Casark®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE CASARK® (CASARK)

Composizione:

principio attivo: candesartan cilexetil;

1 compressa contiene 8 mg, 16 mg o 32 mg di candesartan cilexetil, calcolato come sostanza al 100%;

eccipienti: carbossimetilcellulosa calcica; amido di mais; idrossipropilcellulosa; lattosio monoidrato; magnesio stearato; polietilenglicole (PEG 8000).

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

Casark®, compresse da 8 mg o 16 mg: compresse di colore bianco o quasi bianco, di forma rotonda, con superficie biconvessa. È ammessa una leggera marmorizzazione sulla superficie della compressa.

Casark®, compresse da 32 mg: compresse di colore bianco o quasi bianco, di forma rotonda, con superficie biconvessa, con un solco su un lato della compressa. È ammessa una leggera marmorizzazione sulla superficie della compressa.

Gruppo farmacoterapeutico. Antagonisti dei recettori dell'angiotensina II.

Codice ATC C09C A06.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

L'angiotensina II è l'ormone vasocostrittore principale del sistema renina-angiotensina-aldosterone, che svolge un ruolo chiave nel meccanismo fisiopatologico dell'ipertensione, dell'insufficienza cardiaca e di altre malattie cardiovascolari. Essa è inoltre coinvolta nella patogenesi dell'ipertrofia ventricolare terminale e nel danno d'organo. I principali effetti fisiologici dell'angiotensina II, come la vasocostrizione, la stimolazione della secrezione di aldosterone, la regolazione dell'omeostasi idrosalina e la stimolazione della crescita cellulare, sono mediati attraverso i recettori di tipo 1 (AT1).

Effetti farmacodinamici

Il candesartan cilexetile è un profarmaco somministrabile per via orale. Viene rapidamente convertito nella sostanza attiva candesartan mediante idrolisi esterea durante l'assorbimento dal tratto gastrointestinale. Il candesartan è un antagonista recettoriale dell'angiotensina II (ARA-II), selettivo per i recettori AT1, con legame forte e lento distacco dal recettore. Non possiede attività agonistica.

Il candesartan non inibisce l'enzima convertitore dell'angiotensina (ECA), che trasforma l'angiotensina I in angiotensina II e degrada la bradichinina. Non si osserva alcun effetto sull'ECA né potenziamento della bradichinina o della sostanza P. Negli studi clinici controllati in cui il candesartan cilexetile è stato confrontato con inibitori dell'ECA, l'incidenza della tosse è risultata inferiore nei pazienti trattati con candesartan cilexetile. Il candesartan non si lega ai recettori di altri ormoni e non blocca canali ionici noti per essere importanti nella regolazione cardiovascolare. L'antagonismo dei recettori dell'angiotensina II (AT1) determina un aumento dose-dipendente dei livelli plasmatici di renina, angiotensina I e angiotensina II, nonché una riduzione della concentrazione plasmatica di aldosterone.

Efficacia clinica e sicurezza

Ipertensione arteriosa

Nell'ipertensione arteriosa, il candesartan induce una riduzione dose-dipendente e prolungata della pressione arteriosa (PA). L'effetto antipertensivo si ottiene riducendo la resistenza periferica sistemica senza aumentare in modo riflesso la frequenza cardiaca. Non sono stati osservati casi di ipotensione grave o sintomi da sospensione dopo interruzione del trattamento.

Dopo una singola dose di candesartan cilexetile, l'inizio dell'effetto antipertensivo si verifica generalmente entro 2 ore. Con il trattamento cronico, la massima riduzione della PA si raggiunge di solito entro 4 settimane e si mantiene durante il trattamento a lungo termine. Secondo i dati di un'analisi meta, l'effetto aggiuntivo medio ottenuto aumentando la dose da 16 mg a 32 mg una volta al giorno è stato modesto. Considerando la variabilità interindividuale, in alcuni pazienti si può osservare un effetto superiore alla media. Il candesartan cilexetile, somministrato una volta al giorno, garantisce una riduzione efficace e uniforme della PA per 24 ore, con una piccola differenza tra effetto massimo e minimo nell'intervallo di dosaggio.

Quando il candesartan cilexetile viene somministrato in associazione con idroclorotiazide, si osserva una riduzione aggiuntiva della PA. Un effetto antipertensivo potenziato si verifica anche quando il candesartan cilexetile viene associato ad amlodipino o felodipino.

I farmaci che bloccano il sistema renina-angiotensina-aldosterone hanno un effetto antipertensivo meno pronunciato nei pazienti di razza nera (popolazione generalmente con bassi livelli di renina) rispetto ai pazienti di altre razze. Questo vale anche per il candesartan.

Il candesartan aumenta il flusso ematico renale e non altera o aumenta la velocità di filtrazione glomerulare, mentre riduce la resistenza vascolare renale e la frazione di filtrazione. In uno studio clinico di 3 mesi su pazienti con ipertensione arteriosa, diabete mellito di tipo 2 e microalbuminuria, il trattamento antipertensivo con candesartan cilexetile ha ridotto l'escrezione urinaria di albumina. Attualmente non sono disponibili dati sull'effetto del candesartan sul decorso della nefropatia diabetica.

L'effetto del candesartan cilexetile, somministrato alle dosi di 8–16 mg (dose media 12 mg) una volta al giorno, sulla morbilità e mortalità cardiovascolare è stato valutato in uno studio clinico randomizzato, controllato con placebo, su pazienti anziani con ipertensione lieve-moderata, della durata media di 3,7 anni.

Non è stata osservata una differenza statisticamente significativa nel numero di eventi cardiovascolari maggiori (mortalità cardiovascolare, ictus non fatale e infarto miocardico non fatale), endpoint primario dello studio, tra il gruppo trattato con candesartan e il gruppo di controllo.

Negli studi clinici randomizzati controllati ONTARGET e VA NEPHRON-D sono stati valutati i vantaggi dell'associazione di un inibitore dell'ECA con un bloccante recettoriale dell'angiotensina II. Lo studio ONTARGET è stato condotto su pazienti con anamnesi di malattia cardiovascolare o cerebrovascolare o diabete mellito di tipo 2 con segni di danno d'organo. Lo studio VA NEPHRON-D è stato condotto su pazienti con diabete mellito di tipo 2 e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno evidenziato un effetto favorevole significativo sui parametri renali e/o cardiovascolari e sulla mortalità, ma hanno mostrato un aumento del rischio di iperkaliemia, danno renale acuto e/o ipotensione arteriosa rispetto alla monoterapia. A causa delle analoghe proprietà farmacodinamiche dei farmaci coinvolti, questi risultati sono ritenuti applicabili anche ad altri inibitori dell'ECA e antagonisti recettoriali dell'angiotensina II.

Pertanto, non si deve somministrare contemporaneamente un inibitore dell'ECA e un antagonista recettoriale dell'angiotensina II a pazienti con nefropatia diabetica.

Lo studio ALTITUDE è stato condotto su pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica e/o malattia cardiovascolare per valutare i vantaggi dell'aggiunta di aliskiren alla terapia standard con inibitore dell'ECA o bloccante recettoriale dell'angiotensina II.

A causa dell'aumentato rischio di reazioni avverse, lo studio è stato interrotto precocemente. La mortalità per malattia cardiovascolare e l'ictus si sono verificati più frequentemente nel gruppo trattato con aliskiren rispetto al gruppo placebo. L'incidenza di reazioni avverse, comprese quelle gravi (iperkaliemia, ipotensione arteriosa e insufficienza renale), è risultata più elevata nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

Insufficienza cardiaca

Il trattamento con candesartan cilexetile riduce la mortalità, il numero di ospedalizzazioni per insufficienza cardiaca e allevia i sintomi nei pazienti con disfunzione sistolica del ventricolo sinistro, come dimostrato nel programma «Candesartan in Heart failure – Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity» (CHARM).

L'effetto positivo del candesartan sulla riduzione della mortalità cardiovascolare o sulla frequenza della prima ospedalizzazione per insufficienza cardiaca cronica (ICC) è stato costante indipendentemente dall'età, dal sesso e dal trattamento concomitante. Il candesartan si è dimostrato efficace anche nei pazienti che assumevano contemporaneamente beta-bloccanti e inibitori dell'ECA, con un effetto positivo indipendente dal fatto che il paziente assumesse o meno inibitori dell'ECA alla dose obiettivo raccomandata dalle linee guida terapeutiche.

Nei pazienti con ICC e disfunzione sistolica del ventricolo sinistro ridotta (frazione di eiezione del ventricolo sinistro ≤40 %), il candesartan riduce la resistenza vascolare sistemica e la pressione di incuneamento capillare polmonare, aumenta l'attività della renina plasmatica e la concentrazione di angiotensina II e riduce i livelli di aldosterone.

Farmacocinetica

Absorzione e distribuzione

Dopo somministrazione orale, il candesartan cilexetile viene convertito nella sostanza attiva candesartan. La biodisponibilità assoluta del candesartan è di circa il 40% dopo somministrazione orale di una soluzione di candesartan cilexetile. La biodisponibilità relativa della forma farmaceutica compresse rispetto alla stessa soluzione per somministrazione orale è di circa il 34%, con variabilità molto ridotta. La biodisponibilità assoluta calcolata della compressa è quindi del 14%. La concentrazione plasmatica massima (Cmax) media viene raggiunta entro 3-4 ore dopo l'assunzione della compressa. La concentrazione plasmatica del candesartan aumenta linearmente con l'aumento della dose nell'intervallo terapeutico. Non sono state osservate differenze di genere nella farmacocinetica del candesartan. L'area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo (AUC) del candesartan non subisce variazioni significative in seguito all'assunzione di cibo.

Il candesartan si lega in misura elevata alle proteine plasmatiche (>99%). Il volume apparente di distribuzione è di 0,1 l/kg.

La biodisponibilità del candesartan non è influenzata dall'assunzione di cibo.

Metabolismo ed eliminazione

Il candesartan viene eliminato principalmente in forma invariata con le urine e la bile, con un modesto coinvolgimento del metabolismo epatico (CYP2C9). Gli studi di interazione indicano l'assenza di effetto su CYP2C9 e CYP3A4.

Sulla base di dati in vitro, non è prevista un'interazione in vivo con farmaci il cui metabolismo dipende dagli isoenzimi CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4 del citocromo P450. L'emivita terminale del candesartan è di circa 9 ore. Non si verifica accumulo del farmaco dopo somministrazione ripetuta.

Il clearance plasmatico totale del candesartan è di circa 0,37 ml/min/kg, con un clearance renale di circa 0,19 ml/min/kg. L'eliminazione renale del candesartan avviene sia per filtrazione glomerulare che per secrezione tubulare attiva. Dopo somministrazione orale di una dose di candesartan cilexetile marcata con 14C, circa il 26% della dose viene eliminato nelle urine come candesartan e il 7% come metabolita inattivo, mentre circa il 56% della dose viene eliminato nelle feci come candesartan e il 10% come metabolita inattivo.

Farmacocinetica in categorie speciali di pazienti

Negli individui di età avanzata (≥65 anni), Cmax e AUC del candesartan aumentano rispettivamente di circa il 50% e l'80% rispetto ai soggetti giovani. Tuttavia, la risposta pressoria e l'incidenza di eventi avversi sono simili dopo somministrazione di Casark® sia nei pazienti giovani che in quelli anziani.

Nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata, Cmax e AUC del candesartan aumentano rispettivamente di circa il 50% e il 70% dopo somministrazione ripetuta, mentre l'emivita (t½) rimane invariata rispetto ai pazienti con funzione renale normale. Negli stessi parametri, nei pazienti con grave insufficienza renale, l'aumento è rispettivamente di circa il 50% e il 110%.

L'emivita terminale del candesartan è approssimativamente raddoppiata nei pazienti con grave insufficienza renale. L'AUC del candesartan nei pazienti in emodialisi è simile a quella dei pazienti con grave insufficienza renale.

In due studi che hanno coinvolto pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata, è stato osservato un aumento medio dell'AUC del candesartan di circa il 20% in uno studio e dell'80% nell'altro. Non esiste esperienza nell'uso del farmaco in pazienti con grave insufficienza epatica.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Trattamento dell'ipertensione essenziale negli adulti.

Trattamento di pazienti adulti con insufficienza cardiaca e disfunzione sistolica del ventricolo sinistro (frazione di eiezione del ventricolo sinistro ≤40%) in caso di intolleranza agli inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) oppure come terapia aggiuntiva al trattamento con inibitori dell'ACE in pazienti con sintomi di insufficienza cardiaca nonostante una terapia ottimale, in caso di intolleranza agli antagonisti recettoriali dei mineralcorticoidi (vedere le sezioni «Farmacodinamica», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Precauzioni per l’uso» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Controindicazioni

Ipersensibilità al candesartan cilexetile o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Insufficienza epatica grave e/o colestasi.

L'associazione di candesartan cilexetile e medicinali contenenti aliskiren è controindicata nei pazienti con diabete mellito o compromissione della funzionalità renale (DFG <60 ml/min/1,73 m²).

Gravidanza o donne che desiderano una gravidanza (vedere la sezione «Uso in gravidanza o allattamento»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

I medicinali studiati negli studi clinici di farmacocinetica comprendono idroclorotiazide, warfarin, digossina, contraccettivi orali (cioè etinilestradiolo/levonorgestrel), glibenclamide, nifedipina ed enalapril. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative con questi medicinali.

L'uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri medicinali (ad esempio eparina) può aumentare i livelli di potassio. È opportuno effettuare un adeguato monitoraggio dei livelli di potassio (vedere la sezione «Precauzioni per l’uso»).

Sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e tossicità da litio durante l'assunzione concomitante di litio e inibitori dell'ACE.

Un effetto simile può verificarsi con l'uso degli ARA II. L'uso concomitante di candesartan con litio non è raccomandato. Se la combinazione è necessaria, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli sierici di litio.

Quando gli ARA II sono somministrati contemporaneamente a farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) (ad esempio inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico (> 3 g/die) e FANS non selettivi), può verificarsi una riduzione dell'effetto antipertensivo.

Come con gli inibitori dell'ACE, l'assunzione concomitante di ARA II e FANS può portare a un aumento del rischio di peggioramento della funzionalità renale, inclusa possibile insufficienza renale acuta, e aumento dei livelli sierici di potassio, in particolare nei pazienti con funzionalità renale già compromessa all'inizio del trattamento. Tale combinazione deve essere usata con cautela, specialmente nei pazienti anziani. È necessario assicurare un'idratazione adeguata al paziente e monitorare attentamente la funzionalità renale all'inizio della terapia concomitante e periodicamente in seguito.

I dati di uno studio clinico indicano che la doppia inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA), ottenuta mediante l'associazione di inibitori dell'ACE e bloccanti dell'angiotensina II o aliskiren, è associata a una maggiore frequenza di eventi avversi, come ipotensione, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto al trattamento con un singolo farmaco che agisce sul SRAA.

Caratteristiche di impiego

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Esistono evidenze che l'uso concomitante di inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), antagonisti recettoriali dell'angiotensina II o aliskiren aumenti il rischio di ipotensione, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta). Pertanto, il blocco doppio del RAAS mediante l'associazione di inibitori dell'ACE e antagonisti recettoriali dell'angiotensina II o aliskiren non è raccomandato. Se la terapia con blocco doppio è considerata assolutamente necessaria, essa deve essere effettuata esclusivamente sotto la supervisione di uno specialista e con un rigoroso monitoraggio frequente della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione arteriosa.

Gli inibitori dell'ACE e gli antagonisti recettoriali dell'angiotensina II non devono essere utilizzati contemporaneamente nei pazienti con nefropatia diabetica.

Alterazioni della funzionalità renale

Come con altri farmaci che inibiscono il sistema renina-angiotensina-aldosterone, si possono osservare alterazioni della funzionalità renale in pazienti sensibili in trattamento con candesartan cilexetile.

Nei pazienti con ipertensione arteriosa e compromissione della funzionalità renale in trattamento con candesartan cilexetile si raccomanda un monitoraggio periodico dei livelli sierici di potassio e creatinina.

L'esperienza d'uso del medicinale nei pazienti con insufficienza renale molto grave o terminale (clearance della creatinina < 15 ml/min) è limitata. In questi pazienti la dose di Casark® deve essere titolata con cautela, effettuando un rigoroso monitoraggio della pressione arteriosa (PA). La valutazione dei pazienti con insufficienza cardiaca deve includere una periodica valutazione della funzionalità renale, specialmente nei pazienti anziani (età ≥ 75 anni) e in quelli con compromissione della funzionalità renale. Durante la titolazione della dose di candesartan cilexetile si raccomanda il monitoraggio dei livelli sierici di creatinina e potassio. Gli studi clinici sull'insufficienza cardiaca non hanno incluso pazienti con livelli sierici di creatinina > 265 µmol/l (> 3 mg/dl).

Terapia concomitante con inibitori dell'ACE nell'insufficienza cardiaca

Il rischio di reazioni avverse, in particolare ipotensione, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), può aumentare con l'uso concomitante di candesartan cilexetile e inibitori dell'ACE. L'associazione tripla di un inibitore dell'ACE, un antagonista recettoriale dei mineralcorticoidi e candesartan cilexetile non è inoltre raccomandata. L'uso di queste associazioni deve essere effettuato esclusivamente sotto la supervisione di uno specialista e con un rigoroso monitoraggio frequente della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione arteriosa.

Gli inibitori dell'ACE non devono essere utilizzati contemporaneamente agli antagonisti recettoriali dell'angiotensina II nei pazienti con nefropatia diabetica.

Emodialisi

Durante la dialisi, la pressione arteriosa può risultare particolarmente sensibile al blocco dei recettori AT1 a causa della riduzione del volume plasmatico e dell'attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone. Pertanto, nei pazienti in emodialisi, la dose di candesartan cilexetile deve essere titolata con cautela, effettuando un monitoraggio della PA.

Stenosi dell'arteria renale

I farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, inclusi gli antagonisti recettoriali dell'angiotensina II (ARA II), possono aumentare i livelli ematici di azotemia e creatinina sierica nei pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o con stenosi dell'arteria di un rene unico.

Trapianto renale

L'esperienza d'uso del medicinale Casark® nei pazienti con trapianto renale recente è limitata.

Ipotensione arteriosa

Nei pazienti con insufficienza cardiaca, durante il trattamento con Casark® può verificarsi ipotensione. Questa può anche svilupparsi in pazienti con ipertensione arteriosa e deplezione intravascolare dovuta all'assunzione di alte dosi di diuretici. Si raccomanda di iniziare la terapia con cautela e di adottare misure per correggere l'ipovolemia.

Anestesia e interventi chirurgici

Nei pazienti che assumono antagonisti dell'angiotensina II, durante anestesia e interventi chirurgici può verificarsi ipotensione a causa del blocco del sistema renina-angiotensina. Molto raramente, l'ipotensione può essere marcata e richiedere somministrazione endovenosa di liquidi e/o l'uso di agenti vasopressori.

Stenosi delle valvole aortica e mitrale (miocardiopatia ipertrofica ostruttiva)

Come con altri vasodilatatori, particolare cautela è richiesta nei pazienti con stenosi emodinamicamente significativa della valvola aortica o mitrale o con miocardiopatia ipertrofica ostruttiva.

Iperaldosteronismo primario

La maggior parte dei pazienti con iperaldosteronismo primario non risponde ai farmaci antipertensivi che agiscono inibendo il sistema renina-angiotensina-aldosterone. Pertanto, l'uso di candesartan cilexetile in questa popolazione non è raccomandato.

Iperkaliemia

L'uso concomitante di Casark® con diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri farmaci in grado di aumentare i livelli di potassio (ad esempio eparina) può portare ad un aumento dei livelli sierici di potassio nei pazienti con ipertensione arteriosa. È opportuno effettuare un adeguato monitoraggio del potassio.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca in trattamento con Casark® può verificarsi iperkaliemia. Si raccomanda un monitoraggio periodico del livello di potassio nel siero. L'associazione tripla di inibitori dell'ACE, diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone) e candesartan cilexetile non è raccomandata e può essere utilizzata solo dopo una valutazione attenta dei potenziali benefici e rischi.

Edema angioneurotico intestinale

Sono stati riportati casi di edema angioneurotico intestinale in pazienti che assumevano antagonisti recettoriali dell'angiotensina II (incluso candesartan cilexetile) (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In questi pazienti si sono osservati dolore addominale, nausea, vomito e diarrea. I sintomi sono scomparsi dopo la sospensione degli antagonisti recettoriali dell'angiotensina II. Se viene diagnosticato edema angioneurotico intestinale, l'uso di candesartan cilexetile deve essere interrotto e deve essere avviato un appropriato monitoraggio fino alla completa scomparsa dei sintomi.

Informazioni generali

Nei pazienti in cui il tono vascolare e la funzionalità renale dipendono principalmente dall'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (ad esempio pazienti con grave insufficienza cardiaca congestizia o con malattia renale di base, inclusa stenosi dell'arteria renale), il trattamento con altri farmaci che agiscono su questo sistema è stato associato a ipotensione arteriosa acuta, azotemia, oliguria o raramente insufficienza renale acuta. Non si può escludere la possibilità di effetti simili con l'uso di ARA II. Come con qualsiasi agente antipertensivo, un eccessivo abbassamento della PA in pazienti con cardiopatia ischemica o malattia cerebrovascolare ischemica può portare a infarto del miocardio o ictus.

L'effetto antipertensivo del candesartan può essere potenziato da altri farmaci che abbassano la PA, indipendentemente dal fatto che siano prescritti come agenti antipertensivi o per altre indicazioni.

Casark® contiene lattosio. I pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Gravidanza

L'uso di ARA II non deve essere iniziato durante la gravidanza. A meno che non si ritenga estremamente necessario continuare la terapia con ARA II, alle pazienti che pianificano una gravidanza devono essere prescritti trattamenti antipertensivi alternativi con un profilo di sicurezza ben stabilito durante la gravidanza. Se viene diagnosticata una gravidanza, la terapia con ARA II deve essere immediatamente interrotta e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa.

Nelle pazienti nel periodo post-menarca, la possibilità di gravidanza deve essere valutata in base a criteri generali. È necessario fornire informazioni adeguate e/o adottare misure per prevenire il rischio di esposizione al farmaco durante la gravidanza (vedi sezioni «Controindicazioni», «Uso in gravidanza o durante l'allattamento»).

Uso in gravidanza o durante l'allattamento

L'uso di candesartan cilexetile durante la gravidanza è controindicato. L'uso di candesartan cilexetil non è raccomandato durante l'allattamento.

Gravidanza

Le evidenze epidemiologiche sul rischio di teratogenicità dopo esposizione agli inibitori dell'ACE nel primo trimestre di gravidanza non consentono di trarre conclusioni definitive, ma un lieve aumento del rischio non può essere escluso. Poiché mancano dati epidemiologici controllati sul rischio con l'uso di ARA II, rischi simili potrebbero esistere anche per questa classe di farmaci. A meno che non si ritenga estremamente necessario continuare la terapia con ARA II, alle pazienti che pianificano una gravidanza devono essere prescritti trattamenti antipertensivi alternativi con un profilo di sicurezza ben stabilito durante la gravidanza. Se viene diagnosticata una gravidanza, la terapia con ARA II deve essere immediatamente interrotta e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa.

È noto che l'uso umano di ARA II durante il II e III trimestre di gravidanza può causare tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell'ossificazione delle ossa craniche) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia). Se l'esposizione ad ARA II si verifica nel II trimestre di gravidanza, si raccomanda di effettuare un'ecografia alle gestanti per valutare la funzionalità renale e lo stato del cranio del feto.

I neonati le cui madri hanno assunto ARA II devono essere sottoposti a un rigoroso monitoraggio per ipotensione arteriosa.

Allattamento

Poiché non sono disponibili informazioni sull'uso di Casark® durante l'allattamento, il medicinale non è raccomandato. Si deve preferire un trattamento alternativo con un profilo di sicurezza meglio studiato durante l'allattamento, specialmente nei neonati o nei prematuri.

Capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari

Non sono stati condotti studi sull'effetto del candesartan sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari. Tuttavia, si deve tenere presente che durante il trattamento con Casark® possono manifestarsi capogiri o affaticamento.

Modalità e dosi di somministrazione

Assumere per via orale.

Casark® deve essere assunto una volta al giorno, indipendentemente dall'assunzione di cibo.

L'assunzione di cibo non influenza la biodisponibilità del candesartan.

Le compresse da 8 mg, 16 mg e 32 mg non possono essere divise in parti; pertanto, qualora fosse necessario somministrare candesartan cilexetile alla dose di 4 mg, si deve utilizzare un medicinale che consenta tale dose.

Dosaggio nell’ipertensione arteriosa

La dose raccomandata iniziale e la dose di mantenimento abituale di Casark® è di 8 mg una volta al giorno. L'effetto antiipertensivo massimo si raggiunge entro 4 settimane. In alcuni pazienti nei quali la pressione arteriosa non è adeguatamente controllata, la dose può essere aumentata fino a 16 mg una volta al giorno e al massimo fino a 32 mg una volta al giorno. La terapia deve essere adattata in base alla risposta della pressione arteriosa al trattamento. Casark® può essere utilizzato anche in associazione con altri agenti antiipertensivi (vedi sezioni «Farmacodinamica», «Controindicazioni», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Avvertenze speciali»). È stato dimostrato che l'aggiunta di idroclorotiazide produce un effetto antiipertensivo aggiuntivo con diverse dosi di Casark®.

Uso nei pazienti anziani

Nei pazienti anziani non è necessaria alcuna modifica della dose iniziale.

Uso nei pazienti con ridotto volume intravascolare

La dose iniziale di 4 mg può essere presa in considerazione nei pazienti a rischio di ipotensione arteriosa, come ad esempio nei pazienti con possibile disidratazione (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Uso in caso di compromissione renale

La dose iniziale nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, inclusi quelli sottoposti a emodialisi, è di 4 mg. La dose deve essere titolata in base alla risposta al trattamento. L'esperienza d'uso del medicinale nei pazienti con insufficienza renale molto grave o allo stadio terminale (clearance della creatinina < 15 ml/min) è limitata (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Uso in caso di compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata si raccomanda una dose iniziale di 4 mg una volta al giorno. La dose può essere adattata in base alla risposta al trattamento. Casark® è controindicato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica e/o colestasi (vedi sezioni «Farmacocinetica» e «Controindicazioni»).

Uso nei pazienti di razza non caucasica

L'effetto antiipertensivo del candesartan nei pazienti di razza non caucasica è meno marcato rispetto ai pazienti di altre razze. Pertanto, la necessità di aumentare la dose di Casark® e di un trattamento concomitante per il controllo della pressione arteriosa può presentarsi più frequentemente nei pazienti di razza non caucasica rispetto ai pazienti di altre razze (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Dosaggio nell’insufficienza cardiaca

La dose iniziale raccomandata abituale di candesartan cilexetile è di 4 mg una volta al giorno. La titolazione verso la dose obiettivo di 32 mg una volta al giorno (dose massima) o verso la dose più elevata tollerata avviene raddoppiando la dose a intervalli di almeno 2 settimane (vedi sezione «Avvertenze speciali»). La valutazione dei pazienti con insufficienza cardiaca deve sempre includere la valutazione della funzionalità renale, compreso il monitoraggio della creatinina e del potassio nel siero.

Casark® può essere utilizzato in associazione con altri trattamenti per l'insufficienza cardiaca, inclusi inibitori dell'ACE, beta-bloccanti, diuretici e digossina o combinazioni di questi medicinali.

Casark® può essere prescritto in associazione con inibitori dell'ACE ai pazienti con sintomi di insufficienza cardiaca, nonostante un trattamento standard ottimale per l'insufficienza cardiaca e in caso di intolleranza agli antagonisti recettoriali dei mineralcorticoidi.

L'associazione di inibitori dell'ACE, diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone) e del medicinale Casark® non è raccomandata e deve essere utilizzata solo dopo un'attenta valutazione dei potenziali benefici e rischi (vedi sezioni «Farmacodinamica», «Avvertenze speciali» e «Effetti indesiderati»).

Categorie di pazienti particolari

Non è necessario modificare la dose iniziale nei pazienti anziani o nei pazienti con ridotto volume intravascolare, compromissione renale o compromissione epatica lieve o moderata.

Popolazione pediatrica

Sicurezza ed efficacia di Casark® nei bambini dalla nascita fino ai 18 anni per il trattamento dell'insufficienza cardiaca non sono state stabilite. I dati sono mancanti.

Bambini

Sicurezza ed efficacia di Casark® nei bambini non sono state stabilite.

Sovradosaggio

Sintomi: considerate le proprietà farmacologiche del medicinale, la manifestazione principale di un sovradosaggio sarà probabilmente ipotensione sintomatica e vertigini. In singoli casi di sovradosaggio (fino a 672 mg di candesartan cilexetile) sono stati riportati pazienti che si sono ripresi senza conseguenze.

Trattamento: in caso di insorgenza di ipotensione sintomatica, deve essere istituito un trattamento sintomatico e deve essere effettuato il monitoraggio dei parametri vitali. Il paziente deve essere posto in posizione supina con le gambe sollevate. Se ciò non fosse sufficiente, è necessario aumentare il volume plasmatico mediante infusione, ad esempio con soluzione fisiologica allo 0,9%. Se le misure sopra indicate non sono sufficienti, possono essere utilizzati farmaci simpaticomimetici. Il candesartan non viene eliminato mediante emodialisi.

Effetti indesiderati

Trattamento dell'ipertensione arteriosa

Gli effetti indesiderati osservati durante gli studi clinici controllati con candesartan cilexetile erano di lieve entità e transitori. Non è stata osservata alcuna relazione tra la frequenza complessiva degli effetti indesiderati e la dose o l'età. Il numero di interruzioni del trattamento a causa di effetti indesiderati è stato simile tra i pazienti trattati con candesartan cilexetile (3,1%) e quelli trattati con placebo (3,2%).

Nell’analisi aggregata dei dati degli studi clinici condotti su pazienti con ipertensione, gli effetti indesiderati associati al candesartan cilexetile sono stati identificati in base a quelli la cui frequenza superava di almeno l’1% quella osservata con placebo. Gli effetti indesiderati più comuni sono stati capogiri/vertigini, cefalea e infezioni delle vie respiratorie.

Sono state utilizzate le seguenti definizioni di frequenza: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 fino a <1/10), non comune (≥1/1.000 fino a <1/100), raro (≥1/10.000 fino a <1/1.000) e molto raro (<1/10.000).

Possibili effetti indesiderati durante l’uso di candesartan cilexetile:

Infezioni e infestazioni: comune – infezioni delle vie respiratorie.

Sistema emolinfopoietico: molto raro – leucopenia, neutropenia, agranulocitosi.

Metabolismo e nutrizione: molto raro – iperkaliemia, iponatriemia.

Sistema nervoso: comune – capogiri/vertigini, cefalea.

Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico: molto raro – tosse.

Patologie gastrointestinali: molto raro – nausea, molto raro – angioedema intestinale, frequenza non nota – diarrea.

Sistema epatobiliare: molto raro – aumento degli enzimi epatici, alterazione della funzionalità epatica, epatite.

Tessuto cutaneo e sottocutaneo: molto raro – angioedema, eruzioni cutanee, orticaria, prurito.

Sistema muscoloscheletrico e connettivo: molto raro – dolore alla schiena, artralgia, mialgia.

Patologie renali e urinarie: molto raro – peggioramento della funzionalità renale, compresa insufficienza renale acuta in pazienti sensibili.

Risultati degli esami di laboratorio: nella maggior parte dei casi, il farmaco Casark® non ha mostrato un impatto clinicamente significativo sui comuni parametri di laboratorio. Come osservato con altri inibitori del sistema renina-angiotensina-aldosterone, è stato rilevato un lieve calo dei livelli di emoglobina. Generalmente, non è necessario un monitoraggio costante dei parametri di laboratorio nei pazienti che assumono Casark®. Tuttavia, nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, si raccomanda un monitoraggio periodico dei livelli sierici di potassio e creatinina.

Trattamento dello scompenso cardiaco

Il profilo degli effetti indesiderati del farmaco Casark® nei pazienti con scompenso cardiaco era coerente con le proprietà farmacologiche del farmaco e con lo stato di salute dei pazienti. Nel programma clinico CHARM, confrontando candesartan cilexetile a dosi fino a 32 mg (n=3803) con placebo (n=3796), il 21,0% del gruppo trattato con candesartan cilexetile e il 16,1% del gruppo placebo hanno interrotto il trattamento a causa di effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati come iperkaliemia, ipotensione e insufficienza renale si sono verificati più frequentemente in pazienti di età superiore ai 70 anni, in pazienti con diabete mellito o in pazienti che assumevano altri farmaci che influenzano il sistema renina-angiotensina-aldosterone, in particolare inibitori dell’ACE e/o spironolattone.

Possibili effetti indesiderati durante l’uso di candesartan cilexetile:

Sistema emolinfopoietico: molto raro – leucopenia, neutropenia e agranulocitosi.

Metabolismo e nutrizione: comune – iperkaliemia, molto raro – iponatriemia.

Sistema nervoso: molto raro – capogiri, cefalea.

Sistema vascolare: comune – ipotensione.

Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico: molto raro – tosse.

Patologie gastrointestinali: molto raro – nausea, molto raro – angioedema intestinale, frequenza non nota – diarrea.

Fegato e vie biliari: molto raro – aumento degli enzimi epatici, alterazione della funzionalità epatica, epatite.

Tessuto cutaneo e sottocutaneo: molto raro – angioedema, eruzioni cutanee, orticaria, prurito.

Sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo: molto raro – dolore alla schiena, artralgia, mialgia.

Patologie renali e urinarie: comune – alterazione della funzionalità renale, compresa insufficienza renale in pazienti sensibili.

Risultati degli esami di laboratorio: nei pazienti che assumono candesartan cilexetile per lo scompenso cardiaco, si verificano comunemente iperkaliemia e alterazione della funzionalità renale. Si raccomanda un monitoraggio periodico dei livelli sierici di creatinina e potassio (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del farmaco. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Durata della validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nell’imballaggio originale, a temperatura non superiore a 25 °C. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento. Per 16 mg e 32 mg – 10 compresse in blister, 3 blister nella confezione; per 8 mg – 10 compresse in blister, 3 o 9 blister nella confezione.

Categoria di prescrizione. Su prescrizione medica.

Produttore. PJSC «Kiyvmedpreparat».

Sede del produttore e indirizzo della sede operativa

Ucraina, 01032, città di Kiev, via Saksaganskogo, 139.