saquinavir potrebbero non corrispondere agli effetti osservati con la terapia saquinavir/ritonavir. Se saquinavir viene assunto con ritonavir, è necessario considerare gli effetti possibili di ritonavir sulla claritromicina.
Corticosteroidi
È necessario usare cautela nell'assunzione contemporanea di claritromicina con corticosteroidi per uso sistemico o inalatorio, principalmente metabolizzati dal CYP3A, a causa del potenziale aumento dell'effetto sistemico dei corticosteroidi. In caso di assunzione contemporanea, i pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare reazioni avverse da corticosteroidi sistemici.
Caratteristiche particolari di impiego.
Claritromicina non deve essere somministrata alle donne in stato di gravidanza senza un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio, specialmente durante il I trimestre di gravidanza.
Un uso prolungato o ripetuto di antibiotici può favorire la crescita eccessiva di batteri e funghi non sensibili. In caso di insorgenza di superinfezioni, si deve iniziare un’appropriata terapia.
La claritromicina viene eliminata principalmente attraverso il fegato. Pertanto, si deve usare cautela nel somministrare il medicinale a pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Si deve inoltre usare cautela nel somministrare il medicinale a pazienti con compromissione renale moderata o grave.
Il medicinale deve essere usato con cautela in pazienti con insufficienza renale grave.
Durante il trattamento con claritromicina sono stati segnalati disturbi della funzionalità epatica, inclusi aumento dei livelli degli enzimi epatici, epatite epatocellulare e/o colestasica con o senza ittero. Questi disturbi della funzionalità epatica possono essere di gravità variabile e sono generalmente reversibili. In alcuni casi sono stati riportati insufficienza epatica con esito fatale, principalmente associata a gravi malattie di base e/o terapie concomitanti. È necessario interrompere immediatamente il trattamento con claritromicina in caso di comparsa di manifestazioni e sintomi di epatite come anoressia, ittero, urine scure, prurito o dolore addominale.
È stato riportato lo sviluppo di colite pseudomembranosa da moderata a grave, potenzialmente letale, con l’uso di quasi tutti gli agenti antibatterici, inclusi i macrolidi. Sono stati riportati casi di diarrea da lieve a colite pseudomembranosa fatale causata da Clostridium difficile con l’uso di quasi tutti gli agenti antibatterici, inclusa la claritromicina. Si deve sempre considerare la possibilità di diarrea indotta da Clostridium difficile in tutti i pazienti con diarrea dopo l’uso di antibiotici. Inoltre, è necessario raccogliere un’accurata anamnesi, poiché sono stati riportati casi di diarrea indotta da Clostridium difficile anche fino a 2 mesi dopo l’uso di agenti antibatterici. Pertanto, il trattamento con claritromicina deve essere interrotto indipendentemente dall’indicazione terapeutica. Si deve effettuare un test microbiologico e iniziare un’appropriata terapia. Si devono evitare gli agenti antiperistaltici.
La claritromicina viene eliminata principalmente attraverso il fegato. Pertanto, si deve usare cautela nel somministrare il medicinale a pazienti con compromissione della funzionalità epatica, così come in pazienti con compromissione renale moderata o grave.
È stato riportato lo sviluppo di tossicità da colchicina (inclusi casi con esito fatale) con l’uso concomitante di claritromicina e colchicina, specialmente in pazienti anziani e in presenza di insufficienza renale. L’associazione di claritromicina con colchicina è controindicata.
Si deve usare cautela nell’uso concomitante di claritromicina e triazolobenzodiazepine, ad esempio triazolam, midazolam per via endovenosa.
Si deve usare cautela nell’associazione di claritromicina con altri agenti ototossici, specialmente con aminoglicosidi. Si deve effettuare un monitoraggio della funzione vestibolare e uditiva durante e dopo il trattamento.
Complicazioni cardiovascolari
È stato osservato un allungamento della repolarizzazione cardiaca e dell’intervallo QT, indicativo di rischio di aritmia cardiaca e torsades de pointes, durante il trattamento con macrolidi, inclusa la claritromicina (vedere «Effetti indesiderati»). Poiché le situazioni sotto indicate possono aumentare il rischio di aritmie ventricolari (inclusa torsades de pointes), la claritromicina deve essere usata con cautela nei seguenti gruppi di pazienti.
- Pazienti con cardiopatia ischemica, insufficienza cardiaca grave, disturbi della conduzione o bradicardia clinicamente significativa (< 50 bpm).
- Claritromicina non deve essere somministrata a pazienti con ipokaliemia.
- Pazienti che assumono contemporaneamente altri farmaci associati all’allungamento dell’intervallo QT.
L’associazione di claritromicina con astemizolo, cisapride, pimozide e terfenadina è controindicata.
Claritromicina non deve essere somministrata a pazienti con allungamento congenito o acquisito dell’intervallo QT o con anamnesi di aritmia ventricolare.
Studi epidemiologici che hanno esaminato il rischio di eventi avversi cardiovascolari con l’uso di macrolidi hanno mostrato risultati variabili. Tali studi hanno evidenziato un raro rischio a breve termine di aritmia, infarto del miocardio e mortalità cardiovascolare associata all’uso di macrolidi, inclusa la claritromicina. Tale rischio deve essere bilanciato con i benefici terapeutici nella prescrizione di claritromicina.
Pneumonia
Poiché è possibile la resistenza di Streptococcus pneumoniae ai macrolidi, è importante effettuare un test di sensibilità quando si prescrive claritromicina per il trattamento della polmonite acquisita in comunità. Nella polmonite nosocomiale, la claritromicina deve essere usata in combinazione con altri antibiotici appropriati.
Infezioni della cute e dei tessuti molli da lievi a moderate
Queste infezioni sono più comunemente causate da microrganismi Staphylococcus aureus e Streptococcus pyogenes, che possono essere resistenti ai macrolidi. Pertanto, è importante effettuare un test di sensibilità. Quando non è possibile usare antibiotici β-lattamici (ad esempio in caso di allergia), altri antibiotici come la clindamicina possono essere usati come trattamento di prima scelta. Attualmente, i macrolidi hanno un ruolo limitato nel trattamento di alcune infezioni della cute e dei tessuti molli (ad esempio infezioni causate da Corynebacterium minutissimum, acne vulgaris, erisipela) e in situazioni in cui non si possono usare penicilline.
In caso di sviluppo di gravi reazioni di ipersensibilità acute, come anafilassi, gravi reazioni cutanee avverse (ad esempio pustolosi esantematica generalizzata acuta, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, DRESS), malattia di Schönlein-Henoch, la terapia con claritromicina deve essere immediatamente interrotta e deve essere avviato immediatamente un trattamento appropriato.
Claritromicina deve essere usata con cautela quando somministrata contemporaneamente con induttori del citocromo CYP3A4.
Si deve considerare la possibile resistenza crociata tra claritromicina e altri macrolidi, nonché con lincomicina e clindamicina.
L’uso di qualsiasi terapia antimicrobica, inclusa claritromicina, per il trattamento dell’infezione da H. pylori può portare allo sviluppo di resistenza microbica. In un piccolo numero di pazienti può svilupparsi resistenza di H. pylori alla claritromicina.
Inibitori dell’HMG-CoA reduttasi (statine)
L’associazione di claritromicina con lovastatina o simvastatina è controindicata. Si deve usare cautela nel prescrivere claritromicina contemporaneamente ad altre statine. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi in pazienti che assumevano claritromicina e statine. È necessario monitorare i pazienti per segni di miopatia. Quando non è possibile evitare l’associazione di claritromicina con statine, si raccomanda di prescrivere la dose minima autorizzata della statina. Può essere considerato l’uso di una statina non metabolizzata tramite CYP3A (ad esempio fluvastatina).
Farmaci ipoglicemizzanti orali/insulina
L’associazione di claritromicina con farmaci ipoglicemizzanti orali (ad esempio derivati delle sulfoniluree) e/o insulina può causare marcata ipoglicemia. Si raccomanda un attento monitoraggio della glicemia.
Anticoagulanti orali
L’associazione di claritromicina con warfarin comporta il rischio di emorragia grave, aumento significativo dell’INR (rapporto normalizzato internazionale) e del tempo di protrombina. Durante il trattamento concomitante di claritromicina e anticoagulanti orali, l’INR e il tempo di protrombina devono essere controllati frequentemente. Si deve usare cautela nell’associazione di claritromicina con anticoagulanti orali diretti come dabigatran, rivarossaban, apixaban ed edoxaban, specialmente in pazienti con alto rischio emorragico (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Sostanze ausiliarie.
Il medicinale contiene sodio croscarmellosa. Nei pazienti sottoposti a dieta controllata in sodio che assumono 2 compresse (500 mg) del medicinale una volta al giorno, si deve considerare la quantità totale di sodio (30,6 mg in totale per dose).
Uso durante la gravidanza o l’allattamento.
La sicurezza dell’uso di claritromicina durante la gravidanza non è stata stabilita. Sulla base di risultati discordanti ottenuti da studi sugli animali e dall’esperienza nell’uomo, non è possibile escludere un possibile effetto avverso sullo sviluppo embrio-fetale. Alcuni studi osservazionali che hanno valutato l’effetto di claritromicina durante il I e II trimestre hanno riportato un aumento del rischio di aborto spontaneo rispetto all’assenza di uso di antibiotici o all’uso di altri antibiotici nello stesso periodo. Gli studi epidemiologici disponibili sul rischio di gravi malformazioni congenite con l’uso di macrolidi, inclusa claritromicina, durante la gravidanza, mostrano risultati contrastanti. Pertanto, l’uso durante la gravidanza non è raccomandato senza un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio.
Allattamento
La sicurezza dell’uso di claritromicina durante l’allattamento al seno non è stata stabilita. Claritromicina penetra nel latte materno umano in piccole quantità. Si è calcolato che un neonato esclusivamente allattato al seno riceverebbe circa l’1,7% della dose di claritromicina corretta per il peso materno.
Capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.
I dati sull’impatto sono mancanti. Tuttavia, prima di guidare veicoli a motore o usare macchinari, si deve considerare la possibile insorgenza di effetti indesiderati a carico del sistema nervoso centrale, come convulsioni, capogiri, vertigini, allucinazioni, confusione mentale e disorientamento.
Modalità e posologia di somministrazione.
La dose raccomandata di claritromicina per adulti e bambini di età pari o superiore a 12 anni è di 250 mg (1 compressa) ogni 12 ore; in caso di infezioni più gravi, la dose può essere aumentata fino a 500 mg (2 compresse) ogni 12 ore. Di norma, la durata del trattamento dipende dal grado di gravità dell’infezione e va da 6 a 14 giorni.
Claritromicina-Astrafarm può essere somministrata indipendentemente dai pasti, poiché il cibo non influenza la biodisponibilità della claritromicina.
Trattamento delle infezioni odontogene.
La dose raccomandata è di 250 mg ogni 12 ore per 5 giorni.
Uso nei pazienti con infezione micobatterica.
La dose iniziale per adulti è di 500 mg due volte al giorno. Se entro 3-4 settimane di trattamento non si osservano miglioramenti dal punto di vista clinico o microbiologico, la dose di claritromicina può essere aumentata fino a 1000 mg due volte al giorno.
Il trattamento delle infezioni disseminate causate da MAC nei pazienti con AIDS deve proseguire per tutto il tempo in cui si verifica un’efficacia clinica e microbiologica confermata. La claritromicina può essere utilizzata in associazione con altri agenti antimicobatterici.
Eradicazione di H. pylori nei pazienti con ulcera duodenale (adulti).
Terapia tripla (7-10 giorni)
Claritromicina (500 mg) due volte al giorno deve essere somministrata in associazione con amoxicillina 1000 mg due volte al giorno e omeprazolo 20 mg al giorno per 7-10 giorni.
Terapia tripla (10 giorni)
Claritromicina (500 mg) due volte al giorno, lansoprazolo 30 mg due volte al giorno e amoxicillina 1000 mg due volte al giorno per 10 giorni.
Terapia doppia (14 giorni)
Claritromicina (500 mg) tre volte al giorno in associazione con omeprazolo 40 mg una volta al giorno per via orale per 14 giorni, seguita da omeprazolo 20 mg o 40 mg una volta al giorno per via orale nei successivi 14 giorni.
Terapia doppia (14 giorni)
Claritromicina (500 mg) tre volte al giorno in associazione con lansoprazolo 60 mg una volta al giorno per via orale per 14 giorni. Potrebbe essere necessaria una ulteriore soppressione della secrezione di acido cloridrico per ridurre le manifestazioni dell’ulcera.
La claritromicina è stata inoltre utilizzata nelle seguenti combinazioni terapeutiche:
claritromicina + tinidazolo e omeprazolo o lansoprazolo;
claritromicina + metronidazolo e omeprazolo o lansoprazolo;
claritromicina + tetraciclina, subcitratobismuto di bismuto e ranitidina;
claritromicina + amoxicillina e lansoprazolo;
claritromicina + ranitidina bismuto citrato.
Uso nei pazienti anziani: come per gli adulti.
Uso nei pazienti con insufficienza renale: nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) la dose deve essere ridotta della metà, ad esempio 250 mg una volta al giorno oppure 250 mg due volte al giorno in caso di infezioni più gravi. In questi pazienti la durata del trattamento non deve superare i 14 giorni.
Bambini.
Il medicinale è indicato per bambini di età pari o superiore a 12 anni. L’uso di compresse di claritromicina in bambini di età inferiore a 12 anni non è stato studiato. Nei bambini di età inferiore a 12 anni la claritromicina viene somministrata sotto forma di sospensione.
Sovradosaggio.
Sintomi. Le segnalazioni disponibili indicano che il sovradosaggio di claritromicina può causare sintomi a carico dell’apparato gastrointestinale. In un paziente con anamnesi di psicosi bipolare, dopo l’assunzione di 8 g di claritromicina, si sono manifestati alterazioni dello stato mentale, comportamento paranoide, ipokaliemia e ipossiemia.
Trattamento. Le reazioni avverse conseguenti a un sovradosaggio devono essere trattate mediante lavanda gastrica e terapia sintomatica. Come per altri antibiotici macrolidi, è improbabile che emodialisi o dialisi peritoneale influiscano in modo significativo sui livelli sierici di claritromicina.
Effetti indesiderati.
Gli effetti indesiderati più comuni e frequenti durante il trattamento con claritromicina in adulti e bambini sono dolore addominale, diarrea, nausea, vomito e alterazione del gusto. Tali effetti indesiderati sono generalmente lievi e coerenti con il noto profilo di sicurezza degli antibiotici macrolidi.
Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati osservati durante studi clinici e nell'uso post-marketing di diverse forme farmaceutiche e dosaggi di claritromicina. Gli effetti indesiderati sono classificati secondo la seguente frequenza di insorgenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 a < 1/10), non comune (≥ 1/1000 a < 1/100), frequenza non nota* (effetti indesiderati osservati durante la sorveglianza post-marketing; la frequenza non può essere determinata sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna categoria, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità, qualora la gravità sia stata valutabile.
Infezioni e infestazioni: non comune – cellulite1, candidosi, gastroenterite2, infezione3, infezione vaginale; frequenza non nota – colite pseudomembranosa, miosite necrotizzante.
Sistema ematopoietico: non comune – leucopenia, neutropenia4, trombocitemia3, eosinofilia4; frequenza non nota – agranulocitosi, trombocitopenia.
Sistema immunitario: non comune – reazioni anafilattoidi1, ipersensibilità; frequenza non nota – reazioni anafilattiche, angioedema.
Metabolismo e nutrizione: non comune – anoressia, riduzione dell'appetito; frequenza non nota – ipoglicemia.
Patologie del sistema nervoso: comune – insonnia; non comune – ansia, irrequietezza3; frequenza non nota – psicosi, confusione mentale, depersonalizzazione, depressione, disorientamento, allucinazioni, incubi, mania.
Sistema nervoso centrale: comune – disgeusia (alterazione della percezione del gusto), cefalea; non comune – perdita di coscienza1, discinesia1, alterazione del gusto, vertigini, sonnolenza, tremore; frequenza non nota – convulsioni, ageusia (perdita della percezione del gusto), parosmia, anosmia, parestesia.
Organi dell'udito e labirinto: non comune – vertigini, ipoacusia, acufene; frequenza non nota – perdita dell'udito.
Sistema cardiaco: comune – vasodilatazione1; non comune – arresto cardiaco1, fibrillazione atriale1, allungamento dell'intervallo QT, extrasistoli1, palpitazioni; frequenza non nota – tachicardia ventricolare torsione di punta (torsades de pointes), tachicardia ventricolare, emorragia, fibrillazione ventricolare.
Apparato respiratorio, torace e mediastino: non comune – asma1, epistassi2, embolia polmonare1.
Apparato gastrointestinale: comune – diarrea, vomito, dispepsia, nausea, dolore addominale; non comune – esofagite1, malattia da reflusso gastroesofageo2, gastrite, proctalgia2, stomatite, glossite, meteorismo4, stitichezza, secchezza orale, eruttazione, flatulenza; frequenza non nota – pancreatite acuta, variazione del colore della lingua, variazione del colore dei denti.
Sistema epatobiliare: comune – alterazioni dei test di funzionalità epatica; non comune – colestasi4, epatite4, aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST), gamma-glutamil transferasi (GGT); frequenza non nota – insufficienza epatica, ittero colestatico, ittero epatocellulare.
Tessuto cutaneo e del sottocutaneo: comune – eruzione cutanea, iperidrosi; non comune – dermatite bollosa1, prurito, orticaria, eruzioni maculopapulari3; frequenza non nota – gravi reazioni cutanee (ad esempio, pustolosi esantematica acuta generalizzata, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, reazione cutanea da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)); acne; malattia di Schönlein-Henoch.
Apparato muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: non comune – crampi muscolari3, rigidità muscoloscheletrica1, mialgia2; frequenza non nota – rabdomiolisi2**, miopatia.
Apparato urinario: non comune – aumento della creatinina ematica1, aumento dell'azotemia1; frequenza non nota – insufficienza renale, nefrite interstiziale.
Condizioni generali: non comune – malessere4, febbre3, astenia, dolore toracico4, brividi4, affaticamento eccessivo4.
Esami di laboratorio: non comune – alterazione del rapporto albumina-globulina1, aumento della fosfatasi alcalina ematica4, aumento della lattato deidrogenasi ematica4; frequenza non nota – aumento del rapporto internazionale normalizzato (INR), allungamento del tempo di protrombina, variazione del colore delle urine.
* Frequenza non nota poiché questi effetti sono stati segnalati spontaneamente in una popolazione di dimensioni non determinabili. Non è sempre possibile stabilire con precisione la frequenza o un rapporto causale con l'assunzione del medicinale. L'esperienza complessiva con l'uso di claritromicina supera 1 miliardo di giorni-paziente.
** In alcuni casi di rabdomiolisi, la claritromicina era stata somministrata contemporaneamente ad altri medicinali noti per essere associati a rabdomiolisi (ad esempio, statine, fibrati, colchicina o allopurinolo).
1,2,3,4 Questi effetti indesiderati sono stati segnalati solo con l'uso del medicinale nelle seguenti forme: 1 – polvere liofilizzata per soluzione per infusione, 2 – compresse a rilascio prolungato, 3 – sospensione orale, 4 – compresse a rilascio immediato.
È prevedibile che tipo e gravità degli effetti indesiderati nei bambini siano simili a quelli negli adulti.
Pazienti con compromissione del sistema immunitario.
Nei pazienti affetti da AIDS e in altri pazienti con compromissione del sistema immunitario, trattati con dosi elevate di claritromicina per periodi più lunghi di quanto raccomandato, per il trattamento di infezioni micobatteriche, è stato spesso difficile distinguere gli effetti indesiderati legati al medicinale dai sintomi della malattia di base o da patologie concomitanti.
Negli adulti trattati con claritromicina alla dose giornaliera di 1000 mg, gli effetti indesiderati più comuni sono stati nausea, vomito, alterazione del gusto, dolore addominale, diarrea, eruzione cutanea, meteorismo, cefalea, stitichezza, alterazioni dell'udito, aumento dei livelli di ALT e AST. Meno frequentemente si sono verificate dispnea, insonnia e secchezza orale.
In questi pazienti con compromissione del sistema immunitario, sono stati valutati gli esami di laboratorio analizzando quelli che superavano i limiti di normalità significativi (cioè i valori estremi superiori o inferiori) per un determinato test. Secondo questo criterio, nel 2-3% dei pazienti trattati con 1000 mg di claritromicina al giorno, si è osservato un aumento significativo dei livelli di ALT e AST e una riduzione anomala del numero di leucociti e piastrine nel sangue. In una percentuale minore di pazienti si è verificato un aumento dell'azotemia.
Periodo di validità. 3 anni.
Condizioni di conservazione.
Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C.
Conservare fuori dalla portata dei bambini.
Confezione.
7 compresse in blister; 1 o 2 blister nella confezione.
Categoria di prescrizione. Con ricetta.
Produttore.
Società a responsabilità limitata «ASTRAFARM».
Indirizzo del produttore e sede legale.
08132, Ucraina, Regione di Kiev, distretto di Kiev-Sviatoshyn, città di Vishneve, viale Kyivska, 6.