Ceftriaxone-Darnytsia

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO CEFTRIAXONE-DARNITSA (CEFTRIAXONE-DARNITSA)

Composizione:

Principio attivo: ceftriaxone;

1 flaconcino contiene ceftriaxone sodico in quantità corrispondente a 0,5 g o 1 g di ceftriaxone.

Eccipienti: assenti.

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione iniettabile.

Principali proprietà fisico-chimiche: polvere cristallina di colore quasi bianco o giallastro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antibatterici per uso sistemico. Altri antibiotici beta-lattamici. Cefalosporine di III generazione. Ceftriaxone.

Codice ATC J01D D04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Ceftriaxone-Darnytsia è un antibiotico cefalosporinico parenterale di III generazione ad azione prolungata.

Microbiologia. L'attività battericida della ceftriaxone è determinata dall'inibizione della sintesi della parete cellulare. La ceftriaxone è attiva in vitro contro la maggior parte dei microrganismi Gram-positivi e Gram-negativi. La ceftriaxone è caratterizzata da un'elevata stabilità nei confronti della maggior parte delle β-lattamasi (sia penicillinasi che cefalosporinasi) prodotte da batteri Gram-positivi e Gram-negativi. La ceftriaxone è attiva in vitro e nelle infezioni cliniche contro i seguenti microrganismi (vedere la sezione «Indicazioni terapeutiche»):

Aerobi Gram-positivi. Staphylococcus aureus (meticillino-sensibile), stafilococchi coagulasi-negativi, Streptococcus pyogenes (β-emolitico, gruppo A), Streptococcus agalactiae (β-emolitico, gruppo B), streptococchi β-emolitici (gruppi né A né B), Streptococcus viridans, Streptococcus pneumoniae. I Staphylococcus spp. resistenti alla meticillina sono resistenti alle cefalosporine, compresa la ceftriaxone. Anche Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium e Listeria monocytogenes sono resistenti alla ceftriaxone.

Aerobi Gram-negativi. Acinetobacter lwoffi, Acinetobacter anitratus (principalmente A. baumanii)*, Aeromonas hydrophila, Alcaligenes faecalis, Alcaligenes odorans, batteri simili agli alcaligeni, Borrelia burgdorferi, Capnocytophaga spp., Citrobacter diversus (incluso C. amalonaticus), Citrobacter freundii*, Escherichia coli, Enterobacter aerogenes*, Enterobacter cloacae*, Enterobacter spp. (altri)*, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Hafnia alvei, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae**, Moraxella catarrhalis (precedentemente denominati Branhamella catarrhalis), Moraxella osloensis, Moraxella spp. (altri), Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, Proteus mirabilis, Proteus penneri*, Proteus vulgaris*, Pseudomonas fluorescens*, Pseudomonas spp. (altri)*, Providencia rettgeri*, Providencia spp. (altri), Salmonella typhi, Salmonella spp. (non tifoidei), Serratia marcescens**, Serratia spp. (altri)*, Shigella spp., Vibrio spp., Yersinia enterocolitica, Yersinia spp. (altri).

* Alcuni isolati di questi ceppi sono resistenti alla ceftriaxone principalmente a causa della produzione di β-lattamasi cromosomali.

** Alcuni isolati di questi ceppi sono resistenti alla ceftriaxone a causa della produzione di diverse β-lattamasi plasmidio-mediate.

Nota. Molti ceppi dei microrganismi sopra elencati, con resistenza multipla ad antibiotici come aminopenicilline e ureidopenicilline, cefalosporine di I e II generazione e aminoglicosidi, risultano sensibili alla ceftriaxone. Treponema pallidum è sensibile alla ceftriaxone in vitro e negli studi sugli animali. Studi clinici hanno dimostrato che la ceftriaxone è efficace nel trattamento della sifilide primaria e secondaria. Con l'eccezione dei ceppi clinici di P. aeruginosa, che sono resistenti alla ceftriaxone.

Anaerobi. Bacteroides spp. (sensibili alla bile)*, Clostridium spp. (escluso il gruppo C. perfringens), Fusobacterium nucleatum, Fusobacterium spp. (altri), Gaffkia anaerobica (precedentemente denominati Peptococcus), Peptostreptococcus spp.

* Alcuni isolati di questi ceppi sono resistenti alla ceftriaxone a causa della produzione di β-lattamasi.

Molti ceppi di Bacteroides spp., che producono β-lattamasi (in particolare B. fragilis), sono resistenti alla ceftriaxone. Clostridium difficile è resistente.

La sensibilità alla ceftriaxone può essere determinata con il metodo dei dischi o con il metodo delle diluizioni seriali su agar o brodo, utilizzando una metodica standardizzata simile a quella raccomandata dal National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS). Per la ceftriaxone, il NCCLS ha stabilito i seguenti criteri di interpretazione dei risultati dei test:

Tabella 1.

	Sensibili	Intermedi	Resistenti
Metodo di diluizione Concentrazione inibitoria, mg/l	≤ 8	16-32	≥ 64
Metodo del disco (disco con 30 mcg di ceftriaxone) Diametro della zona di inibizione della crescita, mm	≥ 21	20-14	≤ 13

Per la determinazione della sensibilità dei microrganismi si devono utilizzare dischi con ceftriaxone, poiché studi in vitro hanno dimostrato che il ceftriaxone è attivo contro alcuni ceppi resistenti quando si utilizzano dischi destinati all'intero gruppo delle cefalosporine.

Invece degli standard CLSI per la determinazione della sensibilità dei microrganismi, possono essere utilizzate altre norme ben standardizzate, come DIN e ICS, che permettono una valutazione adeguata del livello di sensibilità.

Farmacocinetica.

La farmacocinetica del ceftriaxone ha un andamento non lineare. Tutti i principali parametri farmacocinetici basati sulle concentrazioni totali del farmaco, ad eccezione del tempo di emivita, dipendono dalla dose.

Assorbimento. La concentrazione massima nel plasma dopo somministrazione intramuscolare singola di 1 g di farmaco è di 81 mg/l e viene raggiunta 2-3 ore dopo la somministrazione. Infusioni endovenose singole di 1 g e 2 g di farmaco determinano dopo 30 minuti concentrazioni di 168,1 ± 28,2 e 256,9 ± 16,8 mg/l rispettivamente. L'area sotto la curva della concentrazione nel plasma dopo somministrazione endovenosa è equivalente a quella dopo somministrazione intramuscolare. Ciò significa che la biodisponibilità del ceftriaxone dopo somministrazione intramuscolare è del 100%.

Distribuzione. Il volume di distribuzione del ceftriaxone è di 7-12 l. Dopo somministrazione in dosi di 1-2 g, il ceftriaxone penetra bene nei tessuti e nei liquidi corporei. Per oltre 24 ore le sue concentrazioni superano ampiamente le concentrazioni inibitorie minime per la maggior parte degli agenti patogeni in più di 60 tessuti e liquidi (tra cui polmoni, cuore, vie biliari, fegato, tonsille, orecchio medio e mucosa nasale, ossa, nonché liquido cerebrospinale, pleurico e sinoviale, e secrezione prostatica).

Dopo somministrazione endovenosa, il ceftriaxone penetra rapidamente nel liquido cerebrospinale, dove concentrazioni battericide nei confronti di microrganismi sensibili si mantengono per 24 ore.

Legame alle proteine. Il ceftriaxone si lega reversibilmente all'albumina, con un grado di legame che diminuisce all'aumentare della concentrazione, ad esempio passando dal 95% a concentrazioni plasmatiche inferiori a 100 mg/l al 85% a concentrazioni di 300 mg/l. A causa della minore concentrazione di albumina nel liquido tissutale, la frazione libera di ceftriaxone in questo è più alta rispetto al plasma.

Penetrazione in tessuti specifici. Il ceftriaxone attraversa le meningi infiammate nei bambini, compresi i neonati. Dopo 24 ore dalla somministrazione endovenosa di ceftriaxone in dosi di 50-100 mg/kg di peso corporeo (rispettivamente neonati e lattanti), le concentrazioni di ceftriaxone nel liquido cerebrospinale superano 1,4 mg/l. La concentrazione massima nel liquido cerebrospinale viene raggiunta circa 4 ore dopo la somministrazione endovenosa e corrisponde mediamente a 18 mg/l. Nel meningite batterica, la concentrazione media di ceftriaxone nel liquido cerebrospinale è pari al 17% di quella nel plasma, nel meningite asettico al 4%. In pazienti adulti affetti da meningite, dopo somministrazione di una dose di 50 mg/kg di peso corporeo, entro 2-24 ore si raggiungono concentrazioni di ceftriaxone nel liquido cerebrospinale che superano di molte volte le concentrazioni inibitorie minime per i patogeni più comuni della meningite.

Il ceftriaxone attraversa la barriera placentare e penetra in piccole concentrazioni nel latte materno.

Metabolismo. Il ceftriaxone non subisce metabolismo sistemico, ma viene trasformato in metaboliti inattivi dalla flora intestinale.

Eliminazione. Il clearance plasmatico totale del ceftriaxone è di 10-22 ml/min. Il clearance renale è di 5-12 ml/min. Il 50-60% del ceftriaxone viene eliminato in forma invariata attraverso i reni e il 40-50% in forma invariata attraverso la bile. Il tempo di emivita del ceftriaxone negli adulti è di circa 8 ore.

Farmacocinetica in condizioni cliniche particolari. Nei neonati, circa il 70% della dose viene eliminato dai reni. Nei bambini nei primi 8 giorni di vita, così come nei pazienti di età superiore a 75 anni, il tempo di emivita è mediamente 2-3 volte maggiore rispetto agli adulti giovani.

In pazienti con insufficienza renale o epatica, la farmacocinetica del ceftriaxone cambia in modo trascurabile, osservandosi solo un lieve aumento del tempo di emivita. Se è compromessa solo la funzione renale, aumenta l'eliminazione biliare; se è compromessa la funzione epatica, aumenta l'eliminazione renale.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Ceftriaxone-Darnytsia è indicato per il trattamento delle infezioni causate da microrganismi sensibili alla ceftriaxone:

• infezioni delle vie respiratorie, in particolare polmonite, nonché infezioni dell'orecchio, della gola e del naso;
• infezioni dell'addome (peritonite, infezioni delle vie biliari e del tratto gastrointestinale);
• infezioni renali e delle vie urinarie;
• infezioni degli organi genitali, compresa la gonorrea;
• sepsi;
• infezioni ossee, articolari, dei tessuti molli, della cute e infezioni da ferite;
• infezioni in pazienti con difese immunitarie compromesse;
• meningite;
• borreliosi di Lyme disseminata (stadi II e III).

Profilassi perioperatoria delle infezioni in interventi chirurgici a carico del tratto gastrointestinale, delle vie biliari, delle vie urinarie e durante procedure ginecologiche, ma solo nei casi di contaminazione potenziale o nota.

Nella prescrizione del medicinale è necessario seguire le raccomandazioni ufficiali sulla terapia antibiotica e, in particolare, le raccomandazioni sulla prevenzione della resistenza agli antibiotici.

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla ceftriaxone o a qualsiasi altra cefalosporina. Anamnesi di gravi reazioni di ipersensibilità (ad esempio reazioni anafilattiche) a qualsiasi altro tipo di antibiotico β-lattamico (penicilline, monobactam e carbapenemi).

Ceftriaxone è controindicato:

Nei neonati prematuri di età ≤ 41 settimane considerando l'età gestazionale (età gestazionale + età postnatale). Studi in vitro hanno dimostrato che la ceftriaxone può spostare il bilirubina dal legame con l'albumina plasmatica, con conseguente rischio di sviluppare encefalopatia da bilirubina in questi pazienti.

Nei neonati a termine (età ≤ 28 giorni):

• con iperbilirubinemia, ittero, ipoalbuminemia o acidosi, poiché in queste condizioni il legame del bilirubina è probabilmente alterato;
• che necessitano (o si prevede che necessiteranno) di somministrazione endovenosa di medicinali contenenti calcio o di infusioni con soluzioni contenenti calcio, poiché esiste il rischio di formazione di precipitati di sale calcico della ceftriaxone (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego» e «Effetti indesiderati»).

Prima della somministrazione intramuscolare della ceftriaxone, è necessario escludere la presenza di controindicazioni all'uso della lidocaina se questa viene utilizzata come solvente (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»). Vedere il foglio illustrativo della lidocaina, in particolare le controindicazioni.

Le soluzioni di ceftriaxone contenenti lidocaina non devono mai essere somministrate per via endovenosa.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Soluzioni contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann, non devono essere utilizzate per ricostituire il medicinale nei flaconcini né per ulteriore diluizione della soluzione ricostituita per somministrazione endovenosa, poiché potrebbe formarsi un precipitato. Possono formarsi precipitati del sale calcico della ceftriaxone anche mescolando la ceftriaxone con soluzioni contenenti calcio nello stesso sistema di infusione. La ceftriaxone non deve essere somministrata contemporaneamente a soluzioni endovenose contenenti calcio, comprese soluzioni per infusione prolungata contenenti calcio, come quelle per nutrizione parenterale, mediante un sistema a Y. Tuttavia, nei pazienti diversi dai neonati, ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati in successione, uno dopo l'altro, purché il sistema venga accuratamente lavato con un liquido compatibile tra le due infusioni. Studi in vitro effettuati con plasma di sangue del cordone ombelicale di adulti e neonati hanno dimostrato che i neonati sono esposti a un rischio maggiore di formazione di precipitati del sale calcico della ceftriaxone (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Controindicazioni», «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego», «Effetti indesiderati»).

Amminoglicosidi. Esistono dati contrastanti riguardo al potenziale aumento della tossicità renale degli amminoglicosidi quando somministrati in associazione con cefalosporine. In questi casi, è necessario seguire attentamente le raccomandazioni per il monitoraggio dei livelli degli amminoglicosidi (e della funzionalità renale) nella pratica clinica.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei, antiaggreganti, antagonisti della vitamina K (ad esempio warfarin): aumento del rischio di emorragia.

L'associazione del medicinale con anticoagulanti orali può potenziare l'effetto antivitamina K e il rischio di emorragia. Si raccomanda di effettuare frequenti controlli del rapporto normalizzato internazionale (INR) e di adeguare opportunamente la dose dell'antivitamina K sia durante che dopo la terapia con ceftriaxone (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Diuretici dell'ansa e farmaci nefrotossici – aumento del rischio di nefrotossicità. Non sono stati osservati disturbi della funzionalità renale dopo somministrazione concomitante di alte dosi di ceftriaxone e diuretici potenti (ad esempio furosemide).

Antibiotici batteriostatici (cloramfenicolo, tetracicline): riduzione dell'effetto battericida della ceftriaxone. Uno studio in vitro ha mostrato effetti antagonisti quando il cloramfenicolo è stato somministrato in combinazione con ceftriaxone. L'importanza clinica di questi dati è sconosciuta.

Contraccettivi ormonali: riduzione dell'efficacia dei contraccettivi ormonali; pertanto si raccomanda di utilizzare metodi contraccettivi aggiuntivi (non ormonali) durante il trattamento e per 1 mese dopo la sua conclusione.

Altri antibiotici β-lattamici: possibile sviluppo di reazioni allergiche crociate.

Dopo somministrazione di etanolo, non sono stati osservati effetti simili a quelli del disulfiram subito dopo l'assunzione di ceftriaxone.

La ceftriaxone contiene un gruppo N-metiltiotetrazolo che potrebbe causare intolleranza all'etanolo o emorragia, come osservato con alcune altre cefalosporine.

Probenecid: non influenza la secrezione tubulare della ceftriaxone (a differenza di altre cefalosporine).

Come per altri antibiotici, la ceftriaxone può ridurre l'effetto terapeutico del vaccino antitifico, ma tale effetto riguarda esclusivamente il ceppo attenuato Ty21a.

La soluzione di Ceftriaxone-Darnytsia non deve essere mescolata né somministrata contemporaneamente ad altri agenti antimicrobici a causa di incompatibilità farmaceutica.

La ceftriaxone è incompatibile e non deve essere mescolata con amsacrina, vancomicina, fluconazolo e amminoglicosidi.

Caratteristiche d'uso.

Reazioni di ipersensibilità.

Come con tutti gli antibiotici beta-lattamici, sono stati riportati casi di gravi reazioni di ipersensibilità, talvolta con esito fatale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di gravi reazioni di ipersensibilità, l'uso di Ceftriaxone-Darnytsia deve essere immediatamente interrotto e devono essere adottate le misure di emergenza appropriate. Prima di iniziare il trattamento, è necessario verificare se il paziente ha avuto in anamnesi gravi reazioni di ipersensibilità a Ceftriaxone-Darnytsia, ad altre cefalosporine o ad altri agenti beta-lattamici. Ceftriaxone-Darnytsia deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di ipersensibilità lieve ad altri farmaci beta-lattamici.

Durante il trattamento con Ceftriaxone-Darnytsia sono stati riportati casi di gravi reazioni avverse cutanee (sindrome di Stevens-Johnson, sindrome di Lyell/epidermide necrolitica tossica, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS)), che possono essere fatali, anche se la frequenza di tali eventi non è nota (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Reazione di Jarisch-Herxheimer.

Nei pazienti con infezioni causate da spirochete, può verificarsi la reazione di Jarisch-Herxheimer subito dopo l'inizio del trattamento con Ceftriaxone-Darnytsia. La reazione di Jarisch-Herxheimer è generalmente autolimitante o può essere gestita con terapia sintomatica. In caso di comparsa di tale reazione, il trattamento con Ceftriaxone-Darnytsia può continuare senza interruzione.

Interazione con farmaci contenenti calcio.

In neonati prematuri e a termine di età inferiore a 1 mese sono stati descritti casi di formazione di precipitati di sale di calcio di ceftriaxone nei polmoni e nei reni, con esito fatale. In almeno uno di questi pazienti, ceftriaxone e calcio sono stati somministrati in momenti diversi e attraverso sistemi di infusione endovenosa separati. Secondo i dati scientifici disponibili, non sono stati riportati casi confermati di formazione di precipitati intravascolari, eccetto nei neonati a cui sono stati somministrati contemporaneamente ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio o altri farmaci contenenti calcio. Studi in vitro hanno dimostrato che i neonati sono esposti a un rischio maggiore di formazione di precipitati di sale di calcio di ceftriaxone rispetto ai pazienti di altre fasce d'età.

Ceftriaxone-Darnytsia non deve essere mescolato né somministrato contemporaneamente con qualsiasi soluzione per infusione endovenosa contenente calcio, in pazienti di qualsiasi età, anche se utilizzando sistemi di infusione diversi o somministrando i farmaci in siti diversi. Tuttavia, nei pazienti di età superiore a 28 giorni, ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati in modo sequenziale, uno dopo l'altro, a condizione che i farmaci siano somministrati attraverso sistemi di infusione separati in siti diversi del corpo oppure che il sistema di infusione sia sostituito o lavato con soluzione fisiologica salina tra le somministrazioni, per prevenire la formazione di precipitati. Nei pazienti che richiedono infusioni continue di soluzioni contenenti calcio per nutrizione parenterale totale (NPT), il personale medico può considerare l'uso di antibiotici alternativi il cui impiego non comporti un simile rischio di precipitazione. Se l'uso di Ceftriaxone-Darnytsia in pazienti che necessitano di nutrizione continua è ritenuto necessario, le soluzioni per NPT e ceftriaxone possono essere somministrate contemporaneamente, ma attraverso sistemi di infusione separati e in siti diversi del corpo. In alternativa, l'infusione delle soluzioni per NPT può essere sospesa durante l'infusione di ceftriaxone e i sistemi di infusione devono essere lavati tra le somministrazioni (vedi sezioni «Controindicazioni», «Effetti indesiderati» e «Incompatibilità»).

Bambini.

La sicurezza ed efficacia di Ceftriaxone-Darnytsia nei neonati, lattanti e bambini sono state stabilite per le dosi descritte nella sezione «Modalità e dosi di somministrazione». Studi hanno dimostrato che ceftriaxone, come altre cefalosporine, può dislocare il bilirubina dal legame con l'albumina plasmatica.

Il farmaco è controindicato nei neonati prematuri e a termine a rischio di sviluppare encefalopatia da bilirubina (vedi sezione «Controindicazioni»).

Anemia emolitica immune mediata.

Casi di anemia emolitica immune mediata sono stati osservati in pazienti trattati con antibiotici della classe delle cefalosporine (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Sono stati riportati casi gravi di anemia emolitica, inclusi quelli con esito fatale, sia in adulti che in bambini durante il trattamento con Ceftriaxone-Darnytsia.

Se durante il trattamento con Ceftriaxone-Darnytsia si sviluppa anemia, si deve considerare la diagnosi di anemia associata all'uso di cefalosporine e interrompere il trattamento con Ceftriaxone-Darnytsia fino a quando non viene determinata l'eziologia della malattia.

Trattamento prolungato.

Durante un trattamento prolungato, è necessario effettuare regolarmente un emocromo completo.

Ceftriaxone-Darnytsia può aumentare il tempo di protrombina. Per questo motivo, in caso di sospetto deficit di vitamina K, è necessario determinare il tempo di protrombina.

Colite/crescita eccessiva di microrganismi resistenti.

Casi di colite e colite pseudomembranosa, associati all'uso di agenti antibiotici, sono stati riportati durante o dopo l'uso di quasi tutti gli antibiotici, inclusi Ceftriaxone-Darnytsia. La gravità di queste condizioni può variare da lieve a potenzialmente letale. È quindi importante considerare la possibilità di tale diagnosi in pazienti che sviluppano diarrea durante o dopo il trattamento con Ceftriaxone-Darnytsia (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Si deve valutare l'interruzione della terapia con Ceftriaxone-Darnytsia e l'uso di trattamenti specifici contro Clostridium difficile. I farmaci che inibiscono la peristalsi non devono essere usati.

Come con altri antibiotici, possono verificarsi superinfezioni causate da microrganismi resistenti al farmaco (Enterococchi e ceppi di Candida).

Ceftriaxone-Darnytsia deve essere usato con cautela in pazienti con anamnesi di malattie gastrointestinali, in particolare colite.

Insufficienza renale ed epatica grave.

In caso di insufficienza renale ed epatica grave, si raccomanda un attento monitoraggio clinico della sicurezza ed efficacia del farmaco (vedi sezione «Modalità e dosi di somministrazione»).

Effetto sui risultati dei test sierologici.

L'uso di Ceftriaxone-Darnytsia può causare risultati falsamente positivi nel test di Coombs. Il farmaco può anche causare risultati falsamente positivi nel test per la galattosemia (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Con i metodi non enzimatici per la determinazione del glucosio nelle urine possono verificarsi risultati falsamente positivi. Durante il trattamento con Ceftriaxone-Darnytsia, il glucosio nelle urine deve essere determinato con metodi enzimatici (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Sodio.

Ogni grammo del farmaco contiene 3,6 mmol di sodio. Questo deve essere tenuto in considerazione nei pazienti che seguono una dieta con contenuto controllato di sodio.

Spettro di attività antibatterica.

Ceftriaxone-Darnytsia ha uno spettro di attività antibatterica limitato e potrebbe non essere adatto per la monoterapia in determinati tipi di infezione, salvo nei casi in cui il patogeno sia già stato confermato (vedi sezione «Modalità e dosi di somministrazione»). In caso di infezioni polimicrobiche, in cui tra i patogeni sospetti vi siano microrganismi resistenti a ceftriaxone, si deve considerare l'uso di antibiotici aggiuntivi.

Uso di lidocaina.

Se come solvente viene usata soluzione di lidocaina, Ceftriaxone-Darnytsia può essere somministrato solo per via intramuscolare. Prima della somministrazione, è necessario considerare le controindicazioni, le precauzioni e le altre informazioni pertinenti riportate nel foglio illustrativo della lidocaina (vedi sezione «Controindicazioni»). La soluzione di lidocaina non deve in nessun caso essere somministrata per via endovenosa.

Litiasi biliare.

In caso di ombre ecografiche, si deve considerare la possibilità di formazione di precipitati di sale di calcio di ceftriaxone. Ombre ecografiche, erroneamente interpretate come calcoli biliari, sono state osservate nella colecisti, e la loro frequenza aumenta con dosi di ceftriaxone pari o superiori a 1 g/die. Particolare cautela è richiesta nell'uso del farmaco nei bambini. Tali precipitati scompaiono dopo l'interruzione del trattamento con Ceftriaxone-Darnytsia. In rari casi, la formazione di precipitati di sale di calcio di ceftriaxone è stata associata a sintomi. In caso di sintomi, si raccomanda un trattamento conservativo non chirurgico e il medico deve decidere se interrompere il farmaco sulla base della valutazione del rapporto rischio/beneficio nel singolo caso (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Stasi biliare.

Casi di pancreatite, possibilmente dovuti a ostruzione delle vie biliari, sono stati riportati in pazienti trattati con Ceftriaxone-Darnytsia (vedi sezione «Effetti indesiderati»). La maggior parte di questi pazienti aveva fattori di rischio per lo sviluppo di colestasi e formazione di fango biliare, come terapie prolungate precedenti, malattie gravi e nutrizione parenterale totale. Non si può escludere che la formazione di precipitati nelle vie biliari in seguito all'uso di ceftriaxone possa essere un fattore iniziale o concomitante di tale disturbo.

Litiasi renale.

Sono stati riportati casi di formazione di calcoli renali, che scompaiono dopo l'interruzione del trattamento con Ceftriaxone-Darnytsia (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di sintomi, si deve effettuare un'ecografia. La decisione sull'uso del farmaco in pazienti con anamnesi di calcoli renali o ipercalciuria spetta al medico, sulla base della valutazione del rapporto rischio/beneficio nel singolo caso.

Il farmaco non utilizzato e/o i rifiuti derivanti dal suo uso devono essere smaltiti secondo le normative vigenti per l'eliminazione dei medicinali.

Rischio di encefalopatia.

È stato riportato il possibile sviluppo di encefalopatia con l'uso di Ceftriaxone-Darnytsia (vedi sezione «Effetti indesiderati») in pazienti anziani con grave insufficienza renale (vedi sezione «Modalità e dosi di somministrazione») o con disturbi del sistema nervoso centrale.

Se si sospetta un'encefalopatia legata all'uso di Ceftriaxone-Darnytsia (ad esempio, riduzione del livello di coscienza, alterazioni dello stato psichico, mioclonie, convulsioni), si deve considerare l'interruzione del trattamento con Ceftriaxone-Darnytsia.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza.

Ceftriaxone-Darnytsia attraversa la barriera placentare. I dati sull'uso di ceftriaxone in donne in gravidanza sono limitati. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sull'embrione/feto o sullo sviluppo peri- e postnatale. Durante la gravidanza, in particolare nel I trimestre, Ceftriaxone-Darnytsia può essere usato solo se il beneficio supera il rischio.

Allattamento.

Ceftriaxone-Darnytsia passa nel latte materno in concentrazioni basse e, quando somministrato alle dosi terapeutiche, non si prevede alcun effetto sui neonati allattati. Tuttavia, non si può escludere il rischio di diarrea o infezioni fungine delle mucose. Si deve considerare la possibilità di sensibilizzazione. È necessario prendere una decisione riguardo all'interruzione dell'allattamento o all'astensione dall'uso di Ceftriaxone-Darnytsia, tenendo conto del beneficio dell'allattamento al seno per il bambino e del beneficio della terapia per la madre.

Fertilità.

Negli studi sulla funzione riproduttiva non sono emerse evidenze di effetti indesiderati sulla fertilità maschile o femminile.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Non sono stati effettuati studi specifici. Tuttavia, a causa della possibilità di effetti indesiderati come vertigini, Ceftriaxone-Darnytsia può influire sulla capacità di guidare veicoli o di lavorare con macchinari complessi.

Modalità e dosi di somministrazione.

Adulti e bambini di età pari o superiore a 12 anni: somministrare 1-2 g di ceftriaxone una volta al giorno (ogni 24 ore). In caso di infezioni gravi o infezioni causate da microrganismi con sensibilità solo moderata alla ceftriaxone, la dose giornaliera può essere aumentata fino a 4 g.

Neonati, lattanti e bambini di età inferiore ai 12 anni.

Di seguito sono riportate le dosi raccomandate per la somministrazione una volta al giorno.

Neonati fino a 2 settimane: 20-50 mg/kg di peso corporeo una volta al giorno; la dose giornaliera non deve superare i 50 mg/kg di peso corporeo. Non vi sono differenze nel calcolo della dose tra neonati a termine e pretermine.

Ceftriaxone-Darnytsia è controindicato nei neonati di età ≤ 28 giorni quando sia necessario (o si preveda la necessità) somministrare soluzioni endovenose contenenti calcio, compresi i fleboclismi endovenosi continui contenenti calcio, ad esempio nutrizione parenterale, a causa del rischio di formazione di precipitati di sali di calcio della ceftriaxone (vedere sezione «Controindicazioni»).

Neonati e bambini di età compresa tra 15 giorni e 12 anni: 20-80 mg/kg di peso corporeo una volta al giorno.

Nei bambini con un peso corporeo superiore a 50 kg, devono essere somministrate le dosi previste per gli adulti.

Le dosi endovenose di 50 mg/kg o superiori devono essere somministrate per infusione della durata di almeno 30 minuti.

Pazienti anziani.

Nei pazienti anziani non è necessaria alcuna correzione della dose.

Durata del trattamento.

La durata della terapia dipende dall'indicazione e dall'andamento della malattia.

Terapia combinata.

Studi hanno dimostrato un effetto sinergico tra ceftriaxone e aminoglicosidi contro numerosi batteri Gram-negativi. Nonostante l'aumento dell'efficacia di tali combinazioni non sia sempre prevedibile, questa possibilità deve essere tenuta in considerazione in caso di infezioni gravi e potenzialmente letali causate da Pseudomonas aeruginosa. A causa dell'incompatibilità fisica tra ceftriaxone e aminoglicosidi, questi devono essere somministrati separatamente nelle dosi raccomandate.

Dosi in situazioni particolari.

Meningite.

Nella meningite batterica nei lattanti e nei bambini di età compresa tra 15 giorni e 12 anni, iniziare il trattamento con una dose di 100 mg/kg (ma non superiore a 4 g) una volta al giorno. Una volta identificato il microrganismo responsabile e determinata la sua sensibilità, la dose può essere ridotta di conseguenza. I migliori risultati si sono ottenuti con la seguente durata del trattamento:

Tabella 2.

Neisseria meningitidis	4 giorni
Haemophilus influenzae	6 giorni
Streptococcus pneumoniae	7 giorni

Malattia di Lyme: negli adulti e nei bambini – 50 mg/kg (dose massima giornaliera – 2 g) una volta al giorno per 14 giorni.

Gonorrea.

Per il trattamento della gonorrea (causata da ceppi produttori e non produttori di penicillinasi) si raccomanda una dose singola di 250 mg per via intramuscolare.

Profilassi delle infezioni in chirurgia.

Per la profilassi delle infezioni postoperatorie in interventi chirurgici contaminati o potenzialmente contaminati, a seconda del livello di rischio di infezione, si raccomanda di somministrare una dose singola di 1-2 g di ceftriaxone da 30 a 90 minuti prima dell’intervento. Negli interventi chirurgici sul colon e sul retto si è dimostrata efficace la somministrazione contemporanea di ceftriaxone e di uno dei 5-nitroimidazoli, ad esempio ornidazolo.

Alterazioni della funzionalità renale ed epatica.

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale non è necessario ridurre la dose qualora la funzionalità epatica rimanga normale. Solo in caso di insufficienza renale allo stadio preterminale (clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min) la dose giornaliera non deve superare i 2 g.

Nei pazienti sottoposti a dialisi non è necessario un’ulteriore somministrazione del medicinale dopo la dialisi. Tuttavia, si raccomanda di monitorare la concentrazione di ceftriaxone nel siero ematico poiché in questi pazienti la velocità di eliminazione può risultare ridotta. La dose giornaliera del medicinale nei pazienti sottoposti a dialisi non deve superare i 2 g.

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica non è necessario ridurre la dose qualora la funzionalità renale rimanga normale.

In caso di grave compromissione contemporanea della funzionalità renale ed epatica, è necessario determinare regolarmente la concentrazione di ceftriaxone nel plasma ematico e, se necessario, correggere la dose del medicinale, poiché il livello di eliminazione in questi pazienti può risultare ridotto.

Preparazione delle soluzioni.

Le soluzioni ricostituite devono essere utilizzate immediatamente dopo la preparazione.

Iniezione intramuscolare.

Per l’iniezione intramuscolare, 0,5 g vanno disciolti in 2 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili, e 1 g in 3,5 ml di soluzione allo 1 % di lidocaina; l’iniezione deve essere effettuata al centro del grande gluteo. Non devono essere somministrati più di 1 g in un’unica sede.

Se si utilizza lidocaina come solvente, la soluzione ottenuta non deve mai essere somministrata per via endovenosa (vedere sezione «Controindicazioni»). Per informazioni dettagliate si raccomanda di consultare il foglio illustrativo della lidocaina.

L’uso della lidocaina prevede la preventiva esecuzione di un test per determinare la sensibilità individuale al farmaco.

Iniezione endovenosa.

Per l’iniezione endovenosa, 0,5 g di ceftriaxone devono essere disciolti in 5 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili, e 1 g di ceftriaxone in 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili; la somministrazione deve avvenire per via endovenosa lentamente (2-4 minuti).

Infusione endovenosa.

L’infusione endovenosa deve durare almeno 30 minuti. Per preparare la soluzione per infusione, sciogliere 2 g del medicinale in 40 ml di una delle seguenti soluzioni per infusione prive di ioni calcio: cloruro di sodio 0,9 %, cloruro di sodio 0,45 % + glucosio 2,5 %, glucosio 5 %, glucosio 10 %, destrosio 6 % in soluzione di glucosio 5 %, amido idrossietilato 6-10 %, acqua per preparazioni iniettabili. A causa della possibile incompatibilità, le soluzioni contenenti ceftriaxone non devono essere mescolate con soluzioni contenenti altri antibiotici, né in fase di preparazione né in fase di somministrazione.

Tuttavia, 2 g di ceftriaxone e 1 g di ornidazolo sono compatibili dal punto di vista fisico e chimico in 250 ml di soluzione fisiologica di cloruro di sodio o di soluzione di glucosio.

Non si devono utilizzare solventi contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann, per sciogliere il ceftriaxone nei flaconcini o per diluire la soluzione ricostituita destinata alla somministrazione endovenosa, a causa della probabile formazione di precipitati di sali di calcio del ceftriaxone. La formazione di precipitati di sali di calcio del ceftriaxone può verificarsi anche mescolando il ceftriaxone con soluzioni contenenti calcio all’interno dello stesso sistema di infusione endovenosa. Il medicinale non deve essere somministrato contemporaneamente per via endovenosa con soluzioni contenenti calcio, comprese le infusioni prolungate contenenti calcio, come la nutrizione parenterale. Tuttavia, ad eccezione dei neonati, ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati in successione, a condizione che il sistema di infusione venga accuratamente lavato con una soluzione compatibile tra le due infusioni (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Bambini.

Il medicinale può essere utilizzato nei bambini secondo le modalità di somministrazione e dosaggio indicate nella sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio».

Sovradosaggio.

Sintomi: nausea, vomito, diarrea, febbre, leucopenia, trombocitopenia, anemia emolitica acuta, reazioni cutanee, gastrointestinali ed epatiche, dispnea, insufficienza renale, stomatite, anoressia, perdita temporanea dell’udito, perdita di orientamento spaziale.

Trattamento: praticare terapia sintomatica e di supporto. Non esiste un antidoto specifico. L’emodialisi e la dialisi peritoneale non sono efficaci.

Effetti indesiderati.

Disturbi dell’udito e dell’apparato vestibolare: vertigini.

Disturbi del sistema respiratorio, degli organi del torace e del mediastino: possibili manifestazioni di ipersensibilità a carico degli organi respiratori, inclusi disturbi della respirazione, edema delle vie respiratorie, broncospasmo.

Disturbi del sistema gastrointestinale: stomatite, glossite, feci molli o diarrea, nausea, vomito, pancreatite (possibilmente causata da ostruzione dei dotti biliari). Tali effetti indesiderati sono generalmente lievi e spesso scompaiono durante o dopo l’interruzione del trattamento. I casi di colite pseudomembranosa e di diarrea dopo l’uso di ceftriaxone sono generalmente dovuti a Clostridium difficile.

La maggior parte di questi pazienti presentava fattori di rischio di ristagno nelle vie biliari, come interventi chirurgici in anamnesi, malattie gravi e nutrizione parenterale totale.

Tuttavia, non si può escludere il ruolo dei precipitati formatisi sotto l’azione della ceftriaxone nelle vie biliari nello sviluppo della pancreatite.

Disturbi del fegato e delle vie biliari: aumento dei livelli degli enzimi epatici nel siero (AST, ALT, fosfatasi alcalina), ittero colestatico, epatite e epatite colestatica, che di solito sono reversibili interrompendo l’assunzione di ceftriaxone (vedi sezione «Avvertenze particolari»). È stata osservata la precipitazione del sale calcico di ceftriaxone nella cistifellea (più frequentemente nei pazienti trattati con dosi superiori alla dose raccomandata standard), litiasi biliare reversibile nei bambini. Negli studi prospettici nei bambini, dopo somministrazione endovenosa del farmaco, si è osservata una frequenza variabile di formazione di precipitati, in alcuni studi superiore al 30%. La frequenza di formazione dei precipitati è minore quando l’infusione viene effettuata lentamente (20-30 minuti). Questo effetto è generalmente asintomatico, ma in rari casi la precipitazione è accompagnata da sintomi clinici come dolore, nausea e vomito. In questi casi si raccomanda un trattamento sintomatico. La precipitazione è generalmente reversibile dopo l’interruzione della ceftriaxone.

Disturbi renali e del sistema urinario: oliguria, glucosuria, ematuria. Precipitati renali, prevalentemente nei bambini di età superiore ai 3 anni, trattati con le dosi giornaliere più elevate (80 mg/kg/giorno e oltre) o dosi totali superiori a 10 g, nonché con altri fattori di rischio come disidratazione o immobilizzazione. La formazione di precipitati renali può essere asintomatica o manifestarsi clinicamente ed è reversibile dopo l’interruzione della ceftriaxone. Per questo motivo sono stati segnalati casi di anuria e alterazioni della funzionalità renale.

Disturbi del sistema nervoso: cefalea, capogiri, convulsioni. Sono state riportate segnalazioni di insorgenza di convulsioni con l’uso del farmaco in bambini molto piccoli. Raramente può verificarsi encefalopatia.

Disturbi del sangue e del sistema linfatico: neutropenia, leucopenia, granulocitopenia, eosinofilia, trombocitopenia, anemia (inclusa anemia emolitica), prolungamento del tempo di protrombina, alterazioni della coagulazione, agranulocitosi. Durante un trattamento prolungato, si raccomanda un controllo regolare dell’emocromo.

Disturbi del sistema immunitario: reazioni di ipersensibilità, inclusi shock anafilattico, reazioni anafilattiche, reazioni anafilattoidi, reazione di Jarisch-Herxheimer.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: reazioni cutanee allergiche, come arrossamento, eruzioni cutanee, comprese maculopapulari, orticaria, dermatite allergica, prurito, edema. Eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, sindrome di Lyell / necrolisi epidermica tossica, pustolosi esantematica generalizzata acuta, raramente possibile reazione al farmaco con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (sindrome DRESS).

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione: brividi, piressia, aumento della sudorazione; possono svilupparsi arrossamento, eruzione cutanea, edema, prurito, flebite e dolore nel sito di iniezione dopo somministrazione endovenosa, che possono essere minimizzati mediante iniezione lenta della durata di almeno 2-4 minuti. L’iniezione intramuscolare senza l’uso di lidocaina è dolorosa.

Infezioni: micosi del tratto genitale, possibile sovrainfezione di varia localizzazione causata da lieviti, funghi o altri microrganismi resistenti.

Parametri di laboratorio: aumento del livello di creatinina nel sangue, test di Coombs falso-positivo. Come altri antibiotici, la ceftriaxone può causare risultati falsi-positivi nel test per la galattosemia. Possono essere ottenuti risultati falsi-positivi anche nella determinazione del glucosio nelle urine; pertanto, durante il trattamento con Ceftriaxone-Darnytsia, la glucosuria, se necessario, deve essere determinata esclusivamente con metodo enzimatico.

Interazione con il calcio: sono stati riportati rari casi di gravi reazioni avverse, talvolta con esito fatale, in neonati pretermine e a termine (età < 28 giorni) ai quali era stata somministrata ceftriaxone e farmaci contenenti calcio per via endovenosa. All’autopsia sono stati riscontrati precipitati del sale calcico di ceftriaxone nei polmoni e nei reni. L’elevato rischio di formazione di precipitati nei neonati è dovuto al loro ridotto volume ematico e al tempo di emivita della ceftriaxone più lungo rispetto agli adulti (vedi sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze particolari»).

Sono stati riportati casi di formazione di precipitati renali, prevalentemente in bambini di età superiore ai 3 anni, trattati con alte dosi giornaliere del farmaco (ad esempio ≥ 80 mg/kg/giorno) o dosi totali superiori a 10 grammi, nonché con ulteriori fattori di rischio (ad esempio ridotto apporto idrico o immobilizzazione). Il rischio di formazione di precipitati aumenta nei pazienti immobilizzati o in stato di disidratazione. I precipitati possono essere sintomatici o asintomatici, possono portare a insufficienza renale e anuria, e scompaiono dopo l’interruzione della ceftriaxone (vedi sezione «Avvertenze particolari»).

Sono stati riportati casi di formazione di precipitati del sale calcico di ceftriaxone nella cistifellea, prevalentemente in pazienti ai quali il farmaco era stato somministrato in dosi superiori alla dose standard raccomandata. Nei bambini, secondo dati di studi prospettici, la frequenza di formazione di precipitati con somministrazione endovenosa del farmaco è stata variabile – in alcuni studi superiore al 30%. La frequenza di formazione di precipitati è chiaramente inferiore con una somministrazione lenta del farmaco (20-30 minuti). La formazione di precipitati è generalmente asintomatica, ma in rari casi si sono verificati sintomi clinici come dolore, nausea e vomito. In tali casi si raccomanda un trattamento sintomatico. Dopo l’interruzione della ceftriaxone, i precipitati di solito scompaiono (vedi sezione «Avvertenze particolari»).

Segnalazione di sospette reazioni avverse.

La segnalazione di sospette reazioni avverse dopo la commercializzazione del medicinale è un procedimento importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari devono segnalare qualsiasi sospetta reazione avversa attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore ai 25 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità.

Ceftriaxone-Darnytsia non deve essere mescolato con soluzioni contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann. Non si devono inoltre somministrare soluzioni contenenti calcio entro 48 ore dall’ultima somministrazione del farmaco.

La ceftriaxone è incompatibile con amsacrina, vancomicina, fluconazolo, labetalolo e aminoglicosidi.

Non deve essere mescolato con altri solventi diversi da quelli indicati nella sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio».

Confezione.

0,5 g o 1 g di polvere in flaconcino; 1, 5 o 40 flaconcini per confezione. 1 flaconcino da 0,5 g di polvere e 1 fiala di solvente (Acqua per preparazioni iniettabili-Darnytsia in fiala da 5 ml) per confezione. 1 flaconcino da 1 g di polvere e 1 fiala di solvente (Acqua per preparazioni iniettabili-Darnytsia in fiala da 10 ml) per confezione.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Società farmaceutica «Darnytsia» S.A.

Indirizzo del produttore e sede dell’attività.

Ucraina, 02093, Kiev, via Borispylska, 13.