Brutaflam®-120: informazioni dettagliate

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE BRUTAFLAM®-60 (BRUTAFLAM®-60) BRUTAFLAM®-90 (BRUTAFLAM®-90) BRUTAFLAM®-120 (BRUTAFLAM®-120)

Composizione:

Principio attivo: etoricoxib (etoricoxib);

1 compressa rivestita con film contiene: etoricoxib 60 mg, 90 mg oppure 120 mg;

Eccipienti: fosfato di calcio anidro, cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, ipromellosa, magnesio stearato, «Opadry II» verde 32K510053* (per la dose da 60 mg), «Opadry II» bianco 32K580000** (per la dose da 90 mg), «Opadry II» verde 32K510054* (per la dose da 120 mg).

* «Opadry II» verde 32K510053, «Opadry II» verde 32K510054: ipromellosa; lattosio monoidrato; biossido di titanio (E 171); triacetina; blu FD&C n. 2 / lacca all'alluminio di indigocarminio (E 132); ossido di ferro giallo (E 172).

** «Opadry II» bianco 32K580000: ipromellosa; lattosio monoidrato; biossido di titanio (E 171); triacetina.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

Compresse da 60 mg: compresse rotonde biconvesse rivestite con film di colore verde scuro, lisce su entrambi i lati.

Compresse da 90 mg: compresse rotonde biconvesse con bordi smussati, rivestite con film di colore bianco, lisce su entrambi i lati.

Compresse da 120 mg: compresse rotonde biconvesse rivestite con film di colore verde chiaro, lisce su entrambi i lati.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci antinfiammatori non steroidei e antireumatici. Coxib. Codice ATC M01A H05.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

L'etoricoxib è un inibitore orale selettivo della cicloossigenasi-2 (COX-2) entro il range clinico delle dosi.

Negli studi clinici farmacologici, il medicinale Brutaflam® ha inibito in modo dose-dipendente la COX-2 (cicloossigenasi-2) senza inibire la COX-1 quando somministrato a dosi fino a 150 mg al giorno. L'etoricoxib non inibisce la sintesi delle prostaglandine gastriche e non influenza la funzione piastrinica.

La cicloossigenasi è responsabile della formazione delle prostaglandine. Sono state identificate due isoforme: COX-1 e COX-2. La COX-2 è l'isoforma dell'enzima indotta dall'impulso infiammatorio ed è considerata il fattore principale responsabile della sintesi dei mediatori prostanoidi del dolore, dell'infiammazione e della febbre. La COX-2 è coinvolta anche nei processi di ovulazione, impianto e chiusura del dotto arterioso, nella regolazione della funzione renale e del sistema nervoso centrale (induzione della febbre, percezione del dolore, funzione cognitiva). Potrebbe inoltre partecipare al processo di guarigione delle ulcere. La COX-2 è stata identificata nel tessuto circostante l'ulcera gastrica nell'uomo, ma il suo ruolo nella guarigione dell'ulcera non è stato chiarito.

Efficacia

Nei pazienti con osteoartrite, l'etoricoxib alla dose di 60 mg una volta al giorno migliora significativamente il dolore e la valutazione del paziente riguardo alla malattia. Questi effetti positivi si osservano già dal secondo giorno di trattamento e si mantengono per un periodo fino a 52 settimane. Negli studi con etoricoxib alla dose di 30 mg una volta al giorno, l'efficacia del farmaco è risultata superiore al placebo per un periodo di 12 settimane (sono state utilizzate valutazioni impiegate in altri studi). In uno studio di selezione della dose, l'etoricoxib alla dose di 60 mg ha mostrato un miglioramento significativamente maggiore rispetto alla dose di 30 mg riguardo a tutte e tre le principali variabili di esito dopo 6 settimane di trattamento. L'uso della dose di 30 mg nel trattamento dell'osteoartrite delle mani non è stato studiato.

Nei pazienti con artrite reumatoide, l'etoricoxib alle dosi di 60 mg e 90 mg una volta al giorno ha migliorato significativamente l'intensità del dolore, l'infiammazione e la mobilità. Negli studi di valutazione delle dosi di 60 mg e 90 mg, gli effetti positivi si sono mantenuti per un periodo di trattamento di 12 settimane. In uno studio di confronto tra la dose di 60 mg e quella di 90 mg, entrambe le dosi di etoricoxib — 60 mg una volta al giorno e 90 mg una volta al giorno — si sono dimostrate più efficaci rispetto al placebo. La dose di 90 mg è risultata più efficace rispetto a quella di 60 mg in base alla valutazione complessiva del dolore da parte dei pazienti (scala visiva analogica 0–100 mm), con un miglioramento medio di –2,71 mm (IC 95% [intervallo di confidenza]: –4,98 mm, –0,45 mm).

Nei pazienti con attacchi acuti di artrite gotta, l'etoricoxib alla dose di 120 mg una volta al giorno per 8 giorni ha ridotto il dolore articolare di intensità media e grave e l'infiammazione rispetto all'indometacina alla dose di 50 mg tre volte al giorno. La riduzione dell'intensità del dolore è osservabile già 4 ore dopo l'inizio del trattamento.

Nei pazienti con spondilite anchilosante, l'etoricoxib alla dose di 90 mg una volta al giorno determina un significativo miglioramento del dolore vertebrale, dell'infiammazione, della limitazione dei movimenti e migliora la funzionalità. I vantaggi clinici dell'etoricoxib si osservano già dal secondo giorno di terapia e si mantengono per un periodo di trattamento di 52 settimane. In un secondo studio di confronto tra la dose di 60 mg e quella di 90 mg, l'etoricoxib alle dosi di 60 mg una volta al giorno e 90 mg una volta al giorno ha mostrato un'efficacia simile a quella del naprossene 1000 mg al giorno. Nei pazienti che non avevano mostrato una risposta adeguata alla dose di 60 mg al giorno dopo 6 settimane di trattamento, l'aumento della dose a 90 mg al giorno ha migliorato la valutazione dell'intensità del dolore dorsale (scala visiva analogica 0–100 mm) rispetto al mantenimento della dose di 60 mg al giorno, con un miglioramento medio di –2,70 mm (IC 95%: –4,88 mm, –0,52 mm).

In uno studio clinico sul dolore postoperatorio dentale, l'etoricoxib alla dose di 90 mg è stato somministrato una volta al giorno per un massimo di tre giorni. In una sottogruppo di pazienti con dolore moderato all'inizio dello studio, l'etoricoxib alla dose di 90 mg ha mostrato un effetto analgesico simile a quello dell'ibuprofene 600 mg (16,11 contro 16,39; P = 0,722) e superiore a quello del paracetamolo/codeina 600 mg / 60 mg (11,00; P < 0,001) e del placebo (6,84; P < 0,001), misurato come indice totale di sollievo dal dolore a 6 ore (TOPAR6). La percentuale di pazienti che hanno riferito l'uso di farmaci analgesici di soccorso entro 24 ore è stata del 40,8% nel gruppo etoricoxib 90 mg, del 25,5% nel gruppo ibuprofene 600 mg ogni 6 ore, del 46,7% nel gruppo paracetamolo/codeina 600 mg / 60 mg ogni 6 ore e del 76,2% nel gruppo placebo. In questo studio, l'inizio dell'azione analgesica (sollievo percepibile dal dolore) con 90 mg di etoricoxib si è verificato già dopo 28 minuti dall'assunzione del farmaco.

Sicurezza

Programma internazionale di ricerca sulla sicurezza a lungo termine di etoricoxib e diclofenac nell'artrite (MEDAL)

MEDAL è stato un programma prospettico di studio sulla sicurezza cardiovascolare basato sui dati combinati di tre studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con farmaco attivo (studi MEDAL, EDGE II e EDGE).

Nello studio MEDAL, volto a valutare l'impatto cardiovascolare, hanno partecipato 17.804 pazienti con osteoartrite (OA) e 5.700 con artrite reumatoide (RA), che hanno assunto etoricoxib alla dose di 60 mg (OA) o 90 mg (OA e RA) oppure diclofenac alla dose di 150 mg al giorno per un periodo medio di 20,3 mesi (massimo 42,3 mesi, mediana 21,3 mesi). In questo studio sono state registrate solo le reazioni avverse gravi e l'interruzione del trattamento a causa di qualsiasi reazione avversa.

Negli studi EDGE e EDGE II è stata confrontata la tollerabilità gastrointestinale di etoricoxib e diclofenac. Nello studio EDGE hanno partecipato 7.111 pazienti con OA che hanno ricevuto etoricoxib alla dose di 90 mg al giorno (1,5 volte superiore alla dose raccomandata per il trattamento dell'OA) o diclofenac alla dose di 150 mg al giorno per un periodo medio di 9,1 mesi (massimo 16,6 mesi, mediana 11,4 mesi). Nello studio EDGE II hanno partecipato 4.086 pazienti con RA che hanno ricevuto etoricoxib alla dose di 90 mg al giorno o diclofenac alla dose di 150 mg al giorno per un periodo medio di 19,2 mesi (massimo 33,1 mesi, mediana 24 mesi).

Nel programma combinato MEDAL hanno partecipato 34.701 pazienti con OA e RA, trattati per un periodo medio di 17,9 mesi (massimo 42,3 mesi, mediana 16,3 mesi); circa 12.800 pazienti sono stati trattati per oltre 24 mesi. I pazienti arruolati in questo programma presentavano diversi fattori di rischio iniziali per il sistema cardiovascolare e per l'apparato gastrointestinale (GI). I pazienti che avevano subito un infarto miocardico, un bypass aorto-coronarico o un'angioplastica coronarica percutanea nei 6 mesi precedenti l'inizio dello studio non sono stati inclusi negli studi. È stato permesso l'uso di farmaci gastroprotettori e di acido acetilsalicilico a basse dosi.

Profilo generale di sicurezza

Non ci sono state differenze significative nella frequenza di complicanze cardiovascolari trombotiche tra etoricoxib e diclofenac. Le reazioni avverse cardiorenali si sono verificate più frequentemente con etoricoxib rispetto a diclofenac; tale effetto era dose-dipendente (per i dettagli dei risultati, vedere più avanti). Le reazioni avverse gastrointestinali ed epatiche si sono verificate significativamente più spesso con diclofenac rispetto a etoricoxib. La frequenza di reazioni avverse negli studi EDGE e EDGE II, così come delle reazioni avverse considerate gravi o che portavano all'interruzione del farmaco nello studio MEDAL, è stata più alta con etoricoxib rispetto a diclofenac.

Sicurezza cardiovascolare

La frequenza di reazioni avverse cardiovascolari trombotiche gravi confermate (inclusi eventi cardiaci, eventi cerebrovascolari ed eventi periferici) è risultata comparabile tra etoricoxib e diclofenac (i dati sono riassunti nella tabella 1). Non ci sono state differenze significative nei tassi di complicanze trombotiche tra etoricoxib e diclofenac in tutte le sottogruppi analizzati, inclusi i pazienti con rischio cardiovascolare. Considerando separatamente, il rischio relativo di sviluppare reazioni avverse trombotiche cardiovascolari gravi confermate con etoricoxib alle dosi di 60 mg o 90 mg e con diclofenac alla dose di 150 mg è risultato simile.

Tabella 1

Tassi di complicanze trombotiche cardiovascolari confermate (programma combinato MEDAL)

Complicazioni	Etoricoxib (N = 16819) 25836 anni-paziente		Diclofenac (N = 16483) 24766 anni-paziente		Confronto tra i gruppi di trattamento
	Tasso† (95 % IC)		Tasso† (95 % IC)		Rischio relativo (95 % IC)
Reazioni avverse trombotiche cardiovascolari gravi confermate
Per protocollo	1,24 (1,11; 1,38)		1,30 (1,17; 1,45)		0,95 (0,81; 1,11)
Per intento di trattamento	1,25 (1,14; 1,36)		1,19 (1,08; 1,30)		1,05 (0,93; 1,19)
Complicazioni cardiache confermate
Per protocollo	0,71 (0,61; 0,82)		0,78 (0,68; 0,90)		0,90 (0,74; 1,10)
Per intento di trattamento	0,69 (0,61; 0,78)		0,70 (0,62; 0,79)		0,99 (0,84; 1,17)
Complicazioni cerebrovascolari confermate
Per protocollo	0,34 (0,28; 0,42)	0,32 (0,25; 0,40)		1,08 (0,80; 1,46)
Per intento di trattamento	0,33 (0,28; 0,39)	0,29 (0,24; 0,35)		1,12 (0,87; 1,44)
Complicazioni periferiche vascolari confermate
Per protocollo	0,20 (0,15; 0,27)	0,22 (0,17; 0,29)		0,92 (0,63; 1,35)
Per intento di trattamento	0,24 (0,20; 0,30)	0,23 (0,18; 0,28)		1,08 (0,81; 1,44)
†Complicazioni per 100 anni-paziente; IC — intervallo di confidenza. N — numero totale di pazienti nella popolazione per protocollo. Per protocollo: tutte le complicazioni durante la terapia in studio o entro 14 giorni dal suo interruzione (ad eccezione dei pazienti che hanno assunto <75 % del farmaco in studio o hanno utilizzato FANS non in studio per >10 % dell'intero periodo). Per intento di trattamento: tutte le complicazioni confermate fino al termine dello studio (inclusi pazienti che potrebbero aver subito interventi non legati allo studio con successiva interruzione del farmaco in studio). Numero totale di pazienti randomizzati: 17412 nel gruppo etoricoxib e 17289 nel gruppo diclofenac.

L'indice di mortalità cardiovascolare, così come quello di mortalità generale, era simile nei gruppi di trattamento con etoricoxib e diclofenac.

Complicanze cardio-renali

Circa il 50% dei pazienti arruolati nello studio MEDAL aveva un'anamnesi di ipertensione arteriosa all'inizio dello studio. In questo studio, la frequenza di interruzione del trattamento a causa di reazioni avverse correlate all'ipertensione arteriosa è risultata statisticamente significativamente più alta nel gruppo trattato con etoricoxib rispetto al gruppo trattato con diclofenac. La frequenza di reazioni avverse come scompenso cardiaco congestizio (interruzione del farmaco e reazioni gravi) è risultata simile sia con etoricoxib 60 mg che con diclofenac 150 mg, ma più alta con etoricoxib 90 mg rispetto a diclofenac 150 mg (differenza statisticamente significativa con etoricoxib 90 mg rispetto a diclofenac 150 mg nel gruppo OA dello studio MEDAL). La frequenza di reazioni avverse confermate correlate allo scompenso cardiaco congestizio (eventi gravi che richiedevano ospedalizzazione o cure urgenti) è risultata leggermente più alta con etoricoxib rispetto a diclofenac 150 mg, con un effetto dose-dipendente. La frequenza di interruzione del trattamento a causa di reazioni avverse correlate a edemi è risultata significativamente più alta con etoricoxib rispetto a diclofenac 150 mg, con un effetto dose-dipendente (differenza statisticamente significativa con etoricoxib 90 mg, ma non con etoricoxib 60 mg).

I risultati cardio-renali ottenuti negli studi EDGE e EDGE II corrispondono ai dati riportati nello studio MEDAL.

Negli studi singoli del programma MEDAL, la frequenza assoluta di interruzione del trattamento in qualsiasi gruppo trattato con etoricoxib (60 mg o 90 mg) è risultata fino al 2,6% per ipertensione arteriosa, fino all'1,9% per edemi e fino all'1,1% per scompenso cardiaco congestizio, con una frequenza più alta di sospensione del farmaco con etoricoxib 90 mg rispetto a 60 mg.

Risultati sulla tollerabilità gastrointestinale nel programma MEDAL

Un tasso significativamente più basso di interruzione del farmaco a causa di qualsiasi complicanza clinica gastrointestinale (ad es. dispepsia, dolore addominale, ulcera) è stato osservato con etoricoxib rispetto a diclofenac in ciascuno dei tre studi del programma MEDAL. I tassi di interruzione del farmaco a causa di reazioni gastrointestinali per 100 paziente-anni durante l'intero periodo di studio sono stati: 3,23 per etoricoxib e 4,96 per diclofenac nello studio MEDAL; 9,12 per etoricoxib e 12,28 per diclofenac nello studio EDGE; 3,71 per etoricoxib e 4,81 per diclofenac nello studio EDGE II.

Risultati del programma MEDAL sulla sicurezza gastrointestinale

Le reazioni avverse generali del tratto gastrointestinale superiore sono state definite come perforazioni, ulcere e sanguinamenti. Il sottogruppo di reazioni avverse del tratto gastrointestinale superiore considerate complicate includeva perforazioni, ostruzioni e sanguinamenti complicati; il sottogruppo di reazioni avverse del tratto gastrointestinale superiore considerate non complicate includeva sanguinamenti non complicati e ulcere non complicate. Un tasso significativamente più basso di reazioni avverse generali del tratto gastrointestinale superiore è stato osservato con etoricoxib rispetto a diclofenac. Non vi è stata differenza significativa tra etoricoxib e diclofenac riguardo al tasso di reazioni complicate. Per quanto riguarda il sottogruppo di reazioni come sanguinamento del tratto gastrointestinale superiore (combinando eventi complicati e non complicati), non vi è stata differenza significativa tra etoricoxib e diclofenac. Il vantaggio di etoricoxib rispetto a diclofenac sull'impatto sul tratto gastrointestinale superiore non è risultato statisticamente significativo nei pazienti che assumevano contemporaneamente aspirina in dosi basse (circa il 33% dei pazienti).

Il tasso per 100 paziente-anni di reazioni cliniche confermate complicate e non complicate del tratto gastrointestinale superiore (perforazioni, ulcere e sanguinamenti) è stato di 0,67 (IC 95% 0,57, 0,77) con etoricoxib e di 0,97 (IC 95% 0,85, 1,10) con diclofenac, con un rischio relativo di 0,69 (IC 95% 0,57, 0,83).

È stato valutato il tasso di reazioni confermate del tratto gastrointestinale superiore nei pazienti anziani; la riduzione maggiore è stata osservata nei pazienti di età ≥ 75 anni (1,35 [IC 95% 0,94, 1,87] per 100 paziente-anni con etoricoxib rispetto a 2,78 [IC 95% 2,14, 3,56] con diclofenac).

I tassi di reazioni cliniche confermate del tratto gastrointestinale inferiore (perforazione dell'intestino tenue o crasso, ostruzione o sanguinamento) non sono risultati statisticamente diversi tra etoricoxib e diclofenac.

Risultati del programma MEDAL sulla sicurezza epatica

Etoricoxib è stato associato a una frequenza statisticamente significativamente più bassa di interruzione del trattamento a causa di reazioni avverse epatiche rispetto a diclofenac. Nel programma combinato MEDAL, lo 0,3% dei pazienti trattati con etoricoxib e il 2,7% di quelli trattati con diclofenac hanno interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse epatiche. Il tasso per 100 paziente-anni è stato di 0,22 con etoricoxib e di 1,84 con diclofenac (valore p < 0,001 per etoricoxib rispetto a diclofenac). Tuttavia, nella maggior parte dei casi nel programma MEDAL, le reazioni avverse epatiche sono state non gravi.

Dati aggiuntivi sulla sicurezza cardiovascolare riguardo alle complicanze trombotiche

Durante gli studi clinici, esclusi quelli del programma MEDAL, circa 3100 pazienti hanno ricevuto etoricoxib in dosi ≥ 60 mg al giorno per 12 settimane o più. Non vi è stata differenza significativa nei tassi di complicanze cardiovascolari trombotiche gravi confermate tra pazienti che assumevano etoricoxib in dosi ≥ 60 mg, placebo o altri FANS, ad eccezione del naprossene. Tuttavia, la frequenza di tali reazioni è risultata più alta nei pazienti che assumevano etoricoxib rispetto a quelli che assumevano naprossene 500 mg due volte al giorno. La differenza nell'attività antitrombotica tra alcuni FANS inibitori della COX-1 e gli inibitori selettivi della COX-2 potrebbe essere clinicamente rilevante nei pazienti a rischio di complicanze tromboemboliche. Gli inibitori selettivi della COX-2 riducono la formazione di prostaciclina sistemica (e quindi possibilmente endoteliale) senza influenzare il trombossano piastrinico. Il significato clinico di questi dati non è noto.

Dati aggiuntivi sulla sicurezza gastrointestinale

Durante due studi endoscopici in doppio cieco della durata di 12 settimane, la frequenza cumulativa di ulcere gastroduodenali è risultata significativamente più bassa nei pazienti trattati con etoricoxib 120 mg una volta al giorno rispetto a quelli trattati con naprossene 500 mg due volte al giorno o ibuprofene 800 mg tre volte al giorno. La frequenza di ulcere è risultata più alta con etoricoxib rispetto al placebo.

Studio della funzione renale nei pazienti anziani

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, con gruppi paralleli, è stato valutato l'effetto di un trattamento di 15 giorni con etoricoxib (90 mg), celecoxib (200 mg due volte al giorno), naprossene (500 mg due volte al giorno) e placebo sull'escrezione urinaria di sodio, pressione arteriosa e altri parametri di funzionalità renale in pazienti di età compresa tra 60 e 85 anni, sottoposti a dieta con contenuto di sale di 200 mEq/giorno. Etoricoxib, celecoxib e naprossene hanno avuto un effetto simile sull'escrezione urinaria di sodio dopo 2 settimane di trattamento. Tutti i farmaci attivi hanno mostrato un aumento della pressione arteriosa sistolica rispetto al placebo; tuttavia, etoricoxib è stato associato a un aumento statisticamente significativo al giorno 14 rispetto a celecoxib e naprossene (cambio medio della pressione sistolica rispetto al basale: etoricoxib 7,7 mmHg, celecoxib 2,4 mmHg, naprossene 3,6 mmHg).

Farmacocinetica.

Assorbimento. Etoricoxib viene ben assorbito dopo somministrazione orale. La biodisponibilità assoluta è di circa il 100%. Dopo somministrazione di 120 mg una volta al giorno fino al raggiungimento dello stato stazionario, la concentrazione massima nel plasma (valore geometrico medio Cmax = 3,6 µg/ml) si osserva circa 1 ora (Tmax) dopo l'assunzione a digiuno negli adulti. Il valore geometrico medio dell'AUC0–24h è di 37,8 µg×h/ml. Nell'ambito della dose clinica, la farmacocinetica di etoricoxib è lineare.

La somministrazione del farmaco a una dose di 120 mg durante un pasto (cibo ad alto contenuto di grassi) non ha mostrato alcun effetto sul grado di assorbimento di etoricoxib. La velocità di assorbimento è variata, con una riduzione del 36% del Cmax e un aumento del Tmax di 2 ore. Tali dati non sono considerati clinicamente rilevanti. Negli studi clinici, etoricoxib è stato somministrato indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Distribuzione. Etoricoxib si lega alle proteine plasmatiche umane per circa il 92% a concentrazioni comprese tra 0,05 e 5 µg/ml. Il volume di distribuzione allo stato stazionario (Vdss) è di circa 120 litri nell'uomo.

Etoricoxib attraversa la barriera placentare nei ratti e nei conigli, nonché la barriera emato-encefalica nei ratti.

Metabolismo. Etoricoxib viene attivamente metabolizzato; meno dell'1% della dose viene escreto nelle urine in forma invariata. La via principale di metabolismo è la formazione del derivato 6'-idrossimetilico catalizzata dagli enzimi del citocromo. CYP3A4 favorisce il metabolismo di etoricoxib in vivo. Studi in vitro indicano che anche CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 e CYP2C19 possono catalizzare la via principale di metabolismo, ma le loro caratteristiche quantitative non sono state studiate in vivo.

Nell'uomo sono stati identificati 5 metaboliti. Il metabolita principale è il derivato acido 6'-carbossilico di etoricoxib, formato dall'ulteriore ossidazione del derivato 6'-idrossimetilico. Questi metaboliti principali sono inattivi o debolmente attivi inibitori della COX-2. Nessuno di questi metaboliti inibisce la COX-1.

Eliminazione. Dopo una singola somministrazione endovenosa di 25 mg di etoricoxib marcato radioattivamente a volontari sani, il 70% del radiofarmaco viene escreto nelle urine e il 20% nelle feci, principalmente come metaboliti. Meno del 2% viene escreto in forma invariata.

L'eliminazione di etoricoxib avviene quasi completamente attraverso il metabolismo, seguito dall'eliminazione renale. Le concentrazioni di equilibrio di etoricoxib vengono raggiunte entro 7 giorni con una dose di 120 mg una volta al giorno, con un indice di accumulo di circa 2, corrispondente a un'emivita di circa 22 ore. La clearance plasmatica dopo somministrazione endovenosa di 25 mg di farmaco è di circa 50 ml/min.

Popolazioni specifiche.

Pazienti anziani. La farmacocinetica nei pazienti anziani (età ≥ 65 anni) è simile a quella nei pazienti più giovani.

<Sesso. La farmacocinetica di etoricoxib è simile tra uomini e donne.

<Danno epatico. Nei pazienti con lieve compromissione epatica (5-6 punti secondo la scala di Child-Pugh), dopo somministrazione di etoricoxib 60 mg una volta al giorno, il valore medio di AUC è circa il 16% più alto rispetto a volontari sani alla stessa dose. Nei pazienti con compromissione epatica moderata (7-9 punti secondo la scala di Child-Pugh), dopo somministrazione di etoricoxib 60 mg ogni due giorni, il valore medio di AUC è simile a quello di volontari sani che assumono il farmaco 60 mg una volta al giorno; l'uso di etoricoxib 30 mg una volta al giorno non è stato studiato in questo gruppo di pazienti. Non sono disponibili dati clinici o farmacocinetici per pazienti con grave compromissione epatica (≥ 10 punti secondo la scala di Child-Pugh).

<Compromissione renale. La farmacocinetica di una dose singola di etoricoxib 120 mg in pazienti con compromissione renale moderata o grave, nonché in pazienti con malattia renale allo stadio terminale sottoposti a emodialisi, non differisce significativamente da quella in volontari sani. Il farmaco viene quasi escluso dall'eliminazione durante emodialisi (clearance dialitica di circa 50 ml/min).

Pediatria. La farmacocinetica di etoricoxib nei bambini (età inferiore ai 12 anni) non è stata studiata.

Negli studi di farmacocinetica (n = 16) condotti su adolescenti (età compresa tra 12 e 17 anni), la farmacocinetica nei pazienti con peso corporeo di 40-60 kg trattati con etoricoxib 60 mg una volta al giorno e nei pazienti con peso corporeo superiore a 60 kg trattati con etoricoxib 90 mg una volta al giorno è risultata simile a quella negli adulti trattati con etoricoxib 90 mg una volta al giorno. La sicurezza e l'efficacia di etoricoxib nei bambini non sono state stabilite.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Per la terapia sintomatica dell’osteoartrite, dell’artrite reumatoide, della spondilite anchilosante, nonché per il dolore e i segni di infiammazione associati all’artrite gottaosa acuta.

Per il trattamento a breve termine del dolore postoperatorio moderato associato a interventi odontoiatrici.

La decisione di prescrivere un inibitore selettivo della COX-2 deve basarsi sulla valutazione di tutti i singoli fattori di rischio del paziente.

Controindicazioni.

Il medicinale Brutaflam® è controindicato:

in caso di ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti;
in caso di ulcera peptica attiva o emorragia gastrointestinale attiva;
nei pazienti nei quali si sono verificati broncospasmo, rinite acuta, polipi nasali, angioedema, orticaria o altre reazioni allergiche dopo l’assunzione di acido acetilsalicilico o di FANS, inclusi gli inibitori della COX-2 (ciclossigenasi-2);
durante la gravidanza e l’allattamento;
in caso di gravi disturbi della funzionalità epatica (albumina sierica < 25 g/l o ≥ 10 punti secondo la scala Child-Pugh);
se la clearance renale stimata della creatinina è < 30 ml/min;
nei bambini di età inferiore ai 16 anni;
nelle malattie infiammatorie intestinali;
nella insufficienza cardiaca congestizia (classe funzionale NYHA II-IV [New York Heart Association]);
nei pazienti con ipertensione arteriosa in cui i valori della pressione arteriosa sono costantemente superiori a 140/90 mmHg e insufficientemente controllati;
in caso di malattia coronarica ischemica diagnosticata, malattie delle arterie periferiche e/o malattie cerebrovascolari.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Interazioni farmacodinamiche

Anticoagulanti orali. Nei pazienti con condizioni stabilizzate mediante trattamento cronico con warfarin, l’assunzione di etoricoxib alla dose di 120 mg al giorno è associata ad un aumento di circa il 13% del tempo di protrombina/rapporto normalizzato internazionale (INR). Pertanto, nei pazienti che assumono anticoagulanti orali, si raccomanda un monitoraggio frequente del tempo di protrombina/INR, in particolare nei primi giorni di assunzione di etoricoxib o in seguito a modifiche della sua dose.

Diuretici, inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE) e antagonisti dei recettori dell’angiotensina II. I farmaci antiinfiammatori non steroidei possono ridurre l’effetto dei diuretici e di altri farmaci antipertensivi. In alcuni pazienti con compromissione della funzionalità renale (ad esempio nei pazienti disidratati o negli anziani con funzionalità renale ridotta), la somministrazione contemporanea di un inibitore dell’ACE o di un antagonista dei recettori dell’angiotensina II con farmaci che inibiscono la cicloossigenasi può causare un ulteriore peggioramento della funzionalità renale, compresa l’insufficienza renale acuta, generalmente reversibile. Si deve considerare la possibilità di tali interazioni nei pazienti che assumono etoricoxib contemporaneamente a inibitori dell’ACE o antagonisti dei recettori dell’angiotensina II. Pertanto, tali combinazioni devono essere prescritte con cautela, specialmente negli anziani. Si raccomanda un’adeguata idratazione e si deve considerare la necessità di monitorare la funzionalità renale all’inizio del trattamento combinato e periodicamente in seguito.

Acido acetilsalicilico. In uno studio condotto su volontari sani, l’assunzione di etoricoxib alla dose di 120 mg una volta al giorno allo stato stazionario non ha influenzato l’attività antiaggregante dell’acido acetilsalicilico (81 mg una volta al giorno). L’etoricoxib può essere somministrato contemporaneamente all’acido acetilsalicilico alle dosi utilizzate per la prevenzione delle malattie cardiovascolari (acido acetilsalicilico a basso dosaggio). Tuttavia, l’assunzione contemporanea di basse dosi di acido acetilsalicilico ed etoricoxib può aumentare la frequenza di ulcere gastrointestinali e di altre complicanze rispetto alla monoterapia con etoricoxib. Non è raccomandata la somministrazione concomitante di etoricoxib con dosi di acido acetilsalicilico superiori a quelle profilattiche, né con altri farmaci antiinfiammatori non steroidei.

Ciclosporina e tacrolimus. Sebbene l’interazione tra etoricoxib e questi farmaci non sia stata studiata, la somministrazione contemporanea di qualsiasi FANS con ciclosporina o tacrolimus può potenziare l’effetto nefrotossico di questi ultimi. Si raccomanda di monitorare la funzionalità renale quando etoricoxib viene somministrato contemporaneamente a uno di questi farmaci.

Interazioni farmacocinetiche

Effetto dell’etoricoxib sulla farmacocinetica di altri farmaci.

Litio. I farmaci antiinfiammatori non steroidei riducono l’eliminazione renale del litio, aumentando così i livelli plasmatici di litio. Se necessario, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli ematici di litio e un’eventuale aggiustamento della dose di litio durante la somministrazione concomitante di questi farmaci, nonché alla sospensione dei FANS.

Metotrexato. In due studi sono stati valutati gli effetti dell’etoricoxib somministrato alle dosi di 60, 90 o 120 mg una volta al giorno per 7 giorni in pazienti che ricevevano metotrexato settimanale alle dosi da 7,5 a 20 mg per artrite reumatoide. L’etoricoxib alle dosi di 60 e 90 mg non ha influenzato la concentrazione plasmatica o la clearance renale del metotrexato. In uno studio, l’assunzione di etoricoxib alla dose di 120 mg non ha mostrato effetto sulla concentrazione plasmatica e sulla clearance renale del metotrexato, mentre in un altro studio, con la stessa dose, si è osservato un aumento del 28% della concentrazione plasmatica di metotrexato e una riduzione del 13% della sua clearance renale. Quando si prescrive etoricoxib in associazione con metotrexato, si raccomanda un adeguato monitoraggio per la comparsa di effetti tossici del metotrexato.

Contraccettivi orali. L’etoricoxib alla dose di 60 mg, somministrato contemporaneamente per 21 giorni con contraccettivi orali contenenti 35 µg di etinilestradiolo e 0,5–1 mg di noretindrone, ha determinato un aumento del 37% dell’AUC0–24h allo stato stazionario per l’etinilestradiolo. L’etoricoxib alla dose di 120 mg, somministrato contemporaneamente o con un intervallo di 12 ore rispetto ai contraccettivi orali sopra indicati, ha aumentato allo stato stazionario l’AUC0–24h dell’etinilestradiolo del 50–60%. Tale aumento della concentrazione di etinilestradiolo deve essere tenuto in considerazione nella scelta di un contraccettivo orale con diverso contenuto di etinilestradiolo da assumere contemporaneamente all’etoricoxib. L’aumento dell’esposizione all’etinilestradiolo può incrementare la frequenza di reazioni avverse associate all’assunzione di contraccettivi orali (ad esempio tromboembolia venosa in donne a rischio).

Terapia sostitutiva ormonale (HRT). L’assunzione di 120 mg di etoricoxib insieme a terapie sostitutive ormonali contenenti estrogeni coniugati (0,625 mg di Premarin™) per 28 giorni ha aumentato l’AUC0–24h media allo stato stazionario per l’estrone non coniugato (del 41%), per l’equilina (del 76%) e per il 17-β-estradiolo (del 22%). L’effetto delle dosi di etoricoxib raccomandate per un uso prolungato (30, 60 e 90 mg) non è stato studiato. Rispetto all’aumento della dose da 0,625 a 1,25 mg con monoterapia con Premarin™, l’effetto di etoricoxib alla dose di 120 mg sull’esposizione (AUC0–24h) dei componenti estrogenici di Premarin™ è stato inferiore alla metà. Il significato clinico di tale aumento non è noto, e l’assunzione concomitante di alte dosi di Premarin™ con etoricoxib non è stata studiata. Tale aumento della concentrazione di estrogeni deve essere considerato nella scelta del farmaco ormonale da assumere nel periodo post-menopausa in caso di somministrazione concomitante con etoricoxib, poiché un aumento dell’esposizione agli estrogeni incrementa il rischio di reazioni avverse con la terapia ormonale sostitutiva.

Prednisone/prednisolone. Negli studi di interazione, etoricoxib non ha mostrato effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica del prednisone/prednisolone.

Digossina. L’assunzione di etoricoxib alla dose di 120 mg una volta al giorno per 10 giorni in volontari sani non ha mostrato effetti sull’AUC0–24h allo stato stazionario né sull’eliminazione renale della digossina. È stato osservato un aumento della Cmax della digossina (circa del 33%). Tale aumento generalmente non è rilevante nella maggior parte dei pazienti. Tuttavia, si raccomanda di monitorare i pazienti ad alto rischio di tossicità da digossina quando etoricoxib e digossina vengono somministrati contemporaneamente.

Effetto dell’etoricoxib su farmaci metabolizzati dalle sulfotransferasi

L’etoricoxib è un inibitore dell’attività della sulfotransferasi umana, in particolare della SULT1E1, e può aumentare la concentrazione ematica di etinilestradiolo. Poiché attualmente i dati sull’effetto di numerose sulfotransferasi sono insufficienti e gli effetti clinici di molti farmaci sono ancora in fase di studio, è opportuno prescrivere etoricoxib con cautela in associazione con altri farmaci metabolizzati principalmente dalle sulfotransferasi umane (ad esempio salbutamolo orale e minoxidil).

Effetto dell’etoricoxib su farmaci metabolizzati dagli isoenzimi CYP

Studi in vitro indicano che non è prevista l’inibizione dei citocromi P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A4. Negli studi condotti su volontari sani, l’assunzione giornaliera di etoricoxib alla dose di 120 mg non ha influenzato l’attività epatica del CYP3A4, valutata mediante il test respiratorio all’eritromicina.

Effetto di altri farmaci sulla farmacocinetica dell’etoricoxib

La via principale del metabolismo dell’etoricoxib dipende dagli enzimi CYP. Il CYP3A4 contribuisce al metabolismo dell’etoricoxib in vivo. Studi in vitro indicano che anche il CYP2D6, il CYP2C9, il CYP1A2 e il CYP2C19 possono catalizzare il metabolismo principale dell’etoricoxib, ma le loro caratteristiche quantitative non sono state studiate in vivo.

Chetocanazolo. Il chetocanazolo è un potente inibitore del CYP3A4. In volontari sani, la somministrazione di chetocanazolo alla dose di 400 mg una volta al giorno per 11 giorni non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di una dose singola di 60 mg di etoricoxib (aumento dell’AUC del 43%).

Voriconazolo e miconazolo. La somministrazione concomitante di voriconazolo orale o miconazolo in gel orale per uso locale (potenti inibitori del CYP3A4) con etoricoxib ha determinato un lieve aumento dell’esposizione a etoricoxib, tuttavia non considerato clinicamente significativo secondo i dati pubblicati.

Rifampicina. La somministrazione concomitante di etoricoxib e rifampicina (potente induttore degli enzimi CYP) ha causato una riduzione del 65% della concentrazione plasmatica di etoricoxib. Ciò può comportare la ricomparsa dei sintomi durante la somministrazione concomitante con etoricoxib. Sebbene tali dati possano suggerire la necessità di un aumento della dose, non è raccomandato l’uso di etoricoxib a dosi superiori a quelle indicate per ciascuna indicazione, poiché non è stato studiato l’uso combinato di rifampicina ed etoricoxib a tali dosi.

Anti-acidi. I farmaci anti-acidi non esercitano effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di etoricoxib.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Effetti sul tratto gastrointestinale

Sono stati riportati complicanze a carico delle porzioni superiori del tratto gastrointestinale (perforazioni, ulcere o emorragie), talvolta con esito fatale, in pazienti che assumevano etoricoxib.

I farmaci antiinfiammatori non steroidei devono essere somministrati con cautela ai pazienti con rischio aumentato di complicanze gastrointestinali; pazienti di età avanzata, pazienti che assumono qualsiasi altro farmaco antiinfiammatorio non steroideo o acido acetilsalicilico contemporaneamente, oppure pazienti con anamnesi di patologie gastrointestinali, in particolare ulcere e sanguinamenti gastrointestinali.

Esiste un rischio aggiuntivo di sviluppare effetti indesiderati a carico del tratto gastrointestinale (ulcera gastrointestinale o altre complicanze gastrointestinali) con l’uso concomitante di etoricoxib e acido acetilsalicilico (anche a basse dosi). Negli studi clinici a lungo termine non è stata osservata una differenza significativa in termini di sicurezza gastrointestinale tra l’uso di inibitori selettivi della COX-2 + acido acetilsalicilico e farmaci antiinfiammatori non steroidei + acido acetilsalicilico.

Effetti sul sistema cardiovascolare

Gli studi clinici indicano che l’uso di medicinali appartenenti alla classe degli inibitori selettivi della COX-2 può essere associato a un rischio di complicanze trombotiche (in particolare infarto del miocardio e ictus) rispetto al placebo e ad alcuni farmaci antiinfiammatori non steroidei. Poiché il rischio di complicanze cardiovascolari aumenta con l’aumento della dose e della durata del trattamento con etoricoxib, il farmaco deve essere somministrato per il periodo più breve possibile e alle dosi giornaliere efficaci più basse. È necessario rivedere periodicamente la necessità di un sollievo sintomatico dal dolore e la risposta al trattamento, specialmente nei pazienti con osteoartrite.

L’etoricoxib deve essere somministrato ai pazienti con marcatori di rischio cardiovascolare evidenti (ad esempio ipertensione arteriosa, iperlipidemia, diabete mellito, fumo) solo dopo un’attenta valutazione del rischio di sviluppare complicanze.

Gli inibitori selettivi della COX-2 non sostituiscono l’uso di acido acetilsalicilico per la prevenzione delle malattie cardiovascolari tromboemboliche, poiché non esercitano effetto antiaggregante. Pertanto, non si devono interrompere i farmaci antiaggreganti.

Effetti sui reni

I prostaglandini renali possono svolgere un ruolo compensatorio nel mantenimento della perfusione renale. Pertanto, in condizioni associate a un peggioramento della perfusione renale, l’uso di etoricoxib può portare a una riduzione della sintesi di prostaglandini e, di conseguenza, al flusso sanguigno renale, aggravando così la funzionalità renale. Un alto rischio di tale reazione esiste nei pazienti con compromissione renale già presente, insufficienza cardiaca non compensata o cirrosi epatica. In questi pazienti è necessario monitorare la funzionalità renale.

Ritenzione di liquidi, edemi e ipertensione arteriosa

Come con l’uso di altri farmaci che inibiscono la sintesi delle prostaglandine, ritenzione di liquidi, edemi e ipertensione arteriosa sono stati osservati in pazienti trattati con etoricoxib. Tutti i farmaci antiinfiammatori non steroidei, inclusi etoricoxib, possono causare lo sviluppo o il recidivare di insufficienza cardiaca congestizia. Per quanto riguarda la dipendenza dalla dose, vedere la sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica». Il farmaco deve essere somministrato con cautela ai pazienti con insufficienza cardiaca, disfunzione del ventricolo sinistro o ipertensione arteriosa in anamnesi, nonché ai pazienti con edemi insorti per qualsiasi altra causa. In caso di segni clinici di peggioramento di tali pazienti, si devono adottare misure appropriate, compresa l’interruzione di etoricoxib.

L’etoricoxib, specialmente a dosi elevate, può causare ipertensione arteriosa più frequente e grave rispetto ad alcuni altri farmaci antiinfiammatori non steroidei e inibitori selettivi della COX-2. Pertanto, l’ipertensione arteriosa deve essere controllata prima dell’inizio del trattamento con etoricoxib e particolare attenzione deve essere prestata al controllo della pressione arteriosa durante il trattamento. La pressione arteriosa deve essere monitorata per le prime 2 settimane dopo l’inizio del trattamento e successivamente in modo periodico. Se la pressione arteriosa aumenta in modo significativo, si deve considerare la possibilità di un trattamento alternativo.

Effetti sul fegato

Un aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) e/o aspartato aminotransferasi (AST) (circa 3 volte o più rispetto al limite superiore della norma) è stato osservato in circa l’1% dei pazienti arruolati negli studi clinici e che assumevano etoricoxib alle dosi di 30, 60 e 90 mg al giorno per un periodo fino a 1 anno.

È necessario monitorare tutti i pazienti con sintomi di alterata funzionalità epatica, nonché pazienti con valori patologici della funzionalità epatica. In caso di segni di alterazione della funzionalità epatica e di modifiche patologiche persistenti dei parametri epatici (superiori a 3 volte il limite superiore della norma), l’etoricoxib deve essere interrotto.

Indicazioni generali

Se durante il trattamento si osserva un peggioramento della funzionalità di uno qualsiasi degli organi o sistemi sopra menzionati, si devono adottare le misure appropriate e si deve considerare l’interruzione di etoricoxib. È necessario garantire un adeguato monitoraggio medico durante l’uso di etoricoxib nei pazienti anziani e nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, epatica o cardiaca.

La terapia con etoricoxib deve essere iniziata con cautela nei pazienti disidratati. Si raccomanda di effettuare una reidratazione prima dell’inizio del trattamento con etoricoxib.

Durante l’uso di farmaci antiinfiammatori non steroidei e di alcuni inibitori selettivi della COX-2, nella sorveglianza post-marketing sono stati riportati molto raramente casi di reazioni cutanee gravi, tra cui dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica, in alcuni casi con esito fatale (vedere la sezione «Reazioni avverse»). Il rischio più elevato di sviluppare tali reazioni si verifica all’inizio della terapia e la comparsa dei sintomi si verifica nella maggior parte dei casi entro il primo mese di trattamento. Sono state osservate gravi reazioni di ipersensibilità (come anafilassi ed edema angioneurotico) in pazienti che assumevano etoricoxib. Alcuni inibitori selettivi della COX-2 aumentano il rischio di reazioni cutanee in pazienti con reazioni allergiche anamnestiche a qualsiasi farmaco. L’etoricoxib deve essere interrotto al primo insorgere di eruzioni cutanee, lesioni delle mucose o altri segni di ipersensibilità.

L’uso di etoricoxib può mascherare la febbre e altri segni di processo infiammatorio.

Si raccomanda cautela nell’associazione contemporanea di etoricoxib e warfarin o altri anticoagulanti orali.

L’uso di etoricoxib, come di altri farmaci che inibiscono la cicloossigenasi/sintesi delle prostaglandine, non è raccomandato nelle donne che pianificano una gravidanza.

Il medicinale Brutaflam®, compresse rivestite con film, contiene lattosio. I pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficit di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

Non esistono dati clinici sull’uso di etoricoxib durante la gravidanza. Studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva. Il rischio potenziale per le donne in gravidanza è sconosciuto. L’uso di etoricoxib durante il terzo trimestre di gravidanza, come di altri farmaci che inibiscono la sintesi delle prostaglandine, può causare assenza di contrazioni uterine e prematura chiusura del dotto arterioso di Botallo. Sono stati riportati casi di alterazione della funzionalità renale fetale, che ha portato a una riduzione del volume di liquido amniotico (oligoidramnios) in donne incinte che assumevano farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) a partire dalla ventesima settimana di gravidanza o successivamente. In alcuni casi ciò può portare a disfunzione renale nei neonati. Tali effetti possono manifestarsi poco dopo l’inizio del trattamento con FANS; l’oligoidramnios è generalmente reversibile dopo l’interruzione del trattamento.

L’uso di etoricoxib è controindicato durante la gravidanza. Se una donna diventa incinta durante il trattamento, etoricoxib deve essere interrotto.

Allattamento

Non è noto se etoricoxib passi nel latte materno. Nei ratti, etoricoxib viene escreto nel latte. Le donne che assumono etoricoxib non devono allattare al seno.

Fertilità

L’uso di etoricoxib, come di altri farmaci che inibiscono la COX-2, non è raccomandato nelle donne che pianificano una gravidanza.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

I pazienti che sviluppano vertigini, capogiri o sonnolenza durante l’uso di etoricoxib non devono guidare autoveicoli né lavorare con macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Il medicinale Brutaflam® viene somministrato per via orale. Il farmaco può essere assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo. Tuttavia, l'inizio dell'effetto è più rapido se assunto a digiuno. Questo aspetto va considerato quando è necessario un rapido sollievo dei sintomi.

Poiché il rischio di eventi avversi a carico del sistema cardiovascolare aumenta con l'aumento della dose e della durata del trattamento con etoricoxib, si raccomanda di utilizzare il trattamento per il periodo più breve possibile e con la dose giornaliera più bassa efficace. La necessità di alleviare i sintomi e la risposta alla terapia devono essere valutate periodicamente, in particolare nei pazienti con osteoartrite.

Osteoartrite

La dose raccomandata è di 30 mg* una volta al giorno. In alcuni pazienti, se il sollievo dai sintomi è insufficiente, un aumento della dose a 60 mg una volta al giorno può migliorare l'efficacia. In assenza di miglioramento, si dovranno considerare altre possibili opzioni terapeutiche.

Artrite reumatoide

La dose raccomandata è di 60 mg una volta al giorno. In alcuni pazienti, se il sollievo dai sintomi è insufficiente, un aumento della dose a 90 mg una volta al giorno può migliorare l'effetto terapeutico. Dopo il raggiungimento della stabilità clinica del paziente, è opportuno ridurre la dose a 60 mg una volta al giorno. In assenza di miglioramento, si dovranno considerare altre possibili opzioni terapeutiche.

Spondilite anchilosante

Dolore acuto

In caso di dolore acuto, l'etoricoxib deve essere utilizzato solo durante il periodo sintomatico acuto.

Artrite gottaica acuta

La dose raccomandata è di 120 mg una volta al giorno. Negli studi clinici sull'artrite gottaica acuta, l'etoricoxib è stato somministrato per un massimo di 8 giorni.

Dolore postoperatorio associato a interventi odontoiatrici

La dose raccomandata è di 90 mg una volta al giorno per un massimo di 3 giorni. Alcuni pazienti potrebbero necessitare di un ulteriore trattamento analgesico postoperatorio.

Dosi superiori a quelle raccomandate per ciascuna indicazione non hanno dimostrato un'efficacia aggiuntiva o non sono state studiate. Pertanto:

la dose nell'osteoartrite non deve superare i 60 mg al giorno;
la dose nell'artrite reumatoide e nella spondilite anchilosante non deve superare i 90 mg al giorno;
la dose nella gotta acuta non deve superare i 120 mg al giorno per un periodo massimo di trattamento di 8 giorni;
la dose nel dolore acuto dopo interventi odontoiatrici non deve superare i 90 mg al giorno per un periodo massimo di 3 giorni.

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani. Tuttavia, come per l'uso di altri farmaci, il medicinale Brutaflam® deve essere somministrato con cautela in questa popolazione.

Disfunzione epatica

Indipendentemente dall'indicazione, nei pazienti con compromissione epatica lieve (5-6 punti secondo la scala Child-Pugh) la dose non deve superare i 60 mg una volta al giorno. Nei pazienti con compromissione epatica moderata (7-9 punti secondo la scala Child-Pugh) la dose non deve superare i 30 mg una volta al giorno, indipendentemente dall'indicazione.

L'esperienza clinica sull'uso del farmaco è limitata, in particolare nei pazienti con compromissione epatica moderata; pertanto il medicinale deve essere somministrato con cautela. Non esiste esperienza clinica sull'uso del farmaco nei pazienti con grave compromissione epatica (≥ 10 punti secondo la scala Child-Pugh); pertanto Brutaflam® è controindicato in questi pazienti.

Disfunzione renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con clearance della creatinina ≥ 30 ml/min. L'uso di etoricoxib è controindicato nei pazienti con clearance della creatinina < 30 ml/min.

* Per garantire un dosaggio appropriato, utilizzare etoricoxib in un'altra forma farmaceutica.

Bambini

L'etoricoxib è controindicato nei bambini di età inferiore ai 16 anni.

Sovradosaggio.

Negli studi clinici, la somministrazione di una dose singola fino a 500 mg di etoricoxib o di dosi ripetute fino a 150 mg al giorno per 21 giorni non ha causato effetti tossici significativi. Sono stati riportati casi di sovradosaggio acuto di etoricoxib, sebbene nella maggior parte dei casi non siano state segnalate reazioni avverse. Le reazioni avverse più frequentemente osservate corrispondevano al profilo di sicurezza dell'etoricoxib (ad esempio reazioni a carico del tratto gastrointestinale, del cuore e dei reni).

In caso di sovradosaggio, è opportuno adottare le normali misure di supporto, come l'eliminazione del farmaco non assorbito dal tratto gastrointestinale, il monitoraggio clinico e, se necessario, il trattamento di supporto.

L'etoricoxib non viene eliminato con l'emodialisi; non è noto se il farmaco venga eliminato con la dialisi peritoneale.

Effetti indesiderati

La sicurezza dell'uso di etoricoxib è stata valutata in studi clinici che hanno coinvolto 9295 pazienti, compresi 6757 pazienti con osteoartrite, artrite reumatoide, dolore cronico alla schiena bassa o spondilite anchilosante (circa 600 pazienti con osteoartrite o artrite reumatoide hanno ricevuto trattamento per un anno o più).

Durante gli studi clinici, il profilo di eventi avversi è stato simile nei pazienti con osteoartrite o artrite reumatoide che hanno assunto etoricoxib per un anno o più.

In uno studio clinico condotto su pazienti con artrite gotta acuta, etoricoxib è stato somministrato alla dose di 120 mg una volta al giorno per 8 giorni. Il profilo di eventi avversi in questo studio è stato in generale simile a quello osservato negli studi su pazienti con osteoartrite, artrite reumatoide e dolore cronico alla schiena bassa.

Nel programma di valutazione della sicurezza cardiovascolare, basato su dati di tre studi controllati con farmaco di confronto attivo, 17412 pazienti con osteoartrite o artrite reumatoide hanno ricevuto etoricoxib (alle dosi di 60 mg o 90 mg) per un periodo medio di circa 18 mesi. I dati sulla sicurezza e ulteriori informazioni dettagliate su questo programma sono riportati nella sezione «Proprietà farmacologiche».

Negli studi clinici condotti su pazienti con dolore postoperatorio acuto dopo interventi chirurgici odontoiatrici, compresi 614 pazienti che hanno assunto etoricoxib (alle dosi di 90 mg o 120 mg), il profilo di eventi avversi è stato in generale simile a quello osservato negli studi su pazienti con osteoartrite, artrite reumatoide e dolore cronico alla schiena bassa.

Le seguenti reazioni avverse sono state riportate con maggiore frequenza con etoricoxib rispetto al placebo negli studi clinici su pazienti con osteoartrite, artrite reumatoide, dolore cronico alla schiena bassa o spondilite anchilosante, che hanno assunto etoricoxib alle dosi di 30 mg, 60 mg o 90 mg per 12 settimane (studio del programma MEDAL, studi a breve termine sul dolore acuto e esperienza post-marketing).

Tabella 2

Sistemi e apparati	Reazioni avverse	Categoria di frequenza*
Infezioni e infestazioni	osteite alveolare	frequente
Infezioni e infestazioni	gastroenterite, infezioni delle vie respiratorie superiori, infezioni del tratto urinario	non frequente
Disturbi del sangue e del sistema linfatico	anemia (principalmente dovuta a emorragia gastrointestinale), leucopenia, trombocitopenia	non frequente
Disturbi del sistema immunitario	ipersensibilità‡ ß	non frequente
Disturbi del sistema immunitario	angioedema, reazioni anafilattiche/anafilattoidi, incluso lo shock‡	raro
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	edema / ritenzione idrica	frequente
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	riduzione o aumento dell'appetito, aumento di peso	non frequente
Disturbi psichici	ansia, depressione, peggioramento delle funzioni cognitive, allucinazioni‡	non frequente
Disturbi psichici	confusione mentale‡, stato di irrequietezza‡	raro
Disturbi del sistema nervoso	vertigini, cefalea	frequente
Disturbi del sistema nervoso	disgeusia, insonnia, parastesia/ipotesia, sonnolenza	non frequente
Disturbi dell'occhio	visione offuscata, congiuntivite	non frequente
Disturbi dell'orecchio e del labirinto	acufene, vertigini	non frequente
Disturbi del cuore	palpitazioni, aritmia‡	frequente
Disturbi del cuore	fibrillazione atriale, tachicardia‡, scompenso cardiaco congestizio, alterazioni aspecifiche dell'ECG, angina pectoris‡, infarto del miocardio§	non frequente
Disturbi del sistema vascolare	ipertensione	frequente
Disturbi del sistema vascolare	afflusso di sangue, alterazioni della circolazione cerebrale§, attacco ischemico transitorio, crisi ipertensiva‡, vasculite‡	non frequente
Disturbi dell'apparato respiratorio, del torace e del mediastino	broncospasmo‡	frequente
	tosse, dispnea, emorragia nasale	non frequente
Disturbi del tubo digerente	dolore addominale	molto frequente
	costipazione, meteorismo, gastrite, pirosi/acido reflusso, diarrea, dispepsia/senso di disagio nell'epigastrio, nausea, vomito, esofagite, ulcere orali	frequente
	gonfiore addominale, alterazioni della peristalsi intestinale, secchezza della bocca, ulcere gastroduodenali, ulcere peptiche, inclusa perforazione ed emorragia gastrointestinale, sindrome dell'intestino irritabile, pancreatite‡	non frequente
Disturbi del sistema epatobiliare	aumento dei livelli di ALT, aumento dei livelli di AST	frequente
	epatite‡	raro
	insufficienza epatica‡, ittero‡	raro†
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo	ecchimosi	frequente
	edema facciale, prurito, eruzione cutanea, eritema‡, orticaria‡	non frequente
	sindrome di Stevens-Johnson‡, necrolisi epidermica tossica‡, eritema multiforme fisso da farmaci‡	raro†
Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	spasmi/crampi muscolari, dolore/stiffness muscoloscheletrico	non frequente
Disturbi renali e urinari	proteinuria, aumento della creatinina nel siero, insufficienza renale/disfunzione renale‡ (vedere paragrafo “Avvertenze speciali e precauzioni di impiego”)	non frequente
Disturbi generali e condizioni relative alla sede di somministrazione	astenia/stanchezza, sintomi simil-influenzali	frequente
	dolore toracico	non frequente
Esami di laboratorio	aumento dell'azotemia, aumento della creatinfosfochinasi, iperkaliemia, aumento dell'acido urico	non frequente
Esami di laboratorio	diminuzione del livello di sodio nel sangue	raro

* La categoria di frequenza è definita per ciascun termine di evento avverso in base alla frequenza nel database degli studi clinici: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, <1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000).

‡ Reazione avversa identificata durante la sorveglianza post-marketing. La frequenza è stata determinata in base alla frequenza massima negli studi clinici (dati raccolti per le indicazioni e dosi approvate).

† La categoria di frequenza "raro" è stata stabilita in conformità con la Guideline on summary of product characteristics (SmPC) (2ª revisione, settembre 2009), sulla base del calcolo del limite superiore dell'intervallo di confidenza al 95% per 0 eventi, tenendo conto del numero di partecipanti che assumevano il medicinale Arcoxia®, nell'analisi combinata dei dati della fase III, raggruppati per dose e indicazione (n = 15470).

ß Ipersensibilità comprende i termini: allergia, allergia da farmaco, ipersensibilità da farmaco, ipersensibilità, ipersensibilità non specificata, reazione di ipersensibilità e allergia non specificata.

§ Sulla base dell'analisi di studi clinici di lunga durata, controllati con placebo e con confronto attivo, gli inibitori selettivi della COX-2 sono stati associati a un aumento del rischio di complicanze trombotiche arteriose gravi, inclusi infarto del miocardio e ictus. Alla luce dei dati disponibili, è poco probabile che l'aumento del rischio assoluto di tali eventi superi l'1% all'anno (non comune). font

Sono state riportate reazioni avverse gravi con l'uso di FANS, come nefrotossicità, compresi nefrite interstiziale e sindrome nefrotica; pertanto, non si può escludere la loro comparsa con l'uso di etoricoxib.

Segnalazione di reazioni avverse sospette

È importante segnalare le reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale. Ciò consente di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari qualificati devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta.

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette di monitorare continuamente il rapporto beneficio/rischio di questo medicinale. I professionisti medici e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l'assenza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato per la Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 30 ºC, nella confezione originale, in un luogo protetto dall'umidità e dalla luce.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

10 compresse in un blister; 3 blister in un imballaggio di cartone.

Categoria di vendita.

Sotto prescrizione medica.

Produttore. Mankind Pharma Limited, Unit-II.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Village Kishanpura, P.O. Jamniwala, Tehsil Paonta Sahib, District Sirmaur 173025, Himachal Pradesh, India.