Carvedilolo Aurobindo

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Carvedilolo Aurobindo (CARVEDILOL AUROBINDO)

Composizione:

Principio attivo: carvedilolo;

1 compressa rivestita con film contiene 6,25 mg o 12,5 mg o 25 mg di carvedilolo;

Eccipienti: lattosio monoidrato; silice biossido colloidale anidro; crospovidone; povidone; saccarosio; magnesio stearato; macrogol 400; polisorbato 80; biossido di titanio (E 171); ipromellosa.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

compresse da 6,25 mg: compresse ovali rivestite con film di colore bianco o quasi bianco, con incisione «F 57» su un lato e una profonda linea di rottura sull'altro lato;

compresse da 12,5 mg: compresse ovali rivestite con film di colore bianco o quasi bianco, con incisione «F 58» su un lato e una profonda linea di rottura sull'altro lato;

compresse da 25 mg: compresse ovali rivestite con film di colore bianco o quasi bianco, con incisione «F 59» su un lato e una profonda linea di rottura sull'altro lato.

Categoria farmacoterapeutica. Bloccanti dei recettori α- e β-adrenergici.

Codice ATC C07AG02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Il carvedilolo, una miscela racemica di due enantiomeri (R- e S-carvedilolo), è un bloccante adrenorecettoriale alfa e beta con attività multipla. Il blocco dei recettori beta-adrenergici è associato all'enantiomero S e non è selettivo nei confronti dei recettori beta1 e beta2, mentre entrambi gli enantiomeri possiedono uguali proprietà bloccanti specifiche per i recettori alfa1-adrenergici. A concentrazioni più elevate, il carvedilolo esercita anche una debole e moderata attività di blocco dei canali del calcio. Non possiede attività simpaticomimetica intrinseca e (come il propranololo) ha proprietà stabilizzanti delle membrane.

Effetti farmacodinamici

Il carvedilolo riduce la resistenza vascolare periferica attraverso il blocco selettivo dei recettori alfa1-adrenergici. Grazie alla sua azione beta-bloccante, inibisce il sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), riducendo il rilascio di renina e raramente causando ritenzione di liquidi. Questo attenua l'aumento della pressione arteriosa indotto dalla fenilefrina, un antagonista dei recettori alfa1, ma non quello indotto dall'angiotensina II. L'attività di blocco dei canali del calcio da parte del carvedilolo può potenziare il flusso ematico in alcune aree del circolo vascolare, come quello cutaneo.

Il carvedilolo ha effetti organoprotettivi, probabilmente in parte dovuti a proprietà aggiuntive rispetto al suo effetto di blocco sui recettori adrenergici. Possiede potenti proprietà antiossidanti, associate a entrambi gli enantiomeri, agisce da scavenger dei radicali liberi dell'ossigeno ed esercita un'azione antiproliferativa sulle cellule muscolari lisce vascolari umane.

Il carvedilolo non ha effetti negativi sul profilo lipidico.

Efficacia clinica e sicurezza

Gli studi clinici hanno dimostrato che l'equilibrio tra vasodilatazione e beta-blocco garantito dal carvedilolo determina i seguenti effetti:

Ipertensione. Il carvedilolo riduce la pressione arteriosa nei pazienti con ipertensione arteriosa attraverso il blocco beta e la vasodilatazione mediata da alfa1, senza un aumento concomitante della resistenza periferica totale, come si osserva con l'uso di beta-bloccanti puri. La frequenza cardiaca è leggermente ridotta. Il flusso ematico renale e la funzione renale sono mantenuti. È stato dimostrato che il carvedilolo mantiene il volume sistolico e riduce la resistenza periferica totale, senza compromettere l'irrorazione di organi specifici e distretti vascolari, come reni, muscoli scheletrici, avambracci, gambe, cute, cervello o arteria carotidea. Si riduce l'insorgenza di sensazione di arti freddi e di affaticamento precoce durante l'attività fisica.

Ipertensione con insufficienza renale

Diversi studi aperti hanno dimostrato che il carvedilolo è efficace nei pazienti con ipertensione renale, insufficienza renale cronica, in emodialisi o dopo trapianto renale. Il carvedilolo determina una graduale riduzione della pressione arteriosa durante la dialisi e nei giorni non dialitici, e gli effetti ipotensivi sono paragonabili a quelli osservati nei pazienti con funzione renale normale.

Angina stabile

Nei pazienti con angina stabile, il carvedilolo ha dimostrato proprietà antiischemiche (miglioramento del tempo totale di esercizio fisico, del tempo fino a 1 mm di depressione del tratto ST e del tempo fino all'insorgenza di angina) e antianginose, che si mantengono durante un trattamento prolungato. Studi emodinamici acuti hanno dimostrato che il carvedilolo riduce significativamente il fabbisogno miocardico di ossigeno e l'eccessiva attività simpatica, nonché il pre-carico (pressione nell'arteria polmonare e pressione di incuneamento polmonare) e il post-carico (resistenza periferica totale) del miocardio, con conseguente miglioramento della funzione sistolica e diastolica del ventricolo sinistro, senza sostanziali variazioni della portata cardiaca.

Il carvedilolo non ha effetti negativi sui fattori di rischio metabolici della cardiopatia ischemica. Non influenza i livelli normali di lipidi nel siero ematico, mentre nei pazienti con ipertensione arteriosa e dislipidemia è stato riportato un effetto favorevole sui lipidi sierici dopo 6 mesi di terapia orale.

In due studi, il carvedilolo alla dose di 25 mg due volte al giorno è stato confrontato con altri farmaci antianginosi con efficacia dimostrata, in pazienti con angina cronica stabile da sforzo. Le posologie scelte erano ampiamente utilizzate nella pratica clinica. Entrambi gli studi avevano un disegno parallelo in doppio cieco. L'obiettivo primario era il tempo totale di esercizio (TEF).

Numero del rapporto	Controllo (dose)	N. di pazienti carvedilolo/prodotto di confronto	Durata del trattamento
060	Verapamil (120 mg 3 volte al giorno)	126/122	12 settimane
061	Dinitrato di isosorbide (40 mg due volte al giorno)	93/94	12 settimane

I risultati di entrambi gli studi hanno chiaramente dimostrato che non vi era una differenza significativa nel tempo di esercizio terminale (TET) al livello minimo di farmaco nel sangue dopo 12 settimane di terapia. Tuttavia, i coefficienti di rischio ottenuti dal modello di rischio proporzionale di Cox hanno mostrato una tendenza a favore del carvedilolo, indicando che in media il carvedilolo era efficace al 114% quanto il verapamil (IC 90%: 85-152%) e al 134% quanto l'isosorbide dinitrato (IC 90%: 96-185%). Questo valeva anche per il tempo alla comparsa di angina (TAA) e la depressione del segmento ST (TST). L'aumento del TET era di circa 50 secondi in tutti i gruppi; il miglioramento del TAA e del TST era di circa 30 secondi, clinicamente significativo.

Nello studio 060, il monitoraggio Holter di 48 ore ha dimostrato una riduzione del numero e della durata delle depressioni del segmento ST (ischemia miocardica silente) in entrambi i gruppi di trattamento. Il carvedilolo ha ridotto anche le extrasistoli atriali e ventricolari (PAC, PVC), i coppie e i tachicardie parossistiche.

Insufficienza cardiaca cronica

Il carvedilolo riduce in modo significativo la mortalità e le ospedalizzazioni e migliora i sintomi e la funzione del ventricolo sinistro nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica ischemica o non ischemica. L'effetto del carvedilolo è dose-dipendente.

Pazienti con insufficienza cardiaca cronica e insufficienza renale

Il carvedilolo riduce la morbosità e la mortalità nei pazienti in dialisi con cardiomiopatia dilatativa, nonché la mortalità per tutte le cause, la mortalità cardiovascolare e la mortalità per insufficienza cardiaca o la prima ospedalizzazione nei pazienti con insufficienza cardiaca e malattia renale cronica lieve o moderata non dializzata. Una meta-analisi di studi clinici controllati con placebo, che include un gran numero di pazienti (>4000) con malattia renale cronica lieve o moderata, supporta il trattamento con carvedilolo nei pazienti con disfunzione del ventricolo sinistro, con o senza insufficienza cardiaca sintomatica, per ridurre la frequenza di mortalità per tutte le cause e gli eventi legati all'insufficienza cardiaca.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia del carvedilolo nei bambini e negli adolescenti non sono state stabilite a causa del numero limitato e dell'ampiezza degli studi disponibili. Gli studi disponibili si sono concentrati sul trattamento dell'insufficienza cardiaca pediatrica, che differisce per caratteristiche ed eziologia dalla malattia negli adulti. A causa del numero ridotto di partecipanti rispetto agli studi sugli adulti e della mancanza di un dosaggio ottimale per bambini e adolescenti, i dati attuali non sono sufficienti per stabilire il profilo di sicurezza pediatrico del carvedilolo.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo somministrazione orale di una capsula da 25 mg a volontari sani, il carvedilolo viene rapidamente assorbito con una concentrazione plasmatica massima (Cmax) di 21 µg/l raggiunta dopo circa 1,5 ore (tmax). I valori di Cmax sono linearmente correlati alla dose. Dopo somministrazione orale, il carvedilolo subisce un ampio metabolismo di primo passaggio, portando a una biodisponibilità assoluta di circa il 25% in soggetti sani di sesso maschile. Il carvedilolo è un racemato e sembra che l'enantiomero S sia metabolizzato più rapidamente dell'enantiomero R, mostrando una biodisponibilità orale assoluta del 15% rispetto al 31% per l'enantiomero R. La concentrazione plasmatica massima di R-carvedilolo è circa il doppio rispetto a quella di S-carvedilolo.

Studi in vitro hanno dimostrato che il carvedilolo è un substrato del trasportatore di efflusso P-glicoproteina. Il ruolo della P-glicoproteina nella distribuzione del carvedilolo è stato confermato anche in vivo in soggetti sani.

Il cibo non influenza la biodisponibilità, il tempo di permanenza né la concentrazione massima nel siero, anche se il tempo per raggiungere la concentrazione massima nel siero è ritardato.

Distribuzione

Il carvedilolo è altamente lipofilo, con un legame alle proteine plasmatiche di circa il 95%. Il volume di distribuzione varia da 1,5 a 2 l/kg e aumenta nei pazienti con cirrosi epatica.

Bi trasformazione

Nell'uomo, il carvedilolo viene intensamente metabolizzato nel fegato attraverso ossidazione e coniugazione in diversi metaboliti, che vengono escreti principalmente con la bile. Negli animali è stata dimostrata una circolazione enteropatica della sostanza madre.

La demetilazione e l'idrossilazione sull'anello fenolico producono tre metaboliti con attività di blocco dei recettori beta-adrenergici.

Sulla base di studi preclinici, il metabolita 4'-idrossifenolo è circa 13 volte più potente del carvedilolo per il blocco beta. Rispetto al carvedilolo, i tre metaboliti attivi mostrano una debole attività vasodilatatrice. Nell'uomo, la concentrazione dei tre metaboliti attivi è circa 10 volte inferiore rispetto a quella della sostanza madre. Due dei metaboliti idrossicarbazolici del carvedilolo sono potenti antiossidanti, con un'attività in questo senso da 30 a 80 volte superiore a quella del carvedilolo.

Studi farmacocinetici nell'uomo hanno mostrato che il metabolismo ossidativo del carvedilolo è stereoselettivo. Studi in vitro suggeriscono che diversi isoenzimi del citocromo P450 possono essere coinvolti nei processi di ossidazione e idrossilazione, inclusi CYP2D6, CYP3A4, CYP2E1, CYP2C9 e CYP1A2.

Studi condotti su volontari sani e pazienti hanno mostrato che l'enantiomero R è metabolizzato principalmente da CYP2D6. L'enantiomero S è metabolizzato principalmente da CYP2D6 e CYP2C9.

Polimorfismo genetico

I risultati degli studi farmacocinetici clinici nell'uomo hanno dimostrato che CYP2D6 svolge un ruolo importante nel metabolismo di R- e S-carvedilolo. Di conseguenza, la concentrazione plasmatica di R- e S-carvedilolo aumenta nei metabolizzatori lenti di CYP2D6. L'importanza del genotipo CYP2D6 nella farmacocinetica di R- e S-carvedilolo è stata confermata in studi di farmacocinetica di popolazione, mentre altri studi non hanno confermato questa osservazione. Si conclude che il polimorfismo genetico di CYP2D6 potrebbe avere un significato clinico limitato.

Eliminazione

Dopo una singola dose orale di 50 mg di carvedilolo, circa il 60% viene secreto nella bile ed eliminato con le feci sotto forma di metaboliti entro 11 giorni. Dopo una singola dose orale, solo circa il 16% viene escreto nelle urine come carvedilolo o suoi metaboliti. L'escrezione del farmaco immodificato nelle urine è inferiore al 2%. Dopo infusione endovenosa di 12,5 mg in volontari sani, il clearance plasmatico del carvedilolo raggiunge circa 600 ml/min e l'emivita è di circa 2,5 ore. L'emivita osservata per la capsula da 50 mg negli stessi soggetti era di 6,5 ore, che corrispondeva effettivamente all'emivita della capsula. Dopo somministrazione orale, il clearance sistemico totale di S-carvedilolo è circa il doppio di quello di R-carvedilolo.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Dosaggio da 6,25 mg

• Terapia aggiuntiva nella insufficienza cardiaca cronica sintomatica per ridurre la morbilità e migliorare il benessere.
• Trattamento dell'ipertensione.

Dosaggi da 12,5 mg e 25 mg

• Terapia aggiuntiva nella insufficienza cardiaca cronica sintomatica per ridurre la morbilità e migliorare il benessere.
• Trattamento dell'ipertensione.
• Trattamento a lungo termine della angina stabile.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al Carvedilolo Aurobindo o ad uno qualsiasi degli eccipienti;
• insufficienza cardiaca instabile o decompensata (classe IV secondo la classificazione NYHA con marcato ristagno di liquidi che richiede somministrazione endovenosa di inotropi positivi);
• malattia polmonare ostruttiva cronica con ostruzione bronchiale;
• asma bronchiale o broncospasmo;
• disfunzione epatica clinicamente significativa;
• blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado (tranne nei casi in cui sia stato impiantato un pacemaker permanente);
• marcata bradicardia (< 50 battiti/min);
• shock cardiogeno;
• sindrome del nodo del seno (incluso blocco sinoatriale);
• marcata ipotensione arteriosa (pressione sistolica inferiore a 85 mmHg);
• acidosi metabolica;
• angina di Prinzmetal;
• gravi disturbi della circolazione arteriosa periferica;
• feocromocitoma non trattato;
• somministrazione concomitante endovenosa di verapamil o diltiazem.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Interazioni farmacocinetiche

Il carvedilolo è sia substrato che inibitore della glicoproteina-P. Pertanto, la biodisponibilità di farmaci trasportati dalla glicoproteina-P può aumentare con l’assunzione concomitante di carvedilolo. Inoltre, la biodisponibilità del carvedilolo può essere modificata da induttori o inibitori della glicoproteina-P.

Digossina. In alcuni studi su volontari sani e pazienti con insufficienza cardiaca è stato osservato un aumento dell’esposizione alla digossina fino al 20%. Un effetto maggiore è stato osservato nei pazienti di sesso maschile rispetto a quelli di sesso femminile. Si raccomanda pertanto di monitorare i livelli di digossina all’inizio del trattamento, durante l’aggiustamento della dose o l’interruzione del carvedilolo. Il carvedilolo non influenza la somministrazione endovenosa di digossina.

Ciclosporina e tacrolimus. Due studi su pazienti sottoposti a trapianto renale e cardiaco che assumevano ciclosporina per via orale hanno mostrato un aumento della concentrazione plasmatica di ciclosporina dopo l’inizio del trattamento con carvedilolo. Il carvedilolo sembra aumentare l’esposizione alla ciclosporina orale di circa il 10-20%. Per mantenere livelli terapeutici di ciclosporina, è stato necessario ridurre in media la dose di ciclosporina del 10-20%. Il meccanismo dell’interazione non è noto, ma è possibile un’inibizione da parte del carvedilolo della glicoproteina-P intestinale. A causa della marcata variabilità interindividuale nei livelli di ciclosporina, si raccomanda un attento monitoraggio della concentrazione di ciclosporina dopo l’inizio del trattamento con carvedilolo e un aggiustamento della dose di ciclosporina se necessario. Non è prevista interazione con il carvedilolo in caso di somministrazione endovenosa di ciclosporina.

Inoltre, esistono dati che indicano che CYP3A4 è coinvolto nel metabolismo del carvedilolo. Poiché il tacrolimus è un substrato della glicoproteina-P e di CYP3A4, la sua farmacocinetica potrebbe essere influenzata dal carvedilolo attraverso questi meccanismi di interazione.

Effetto di altri medicinali e sostanze sulla farmacocinetica del carvedilolo

Inibitori e induttori di CYP2D6 e CYP2C9 possono modificare in modo stereoselettivo il metabolismo sistemico e/o presistemico del carvedilolo, portando ad un aumento o diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di R- e S-carvedilolo. Alcuni esempi osservati in pazienti o soggetti sani sono riportati di seguito, ma l’elenco non è esaustivo.

Rifampicina. In uno studio su 12 volontari sani, l’esposizione al carvedilolo è diminuita di circa il 60% durante l’assunzione concomitante con rifampicina; è stato inoltre osservato un ridotto effetto del carvedilolo sulla pressione arteriosa sistolica. Il meccanismo dell’interazione non è noto, ma potrebbe essere dovuto all’induzione della glicoproteina-P intestinale da parte della rifampicina. È opportuno un attento monitoraggio dell’effetto beta-bloccante nei pazienti che assumono contemporaneamente carvedilolo e rifampicina.

Amiodarone. Studi in vitro con microsomi epatici umani hanno mostrato che amiodarone e desetilamiodarone inibiscono l’ossidazione di R- e S-carvedilolo. La concentrazione plasmatica più bassa di R- e S-carvedilolo è aumentata significativamente di 2,2 volte in pazienti con insufficienza cardiaca che assumevano contemporaneamente carvedilolo e amiodarone, rispetto ai pazienti in monoterapia con carvedilolo. L’effetto su S-carvedilolo è attribuito al desetilamiodarone, un metabolita dell’amiodarone, che è un potente inibitore di CYP2C9. Si raccomanda il monitoraggio dell’effetto beta-bloccante nei pazienti in trattamento con la combinazione di carvedilolo e amiodarone.

Fluoxetina e paroxetina. In uno studio incrociato randomizzato su 10 pazienti con insufficienza cardiaca, la somministrazione concomitante di fluoxetina, un potente inibitore di CYP2D6, ha determinato un’inibizione stereoselettiva del metabolismo del carvedilolo, con un aumento medio dell’AUC dell’R-enantiomero del 77% e un lieve aumento dell’AUC dell’S-enantiomero del 35% rispetto al gruppo placebo. Tuttavia, non sono state osservate differenze negli effetti avversi, pressione arteriosa e frequenza cardiaca tra i gruppi di trattamento. L’effetto di una dose singola di paroxetina, un potente inibitore di CYP2D6, sulla farmacocinetica del carvedilolo è stato studiato su 12 volontari sani dopo una singola dose orale. Nonostante un significativo aumento dell’esposizione a R- e S-carvedilolo, non sono stati osservati effetti clinici in questi soggetti sani.

Alcol. L’assunzione di alcol ha un effetto ipotensivo acuto che può potenziare la riduzione della pressione arteriosa indotta dal carvedilolo. Poiché il carvedilolo è solubile in etanolo, la presenza di alcol può influenzare la velocità e/o il grado di assorbimento intestinale del carvedilolo. Inoltre, il carvedilolo è in parte metabolizzato da CYP2E1, un enzima noto per essere indotto e inibito dall’alcol.

Succo di pompelmo. L’assunzione di una dose singola di 300 ml di succo di pompelmo determina un aumento dell’AUC del carvedilolo di 1,2 volte rispetto all’acqua. Benché il significato clinico non sia chiaro, si raccomanda ai pazienti di evitare l’assunzione contemporanea di succo di pompelmo, almeno fino a quando non sia stato raggiunto un rapporto dose-risposta stabile.

Interazioni farmacodinamiche

Insulina o farmaci ipoglicemizzanti orali. I farmaci con proprietà beta-bloccanti possono potenziare l’effetto ipoglicemizzante dell’insulina e dei farmaci ipoglicemizzanti orali. I segni di ipoglicemia possono essere mascherati o attenuati (in particolare la tachicardia). Si raccomanda pertanto un controllo regolare della glicemia nei pazienti che assumono insulina o farmaci ipoglicemizzanti orali.

Agenti catecolaminergici. I pazienti che assumono contemporaneamente farmaci con proprietà beta-bloccanti e medicinali che possono depletare le catecolamine (ad esempio inibitori della reserpina e della monoamino-ossidasi) devono essere attentamente monitorati per segni di ipotensione e/o marcata bradicardia.

Digossina. L’associazione di beta-bloccanti e digossina può determinare un effetto additivo nel prolungamento del tempo di conduzione atrioventricolare.

Calcio antagonisti non diidropiridinici, amiodarone o altri antiaritmici. L’associazione di calcio antagonisti non diidropiridinici, amiodarone o altri antiaritmici con il carvedilolo può aumentare il rischio di alterazioni della conduzione atrioventricolare. Sono stati riportati casi isolati di disturbi della conduzione (raramente con alterazioni emodinamiche) con l’assunzione concomitante di carvedilolo e diltiazem. Analogamente ad altri farmaci con proprietà beta-bloccanti, quando il carvedilolo viene somministrato per via orale in associazione con calcio antagonisti non diidropiridinici come verapamil o diltiazem, amiodarone o altri antiaritmici, si raccomanda il monitoraggio dell’ECG e della pressione arteriosa.

Clonidina. L’assunzione concomitante di clonidina con farmaci con proprietà beta-bloccanti può potenziare l’effetto ipotensivo e la riduzione della frequenza cardiaca. Quando si interrompe il trattamento concomitante con farmaci beta-bloccanti e clonidina, si deve prima interrompere il beta-bloccante, quindi la clonidina può essere sospesa dopo alcuni giorni, riducendone gradualmente il dosaggio.

Farmaci antiipertensivi. Come altri beta-bloccanti, il carvedilolo può potenziare l’effetto di farmaci concomitanti con attività antiipertensiva (ad esempio antagonisti dei recettori alfa1) o che hanno ipotensione tra gli effetti collaterali.

Agenti anestetici. Durante l’anestesia generale, si deve prestare attenzione agli effetti sinergici negativi inotropi e ipotensivi del carvedilolo e degli anestetici.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS). L’assunzione concomitante di farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) e beta-bloccanti può portare a un aumento della pressione arteriosa e a un peggioramento del controllo della pressione arteriosa.

Broncodilatatori beta-agonisti. I beta-bloccanti non cardioselettivi si oppongono all’effetto broncodilatatore dei broncodilatatori beta-agonisti. Si raccomanda un attento monitoraggio dello stato del paziente.

Diidropiridini. L’assunzione di diidropiridini e carvedilolo deve avvenire sotto stretta supervisione medica, poiché sono stati riportati casi di insufficienza cardiaca e grave ipotensione.

Nitrati. L’associazione con il carvedilolo determina un aumento dell’effetto ipotensivo.

Ergotamina. Viene potenziata la vasocostrizione.

Miorilassanti. Il carvedilolo potenzia l’effetto dei miorilassanti.

Caratteristiche particolari dell'uso.

Insufficienza cardiaca cronica congestizia. Nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, durante la titolazione del carvedilolo, può verificarsi un peggioramento dell'insufficienza cardiaca o ritenzione idrica. Se si manifestano tali sintomi, si deve aumentare la dose dei diuretici e non incrementare quella del carvedilolo fino al ripristino della stabilità clinica. A volte può essere necessario ridurre la dose di carvedilolo o, raramente, sospendere temporaneamente il trattamento. Tali episodi non escludono un successivo ulteriore aumento della titolazione del carvedilolo.

Il carvedilolo deve essere somministrato con cautela in associazione con i glicosidi digitalici, poiché entrambi i farmaci rallentano la conduzione atrioventricolare.

Funzionalità renale nell'insufficienza cardiaca congestizia. Un peggioramento reversibile della funzionalità renale è stato osservato durante la terapia con carvedilolo in pazienti con insufficienza cardiaca cronica e bassa pressione arteriosa (pressione sistolica <100 mmHg), cardiopatia ischemica e compromissione vascolare diffusa e/o insufficienza renale. Nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica con questi fattori di rischio, la funzionalità renale deve essere monitorata durante l'aumento della dose di carvedilolo e il farmaco deve essere sospeso o la dose ridotta in caso di peggioramento dell'insufficienza renale.

Malattia polmonare ostruttiva cronica.

Il carvedilolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti con malattia polmonare ostruttiva cronica con componente broncospastico, che non assumono farmaci orali o inalatori, e solo se il beneficio potenziale supera il rischio potenziale.

I pazienti devono essere attentamente monitorati all'inizio del trattamento e durante l'aumento della dose di carvedilolo mediante titolazione, e la dose di carvedilolo deve essere ridotta se durante il trattamento si osservano segni di broncospasmo.

Diabete. Si deve prestare cautela nell'uso del carvedilolo nei pazienti con diabete mellito, poiché ciò può essere associato a un peggioramento del controllo della glicemia. Inoltre, i primi segni e sintomi di ipoglicemia acuta possono essere mascherati o attenuati. Alternative ai beta-bloccanti sono generalmente preferibili nei pazienti insulino-dipendenti. Pertanto, un monitoraggio regolare della glicemia è necessario nei pazienti diabetici quando inizia o viene modificata la terapia con carvedilolo, e la terapia ipoglicemizzante deve essere adeguatamente aggiustata.

Malattie vascolari periferiche e fenomeno di Raynaud. Il carvedilolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti con malattie vascolari periferiche (ad esempio, fenomeno di Raynaud), poiché i beta-bloccanti possono indurre o aggravare i sintomi di insufficienza arteriosa.

Tireotossicosi. Il carvedilolo può mascherare i sintomi della tireotossicosi.

Bradicardia. Il carvedilolo può causare bradicardia. Se la frequenza cardiaca è < 55 bpm e compaiono sintomi correlati alla bradicardia, la dose del farmaco deve essere ridotta.

Ipersensibilità. Si deve prestare cautela nel prescrivere carvedilolo a pazienti con anamnesi di gravi reazioni di ipersensibilità e a pazienti sottoposti a terapia di desensibilizzazione, poiché i beta-bloccanti possono aumentare sia la sensibilità agli allergeni sia la gravità delle reazioni di ipersensibilità.

Reazioni avverse cutanee gravi. Sono stati riportati casi molto rari di gravi reazioni avverse cutanee, come necrolisi epidermica tossica e sindrome di Stevens-Johnson, durante il trattamento con carvedilolo.

Il farmaco deve essere definitivamente sospeso nei pazienti in cui si manifestano gravi reazioni avverse cutanee potenzialmente correlate al carvedilolo.

Psoriasi. I pazienti con anamnesi di psoriasi associata alla terapia con beta-bloccanti devono assumere carvedilolo solo dopo una valutazione del rapporto rischio-beneficio.

Interazioni con altri medicinali. Esistono diverse importanti interazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche con altri farmaci (ad esempio digossina, ciclosporina, rifampicina, anestetici, antiaritmici) (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Feocromocitoma. Nei pazienti con feocromocitoma, il trattamento con un bloccante dei recettori α deve essere iniziato prima di qualsiasi bloccante dei recettori β. Sebbene il carvedilolo possieda attività farmacologica di blocco sia sui recettori α che β, non esiste esperienza nell'uso del carvedilolo in questa condizione. Pertanto, si deve prestare cautela nell'assunzione di carvedilolo in pazienti in cui si sospetta la presenza di feocromocitoma.

Angina di Prinzmetal. Negli pazienti con angina di Prinzmetal, i beta-bloccanti non selettivi possono indurre dolore toracico. Non esiste esperienza clinica con carvedilolo in tali pazienti, anche se l'attività di blocco α del carvedilolo potrebbe prevenire tali sintomi; tuttavia, si deve prestare cautela nell'assunzione di carvedilolo in pazienti in cui si sospetta angina di Prinzmetal.

Lenti a contatto. I pazienti che portano lenti a contatto devono essere avvertiti che il carvedilolo riduce la produzione di lacrime.

Sindrome da sospensione. Come per altri beta-bloccanti, la terapia con carvedilolo non deve essere interrotta bruscamente, soprattutto nei pazienti con cardiopatia ischemica. La terapia con carvedilolo deve essere sospesa gradualmente nell'arco di due settimane, ad esempio dimezzando la dose giornaliera ogni tre giorni. Se necessario, si deve iniziare contemporaneamente una terapia sostitutiva per prevenire l'aggravamento dell'angina.

Carvedilolo contiene monoidrato di lattosio e saccarosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, intolleranza al fruttosio, deficit di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio, carenza di saccarasi-isomaltasi non devono assumere questo farmaco.

I pazienti che sono metabolizzatori lenti del debrisoquine devono essere attentamente monitorati dall'inizio della terapia (vedere sezione «Proprietà farmacocinetiche»).

Poiché l'esperienza clinica è limitata, il carvedilolo non deve essere somministrato a pazienti con ipertensione labile o secondaria, ortostatismo, infiammazioni acute del cuore, ostruzione emodinamica delle valvole cardiache o del tratto di efflusso, stadio terminale di malattie delle arterie periferiche, o trattamento concomitante con antagonisti dei recettori α1- o α2-.

Anestesia generale. I beta-bloccanti riducono il rischio di aritmie durante l'anestesia, ma possono aumentare il rischio di ipotensione arteriosa; pertanto, alcuni anestetici devono essere usati con cautela. Tuttavia, studi recenti indicano il beneficio dei beta-bloccanti nella prevenzione delle malattie cardiache perioperatorie e nella riduzione delle complicanze cardiovascolari.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Non esiste esperienza clinica sufficiente sull'uso del carvedilolo in donne in gravidanza.

Studi sugli animali hanno dimostrato effetti sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto, sulla tossicità riproduttiva e sullo sviluppo postnatale. Il rischio potenziale nell'uomo è sconosciuto.

Il carvedilolo non deve essere somministrato durante la gravidanza a meno che il beneficio potenziale non superi il rischio potenziale.

I beta-bloccanti riducono la perfusione placentare, il che può portare alla morte fetale intrauterina e al parto prematuro. Inoltre, possono verificarsi effetti indesiderati (soprattutto ipoglicemia e bradicardia) nel feto e nel neonato. Esiste un rischio aumentato di complicanze cardiache e polmonari nei neonati nel periodo postnatale. Studi sugli animali non hanno mostrato prove significative di teratogenicità del carvedilolo.

Allattamento

Studi sugli animali hanno dimostrato che il carvedilolo e/o i suoi metaboliti sono escreti nel latte di ratto. L'escrezione del carvedilolo nel latte materno umano non è stata stabilita. Tuttavia, la maggior parte dei beta-bloccanti, in particolare composti lipofili, passano nel latte materno umano, sebbene in misura variabile. Pertanto, l'allattamento al seno non è raccomandato dopo l'assunzione di carvedilolo.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto sulla capacità di guidare autoveicoli o usare macchinari.

I pazienti che assumono carvedilolo devono essere avvertiti di non guidare veicoli né operare macchinari se avvertono capogiri o sintomi correlati all'uso del farmaco. Ciò vale soprattutto all'inizio del trattamento, con l'aumento della dose, con il cambio di terapia e con l'associazione del farmaco all'alcol.

Modalità e dosaggio

Dosaggio

Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica

Il dosaggio deve essere titolato in base alle esigenze individuali e l'aumento graduale della dose deve essere attentamente monitorato.

Nei pazienti che assumono diuretici e/o digossina e/o inibitori dell'ACE, il dosaggio di questi farmaci deve essere stabilizzato prima di iniziare il trattamento con carvedilolo.

Adulti

La dose raccomandata all'inizio del trattamento è di 3,125 mg (metà compressa da 6,25 mg) due volte al giorno per 2 settimane. In assenza di effetti indesiderati, la dose può essere aumentata gradualmente ad intervalli di almeno 2 settimane fino a 6,25 mg due volte al giorno, poi a 12,5 mg due volte al giorno e infine a 25 mg due volte al giorno. La dose deve essere aumentata fino al livello massimo tollerato dal paziente.

La dose massima raccomandata è di 25 mg due volte al giorno per i pazienti con insufficienza cardiaca congestizia grave e per i pazienti con insufficienza cardiaca da lieve a moderata con peso corporeo inferiore a 85 kg. Per i pazienti con insufficienza cardiaca da lieve a moderata con peso corporeo superiore a 85 kg, la dose massima raccomandata di carvedilolo è di 50 mg due volte al giorno.

Prima di ogni aumento della dose, il medico deve valutare la presenza di sintomi di peggioramento dell'insufficienza cardiaca o di vasodilatazione. Un peggioramento transitorio dell'insufficienza cardiaca, vasodilatazione o ritenzione idrica possono essere trattati con un aumento della dose del diuretico o dell'inibitore dell'ACE oppure modificando o sospendendo temporaneamente il trattamento con carvedilolo. In tali casi, la dose di carvedilolo non deve essere aumentata finché i sintomi di peggioramento dell'insufficienza cardiaca o di vasodilatazione non siano stabilizzati.

Se il trattamento con carvedilolo viene interrotto per più di una settimana, la terapia deve essere ripresa a un livello di dose inferiore (due volte al giorno) e titolata secondo le raccomandazioni sopra indicate.

Pazienti anziani

Come per gli adulti.

Ipertensione

Si raccomanda un dosaggio una volta al giorno.

Adulti. La dose iniziale raccomandata nei primi 2 giorni di trattamento è di 12,5 mg una volta al giorno. Successivamente, il trattamento prosegue con una dose di 25 mg una volta al giorno.

Sebbene questa dose sia sufficiente per la maggior parte dei pazienti, se necessario la dose può essere titolata fino alla dose massima giornaliera raccomandata di 50 mg, da assumersi una volta al giorno o in dosi frazionate.

La titolazione della dose deve avvenire ad intervalli di almeno due settimane.

Pazienti anziani

La dose iniziale raccomandata è di 12,5 mg una volta al giorno e può essere sufficiente per il proseguimento del trattamento. Se l'effetto terapeutico non è adeguato, la dose può essere titolata fino alla dose massima giornaliera raccomandata di 50 mg, da assumersi una volta al giorno o in dosi frazionate.

Angina pectoris

Adulti

La dose raccomandata all'inizio del trattamento è di 12,5 mg due volte al giorno per i primi due giorni. Successivamente, la dose raccomandata è di 25 mg due volte al giorno. Se necessario, la dose può essere titolata fino a 50 mg due volte al giorno.

La titolazione della dose deve avvenire ad intervalli di almeno due settimane.

Pazienti anziani

La dose massima giornaliera raccomandata è di 50 mg, da suddividere in due somministrazioni.

Indicazioni particolari per il dosaggio

Come per tutti i beta-bloccanti, il trattamento non deve essere interrotto bruscamente, ma ridotto gradualmente con intervalli settimanali. Ciò è particolarmente importante nei pazienti con cardiopatia ischemica concomitante.

Alterazioni della funzionalità renale

I dati farmacocinetici e gli studi clinici nei pazienti con alterazione della funzionalità renale (inclusa l'insufficienza renale) indicano la necessità di un aggiustamento della dose in caso di insufficienza renale moderata o grave.

Popolazione pediatrica

L'efficacia e la sicurezza di carvedilolo nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite.

Modalità di somministrazione

Il medicinale è destinato esclusivamente alla somministrazione orale.

Le compresse devono essere assunte con acqua.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, il medicinale deve essere assunto con il cibo per rallentare la velocità di assorbimento e ridurre la frequenza degli effetti ortostatici.

Bambini

Il medicinale non deve essere somministrato ai bambini.

Sovradosaggio

Sintomi: grave ipotensione arteriosa, bradicardia, insufficienza cardiaca, shock cardiogeno, arresto cardiaco; possono verificarsi disturbi respiratori, broncospasmo, vomito, confusione mentale, crisi convulsive generalizzate.

Trattamento. È necessario monitorare attentamente l'insorgenza dei sintomi sopra descritti nei pazienti. Il trattamento deve essere istituito in base alle linee guida standard per il trattamento del sovradosaggio da beta-bloccanti (ad esempio atropina, stimolazione transvenosa, glucagone, inibitore della fosfodiesterasi come amrinone o milrinone, simpaticomimetici beta).

Lo svuotamento gastrico o l'induzione del vomito possono essere utili nelle prime ore successive all'assunzione.

Nei casi di sovradosaggio grave con sintomi di shock, il trattamento di supporto, come descritto, deve essere continuato per un periodo sufficientemente lungo, fino alla stabilizzazione del paziente, poiché si prevede un lungo periodo di emieliminazione e un ri-distribuzione del carvedilolo dai compartimenti profondi.

Effetti indesiderati.

La frequenza degli effetti indesiderati non dipende dalla dose, ad eccezione di vertigini, disturbi visivi e bradicardia.

Il rischio della maggior parte degli effetti indesiderati associati al carvedilolo è simile per tutte le indicazioni. Le eccezioni sono descritte di seguito.

Sono stati riportati i seguenti effetti avversi (durante studi clinici, studi di sicurezza post-commercializzazione e segnalazioni spontanee) con l'uso di carvedilolo:

Le categorie di frequenza degli effetti indesiderati sono le seguenti:

• molto comune ≥ 1/10;
• comune ≥ 1/100 - < 1/10;
• non comune ≥ 1/1000 - < 1/100;
• raro ≥ 1/10000 - < 1/1000;
• molto raro < 1/10000.

Infezioni e infestazioni.

Comune: bronchite, polmonite, infezione delle vie respiratorie superiori, infezione delle vie urinarie.

Patologie del sistema emolinfopoietico.

Comune: anemia;

raro: trombocitopenia;

molto raro: leucopenia.

Sistema immunitario.

Molto raro: ipersensibilità (reazioni allergiche).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione.

Comune: aumento di peso, ipercolesterolemia, alterazione del controllo della glicemia (iperglicemia, ipoglicemia) in pazienti con diabete preesistente.

Sistema nervoso.

Molto comune: cefalea, vertigini;

comune: stato presincopale, perdita di coscienza;

non comune: parestesia, ipoestesia.

Patologie psichiatriche.

Comune: depressione, umore depressivo;

non comune: disturbi del sonno.

Patologie dell'occhio.

Comune: riduzione della secrezione lacrimale (occhi secchi), disturbi visivi, irritazione oculare.

Patologie cardiache.

Molto comune: scompenso cardiaco;

comune: bradicardia, edema, ipervolemia;

non comune: blocco atrioventricolare, angina pectoris.

Patologie vascolari.

Molto comune: ipotensione arteriosa;

comune: ipotensione ortostatica, disturbi della circolazione periferica (arti freddi, malattie vascolari periferiche, peggioramento della claudicatio intermittens e fenomeno di Raynaud), ipertensione.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche.

Comune: difficoltà respiratorie, edema polmonare, asma bronchiale in pazienti predisposti;

rado: congestione nasale, sintomi simil-influenzali.

Patologie gastrointestinali.

Comune: nausea, diarrea, vomito, dolore addominale, dispepsia;

non comune: stitichezza;

rado: secchezza orale.

Patologie epatiche e della colecisti.

Molto raro: aumento delle alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e gamma-glutamil transferasi (GGT).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo.

Non comune: reazioni cutanee (inclusi: esantema allergico, dermatite, orticaria, prurito; lesioni cutanee simili a psoriasi o lupus eritematoso discoide), alopecia;

molto raro: gravi reazioni cutanee (ad esempio, eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo.

Comune: dolore agli arti.

Patologie renali e urinarie.

Comune: insufficienza renale acuta e alterazione della funzionalità renale in pazienti con malattia vascolare diffusa e/o insufficienza renale;

rado: disturbi della minzione;

molto raro: incontinenza urinaria nelle donne.

Patologie del sistema riproduttivo e della mammella.

Molto comune: edema genitale;

non comune: disfunzione erettile.

Patologie generali.

Molto comune: astenia (affaticamento);

comune: dolore, edema.

Descrizione di singoli effetti indesiderati

Vertigini, perdita di coscienza, cefalea e astenia sono generalmente lievi e tendono a manifestarsi all'inizio del trattamento.

In pazienti con scompenso cardiaco con segni di ristagno, un peggioramento dello scompenso cardiaco e ritenzione idrica possono verificarsi durante l'aumento della dose di carvedilolo mediante titolazione.

Lo scompenso cardiaco è stato riportato frequentemente sia nei pazienti che assumevano placebo che in quelli in terapia con carvedilolo (14,5% e 15,4% rispettivamente, in pazienti con disfunzione del ventricolo sinistro dopo infarto miocardico acuto).

Un peggioramento reversibile della funzionalità renale è stato osservato durante il trattamento con carvedilolo in pazienti con scompenso cardiaco cronico, pressione arteriosa bassa, cardiopatia ischemica e malattia vascolare diffusa e/o insufficienza renale.

Durante l'uso post-commercializzazione di Carvedilolo Aurobindo sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati. Poiché questi eventi sono segnalati da una popolazione di dimensioni indefinite, non è sempre possibile stimare in modo attendibile la loro frequenza e/o stabilire un rapporto causale con l'esposizione al farmaco:

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Come classe, i bloccanti dei recettori β-adrenergici possono rendere manifesto un diabete mellito latente, peggiorare un diabete mellito manifesto e inibire la regolazione della glicemia.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo

Gravi reazioni cutanee (necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson).

Disturbi renali e urinari

Carvedilolo Aurobindo può causare incontinenza urinaria nelle donne, che scompare alla sospensione del farmaco.

Disturbi psichiatrici

Carvedilolo Aurobindo può causare allucinazioni.

Popolazioni speciali

Studi in pazienti anziani con ipertensione arteriosa o angina pectoris hanno mostrato che il profilo degli effetti indesiderati non differisce da quello dei pazienti più giovani. Uno studio ulteriore, che includeva pazienti anziani con malattia delle arterie coronarie, non ha evidenziato differenze significative negli effetti indesiderati riportati rispetto a quelli osservati nei pazienti più giovani.

Durata della conservazione. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini, a una temperatura non superiore a 30 °C. Conservare nell'imballaggio originale per proteggere dal contatto con la luce.

Confezione. 10 compresse in blister, 3 blister in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

Aurbindo Pharma Limited - Unit III / Aurobindo Pharma Limited - Unit III.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Survey n. 313, 314 - Blocchi I, II, III, IV, Bachupally Village, Quthubullapur Mandal, Medchal District, Telangana, 500090, India / Survey no: 313, 314 - Block I, II, III, IV, Bachupally Village, Quthubullapur Mandal, Medchal District, Telangana, 500090, India.