Capenex
UcrainaIndice
ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO KAPENEX (CAPENEX)
Composizione:
principio attivo: capecitabina;
1 compressa rivestita con film contiene 150 mg o 500 mg di capecitabina;
eccipienti: lattosio anidro, cellulosa microcristallina, sodio croscarmellosio, ipromellosa, magnesio stearato;
rivestimento film: ipromellosa, talco, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro giallo (E 172).
Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.
Principali caratteristiche fisico-chimiche:
compresse da 150 mg: di forma capsulare biconvessa, colore pesca chiaro, rivestite con film, con impresso «6» su un lato e «H» sull'altro lato;
compresse da 500 mg: di forma ovale biconvessa, colore pesca, rivestite con film, con impresso «3» su un lato e «H» sull'altro lato.
Gruppo farmacoterapeutico
Agenti antineoplastici. Antimetaboliti. Analoghi strutturali della pirimidina.
Codice ATC L01B C06.
Proprietà farmacologiche
Farmacodinamica
Capecitabina è un derivato fluoropirimidinico non citotossico del carbamato, precursore orale di un composto citotossico, il 5-fluorouracile (5-FU). La capecitabina viene attivata in diversi passaggi enzimatici. L'ultima trasformazione in 5-FU avviene per azione della timidina fosforilasi sia nel tessuto tumorale che nei tessuti sani dell'organismo, sebbene generalmente a livelli bassi. Nei modelli di xeno-trapianti tumorali umani, la capecitabina ha dimostrato un effetto sinergico in combinazione con il docetaxel, effetto che potrebbe essere correlato all'aumento dell'attività della timidina fosforilasi indotto dal docetaxel.
Evidenze indicano che il metabolismo del 5-FU attraverso la via anabolica inibisce la reazione di metilazione dell'acido desossiuridilico in acido timidilico, impedendo così la sintesi dell'acido desossiribonucleico (DNA). L'incorporazione del 5-FU inoltre inibisce la sintesi di RNA e proteine. Poiché DNA e RNA sono necessari per la divisione e la crescita cellulare, il 5-FU può causare carenza di timidina, favorendo una crescita squilibrata e la morte cellulare. Gli effetti su DNA e RNA sono più marcati nelle cellule con una proliferazione più intensa e con un più elevato metabolismo del 5-FU.
Farmacocinetica
La farmacocinetica della capecitabina è stata determinata in un intervallo di dosi compreso tra 502 e 3514 mg/m²/giorno. I parametri farmacocinetici della capecitabina e dei suoi metaboliti 5’-desossi-5-fluorocitidina (5’-DFCR) e 5’-desossi-5-fluorouridina (5’-DFUR) nei giorni 1 e 14 sono risultati simili. Al giorno 14, l'indice AUC del 5-FU era del 30–35% più elevato. La riduzione della dose di capecitabina ha determinato una riduzione dell'esposizione al 5-FU maggiore di quanto proporzionale alla dose, a causa della farmacocinetica non lineare del metabolita attivo.
Assorbimento. Dopo somministrazione orale, la capecitabina viene rapidamente e completamente assorbita e successivamente biotrasformata nei metaboliti 5’-DFCR e 5’-DFUR. L'assunzione di cibo riduce la velocità di assorbimento della capecitabina, ma non ha un impatto significativo sull'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) del 5’-DFUR e del successivo metabolita 5-FU. Alla dose di 1250 mg/m² somministrata dopo i pasti, al giorno 14 le concentrazioni massime (Cmax) di capecitabina, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU e FBAL erano rispettivamente di 4,67, 3,05, 12,1, 0,95 e 5,46 µg/ml. Il tempo per raggiungere la concentrazione massima (Tmax) era di 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 e 3,34 ore e l'AUC era rispettivamente di 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 e 36,3 µg × h/ml.
Distribuzione. Studi in vitro sul plasma umano hanno dimostrato che il legame con le proteine plasmatiche (principalmente albumina) di capecitabina, 5’-DFCR, 5’-DFUR e 5-FU è rispettivamente del 54%, 10%, 62% e 10%.
Metabolismo. La capecitabina viene metabolizzata nel fegato per azione delle carbossilesterasi in 5’-DFCR, che viene poi trasformato in 5’-DFUR per azione della citidina deaminasi, enzima presente principalmente nel fegato e nei tessuti tumorali. L'ulteriore attivazione catalitica del 5’-DFUR avviene per azione della timidina fosforilasi. Gli enzimi coinvolti nell'attivazione catalitica sono presenti sia nei tessuti tumorali che in quelli normali, ma generalmente a livelli inferiori. L'ulteriore biotrasformazione enzimatica della capecitabina in 5-FU determina concentrazioni più elevate nei tessuti tumorali. Nel caso dei tumori colorettali, una parte significativa del 5-FU si localizza nelle cellule stromali del tumore. Dopo somministrazione orale di capecitabina a pazienti con cancro colorettale, il rapporto tra la concentrazione di 5-FU nei tumori colorettali e quella nei tessuti adiacenti era di 3,2 (intervallo da 0,9 a 8,0). Il rapporto tra la concentrazione di 5-FU nel tumore e quella nel plasma era di 21,4 (intervallo da 3,9 a 59,9, N=8), mentre il rapporto tra la concentrazione nei tessuti sani e quella nel plasma era di 8,9 (intervallo da 3,0 a 25,8, N=8). L'attività della timidina fosforilasi misurata era 4 volte più elevata nel tumore colorettale primario rispetto ai tessuti normali adiacenti. Secondo dati di studi immunohistochimici, la maggior parte della timidina fosforilasi si localizza nelle cellule stromali del tumore.
Successivamente, il 5-FU viene catabolizzato dalla diidropirimidina deidrogenasi (DPD) formando il diidro-5-fluorouracile (FUDH2), meno tossico. La diidropirimidinasi scinde l'anello pirimidinico formando l'acido 5-fluorouridopropionico (FUPA). L'ultima reazione è la scissione della FUPA da parte della β-ureidopropionasi in α-fluoro-β-alanina (FBAL), che viene escretta nelle urine. L'attività della diidropirimidina deidrogenasi limita la velocità della reazione. La carenza di DPD può portare ad un aumento della tossicità della capecitabina.
Eliminazione. L'emivita (T1/2) di capecitabina, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU e FBAL è rispettivamente di 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 e 3,23 ore. La capecitabina e i suoi metaboliti vengono principalmente eliminati attraverso le urine. L'escrezione urinaria è del 95,5%, quella fecale del 2,6%. Il principale metabolita urinario è la FBAL, che rappresenta il 57% della dose somministrata. Circa il 3% della dose somministrata viene escreto nelle urine in forma invariata.
Terapia combinata. Negli studi di Fase I non è stato osservato alcun effetto della capecitabina sulla farmacocinetica del docetaxel e del paclitaxel (Cmax e AUC), né effetto del docetaxel e del paclitaxel sulla farmacocinetica della capecitabina e del 5’-DFUR.
Farmacocinetica in gruppi clinici particolari
È stato effettuato un'analisi farmacocinetica di popolazione dopo trattamento con capecitabina alla dose di 1250 mg/m² due volte al giorno in 505 pazienti con cancro colorettale. Sesso, presenza o assenza di metastasi epatiche all'inizio del trattamento, indice di stato generale del paziente secondo Karnofsky, concentrazione di bilirubina totale, albumina sierica, attività di ALAT e ACT non hanno avuto un'influenza statisticamente significativa sulla farmacocinetica di 5’-DFUR, 5-FU e FBAL.
Pazienti con metastasi epatiche. Secondo dati di studi farmacocinetici in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata dovuta a metastasi, la biodisponibilità della capecitabina e l'esposizione al 5-FU possono aumentare rispetto a quella osservata in pazienti senza alterazioni della funzionalità epatica. Non sono disponibili dati farmacocinetici per pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica.
Pazienti con compromissione della funzionalità renale. In pazienti oncologici con diversi gradi (da lieve a grave) di insufficienza renale, la farmacocinetica del farmaco invariato e del 5-FU non dipende dalla clearance della creatinina (CC). La CC influenza l'AUC di 5’-DFUR (aumento dell'AUC del 35% con una riduzione del 50% della CC) e di FBAL (aumento dell'AUC del 114% con una riduzione del 50% della CC). FBAL è un metabolita privo di attività antiproliferativa.
Età avanzata. Sulla base dei dati di analisi farmacocinetica di popolazione che includevano pazienti in un ampio intervallo di età (27–86 anni), di cui 234 pazienti (46%) avevano 65 anni o più, l'età non influenza la farmacocinetica di 5’-DFUR e 5-FU. L'AUC di FBAL aumenta con l'età (un aumento dell'età del 20% era associato a un aumento dell'AUC di FBAL del 15%), probabilmente dovuto a modifiche della funzionalità renale.
Fattori etnici. Dopo somministrazione orale di 825 mg/m² di capecitabina due volte al giorno per 14 giorni in pazienti di razza mongoloide (N=18), la Cmax della capecitabina era inferiore del 36% e l'AUC del 24% rispetto a quella osservata in pazienti di razza caucasica (N=22). Anche per FBAL, i pazienti di razza mongoloide presentavano una Cmax inferiore del 25% e un'AUC inferiore del 34% rispetto ai pazienti caucasici. L'importanza clinica di questa differenza non è nota. Non si osservano differenze significative nell'esposizione ad altri metaboliti (5’-DFCR, 5’-DFUR e 5-FU).
Caratteristiche cliniche
Indicazioni
Cancro del colon, cancro colorettale:
- cancro del colon, terapia adiuvante dopo trattamento chirurgico per carcinoma allo stadio III (stadio C secondo Dukes);
- cancro colorettale metastatico.
Cancro gastrico:
- trattamento di prima linea del cancro gastrico avanzato, in combinazione con agenti a base di platino.
Cancro della mammella:
- cancro della mammella localmente avanzato o metastatico, in combinazione con docetaxel dopo chemioterapia inefficace contenente agenti antraciclinici;
- cancro della mammella localmente avanzato o metastatico, come monoterapia dopo chemioterapia inefficace contenente taxani e agenti antraciclinici, oppure in caso di controindicazione al trattamento con antracicline.
Controindicazioni
Reazioni gravi, anche impreviste, al trattamento con fluoropirimidine in anamnesi. Ipersensibilità al capecitabina o a qualsiasi componente del medicinale, o al fluorouracile. Assenza completa nota di attività della diidropirimidindeidrogenasi (DPD) (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
Gravidanza o allattamento.
Leucopenia grave, neutropenia, trombocitopenia.
Gravi alterazioni della funzione epatica.
Insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min).
Trattamento recente o concomitante con brivudina (vedere paragrafi «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» riguardo all’interazione con altri medicinali).
Controindicazioni all’uso di qualsiasi medicinale somministrato in combinazione.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Gli studi di interazione sono stati condotti solo in pazienti adulti.
Interazioni con altri medicinali
Brivudina. È stata descritta un’interazione clinicamente significativa tra brivudina e fluoropirimidine (ad esempio capecitabina, 5-fluorouracile, tegafur) dovuta all’inibizione della diidropirimidin-deidrogenasi da parte della brivudina. Questa interazione, che determina un aumento della tossicità del fluoropirimidina, può potenzialmente portare a esiti letali. Pertanto, la brivudina non deve essere somministrata contemporaneamente alla capecitabina (vedere paragrafi «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Deve essere rispettato un periodo di attesa di almeno 4 settimane tra la fine del trattamento con brivudina e l’inizio della terapia con capecitabina. Il trattamento con brivudina può essere iniziato 24 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di capecitabina.
Soststrati del citocromo P450 2C9. Non sono stati condotti studi di interazione tra capecitabina e altri farmaci metabolizzati dall’isoenzima 2C9 del sistema del citocromo P450, ad eccezione del warfarin. È necessario somministrare capecitabina con cautela in concomitanza con questi farmaci (ad esempio fenitoina).
Anticoagulanti cumarinici. La capecitabina potenzia gli effetti degli anticoagulanti indiretti (warfarin e fenprocumone), il che può portare a alterazioni degli indici di coagulazione e a emorragie, già dopo alcuni giorni o mesi dall’inizio della terapia con capecitabina e, in singoli casi, anche entro 1 mese dal termine del trattamento con capecitabina. In uno studio clinico di farmacocinetica sull’interazione, dopo una singola dose di S-warfarin 20 mg, il trattamento con capecitabina ha determinato un aumento dell’AUC del warfarin del 57% e dell’MHO del 91%. Poiché il metabolismo del warfarin R non è stato alterato, ciò indica che la capecitabina inibisce l’isoenzima 2C9 e non influenza gli isoenzimi 1A2 e 3A4. Nei pazienti che assumono contemporaneamente capecitabina e anticoagulanti orali derivati dalle cumarine, è necessario effettuare un monitoraggio accurato degli indici di coagulazione (rapporto normalizzato internazionale o tempo di protrombina) e adeguare la dose dell’anticoagulante.
Fenitoina. Sono stati segnalati singoli casi di aumento della concentrazione plasmatica di fenitoina con sintomi di intossicazione quando capecitabina e fenitoina sono stati somministrati contemporaneamente. Nei pazienti che assumono capecitabina insieme alla fenitoina, si raccomanda un controllo regolare della concentrazione plasmatica di fenitoina.
Acido folinico / acido folico. L’acido folinico non influenza in modo significativo la farmacocinetica della capecitabina e dei suoi metaboliti. Tuttavia, l’acido folinico influenza la farmacodinamica della capecitabina, il che può portare a un aumento della tossicità della capecitabina: la dose massima tollerata di capecitabina in monoterapia con regime intermittente è di 3000 mg/m² al giorno, mentre in combinazione con acido folinico (30 mg per os due volte al giorno) è solo di 2000 mg/m² al giorno. Un’aumentata tossicità è possibile nel passaggio da 5-FU/LV a un regime di trattamento con capecitabina. Ciò può verificarsi anche con l’assunzione di acido folico per correggere una carenza di acido folico, a causa della somiglianza tra acido folinico e acido folico.
Antiacidi. È stato studiato l’effetto di antiacidi contenenti idrossido di alluminio e magnesio sulla farmacocinetica della capecitabina. Gli antiacidi contenenti idrossido di alluminio e magnesio aumentano lievemente le concentrazioni plasmatiche di capecitabina e di uno dei suoi metaboliti (5’-DFCR); non influenzano i tre metaboliti principali (5’-DFUR, 5-FU e FBA) della capecitabina.
Allopurinolo. È stata osservata un’interazione tra allopurinolo e 5-fluorouracile con possibile riduzione dell’efficacia del 5-fluorouracile. Per questo motivo, si deve evitare la somministrazione contemporanea del medicinale Capenex e allopurinolo.
Interferone alfa. La dose massima tollerata di capecitabina è di 2000 mg/m² al giorno quando somministrata in combinazione con interferone alfa-2a (3 milioni UI/m² al giorno), rispetto ai 3000 mg/m² al giorno quando la capecitabina viene somministrata come monoterapia.
Terapia radiante. La dose massima tollerata del medicinale Capenex in monoterapia con regime intermittente è di 3000 mg/m² al giorno; in combinazione con radioterapia per il cancro del retto, è di 2000 mg/m² al giorno con un ciclo continuo di radioterapia o con un ciclo di 6 settimane di radioterapia quotidiana dal lunedì al venerdì.
Ossalaplatino. Nella somministrazione combinata di capecitabina e ossalaplatino, con o senza bevacizumab, non sono state osservate differenze clinicamente significative nell’esposizione a capecitabina o ai suoi metaboliti, né alla platina libera e alla platina totale.
Bevacizumab. Non è stata osservata alcuna influenza clinicamente significativa di bevacizumab sui parametri farmacocinetici della capecitabina e dei suoi metaboliti in presenza di ossalaplatino.
Interazione medicinale - cibo
In tutti gli studi clinici, ai pazienti è stato raccomandato di assumere capecitabina entro 30 minuti dal pasto. Poiché i dati disponibili sulla sicurezza ed efficacia si basano sull’assunzione di capecitabina con il cibo, si raccomanda di assumere il medicinale Capenex con il cibo. L’assunzione di Capenex con il cibo rallenta la velocità di assorbimento della capecitabina.
Caratteristiche particolari di utilizzo
L'effetto tossico dipendente dalla dose comprende diarrea, dolore addominale, nausea, stomatite, sindrome mano-piede (reazioni cutanee mano-piede, eritrodisestesia mano-piede). La maggior parte delle reazioni avverse è reversibile e non richiede l'interruzione completa del farmaco, anche se può rendersi necessaria una modifica della dose o la sospensione temporanea del trattamento.
Diarrea. I pazienti con diarrea grave devono essere attentamente monitorati e sottoposti a reidratazione e ripristino degli elettroliti in caso di disidratazione. Possono essere prescritti farmaci antidiarroici standard (ad esempio, loperamide). La diarrea di grado II secondo i criteri del National Cancer Institute del Canada (NCIC CTC, versione 2) è definita come un aumento del numero di evacuazioni da 4 a 6 volte al giorno o evacuazioni notturne; la diarrea di grado III è definita come un aumento del numero di evacuazioni da 7 a 9 volte al giorno o incontinenza fecale e malassorbimento. La diarrea di grado IV è definita come un aumento del numero di evacuazioni ≥ 10 volte al giorno o diarrea massiva con sangue, oppure necessità di somministrazione parenterale. Se necessario, la dose del farmaco deve essere ridotta (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).
Disidratazione. È necessario prevenire lo sviluppo della disidratazione e correggerla in caso di comparsa. La disidratazione può svilupparsi rapidamente in pazienti con anoressia, astenia, nausea, vomito o diarrea. Può causare insufficienza renale acuta, specialmente in pazienti con alterata funzionalità renale preesistente o quando il capecitabina viene somministrata contemporaneamente ad altri farmaci noti per la loro nefrotossicità. L'insufficienza renale acuta conseguente a disidratazione può essere potenzialmente letale. In caso di comparsa di disidratazione di grado II (o superiore), il trattamento con Capenex deve essere immediatamente interrotto e la disidratazione corretta. Il trattamento può essere ripreso dopo adeguata correzione della disidratazione e controllo delle cause scatenanti (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi»). La modifica della dose in caso di effetti avversi scatenanti deve essere effettuata se necessario.
Sindrome mano-piede (sinonimi: reazioni cutanee mano-piede, eritrodisestesia mano-piede, eritema periferico indotto da chemioterapia). La sindrome mano-piede di grado I non interferisce con l'attività quotidiana del paziente e si manifesta con intorpidimento, parestesie, disestesie, formicolio, edema indolore o arrossamento delle palme delle mani e/o delle piante dei piedi e/o con disagio.
La sindrome mano-piede di grado II si manifesta con arrossamento doloroso e gonfiore delle mani e/o delle piante dei piedi; il disagio causato da questi sintomi interferisce con l'attività quotidiana del paziente.
La sindrome mano-piede di grado III è definita come desquamazione umida, formazione di ulcere, vesciche e dolore acuto delle palme delle mani e/o delle piante dei piedi e/o un disagio grave che impedisce al paziente di lavorare o svolgere le normali attività quotidiane. Una sindrome mano-piede persistente o grave (grado 2 o superiore) può portare alla perdita delle impronte digitali, compromettendo l'identificazione del paziente.
In caso di comparsa di sindrome mano-piede di grado II o III, l'assunzione di capecitabina deve essere interrotta fino alla scomparsa dei sintomi o al loro miglioramento fino al grado I; in caso di ricomparsa della sindrome di grado III, la dose di capecitabina deve essere ridotta. Non è raccomandato l'uso della vitamina B6 (piridossina) nei pazienti che ricevono contemporaneamente Capenex e cisplatino per il trattamento sintomatico o la profilassi secondaria della sindrome mano-piede, poiché dati pubblicati indicano che ciò potrebbe ridurre l'efficacia della cisplatino. Alcuni dati suggeriscono che il depanthenol è efficace nella prevenzione della sindrome mano-piede nei pazienti trattati con capecitabina.
Cardiotoxicità. Lo spettro di cardiotoxicità durante il trattamento con capecitabina è simile a quello degli altri fluoropirimidini e comprende infarto miocardico, angina, aritmie, shock cardiogeno, esito letale improvviso, arresto cardiaco, insufficienza cardiaca e alterazioni dell'ECG (inclusi casi molto rari di allungamento dell'intervallo QT). Questi effetti avversi sono più comuni nei pazienti con cardiopatia ischemica. Sono stati riportati casi di aritmie cardiache (inclusa fibrillazione ventricolare, tachicardia ventricolare a torsione di punta, bradicardia), angina, infarto miocardico, insufficienza cardiaca e cardiomiopatia durante l'uso di capecitabina. È necessaria cautela nell'uso di Capenex in pazienti con malattia cardiaca clinicamente significativa, aritmie e angina.
Ipo- o ipercalcemia. Durante il trattamento con capecitabina sono stati riportati casi di ipo- o ipercalcemia.
Malattie del sistema nervoso centrale o periferico. È necessaria cautela nell'uso di Capenex in pazienti con malattie del sistema nervoso centrale o periferico, ad esempio metastasi cerebrali o neuropatia.
Diabete mellito o alterazioni degli elettroliti. È necessaria cautela nell'uso di Capenex in pazienti con diabete mellito o alterazioni degli elettroliti, poiché l'uso di capecitabina può aggravare il decorso di queste condizioni.
Anticoagulanti derivati dalle cumarine. In uno studio sull'interazione con una singola dose di warfarin, è stato osservato un significativo aumento dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) media del warfarin S- (del 57 %), indicando un'interazione, probabilmente dovuta all'inibizione da parte della capecitabina dell'isoenzima 2C9 del citocromo P450. Nei pazienti che assumono contemporaneamente capecitabina e anticoagulanti orali derivati dalle cumarine, è necessario un monitoraggio accurato dei parametri di coagulazione (rapporto internazionale normalizzato o tempo di protrombina) e un'adeguata regolazione della dose dell'anticoagulante.
Brivudina. La brivudina non deve essere somministrata contemporaneamente alla capecitabina. Sono stati riportati casi letali dopo tale interazione farmacologica. Deve essere rispettato un periodo di attesa di almeno 4 settimane tra la fine del trattamento con brivudina e l'inizio della terapia con capecitabina. Il trattamento con brivudina può essere iniziato 24 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose di capecitabina (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).
In caso di assunzione accidentale di brivudina da parte di pazienti in trattamento con capecitabina, devono essere intraprese misure efficaci per ridurre la tossicità della capecitabina. Si raccomanda il ricovero immediato. Devono essere avviate tutte le misure necessarie per prevenire infezioni sistemiche e disidratazione.
Alterazioni della funzionalità epatica. A causa della mancanza di dati sulla sicurezza ed efficacia nei pazienti con alterata funzionalità epatica, l'uso di Capenex deve essere attentamente monitorato nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata, indipendentemente dalla presenza o assenza di metastasi epatiche. Se durante il trattamento con capecitabina si verifica iperbilirubinemia superiore a 3 volte il limite superiore della norma o un aumento dell'attività delle aminotransferasi epatiche (ALT, AST) superiore a 2,5 volte il limite superiore della norma, l'uso di capecitabina deve essere sospeso. Il trattamento con capecitabina come monoterapia può essere ripreso quando i livelli di bilirubina e l'attività delle transaminasi epatiche tornano al di sotto dei limiti indicati.
Alterazioni della funzionalità renale. La frequenza di reazioni avverse di grado III e IV è aumentata nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina 30–50 ml/min) rispetto al gruppo generale di pazienti.
Carenza di diidropirimidindeidrogenasi (DPD). L'attività della DPD è un fattore limitante nel catabolismo del 5-fluorouracile (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»). I pazienti con carenza di DPD hanno quindi un rischio aumentato di tossicità associata ai fluoropirimidini, che si manifesta, tra l'altro, con stomatite, diarrea, infiammazione delle mucose, neutropenia e neurotossicità. La tossicità associata alla carenza di DPD si verifica generalmente durante il primo ciclo di trattamento o dopo un aumento della dose.
Carenza completa di DPD
La carenza completa di DPD è una condizione rara (0,01–0,5 % delle persone di razza caucasica). I pazienti con carenza completa di DPD hanno un alto rischio di tossicità potenzialmente letale e non devono ricevere capecitabina (vedere la sezione «Controindicazioni»).
Carenza parziale di DPD
Si stima che la carenza parziale di DPD si verifichi nel 3–9 % della popolazione caucasica. I pazienti con carenza parziale di DPD hanno un rischio aumentato di tossicità grave e potenzialmente letale. Per ridurre questa tossicità, si deve considerare la riduzione della dose iniziale. La carenza di DPD deve essere considerata un fattore da valutare insieme ad altri parametri di routine nella decisione di ridurre la dose. Una riduzione della dose iniziale può influire sull'efficacia del trattamento. In assenza di tossicità grave, dosi successive possono essere aumentate, purché con un monitoraggio accurato.
Test per la carenza di DPD
Prima di iniziare il trattamento con capecitabina, si raccomanda di effettuare la determinazione del fenotipo e/o genotipo, nonostante l'incertezza riguardo ai metodi ottimali di test prima del trattamento. Si devono considerare le raccomandazioni cliniche appropriate.
Caratterizzazione genotipica della carenza di DPD
Il test per mutazioni rare nel gene DPYD prima del trattamento può identificare pazienti con carenza di DPD.
Quattro varianti di DPYD – c.1905+1G > A [noto anche come DPYD*2A], c.1679T > G [DPYD*13], c.2846A > T e c.1236G > A/HapB3 – possono causare l'assenza totale o una riduzione dell'attività enzimatica della DPD. Altre rare varianti possono anch'esse essere associate a un rischio aumentato di tossicità grave, anche potenzialmente letale. È noto che certe mutazioni omozigoti o combinazioni di eterozigoti nel locus del gene DPYD (ad esempio combinazioni di 4 varianti con almeno un allele c.1905+1G > A o c.1679T > G) causano l'assenza totale o quasi totale dell'attività enzimatica della DPD. I pazienti con certe varianti eterozigoti di DPYD (in particolare le varianti c.1905+1G > A, c.1679T > G, c.2846A > T e c.1236G > A/HapB3) hanno un rischio aumentato di tossicità grave durante il trattamento con fluoropirimidini.
Nella popolazione caucasica, la frequenza del genotipo eterozigote c.1905+1G > A nel gene DPYD è di circa l'1 %, c.2846A > T è dell'1,1 %, le varianti c.1236G > A/HapB3 sono dal 2,6 al 6,3 % e c.1679T > G è dallo 0,07 allo 0,1 %.
I dati sulla frequenza delle quattro varianti DPYD in altre popolazioni, diverse dalla razza caucasica, sono limitati. Attualmente, le quattro varianti DPYD (c.1905+1G > A, c.1679T > G, c.2846A > T e c.1236G > A/HapB3) sono considerate praticamente assenti nei pazienti di origine africana (americana) o asiatica.
Caratterizzazione fenotipica della carenza di DPD
Per la caratterizzazione fenotipica della carenza di DPD, si raccomanda di determinare prima del trattamento il livello del substrato endogeno della DPD, l'uracile, nel plasma.
Alti livelli di uracile prima del trattamento sono associati a un rischio aumentato di tossicità. Nonostante l'incertezza sui valori soglia dell'uracile che indicano carenza completa o parziale di DPD, si deve considerare che un livello di uracile nel plasma ≥ 16 ng/ml e < 150 ng/ml indica una carenza parziale di DPD e un rischio aumentato di tossicità da fluoropirimidina. Un livello di uracile nel sangue ≥ 150 ng/ml deve essere considerato un segno di carenza completa di DPD e associato a un rischio di tossicità da fluoropirimidina potenzialmente letale.
L'alterazione della funzionalità renale è associata a un aumento dei livelli di uracile nel sangue, che può portare a una diagnosi errata di carenza di DPD e, di conseguenza, a una dose inadeguata di capecitabina.
Complicazioni oftalmologiche. Lo stato dei pazienti deve essere attentamente monitorato per quanto riguarda complicazioni oftalmologiche, come cheratite o alterazioni della cornea, specialmente in caso di disturbi visivi anamnestici. In caso di necessità clinica, deve essere avviato il trattamento per i disturbi della vista.
Reazioni cutanee gravi. Il trattamento con Capenex può causare reazioni cutanee gravi, come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica. L'uso di Capenex deve essere definitivamente interrotto nei pazienti che sviluppano reazioni cutanee gravi durante il trattamento.
Poiché il farmaco contiene come eccipiente lattosio anidro, Capenex non deve essere somministrato a pazienti con intolleranza congenita al galattosio, deficienza di lattasi di tipo Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio.
Smaltimento del farmaco non utilizzato e scaduto: è necessario ridurre al minimo l'ingresso del farmaco nell'ambiente esterno. Il farmaco non deve essere gettato nelle acque reflue o nei rifiuti domestici. Per lo smaltimento deve essere utilizzato un cosiddetto «sistema di raccolta dei rifiuti», se disponibile.
Uso durante la gravidanza o l'allattamento
Donne in età fertile / contraccezione negli uomini e nelle donne. Si deve raccomandare alle donne in età fertile di evitare la gravidanza durante il trattamento con capecitabina. In caso di gravidanza durante il trattamento, si deve informare la paziente del potenziale effetto negativo sul feto. Devono essere utilizzati metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per 6 mesi dopo l'assunzione dell'ultima dose di capecitabina. A causa dei risultati degli studi di genotossicità, gli uomini con partner in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per 3 mesi dopo l'ultima dose di capecitabina.
Gravidanza. L'uso di Capenex in donne in gravidanza non è stato studiato, ma si può presumere che l'uso di Capenex possa essere dannoso per il feto se somministrato durante la gravidanza. Negli studi di tossicità riproduttiva negli animali, la capecitabina ha causato embriolethalità e teratogenicità, effetti attesi per i derivati dei fluoropirimidini. Capenex non deve essere usato durante la gravidanza.
Allattamento. Non è noto se la capecitabina passi nel latte materno umano. Non sono stati condotti studi sull'effetto della capecitabina sulla lattazione o sulla presenza di capecitabina nel latte materno umano. Sono state riscontrate significative quantità di capecitabina e dei suoi metaboliti nel latte di topi allattanti. Poiché il potenziale danno per i neonati allattati al seno è sconosciuto, l'allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con capecitabina e per 2 settimane dopo l'assunzione dell'ultima dose.
Fertilità. Non sono disponibili dati sull'effetto di Capenex sulla fertilità. Negli studi di base sull'uso di capecitabina sono stati inclusi solo donne in età fertile e uomini che hanno accettato di utilizzare metodi accettabili di controllo della natalità per prevenire la gravidanza durante lo studio e per un periodo successivo. Negli studi sugli animali è stato osservato un effetto sulla fertilità.
Capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari
Il farmaco ha un effetto lieve o moderato sulla capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari complessi. Capenex può causare vertigini, debolezza e nausea.
Modalità e dosaggio
Il medicinale Capenex può essere prescritto solo da un medico specializzato con esperienza nell'uso di agenti antineoplastici. Tutti i pazienti devono essere sottoposti a un attento monitoraggio durante il primo ciclo di trattamento.
Il trattamento deve essere interrotto in caso di progressione della malattia o insorgenza di tossicità inaccettabile.
Il medicinale deve essere assunto per via orale, non oltre 30 minuti dopo aver mangiato, accompagnato con acqua. Le compresse di Capenex non devono essere frantumate né spezzate.
Monoterapia
Cancro del colon, cancro colorettale e cancro al seno. La dose giornaliera raccomandata iniziale di Capenex come terapia adiuvante è di 2 500 mg/m² di superficie corporea, somministrata in cicli di tre settimane: assumere ogni giorno per 2 settimane, seguite da una pausa settimanale. La dose giornaliera totale di Capenex deve essere suddivisa in due somministrazioni (1250 mg/m² di superficie corporea al mattino e alla sera). La durata totale raccomandata della terapia adiuvante nei pazienti con cancro del colon allo stadio III è di 6 mesi.
Terapia combinata
Cancro al seno. In combinazione con docetaxel, la dose iniziale raccomandata per il trattamento del cancro al seno metastatico è di 1250 mg/m² due volte al giorno per 2 settimane, seguite da una pausa settimanale (in associazione con docetaxel 75 mg/m² una volta ogni 3 settimane mediante infusione endovenosa). La premedicazione con corticosteroidi orali, come desametasone, deve essere effettuata prima dell’infusione di docetaxel, secondo le istruzioni per l’uso di docetaxel nei pazienti che ricevono la combinazione di capecitabina più docetaxel.
Cancro del colon, cancro colorettale, cancro gastrico. Nelle terapie combinate, la dose iniziale di Capenex deve essere ridotta a 800–1000 mg/m² due volte al giorno per 2 settimane, seguite da una pausa settimanale, oppure a 625 mg/m² due volte al giorno in somministrazione continua. In combinazione con irinotecan (200 mg/m² nel giorno 1), la dose iniziale raccomandata è di 800 mg/m² due volte al giorno per 2 settimane, seguite da una pausa settimanale. L’aggiunta di bevacizumab al regime terapeutico combinato non influenza la dose iniziale di Capenex.
Ai pazienti che ricevono Capenex in combinazione con cisplatino o oxaliplatino devono essere prescritti agenti antiemetici e una premedicazione per garantire un’adeguata idratazione, secondo le istruzioni per l’uso di cisplatino e oxaliplatino. La durata totale raccomandata della terapia adiuvante nei pazienti con cancro del colon allo stadio III è di 6 mesi.
La dose di Capenex deve essere calcolata in base alla superficie corporea.
Nelle tabelle 1 e 2 sono riportati i calcoli della dose iniziale standard e ridotta (vedi «Adeguamento della dose durante il trattamento») di Capenex a 1250 mg/m² o 1000 mg/m².
Calcolo della dose iniziale standard e ridotta di Capenex a 1250 mg/m² in base alla superficie corporea
Tabella 1
| Dose 1250 mg/m2 (2 volte al giorno) |
|||||
| Superficie corporea, m2 |
Dose completa 1250 mg/m2 |
Numero di compresse da 150 mg e/o 500 mg per assunzione (mattino e sera) |
Dose ridotta (75 %) 950 mg/m2 |
Dose ridotta (50 %) 625 mg/m2 |
|
| Dose per 1 assunzione, mg |
150 mg |
500 mg |
Dose per 1 assunzione, mg |
Dose per 1 assunzione, mg |
|
| ≤1,26 |
1500 |
- |
3 |
1150 |
800 |
| 1,27-1,38 |
1650 |
1 |
3 |
1300 |
800 |
| 1,39-1,52 |
1800 |
2 |
3 |
1450 |
950 |
| 1,53-1,66 |
2000 |
- |
4 |
1500 |
1000 |
| 1,67-1,78 |
2150 |
1 |
4 |
1650 |
1000 |
| 1,79-1,92 |
2300 |
2 |
4 |
1800 |
1150 |
| 1,93-2,06 |
2500 |
- |
5 |
1950 |
1300 |
| 2,07-2,18 |
2650 |
1 |
5 |
2000 |
1300 |
| ≥2,19 |
2800 |
2 |
5 |
2150 |
1450 |
Calcolo della dose iniziale standard e ridotta del medicinale Capenex 1000 mg/m2 in base alla superficie corporea
Tabella 2
| Superficie corporea, m2 |
Dose 1000 mg/m2 (2 volte al giorno) |
||||
| Dose totale 1000 mg/m2 |
Numero di compresse da 150 mg e/o 500 mg per assunzione (mattino e sera) |
Dose ridotta (75 %) 750 mg/m2 |
Dose ridotta (50 %) 500 mg/m2 |
||
| Dose per 1 assunzione, mg |
150 mg |
500 mg |
Dose per 1 assunzione, mg |
Dose per 1 assunzione, mg |
|
| ≤1,26 |
1150 |
1 |
2 |
800 |
600 |
| 1,27-1,38 |
1300 |
2 |
2 |
1000 |
600 |
| 1,39-1,52 |
1450 |
3 |
2 |
1100 |
750 |
| 1,53-1,66 |
1600 |
4 |
2 |
1200 |
800 |
| 1,67-1,78 |
1750 |
5 |
2 |
1300 |
800 |
| 1,79-1,92 |
1800 |
2 |
3 |
1400 |
900 |
| 1,93-2,06 |
2000 |
- |
4 |
1500 |
1000 |
| 2,07-2,18 |
2150 |
1 |
4 |
1600 |
1050 |
| ≥2,19 |
2300 |
2 |
4 |
1750 |
1100 |
Adattamento della dose durante il trattamento
Indicazioni generali. Gli effetti di tossicità durante il trattamento con Capenex possono essere gestiti con terapia sintomatica e/o modificando la dose di Capenex (interrompendo il trattamento o riducendo la dose). Se la dose è stata ridotta, non deve essere aumentata successivamente.
Nel caso di effetti tossici che, a giudizio del medico, sono improbabili a essere gravi o a mettere in pericolo la vita, come alopecia, alterazioni del gusto, alterazioni ungueali, il trattamento può proseguire alla stessa dose, senza interrompere il trattamento né ridurre la dose del medicinale.
I pazienti in trattamento con Capenex devono essere informati che il trattamento deve essere interrotto in caso di insorgenza di reazioni tossiche di grado moderato o grave. Se a causa di tossicità sono state saltate diverse somministrazioni di capecitabina, le dosi saltate non devono essere recuperate.
Tossicità ematologica. Ai pazienti con livelli iniziali di neutrofili < 1,5 × 109/l e/o piastrine < 100 × 109/l non deve essere somministrata la terapia con capecitabina. La terapia deve essere sospesa se nel corso del trattamento, durante controlli ematochimici non programmati, si riscontrano livelli di neutrofili < 1,0 × 109/l o piastrine < 75 × 109/l.
Di seguito sono riportate le raccomandazioni per la modifica della dose in caso di tossicità, secondo i criteri delle National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCIC СТС, versione 1).
Schema di riduzione della dose di Capenex (ciclo di 3 settimane o trattamento continuo)
Tabella 3
| Grado di tossicità* |
Modifiche alla dose durante il ciclo di trattamento |
Adeguamento della dose per il ciclo successivo (% della dose iniziale) |
| Grado I |
Non modificare la dose |
Non modificare la dose |
| Grado II |
||
|
Interrompere il trattamento finché i segni di tossicità non si riducano al grado 0–1 |
100 % |
|
75 % |
|
|
50 % |
|
|
Interrompere il farmaco |
non utilizzare |
| Grado III |
||
|
Interrompere il trattamento finché i segni di tossicità non si riducano al grado 0–1 |
75 % |
|
50 % |
|
|
Interrompere il farmaco |
non utilizzare |
| Grado IV |
||
|
Interrompere il farmaco oppure, se necessario per il paziente continuare il trattamento, interrompere il trattamento finché i segni di tossicità non si riducano al grado 0–1 |
50 % |
|
Interrompere il farmaco |
non utilizzare |
* secondo i criteri comuni di tossicità (versione 1) del gruppo di esperti per studi clinici del National Cancer Institute del Canada (NCIC CTG) o i criteri comuni di valutazione della gravità delle reazioni avverse (CTCAE) del programma di valutazione delle terapie oncologiche del National Cancer Institute degli Stati Uniti, versione 4.0. Per informazioni sul sindrome mano-piede e iperbilirubinemia, vedere la sezione «Caratteristiche d’uso».
Modificazione della dose in caso di comparsa di tossicità durante l’uso di capecitabina in cicli di tre settimane in combinazione con altri medicinali. La modifica della dose in caso di comparsa di tossicità durante il trattamento con Capenex in cicli di tre settimane in combinazione con altri medicinali deve essere effettuata secondo la tabella 3 per capecitabina e in conformità con le istruzioni per l’uso degli altri medicinali.
All’inizio del trattamento, se necessario posticipare la terapia con Capenex o con un altro medicinale, si deve posticipare anche la somministrazione degli altri farmaci fino al momento in cui è possibile riprendere tutti i componenti dello schema terapeutico.
In caso di comparsa di effetti tossici durante il trattamento che, secondo il parere del medico, non sono correlati all’uso di capecitabina, il trattamento con Capenex deve essere proseguito e la dose degli altri medicinali deve essere adeguata in base alle istruzioni per l’uso.
Se necessario sospendere altri medicinali componenti lo schema terapeutico, Capenex può essere continuato una volta raggiunte le condizioni necessarie per la ripresa del trattamento con Capenex.
Le raccomandazioni indicate si applicano a tutte le indicazioni e a tutti i gruppi di pazienti.
Modificazione della dose in caso di comparsa di tossicità durante l’uso continuativo di capecitabina in combinazione con altri medicinali. La modifica della dose in caso di comparsa di tossicità durante l’uso continuativo di capecitabina in combinazione con altri medicinali deve essere effettuata secondo la tabella 3 per capecitabina e in conformità con le istruzioni per l’uso degli altri medicinali.
Adattamento della dose in casi particolari
Pazienti con compromissione della funzionalità epatica. I dati sulla sicurezza e sull’efficacia nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica non sono sufficienti per fornire raccomandazioni sull’adeguamento della dose. Non sono disponibili informazioni riguardo alla compromissione della funzionalità epatica dovuta a cirrosi o epatite.
Pazienti con compromissione della funzionalità renale. La capecitabina è controindicata nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min secondo Cockcroft-Gault al basale). La frequenza di reazioni avverse di grado 3 o 4 nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina 30–50 ml/min al basale) è aumentata rispetto alla popolazione generale. Nei pazienti con insufficienza renale moderata al basale si raccomanda una riduzione della dose iniziale al 75% della dose standard (1250 mg/m²). Nei pazienti con insufficienza renale moderata al basale non è necessaria alcuna riduzione della dose iniziale di 1000 mg/m². Nei pazienti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina 51–80 ml/min) non è necessario alcun aggiustamento della dose iniziale.
Si raccomanda un rigoroso monitoraggio e l’interruzione immediata del trattamento in caso di comparsa di effetti indesiderati di grado 2, 3 o 4, nonché un ulteriore aggiustamento della dose in base alla tabella 3. Se il clearance della creatinina scende al di sotto di 30 ml/min, il trattamento con Capenex deve essere interrotto. Le raccomandazioni per l’adeguamento della dose in caso di insufficienza renale moderata sono le stesse sia per la monoterapia con capecitabina che per la terapia combinata.
Pazienti anziani. Non è necessario alcun aggiustamento della dose iniziale per la monoterapia con capecitabina. Tuttavia, nei pazienti di età ≥ 60 anni si sono verificate più frequentemente reazioni avverse di grado 3 e 4 correlate al trattamento rispetto ai pazienti più giovani.
Nel trattamento con Capenex in combinazione con altri medicinali, nei pazienti anziani (≥ 65 anni) si è osservata una maggiore frequenza di reazioni avverse di grado 3 e 4 di tossicità, che hanno portato alla sospensione del trattamento rispetto ai pazienti più giovani. Si raccomanda un rigoroso monitoraggio dei pazienti di età ≥ 60 anni.
Nel trattamento con capecitabina in combinazione con docetaxel, nei pazienti di età ≥ 60 anni si è osservato un aumento della frequenza di reazioni avverse di grado 3 e 4 di tossicità. Ai pazienti di questa fascia d’età sottoposti a trattamento combinato con Capenex e docetaxel si raccomanda una riduzione della dose iniziale di Capenex al 75% (950 mg/m² due volte al giorno). In assenza di tossicità durante il trattamento con dose iniziale ridotta di capecitabina in combinazione con docetaxel, la dose di capecitabina può essere gradualmente aumentata fino a 1250 mg/m² due volte al giorno.
Bambini. Sicurezza ed efficacia di Capenex nei bambini non sono state studiate.
Sovradosaggio
Sintomi di sovradosaggio acuto: nausea, vomito, diarrea, mucosite, irritazione del tratto gastrointestinale e sanguinamenti, nonché depressione del midollo osseo. Il trattamento deve includere misure terapeutiche e di supporto standard per correggere le manifestazioni cliniche e prevenire possibili complicazioni.
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Il profilo di sicurezza generale del capecitabina si basa su dati provenienti da oltre 3000 pazienti trattati con capecitabina in monoterapia o in combinazione con diversi schemi di chemioterapia per diverse indicazioni terapeutiche. Il profilo di sicurezza della monoterapia con capecitabina nei casi di carcinoma mammario metastatico, carcinoma colorettale metastatico e carcinoma del colon in terapia adiuvante è comparabile.
Gli effetti indesiderati più comuni e/o clinicamente significativi correlati al trattamento comprendono reazioni a carico del tratto gastrointestinale (diarrea, nausea, vomito, dolore addominale, stomatite), sindrome mano-piede (eritrodisestesia palmo-plantare), debolezza, astenia, anoressia, tossicità cardiaca, peggioramento della funzionalità renale in pazienti con insufficienza renale, trombosi/embolia.
Gli effetti indesiderati ritenuti dal ricercatore possibilmente, probabilmente o remotamente correlati all’uso di capecitabina sono stati osservati negli studi clinici di monoterapia con capecitabina e negli studi clinici di capecitabina in combinazione con diversi schemi di chemioterapia per diverse indicazioni terapeutiche.
Per la descrizione della frequenza degli effetti indesiderati si utilizzano le seguenti categorie: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000), molto raro (< 1/10000). All’interno di ogni categoria per frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.
Monoterapia con Capenex
Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati associati alla monoterapia con capecitabina, basati su un’analisi combinata dei dati di sicurezza ottenuti da tre studi principali che hanno coinvolto 1900 pazienti (M66001, SO14695 e SO14796). Gli effetti indesiderati sono stati classificati nel gruppo appropriato per frequenza in base alla frequenza totale riscontrata nell’analisi combinata.
Infezioni e infestazioni: comune – herpes (infezione virale), rinite faringea, infezioni delle vie respiratorie inferiori; non comune – sepsi, infezioni del tratto urinario, cellulite, tonsillite, faringite, candidosi orale, influenza, gastroenterite, infezione fungina, infezione, ascesso dentale.
Neoplasie benigne, maligne e di localizzazione imprecisata: non comune – lipoma.
Patologie del sistema emolinfopoietico: comune – anemia, neutropenia; non comune – neutropenia febbrile, pancitopenia, granulocitopenia, trombocitopenia, leucopenia, anemia emolitica, aumento del rapporto normalizzato internazionale (INR)/prolongamento del tempo di protrombina.
Disturbi del sistema immunitario: non comune – reazioni di ipersensibilità; raro – angioedema.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione: molto comune – anoressia; comune – disidratazione, perdita di peso; non comune – diabete mellito, ipokaliemia, disturbi dell’appetito, malnutrizione, ipertrigliceridemia.
Disturbi psichiatrici: comune – insonnia, depressione; non comune – confusione mentale, stato d’ansia acuto con reazione di panico, umore depressivo, riduzione del desiderio sessuale.
Patologie del sistema nervoso: comune – cefalea, letargia, capogiri, parestesie, disgeusia; non comune – afasia, disturbi della memoria, atassia, sincope, disturbi dell’equilibrio, disturbi sensoriali, neuropatia periferica; molto raro – encefalopatia tossica.
Patologie dell’occhio: comune – lacrimazione, congiuntivite, irritazione oculare; non comune – riduzione dell’acuità visiva, diplopia; raro – stenosi del dotto lacrimale, disturbi della cornea, cheratite, cheratite puntata.
Patologie dell’orecchio e del labirinto: non comune – vertigini, dolore all’orecchio.
Patologie cardiache: non comune – angina instabile, angina pectoris, ischemia miocardica, infarto miocardico, fibrillazione atriale, aritmia, tachicardia, tachicardia sinusale, palpitazioni; raro – fibrillazione ventricolare, prolungamento dell’intervallo QT, tachicardia ventricolare a torsione di punta, bradicardia, vasospasmo.
Disturbi vascolari: comune – tromboflebite; non comune – trombosi venosa profonda, ipertensione arteriosa, petecchie, ipotensione arteriosa, vampate, sensazione di freddo periferico.
Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico: comune – dispnea, epistassi, tosse, rinorrea; non comune – embolia polmonare, pneumotorace, emottisi, asma, dispnea da sforzo.
Patologie gastrointestinali: molto comune – diarrea, vomito, nausea, stomatite, dolore addominale; comune – emorragie gastrointestinali, stitichezza, dolore nell’area superiore dell’addome, dispepsia, meteorismo, secchezza orale; non comune – ostruzione intestinale, ascite, enterite, gastrite, disfagia, dolore nell’area inferiore dell’addome, esofagite, disagio addominale, malattia da reflusso gastroesofageo, colite, sangue nelle feci.
Patologie epatobiliari: comune – iperbilirubinemia, alterazioni dei test di funzionalità epatica; non comune – ittero; raro – insufficienza epatica ed epatite colestatica.
Patologie della cute e del tessuto subcutaneo: molto comune – sindrome eritrodisestesica palmo-plantare (sulla base dell’esperienza post-marketing, la sindrome eritrodisestesica palmo-plantare persistente o grave può portare alla perdita delle impronte digitali (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»)); comune – eruzioni cutanee, alopecia, eritema, secchezza cutanea, prurito, iperpigmentazione cutanea, eruzione maculare, desquamazione cutanea, dermatite, alterazioni della pigmentazione, alterazioni ungueali; non comune – formazione di bolle e ulcere cutanee, eruzioni cutanee, orticaria, reazioni di fotosensibilità, eritema delle palme, edema facciale, porpora, sindrome da radiazione reversibile; raro – lupus eritematoso cutaneo; molto raro – gravi reazioni cutanee, come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: comune – dolore agli arti, dolore dorsale, artralgia; non comune – gonfiore articolare, dolore osseo, dolore facciale, rigidità del sistema muscoloscheletrico, debolezza muscolare.
Patologie renali e urinarie: non comune – idronefrosi, incontinenza urinaria, ematuria, nicturia, aumento della creatinina ematica.
Patologie del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie: non comune – emorragie vaginali.
Patologie generali: molto comune – debolezza, astenia; comune – ipertermia, edema periferico, malessere, dolore al torace; non comune – edema, prostrazione, sintomi simil-influenzali, brividi, aumento della temperatura corporea.
Nel presente contesto, gli «effetti indesiderati comuni» nella sezione «Monoterapia con Capenex» indicano effetti indesiderati gravi e/o potenzialmente letali (grado 3–4), o effetti indesiderati clinicamente significativi.
Terapia combinata
Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati osservati con l’uso di capecitabina in combinazione con diversi schemi di chemioterapia per diverse indicazioni terapeutiche, basati su dati di sicurezza provenienti da oltre 3000 pazienti, in aggiunta a quelli già osservati in monoterapia e/o con frequenza maggiore in uno qualsiasi degli studi clinici principali.
Alcuni effetti indesiderati sono comuni durante la chemioterapia (ad esempio, neuropatia sensitiva periferica con docetaxel o ossalatoplatino, ipertensione con bevacizumab). Tuttavia, non si può escludere un potenziamento di tali effetti indesiderati con l’uso di Capenex.
Infezioni e infestazioni: comune – herpes zoster, infezioni del tratto urinario, candidosi orale, infezioni delle vie respiratorie superiori, rinite, influenza, infezioni*, herpes orale.
Patologie del sistema emolinfopoietico: molto comune – neutropenia*, leucopenia*, febbre neutropenica*, trombocitopenia*, anemia*; comune – soppressione del midollo osseo, neutropenia febbrile*.
Disturbi del sistema immunitario: comune – reazioni di ipersensibilità.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione: molto comune – riduzione dell’appetito; comune – ipokaliemia, iponatriemia, ipomagnesemia, ipocalcemia, iperglicemia.
Disturbi psichiatrici: comune – disturbi del sonno, agitazione.
Patologie del sistema nervoso: molto comune – parestesie e disestesie, neuropatia periferica, neuropatia sensitiva periferica, alterazione del gusto, cefalea; comune – neurotossicità, tremore, neuralgia, reazioni di ipersensibilità, ipoestesia.
Patologie dell’occhio: molto comune – lacrimazione; comune – disturbi visivi, secchezza oculare, dolore oculare, visione offuscata.
Patologie dell’orecchio e del labirinto: comune – acufeni, perdita dell’udito.
Patologie cardiache: comune – fibrillazione atriale, ischemia/infarto miocardico.
Disturbi vascolari: molto comune – edema degli arti inferiori, ipertensione arteriosa, trombosi/embolia*; comune – arrossamento, ipotensione arteriosa, crisi ipertensiva, vampate, flebite.
Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico: molto comune – angina, disestesia della faringe; comune – singhiozzo, dolore faringo-laringeo, disfonia.
Patologie gastrointestinali: molto comune – stitichezza, dispepsia; comune – emorragie del tratto gastrointestinale superiore, ulcere della mucosa orale, gastrite, meteorismo, malattia da reflusso gastroesofageo, dolore orale, disfagia, emorragia rettale, dolore nell’area inferiore dell’addome, disestesie orali, parestesie orali, ipoestesia orale, disagio addominale.
Patologie epatobiliari: comune – alterazioni dei test di funzionalità epatica.
Patologie della cute e del tessuto subcutaneo: molto comune – alopecia, alterazioni ungueali; comune – iperidrosi, eruzioni eritematose, orticaria, sudorazione notturna eccessiva.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: molto comune – artralgie, mialgie, dolore agli arti; comune – dolore alla mascella, spasmi muscolari, trisma, debolezza muscolare.
Patologie renali e urinarie: comune – ematuria, proteinuria, riduzione della clearance renale della creatinina, disuria; raro – insufficienza renale acuta dovuta a disidratazione (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
Patologie generali: molto comune – aumento della temperatura corporea, debolezza, letargia*, sensibilità al calore, astenia; comune – infiammazione delle mucose, dolore agli arti, dolore, brividi, dolore al torace, sintomi simil-influenzali, febbre*, reazioni da infusione, reazioni nel sito di somministrazione, dolore nel sito di infusione, dolore nel sito di iniezione.
Lesioni, avvelenamenti e complicazioni da procedure: comune – contusione.
*La frequenza include tutti i gradi di gravità, eccetto gli effetti indesiderati contrassegnati con «*», che comprendono solo effetti indesiderati di grado 3–4.
Effetti indesiderati specifici
Sindrome mano-piede. Con l’uso di capecitabina alla dose di 1250 mg/m² due volte al giorno per 2 settimane seguite da una settimana di pausa, la sindrome mano-piede di qualsiasi grado di gravità è stata osservata negli studi di monoterapia (terapia adiuvante per carcinoma del colon, trattamento del carcinoma colorettale metastatico, trattamento del carcinoma mammario) nel 53–60% dei pazienti e nel 63% dei pazienti con carcinoma mammario metastatico nel gruppo trattato con capecitabina/docetaxel. Con l’uso di capecitabina alla dose di 1000 mg/m² due volte al giorno per 2 settimane seguite da una settimana di pausa, la sindrome mano-piede di qualsiasi grado è stata osservata nel 22–30% dei pazienti sottoposti a trattamento combinato con capecitabina.
Una meta-analisi dei dati provenienti da oltre 4700 pazienti in 14 studi clinici ha dimostrato che la sindrome mano-piede di qualsiasi grado con l’uso di capecitabina in monoterapia o in terapia combinata con diversi schemi di chemioterapia per diverse indicazioni (carcinoma del colon, carcinoma colorettale, carcinoma gastrico, carcinoma mammario) si è verificata nel 43% (2066) dei pazienti in media dopo 239 giorni dall’inizio del trattamento con capecitabina (IC 95% 201–288). Le seguenti covariate sono risultate statisticamente associate a un rischio aumentato di sviluppare la sindrome mano-piede in tutte le combinazioni studiate: aumento della dose iniziale di capecitabina (in grammi), riduzione della dose cumulativa di capecitabina (0,1*kg), aumento dell’intensità relativa della dose nelle prime 6 settimane di trattamento, aumento della durata del trattamento (settimane), aumento dell’età del paziente (incremento di 10 anni), sesso femminile, buono stato generale iniziale del paziente (0 vs ≥ 1).
Diarrea. La diarrea si è verificata in quasi il 50% dei pazienti trattati con capecitabina. I risultati di una meta-analisi dei dati provenienti da oltre 4700 pazienti in 14 studi clinici hanno mostrato che le seguenti covariate sono risultate statisticamente associate a un rischio aumentato di sviluppare diarrea in tutte le combinazioni studiate: aumento della dose iniziale di capecitabina (in grammi), aumento della durata del trattamento (settimane), aumento dell’età del paziente (incremento di 10 anni), sesso femminile. Le seguenti covariate sono risultate statisticamente associate a una riduzione del rischio di diarrea: aumento della dose cumulativa di capecitabina (0,1*kg) e dell’intensità relativa della dose nelle prime 6 settimane di trattamento.
Tossicità cardiaca. Oltre agli effetti indesiderati cardiaci indicati, sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati con frequenza inferiore allo 0,1% in monoterapia con capecitabina, sulla base di un’analisi combinata dei dati di sicurezza provenienti da 949 pazienti partecipanti a 7 studi clinici (2 di fase III e 5 di fase II nel carcinoma colorettale metastatico e carcinoma mammario metastatico): cardiomiopatia, insufficienza cardiaca, extrasistoli ventricolari, esito letale improvviso.
Encefalopatia. Oltre agli effetti indesiderati indicati, la monoterapia con capecitabina, sulla base di un’analisi combinata dei dati di sicurezza ottenuti in 7 studi clinici, è stata associata a encefalopatia con frequenza inferiore allo 0,1%.
Contatto con compresse frantumate o spezzate di capecitabina
In caso di contatto con compresse frantumate o spezzate di capecitabina, sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati: irritazione oculare, gonfiore oculare, eruzione cutanea, cefalea, parestesia, diarrea, nausea, irritazione gastrica e vomito.
Effetti indesiderati in gruppi particolari di pazienti
Pazienti anziani. Nei pazienti di età ≥ 60 anni sottoposti a monoterapia con capecitabina o a trattamento combinato con capecitabina e docetaxel, è stato osservato un rischio aumentato di effetti indesiderati di grado 3 e 4 e di effetti indesiderati gravi correlati al trattamento, rispetto ai pazienti di età < 60 anni. Un numero maggiore di pazienti di età ≥ 60 anni sottoposti a trattamento combinato con capecitabina e docetaxel ha interrotto precocemente il trattamento a causa di effetti indesiderati rispetto ai pazienti di età < 60 anni.
Una meta-analisi dei dati provenienti da oltre 4700 pazienti partecipanti a 14 studi clinici ha dimostrato che, in tutti gli studi combinati, con l’aumento dell’età (incremento di 10 anni) si è osservato un aumento statisticamente significativo del rischio di sviluppare sindrome mano-piede e diarrea, e una riduzione del rischio di sviluppare neutropenia.
Sesso. Una meta-analisi dei dati provenienti da oltre 4700 pazienti partecipanti a 14 studi clinici, con i dati combinati di tutti gli studi, ha dimostrato che il sesso femminile è statisticamente associato a un rischio aumentato di sviluppare sindrome mano-piede e diarrea, e a una riduzione del rischio di sviluppare neutropenia.
Pazienti con compromissione della funzionalità renale. Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale prima dell’inizio del trattamento e sottoposti a monoterapia con capecitabina (per carcinoma colorettale), si è osservata una maggiore frequenza di effetti indesiderati di grado 3 e 4 correlati al trattamento rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale (36% nei pazienti senza compromissione renale (N=268), 41% nei pazienti con insufficienza renale lieve (N=257) e 54% nei pazienti con insufficienza renale moderata (N=59)). Nei pazienti con insufficienza renale moderata, è stata più frequente la necessità di ridurre la dose (44%) rispetto al 33% e 32% nei pazienti senza insufficienza renale e con insufficienza renale lieve, rispettivamente, e si è osservata più frequentemente l’interruzione precoce del trattamento (nel 21% dei pazienti entro i primi due cicli) rispetto al 5% e 8% nei pazienti senza alterazioni della funzionalità renale e con insufficienza renale lieve.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’immissione in commercio del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.
Periodo di validità. 2 anni.
Condizioni di conservazione
Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 ºC, in un luogo inaccessibile ai bambini.
Confezione
10 compresse in un blister, 3 o 6 blister in una confezione di cartone.
Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.
Produttore. Hetero Labs Limited, India.
Indirizzo del produttore e sede operativa
Unit-VI, TSIIC, Formulation SEZ, Sy No. 410 & 411, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, India.