Cefoperazone Combi

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Cefoperazone Combi

Composizione:

Principi attivi: cefoperazone, sulbactam;

1 flaconcino contiene cefoperazone sodico equivalente a cefoperazone 1000 mg, sulbactam sodico equivalente a sulbactam 1000 mg;

Eccipienti: assenti.

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere di colore bianco o quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antibatterici per uso sistemico.

Antibiotici beta-lattamici. Cefalosporine di III generazione.

Codice ATC J01D D62.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Il cefoperazone sodico è un antibiotico cefalosporinico semisintetico di terza generazione a spettro ampio, utilizzato esclusivamente per via parenterale. Il sulbactam sodico è un derivato del nucleo base della penicillina. Il cefoperazone agisce inibendo la biosintesi del muropeptide della parete cellulare batterica. Il sulbactam agisce come inibitore delle beta-lattamasi, ripristinando così l'attività del cefoperazone nei confronti dei ceppi che producono beta-lattamasi.

Meccanismo d'azione

Il componente antibatterico del medicinale Cefoperazone Combi è il cefoperazone, una cefalosporina di III generazione che agisce contro i microrganismi sensibili in fase di moltiplicazione attiva, inibendo la biosintesi del muropeptide della parete cellulare. Il sulbactam non possiede una marcata attività antibatterica, eccetto che nei confronti di Neisseriaceae e Acinetobacter. Tuttavia, studi biochimici su sistemi batterici acellulari hanno dimostrato che il sulbactam è un inibitore irreversibile delle principali beta-lattamasi prodotte dai microrganismi resistenti agli antibiotici beta-lattamici.

Il potenziale del sulbactam nel prevenire la degradazione di penicilline e cefalosporine da parte di microrganismi resistenti è stato confermato in studi su microrganismi interi, utilizzando ceppi resistenti, durante i quali il sulbactam ha dimostrato un marcato sinergismo con penicilline e cefalosporine. Poiché il sulbactam si lega anche ad alcuni proteine leganti la penicillina (PBP), spesso i ceppi sensibili risultano più suscettibili all'azione del medicinale Cefoperazone Combi rispetto al solo cefoperazone.

La combinazione di sulbactam e cefoperazone è attiva contro tutti i microrganismi sensibili al cefoperazone. Inoltre, si osserva un sinergismo d'azione (riduzione delle concentrazioni minime inibitorie della combinazione, circa 4 volte rispetto a quelle di ciascun componente singolarmente) con attività particolarmente marcata contro i seguenti microrganismi: Haemophilus influenzae, specie di Bacteroides, specie di Staphylococcus, Acinetobacter calcoaceticus, Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Citrobacter diversus.

Cefoperazone Combi dimostra attività in vitro nei confronti di un ampio spettro di microrganismi clinicamente rilevanti.

Microrganismi Gram-positivi:

• Staphylococcus aureus (ceppi che producono o non producono penicillinas);
• Staphylococcus epidermidis;
• Streptococcus pneumoniae (nome precedente Diplococcus pneumoniae);
• Streptococcus pyogenes (streptococchi beta-emolitici di gruppo A);
• Streptococcus agalactiae (streptococchi beta-emolitici di gruppo B);
• la maggior parte degli altri ceppi di streptococchi beta-emolitici;
• molti ceppi di Streptococcus faecalis (enterococchi).

Microrganismi Gram-negativi:

• Escherichia coli;
• specie di Klebsiella;
• specie di Enterobacter;
• specie di Citrobacter;
• Haemophilus influenzae;
• Proteus mirabilis;
• Proteus vulgaris;
• Morganella morganii (nome precedente Proteus morganii);
• Providencia rettgeri (nome precedente Proteus rettgeri);
• specie di Providencia;
• specie di Serratia (inclusa S. marcescens);
• specie di Salmonella e Shigella;
• Pseudomonas aeruginosa e alcune altre specie di Pseudomonas;
• Acinetobacter calcoaceticus;
• Neisseria gonorrhoeae;
• Neisseria meningitidis;
• Bordetella pertussis;
• Yersinia enterocolitica.

Microrganismi anaerobi:

• bacilli Gram-negativi (inclusi Bacteroides fragilis, altre specie di Bacteroides e specie di Fusobacterium);
• cocchi Gram-positivi e Gram-negativi (inclusi specie di Peptococcus, Peptostreptococcus e Veillonella);
• bacilli Gram-positivi (inclusi specie di Clostridium, Eubacterium e Lactobacillus).

È stato stabilito il seguente spettro di sensibilità al medicinale Cefoperazone Combi:

Concentrazioni minime inibitorie (MIC) (µg/ml, come concentrazioni di cefoperazone)

Dimensioni del disco della zona di sensibilità (mm, test di Kirby-Bauer)

Per la determinazione del CMI, è possibile utilizzare diluizioni seriali del medicinale Cefoperazone Combi mediante il metodo di diluizione in agar o in brodo. Si raccomanda l'uso del test di sensibilità con disco contenente 30 µg di sulbactam e 75 µg di cefoperazone. Una risposta di laboratorio «sensibile» indica che la terapia con il medicinale Cefoperazone Combi probabilmente avrà un effetto efficace sul microrganismo responsabile dell'infezione, mentre una risposta «resistente» indica che tale effetto efficace è improbabile. Una risposta «intermedia» indica che il microrganismo potrebbe essere sensibile al medicinale Cefoperazone Combi quando quest'ultimo viene somministrato a dosi più elevate o se l'infezione si è sviluppata in tessuti o liquidi corporei in cui si raggiungono concentrazioni elevate dell'antibiotico.

Limiti raccomandati per il controllo di qualità dei dischi di sensibilità sulbactam/cefoperazone, 30 µg / 75 µg

Farmacocinetica.

Distribuzione.

I valori medi delle concentrazioni massime (Cmax) di sultamicillina e cefoperazone dopo somministrazione endovenosa della combinazione in dose di 2 g (1 g di sultamicillina + 1 g di cefoperazone) per 5 minuti erano mediamente di 130 e 236,8 µg/ml rispettivamente. Ciò indica un volume di distribuzione maggiore per la sultamicillina (Vd = 18,0–27,6 l) rispetto a quello del cefoperazone (Vd = 10,2–11,3 l).

I valori medi di Cmax di sultamicillina e cefoperazone dopo somministrazione endovenosa della combinazione in dose di 4,5 g (1,5 g di sultamicillina + 3 g di cefoperazone) per 15 minuti erano rispettivamente di 88,3 µg/ml e 416,1 µg/ml.

Dopo somministrazione endovenosa di 1,5 g di sultamicillina/cefoperazone (500 mg di sultamicillina + 1 g di cefoperazone), la Cmax della combinazione era di 11 µg/ml e 45,3 µg/ml e di 29,9 µg/ml e 58,4 µg/ml rispettivamente dopo la somministrazione della settima dose con l’uso della combinazione ogni 12 ore.

Eliminazione.

Circa l’84% della dose di sultamicillina e il 25% della dose di cefoperazone somministrati in combinazione vengono eliminati per via renale. La maggior parte della dose residua di cefoperazone viene eliminata attraverso la bile. Dopo somministrazione in combinazione, il tempo medio di emieliminazione della sultamicillina è di circa 1 ora, mentre per il cefoperazone è di 1,7 ore. Le concentrazioni nel plasma sono proporzionali alla dose somministrata. Questi dati corrispondono ai risultati precedentemente pubblicati di studi farmacocinetici di questi componenti quando somministrati singolarmente.

Dopo somministrazione intramuscolare di 1,5 g di sultamicillina/cefoperazone (0,5 g di sultamicillina e 1 g di cefoperazone), i livelli di Cmax di sultamicillina e cefoperazone nel plasma venivano raggiunti entro un periodo compreso tra 15 minuti e 2 ore dopo la somministrazione della combinazione. I valori medi di Cmax nel plasma erano rispettivamente di 19 e 64,2 µg/ml per sultamicillina e cefoperazone.

Dopo somministrazione ripetuta di sultamicillina/cefoperazone, non sono state riportate alterazioni significative nella farmacocinetica dei componenti del medicinale Cefoperazone Combi e non è stata osservata loro cumulazione con somministrazioni ogni 8–12 ore.

Pazienti con alterazioni della funzionalità epatica. Vedere sezione «Posologia e modo di somministrazione».

Pazienti con alterazioni della funzionalità renale.

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale di diverso grado di gravità a cui è stato somministrato il medicinale, la clearance totale della sultamicillina nell’organismo ha mostrato una forte correlazione con la clearance della creatinina determinata. Nei pazienti con rene non funzionante, il tempo di emieliminazione della sultamicillina è risultato notevolmente più lungo (mediamente 6,9 e 9,7 ore secondo dati di diversi studi). L’applicazione di emodialisi modifica in modo significativo il tempo di emieliminazione, la clearance totale e il volume di distribuzione della sultamicillina. Non sono state osservate differenze significative nella farmacocinetica del cefoperazone nei pazienti con insufficienza renale.

Pazienti anziani.

La farmacocinetica del farmaco è stata studiata in pazienti anziani con alterazioni della funzionalità renale ed epatica. Entrambi i componenti del medicinale, sultamicillina e cefoperazone, hanno mostrato un tempo di emieliminazione più lungo, una clearance più bassa e un volume di distribuzione maggiore rispetto ai corrispondenti parametri osservati in volontari sani. I dati farmacocinetici relativi alla sultamicillina mostrano una buona correlazione con il grado di alterazione della funzionalità renale, mentre i dati relativi al cefoperazone mostrano una buona correlazione con il grado di alterazione della funzionalità epatica.

Bambini.

Gli studi condotti su bambini hanno dimostrato l’assenza di modifiche significative nella farmacocinetica dei componenti del medicinale rispetto ai dati osservati negli adulti. Nei bambini, il tempo medio di emieliminazione della sultamicillina variava da 0,91 a 1,42 ore, mentre per il cefoperazone da 1,44 a 1,88 ore.

La sultamicillina e il cefoperazone si distribuiscono bene in diversi tessuti e liquidi corporei, inclusi bile, colecisti, cute, appendice, tube di Falloppio, ovaie e utero.

Non vi sono evidenze di interazioni farmacocinetiche tra sultamicillina e cefoperazone quando somministrati in combinazione sotto forma del medicinale Cefoperazone Combi.

Il cefoperazone non sposta la bilirubina dai siti di legame con le proteine del plasma sanguigno.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Cefoperazone Combi è indicato per il trattamento delle infezioni causate da microrganismi sensibili:

• infezioni delle vie respiratorie (superiori e inferiori);
• colecistite, colangite, peritonite e altre infezioni dell’addome;
• infezioni delle vie urinarie (superiori e inferiori);
• setticemia;
• meningite;
• infezioni della pelle e dei tessuti molli;
• infezioni delle ossa e delle articolazioni;
• malattie infiammatorie degli organi pelvici, endometrite, gonorrea e altre infezioni degli organi genitali.

Controindicazioni.

Il medicinale è controindicato nei pazienti con ipersensibilità ai principi attivi (sulbactam, cefoperazone), alle beta-lattamine o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Aminoglicosidi. La miscelazione del medicinale con aminoglicosidi nella stessa siringa determina un’inattivazione reciproca; se è necessario somministrare contemporaneamente questi gruppi di agenti antibatterici, devono essere iniettati in siti diversi con un intervallo di 1 ora.

Il medicinale aumenta il rischio di nefrotossicità degli aminoglicosidi e del furosemide.

I farmaci batteriostatici (cloramfenicolo, eritromicina, sulfonamidi, tetracicline) riducono l’attività del medicinale.

Probenecid riduce la secrezione tubulare del sulbactam; come risultato, si verifica un aumento della concentrazione plasmatica e del tempo di emivita del farmaco, con conseguente aumento del rischio di intossicazione.

Il medicinale aumenta il rischio di emorragia quando somministrato contemporaneamente a farmaci antinfiammatori non steroidei.

Terapia combinata. Grazie allo spettro ampio di attività del medicinale, Cefoperazone Combi può essere utilizzato come terapia monodose per il trattamento adeguato della maggior parte delle infezioni. Tuttavia, in determinate condizioni, il medicinale può essere prescritto in associazione con altri antibiotici. Quando si somministrano aminoglicosidi contemporaneamente (vedi sezione «Modalità e dosi di somministrazione»), è necessario monitorare la funzionalità renale per tutta la durata del trattamento (vedi sezione «Incompatibilità»).

Alcol. L’assunzione di alcol durante il trattamento e nei 5 giorni successivi all’uso di cefoperazone può causare reazioni come arrossamento del viso, sudorazione, cefalea, tachicardia. Reazioni simili sono state osservate anche con l’uso di altri cefalosporini. I pazienti devono essere avvertiti del possibile verificarsi di effetti collaterali in caso di assunzione di bevande alcoliche durante il trattamento con Cefoperazone Combi. Quando si utilizza nutrizione artificiale (orale o parenterale), non devono essere utilizzati soluzioni contenenti etanolo.

Interazioni con sostanze utilizzate nei test di laboratorio. Può verificarsi una reazione falsamente positiva per il glucosio nelle urine quando si utilizzano soluzioni di Benedict o Fehling.

Caratteristiche d'uso.

Ipersensibilità. Sono stati riportati casi di sviluppo di reazioni di ipersensibilità gravi, talvolta letali (reazioni anafilattiche), in pazienti sottoposti a terapia con antibiotici beta-lattamici o cefalosporinici, inclusi sulbactam/cefoperazone. Lo sviluppo di tali reazioni è più probabile in soggetti con anamnesi di reazioni di ipersensibilità a numerosi allergeni.

Prima di iniziare la terapia con sulbactam/cefoperazone, è necessario esaminare attentamente l'anamnesi del paziente riguardo a reazioni di ipersensibilità a cefalosporine, penicilline o altri farmaci (vedi sezione «Controindicazioni»). Gli antibiotici devono essere somministrati con cautela ai pazienti con manifestazioni allergiche di qualsiasi tipo, in particolare a farmaci.

In caso di comparsa di reazioni allergiche, l'uso del farmaco deve essere interrotto e deve essere avviato un trattamento appropriato. Le reazioni anafilattiche gravi richiedono l'uso immediato di adrenalina. Se necessario, devono essere effettuate ossigenoterapia, somministrazione endovenosa di farmaci steroidei, garantita la pervietà delle vie aeree, inclusa l'intubazione (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Sono stati riportati casi di reazioni cutanee gravi, talvolta con esito fatale, come necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson e dermatite esfoliativa, in pazienti trattati con sulbactam/cefoperazone. In caso di comparsa di una reazione cutanea grave, la terapia con sulbactam/cefoperazone deve essere interrotta e deve essere avviato un trattamento appropriato (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Uso in caso di alterazioni della funzionalità epatica. Cefoperazone viene eliminato principalmente attraverso la bile. Nei pazienti con malattie epatiche e/o ostruzione delle vie biliari, il tempo di emieliminazione di cefoperazone dal plasma è generalmente prolungato e l'eliminazione urinaria aumenta. Anche in caso di gravi alterazioni della funzionalità epatica, nelle vie biliari si riscontrano concentrazioni terapeutiche di cefoperazone, mentre il tempo di emieliminazione aumenta da 2 a 4 volte.

La modifica della dose può essere necessaria in caso di grave ostruzione delle vie biliari, gravi malattie epatiche o alterazioni della funzionalità renale associate a uno di questi stati.

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica e concomitante alterazione della funzionalità renale, si deve monitorare la concentrazione di cefoperazone nel plasma e, se necessario, modificare il dosaggio. Se non è possibile un rigoroso monitoraggio delle concentrazioni nel plasma, la dose di cefoperazone non deve superare 2 g/die.

Uso nei pazienti di età avanzata e negli anziani. Nell'uso sia di sulbactam che di cefoperazone in pazienti di questa fascia d'età, si è osservato un prolungamento del tempo di emieliminazione, una riduzione della clearance totale e un aumento del volume di distribuzione rispetto ai soggetti più giovani. La farmacocinetica del sulbactam è direttamente correlata al livello di funzionalità renale, mentre quella di cefoperazone è strettamente legata alle alterazioni della funzionalità epatica.

Avvertenze generali. Sono stati riportati casi di emorragie gravi, talvolta letali, con l'uso di sulbactam/cefoperazone. Come con l'uso di altri antibiotici, nei pazienti trattati con sulbactam/cefoperazone è stato osservato un deficit di vitamina K, che ha causato coagulopatia. Il meccanismo di questo fenomeno è probabilmente legato all'inibizione della flora batterica intestinale che normalmente sintetizza la vitamina K. Rientrano nel gruppo a rischio i pazienti con alimentazione limitata, con malassorbimento e quelli sottoposti a nutrizione parenterale (endovenosa) per un periodo prolungato. In questi pazienti e in quelli che assumono anticoagulanti orali, si deve monitorare il tempo di protrombina (o il rapporto internazionale normalizzato) per rilevare possibili emorragie, trombocitopenia e, se indicato, somministrare vitamina K. In caso di emorragia prolungata, se non ci sono altre cause di tale fenomeno, si deve interrompere l'uso di sulbactam/cefoperazone.

Come con l'uso di altri antibiotici, un trattamento prolungato con il medicinale Cefoperazone Combi può favorire la crescita eccessiva di microflora non sensibile. Durante il trattamento, si deve osservare attentamente lo stato del paziente. Come con l'uso di altri farmaci sistemici potenti, durante un trattamento prolungato con il medicinale Cefoperazone Combi si raccomanda di monitorare periodicamente lo stato del paziente per rilevare eventuali alterazioni della funzionalità di organi e sistemi, inclusi reni, fegato e sistema emopoietico, specialmente nei neonati prematuri e nei lattanti in generale.

È stato riportato lo sviluppo di diarrea associata a Clostridium difficile con l'uso di quasi tutti gli agenti antibatterici, inclusi sulbactam sodico / cefoperazone sodico. La gravità dei sintomi può variare da diarrea moderata a colite con esito fatale. Gli agenti antibatterici alterano la flora intestinale normale e favoriscono la crescita eccessiva di C. difficile.

C. difficile produce le tossine A e B, che a loro volta favoriscono lo sviluppo della diarrea associata a C. difficile. Gli ceppi di C. difficile produttori di ipertossine aumentano l'incidenza e la mortalità, poiché tali infezioni possono essere resistenti alla terapia antibatterica e richiedere colostomia. È necessario considerare questa diagnosi in tutti i pazienti con diarrea che si sviluppa durante o dopo un trattamento antibiotico. È necessario un'accurata anamnesi, poiché è stato riportato lo sviluppo di diarrea associata a C. difficile fino a 2 mesi dopo la fine della terapia antibiotica.

Bambini. Cefoperazone Combi è efficace nei lattanti, ma non sono stati condotti studi completi sull'uso del medicinale nei neonati prematuri o a termine. Pertanto, prima di iniziare il trattamento nei neonati prematuri o a termine, si deve valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio.

Nei neonati con encefalopatia da bilirubina, cefoperazone non sostituisce la bilirubina nei siti di legame con le proteine del plasma sanguigno.

Questo medicinale contiene sodio, pertanto si deve usare cautela nel suo impiego nei pazienti con alterazione della funzionalità renale o nei pazienti sottoposti a dieta con contenuto controllato di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. Studi sull'effetto del medicinale sulla funzione riproduttiva nei ratti, con dosi 10 volte superiori a quelle umane, non hanno evidenziato prove di riduzione della fertilità né effetti teratogeni. Sulbactam e cefoperazone attraversano la barriera placentare, ma non sono stati condotti studi ampi e ben controllati su donne in gravidanza. Poiché i risultati degli studi sugli animali non sempre si ripetono nell'uomo, il farmaco può essere usato durante la gravidanza solo se strettamente indicato.

Allattamento. Solo una piccola parte della dose somministrata di sulbactam e cefoperazone passa nel latte materno. Cefoperazone Combi deve essere somministrato con cautela alle donne che allattano, nonostante entrambi i componenti del farmaco passino nel latte materno in quantità minime.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari. L'effetto del medicinale sulla capacità di guidare autoveicoli o lavorare con macchinari è improbabile.

Modalità e dosi di somministrazione.

Cefoperazone Combi (combinazione di sodio sulbactam / sodio cefoperazone) è disponibile in fiale e viene somministrato solo per via parenterale.

Adulti. La dose abituale del medicinale negli adulti è di 2–4 g al giorno (ovvero da 1 a 2 g di cefoperazone al giorno) per via endovenosa o intramuscolare, in dosi frazionate uniformemente ogni 12 ore.

In caso di infezioni gravi o resistenti, il dosaggio giornaliero del medicinale può essere aumentato fino a 8 g (cioè una dose di cefoperazone di 4 g). Cefoperazone Combi viene somministrato per via endovenosa in dosi uniformemente distribuite ogni 12 ore. La dose giornaliera massima raccomandata di sulbactam è di 4 g (8 g del medicinale).

Alterazione della funzione epatica. Vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego».

Uso in caso di alterazione della funzione renale. Il regime posologico del medicinale deve essere aggiustato nei pazienti con riduzione significativa della funzione renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min), al fine di compensare la riduzione del clearance di sulbactam. Ai pazienti con clearance della creatinina compreso tra 15 e 30 ml/min deve essere somministrato sulbactam alla dose massima di 1 g ogni 12 ore (dose giornaliera massima di sulbactam: 2 g); ai pazienti con clearance della creatinina inferiore a 15 ml/min deve essere somministrato sulbactam alla dose massima di 500 mg ogni 12 ore (dose giornaliera massima di sulbactam: 1 g). In caso di infezioni gravi, potrebbe rendersi necessaria la somministrazione aggiuntiva e separata di cefoperazone.

Il profilo farmacocinetico di sulbactam subisce notevoli modifiche durante l'emodialisi.

L'emivita di eliminazione della cefoperazone dal plasma sanguigno è leggermente ridotta durante l'emodialisi. Pertanto, il regime posologico deve essere stabilito in base al periodo di dialisi.

Uso nei pazienti anziani. Vedi sezione «Farmacocinetica».

Uso nei bambini. La dose abituale del medicinale nei bambini è compresa tra 40 e 80 mg/kg di peso corporeo/die (cioè 20–40 mg di cefoperazone/kg di peso corporeo/die), distribuita uniformemente in 2–4 somministrazioni.

Nei casi di infezioni gravi o resistenti, la dose giornaliera può essere aumentata fino a 160 mg/kg di peso corporeo/die (80 mg di cefoperazone/kg di peso corporeo/die), suddivisa uniformemente in 2-4 somministrazioni (vedi sezione «Modalità di impiego»).

Uso nei neonati. Nei neonati della prima settimana di vita il medicinale deve essere somministrato ogni 12 ore. La dose giornaliera massima di sulbactam nei bambini non deve superare 80 mg/kg di peso corporeo/die (160 mg/kg di peso corporeo/die del medicinale Cefoperazone Combi). Se necessario, in caso di somministrazione di una dose di cefoperazone superiore a 80 mg/kg di peso corporeo/die, la dose aggiuntiva di cefoperazone deve essere somministrata separatamente (vedi sezione «Modalità di impiego»).

Modalità di somministrazione.

Somministrazione endovenosa.

Per infusione endovenosa in boccia, il contenuto di ciascuna fiala del medicinale Cefoperazone Combi deve essere ricostituito con la quantità appropriata di soluzione acquosa al 5% di destrosio, soluzione di sodio cloruro 0,9% per iniezioni o acqua per preparazioni iniettabili, quindi portato a 20 ml con la stessa soluzione e somministrato in 15-60 minuti.

Ricostituzione.

La soluzione di Ringer lattato è un solvente accettabile per infusione endovenosa, ma non per la ricostituzione iniziale (vedere la sezione «Incompatibilità»).

Per iniezione endovenosa, il contenuto di ciascuna fiala deve essere diluito come descritto in precedenza e somministrato in almeno 3 minuti.

Somministrazione intramuscolare.

Il medicinale è compatibile con i seguenti solventi: acqua per preparazioni iniettabili, soluzione glucosata al 5 %, soluzione fisiologica allo 0,9 %, soluzione glucosata al 5 % in soluzione di cloruro di sodio allo 0,225 % e soluzione di destrosio al 5 % in soluzione di cloruro di sodio allo 0,9 %. Il cefoperazone è compatibile alle concentrazioni comprese tra 10 e 250 mg per 1 ml di solvente. Il sulbactam è compatibile alle concentrazioni comprese tra 5 e 125 mg per 1 ml di solvente.

Soluzione di Ringer lattato. Per la ricostituzione deve essere utilizzata acqua sterile per iniezioni (vedere la sezione «Incompatibilità»). È necessaria una diluizione in due fasi mediante acqua sterile per iniezioni (vedere la tabella sopra); successivamente la soluzione ottenuta deve essere ulteriormente diluita con soluzione di Ringer lattato per ottenere una concentrazione di sulbactam di 5 mg/ml (aggiungere 2 ml o 4 ml di soluzione inizialmente diluita rispettivamente a 50 ml o 100 ml di soluzione di Ringer lattato).

Lidocaina. La soluzione al 2 % di cloridrato di lidocaina è un solvente accettabile per la preparazione della soluzione per somministrazione intramuscolare, ma non per la ricostituzione iniziale. Per la ricostituzione deve essere utilizzata acqua sterile per iniezioni (vedere la sezione «Incompatibilità»).

Qualsiasi medicinale non utilizzato o rifiuti derivati devono essere smaltiti in conformità con i requisiti vigenti.

Popolazione pediatrica. Il medicinale è utilizzato nei bambini (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi»). Tuttavia, non sono stati condotti studi completi sull’uso del medicinale nei neonati pretermine o nei neonati. Pertanto, prima di iniziare il trattamento nei neonati pretermine o nei neonati, si deve attentamente valutare il rapporto beneficio-rischio potenziale della terapia.

Sovradosaggio.

Sintomi. Informazioni insufficienti sulla tossicità acuta di cefoperazone sodico e sulbactam sodico nell’uomo. Si prevede che un sovradosaggio del medicinale possa causare manifestazioni che rappresentano principalmente un’esagerazione degli effetti indesiderati riportati durante il suo utilizzo. Si deve considerare che alte concentrazioni di antibiotici beta-lattamici nel liquido cerebrospinale possono causare reazioni neurologiche, inclusi convulsioni.

Trattamento. Poiché il cefoperazone e il sulbactam vengono eliminati dalla circolazione sistemica mediante emodialisi, tale procedura può aumentare l’eliminazione del farmaco in caso di sovradosaggio nei pazienti con compromissione della funzionalità renale.

Effetti indesiderati.

Il medicinale è generalmente ben tollerato. La maggior parte degli effetti indesiderati è di grado lieve o moderato e ha un decorso favorevole anche durante un trattamento prolungato.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati osservati durante l'assunzione del medicinale Cefoperazone Combi. La frequenza degli effetti indesiderati è indicata come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 – < 1/10), non comune (≥ 1/1000 – < 1/100), raro (≥ 1/10000 – < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base delle informazioni disponibili).

Gli effetti indesiderati sono elencati per sistemi e organi in base a MedRA [Medical Dictionary for Regulatory Activities] in ordine di rilevanza clinica.

* Effetti indesiderati segnalati nel periodo post-marketing.

† Nei calcoli della frequenza di tali effetti indesiderati come alterazioni degli esami di laboratorio rispetto ai valori normali sono stati inclusi tutti i valori di laboratorio disponibili, compresi quelli nei pazienti con alterazioni ai livelli iniziali. Tale approccio conservativo è stato adottato poiché le informazioni iniziali non consentono di differenziare i sottogruppi di pazienti con alterazioni ai livelli iniziali che hanno mostrato cambiamenti significativi negli esami di laboratorio correlati al trattamento e i pazienti che non hanno mostrato tali cambiamenti.

Alterazioni nei parametri come livello di leucociti, neutrofili, piastrine, emoglobina ed ematocrito sono state osservate solo durante gli studi. Aumenti e diminuzioni dei livelli non sono stati differenziati.

§ Sono state segnalate notizie di esiti letali.

Segnalazione di sospetti effetti indesiderati

La segnalazione di effetti indesiderati dopo la registrazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di condurre un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio nell'uso di questo medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e l'assenza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione. 2 anni (dalla data di produzione della forma in bulk).

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità.

Aminoglicosidi. Le soluzioni del medicinale Cefoperazone Combi e degli aminoglicosidi non devono essere mescolate direttamente poiché esiste un'incompatibilità fisica tra di essi. Se necessario un trattamento combinato con Cefoperazone Combi e aminoglicosidi, si devono somministrare in infusione endovenosa separata e sequenziale, utilizzando un sistema secondario distinto per infusione endovenosa, mentre il sistema primario per infusione endovenosa deve essere accuratamente sciacquato con una soluzione approvata nell'intervallo tra le infusioni dei farmaci indicati. È inoltre opportuno che, durante il giorno, gli intervalli tra le somministrazioni di Cefoperazone Combi e degli aminoglicosidi siano il più lunghi possibile.

Solutore di Ringer lattato. La diluizione primaria con solutore di Ringer lattato non è raccomandata poiché si è dimostrata l'incompatibilità tra queste sostanze. Tuttavia, l'applicazione di un processo di diluizione in due fasi, in cui il solvente primario è acqua per preparazioni iniettabili, permette di evitare l'incompatibilità in una successiva diluizione con solutore di Ringer lattato (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Lidocaina. La diluizione primaria con soluzione al 2% di lidocaina non è raccomandata poiché queste sostanze sono incompatibili. Tuttavia, l'applicazione di un processo di diluizione in due fasi, in cui il solvente primario è acqua per preparazioni iniettabili, permette di evitare l'incompatibilità in una successiva diluizione con soluzione al 2% di cloridrato di lidocaina (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Confezione.

Flacone con polvere. 1 o 10 flaconi per scatola di cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore. SRL «ASTRAFARM» (confezionamento della forma in bulk: Hebei Huamin Pharmaceutical Company Limited, Cina).

Indirizzo del produttore e sede operativa. Ucraina, 08132, Regione di Kiev, distretto di Bucha, città Vishneve, via Kyivska, 6.