Bosentan Zentiva

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE BOSENTAN ZENTIVA

Composizione:

Principio attivo: bosentan;

1 compressa rivestita con film contiene bosentan (come monoidrato) 62,5 mg oppure 125 mg;

Eccipienti: amido mais pregelatinizzato 1500, povidone K-30, sodio croscarmellosso, magnesio stearato, acqua depurata;

rivestimento film: Opadry arancione 03K93638 contenente idrossipropilmetilcellulosa, biossido di titanio (E 171), triacetina, ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

per le compresse da 62,5 mg: compresse arancio-bianche, rotonde, rivestite con film, con impresso "B" su un lato e "62,5" sull'altro;

per le compresse da 125 mg: compresse arancio-bianche, ovali, rivestite con film, con impresso "B" su un lato e "125" sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci antipertensivi per il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare. Bosentan.

Codice ATC C02K X01.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Bosentan è un antagonista recettoriale del doppio endotelina, strutturalmente affine ai recettori dell'endotelina A e B (ETA e ETB). Bosentan riduce sia la resistenza vascolare polmonare che sistemica, determinando un aumento della gittata cardiaca senza incrementare la frequenza cardiaca.

L'ormone neuropeptide endotelina-1 (ET-1) è uno dei più potenti vasocostrittori, con capacità di indurre fibrosi, proliferazione cellulare, ipertrofia e rimodellamento del miocardio, nonché attività antinfiammatoria. Questi effetti sono mediati dal legame dell'endotelina ai recettori ETA ed ETB, localizzati nell'endotelio e nelle cellule muscolari lisce dei vasi. La concentrazione di ET-1 nei tessuti e nel plasma aumenta in alcune patologie cardiovascolari e del tessuto connettivo, tra cui l'ipertensione arteriosa polmonare (IAP), la sclerodermia, l'insufficienza cardiaca acuta e cronica, l'ischemia miocardica, l'ipertensione sistemica e l'aterosclerosi, suggerendo un coinvolgimento dell'ET-1 nella patogenesi e nello sviluppo di queste malattie. Nell'IAP e nell'insufficienza cardiaca, in assenza di antagonismo recettoriale all'endotelina (ET), l'aumento della concentrazione di ET-1 correla fortemente con la gravità e la prognosi di queste condizioni.

Bosentan impedisce il legame dell'ET-1 e di altri peptidi dell'endotelina ai recettori ETA ed ETB, con una leggera maggiore affinità per i recettori ETA (Ki pari a 4,1-43 nM) rispetto ai recettori ETB (Ki pari a 38-730 nM). Bosentan blocca specificamente i recettori dell'endotelina e non si lega ad altri recettori.

Efficacia

Modelli animali

Negli animali con ipertensione polmonare, il trattamento orale prolungato con bosentan riduceva la resistenza vascolare polmonare e invertiva l'ipertrofia polmonare e quella del ventricolo destro. In un modello animale di fibrosi polmonare, bosentan riduceva il deposito di collagene nei polmoni.

Efficacia in pazienti adulti con IAP

Sono stati condotti due studi randomizzati, in doppio cieco, multicentrici, controllati con placebo, che hanno coinvolto 32 (studio AC-052-351) e 213 (studio AC-052-352 [BREATHE-1]) pazienti adulti con IAP di classe III-IV secondo la classificazione funzionale dell'OMS (ipertensione polmonare primaria o secondaria, principalmente sclerodermia). Dopo 4 settimane di trattamento con bosentan alla dose di 62,5 mg due volte al giorno, le dosi di mantenimento studiate in questi studi erano rispettivamente 125 mg due volte al giorno nello studio AC-052-351 e 125 mg due volte al giorno e 250 mg due volte al giorno nello studio AC-052-352.

Bosentan è stato aggiunto alla terapia in atto dei pazienti, che includeva una combinazione di anticoagulanti, vasodilatatori (ad esempio, bloccanti dei canali del calcio), diuretici, ossigeno e digossina, ma non epoprostenolo. Il controllo è stato effettuato mediante l'uso di placebo e terapia in atto.

Il punto finale primario in ciascuno studio era la variazione della distanza nel test del cammino di 6 minuti alla 12ª settimana (nel primo studio) e alla 16ª settimana nel secondo studio. In entrambi gli studi, il trattamento con bosentan ha determinato un significativo aumento della tolleranza allo sforzo fisico. Con l'uso di placebo, la distanza percorsa aumentava rispetto al basale di 76 m (p = 0,02; test t) e 44 m (p = 0,0002; test di Mann-Whitney U) rispetto al punto finale primario di ciascuno studio, rispettivamente. Le differenze tra questi due gruppi (125 mg due volte al giorno e 250 mg due volte al giorno) non erano statisticamente significative, ma si osservava una tendenza al miglioramento della tolleranza allo sforzo fisico nel gruppo di pazienti che assumevano bosentan alla dose di 250 mg due volte al giorno.

Il miglioramento della tolleranza allo sforzo fisico (distanza percorsa) era evidente dopo 4 settimane di trattamento, chiaramente osservabile dopo 8 settimane e si manteneva per il periodo di 28 settimane di trattamento in doppio cieco in un gruppo selezionato di pazienti.

In un'analisi retrospettiva della risposta basata sulla variazione dei minuti di cammino (secondo la classificazione funzionale dell'OMS) e sulla dispnea in 95 pazienti randomizzati a ricevere bosentan 125 mg due volte al giorno negli studi controllati con placebo, si è osservato che all'8ª settimana lo stato di 66 pazienti era migliorato, quello di 22 era stabile e quello di 7 era peggiorato. Dei 22 pazienti il cui stato era stabile all'8ª settimana, 6 migliorarono alla 12ª-16ª settimana e 4 peggiorarono rispetto al basale. Nei 7 pazienti il cui stato era peggiorato all'8ª settimana, 3 migliorarono alla 12ª-16ª settimana e 4 peggiorarono rispetto al basale.

È stato osservato che nei pazienti con IAP, l'uso di bosentan era associato a un aumento dell'indice cardiaco e a una significativa riduzione della pressione arteriosa polmonare, della resistenza vascolare polmonare (RVP) e della pressione media nell'atrio destro.

Con l'uso di bosentan si è osservata una riduzione dei sintomi dell'IAP. Le misurazioni della dispnea durante il cammino hanno mostrato un miglioramento nei pazienti che assumevano bosentan. Il trattamento con il farmaco ha determinato un miglioramento dello stato secondo la classificazione funzionale dell'OMS nel 42,4% dei pazienti (placebo – 30,4%). Il cambiamento complessivo della classe secondo la classificazione funzionale dell'OMS durante entrambi gli studi è stato significativamente migliore nei pazienti che assumevano bosentan rispetto al placebo. Con il trattamento con bosentan si è osservata una significativa riduzione della velocità di peggioramento clinico, rispetto al placebo, dopo 28 settimane.

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, controllato con placebo (AC-052-364 [EARLY]), pazienti con IAP di classe II secondo la classificazione funzionale dell'OMS (valore medio basale del cammino di 6 minuti di 435 m) hanno assunto bosentan alla dose di 62,5 mg due volte al giorno per 4 settimane, seguito da 125 mg due volte al giorno o placebo per 6 mesi.

Gli studi hanno incluso pazienti non trattati per IAP o pazienti che assumevano sildenafil in dose costante da lungo tempo. Il punto finale secondario primario era la variazione percentuale rispetto al basale della RVP e la variazione dalla linea di base nel cammino di 6 minuti dopo 6 mesi, rispetto al placebo.

Il trattamento con bosentan è stato associato a una riduzione della velocità di peggioramento clinico, definita come combinazione di progressione sintomatica, ospedalizzazione per IAP e esito letale, rispetto al placebo (riduzione proporzionale del rischio del 77%, IC 95% 20-94%, p = 0,0114). L'effetto terapeutico è stato determinato da un miglioramento nel componente della progressione sintomatica. È stato registrato 1 caso di ospedalizzazione legato al peggioramento dell'IAP nel gruppo che assumeva bosentan e 3 casi di ospedalizzazione nel gruppo che assumeva placebo. Solo 1 evento letale è stato osservato in ciascun gruppo di trattamento durante il periodo di 6 mesi di studio in doppio cieco, quindi non è possibile trarre conclusioni sulla sopravvivenza.

Sono stati ottenuti dati a lungo termine da pazienti trattati con bosentan nella fase controllata e/o passati dal placebo a bosentan nella fase di estensione aperta senza controllo del placebo nello studio EARLY. La durata media del trattamento con bosentan è stata di 3,6 ± 1,8 anni (fino a 6,1 anni), con il 73% dei pazienti che assumevano il farmaco per almeno 3 anni e il 62% per almeno 4 anni. I pazienti potevano ricevere un trattamento aggiuntivo per l'IAP previsto dallo studio di estensione aperto. Nella maggior parte dei pazienti è stata diagnosticata IAP idiopatica o ereditaria (61%). Nel complesso, il 78% dei pazienti era classificato come classe II secondo la classificazione funzionale dell'OMS. La sopravvivenza secondo la curva di Kaplan-Meier è stata del 90% e dell'85% dopo 3 e 4 anni dall'inizio del trattamento, rispettivamente. Nello stesso periodo, il peggioramento dell'IAP (definito come esito letale per qualsiasi causa, trapianto polmonare, setto stomia o inizio di trattamento endovenoso o sottocutaneo con prostanoide) non si è verificato nel 88% e nel 79% dei pazienti, rispettivamente. I contributi relativi del trattamento precedente con placebo nella fase in doppio cieco e di altri farmaci iniziati durante lo studio di estensione aperto non sono noti.

In uno studio prospettico, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (AC-052-405 [BREATHE-5]), pazienti con IAP di classe III secondo la classificazione funzionale dell'OMS e con complesso di Eisenmenger associato a cardiopatia congenita hanno assunto bosentan alla dose di 62,5 mg due volte al giorno per 4 settimane, seguito da 125 mg due volte al giorno per le successive 12 settimane. L'obiettivo principale era dimostrare che bosentan non peggiorasse l'ipossiemia. Dopo 16 settimane, la saturazione media del sangue con ossigeno era aumentata nel gruppo bosentan di 1% (IC 95% –0,7 a 2,8%) rispetto al gruppo placebo, indicando che bosentan non peggiora l'ipossiemia. La RVP media è stata significativamente ridotta nel gruppo bosentan (effetto principale dimostrato nel sottogruppo di pazienti con shunt intracardiaco bidirezionale). Dopo 16 settimane, l'aumento medio della distanza percorsa nel cammino di 6 minuti corretto per placebo è stato di 53 m (p = 0,0079), indicando un miglioramento della tolleranza allo sforzo fisico. 26 pazienti hanno continuato a ricevere bosentan nella fase di estensione aperta di 24 settimane (AC-052-409) di BREATHE-5 (durata media del trattamento di 24,4 ± 2 settimane), con efficacia complessivamente mantenuta.

Uno studio di estensione aperto, non comparativo (AC-052-362 [BREATHE ON-4]) ha incluso 16 pazienti di classe III secondo la classificazione funzionale dell'OMS, con IAP associata a infezione da HIV. I pazienti hanno assunto bosentan alla dose di 62,5 mg due volte al giorno per 4 settimane, seguito da 125 mg due volte al giorno per le successive 12 settimane. Dopo 16 settimane di trattamento, è stato osservato un significativo miglioramento dei dati iniziali riguardo alla tolleranza allo sforzo fisico: l'aumento medio della distanza percorsa nel cammino di 6 minuti è stato di 91,4 m da una media iniziale di 332,6 m (p < 0,001). Non è possibile trarre conclusioni sull'effetto di bosentan sull'efficacia antiretrovirale del farmaco.

Non esiste alcuno studio che abbia dimostrato un effetto positivo dell'uso di bosentan sulla sopravvivenza. Tuttavia, anni di vita prolungati sono stati registrati per tutti i pazienti che hanno assunto bosentan nei due studi chiave controllati con placebo (AC-052-351 e AC-052-352) e/o nei due studi di estensione aperti non controllati. La durata media del trattamento con bosentan è stata di 1,9 ± 0,7 anni (minimo 0,1 anni, massimo 3,3 anni) e i pazienti sono stati osservati per una media di 2 ± 0,6 anni. Nella maggior parte dei pazienti è stata diagnosticata IAP primaria (72%), classificata come classe III secondo la classificazione funzionale dell'OMS (84%). In questa popolazione complessiva, la stima della sopravvivenza secondo la curva di Kaplan-Meier è stata del 93% e dell'84% (1 e 2 anni dopo l'inizio di bosentan), rispettivamente. La sopravvivenza è stata inferiore nel sottogruppo di pazienti con IAP secondaria rispetto alla sclerosi sistemica. Questo potrebbe essere stato influenzato dal trattamento con epoprostenolo.

Studi condotti nei bambini con IAP

BREATHE-3 (AC-052-356)

Bosentan in compresse rivestite con film è stato valutato in uno studio aperto, non controllato, senza controllo del placebo, in bambini di età compresa tra 3 e 15 anni con IAP. Questo studio è stato progettato principalmente come studio farmacocinetico (vedi sezione «Farmacocinetica»). I pazienti soffrivano di IAP primaria o IAP associata a cardiopatie congenite e appartenevano alla classe II o III secondo la classificazione funzionale dell'OMS prima dell'inizio dello studio. I pazienti sono stati suddivisi in 3 gruppi in base al peso corporeo e hanno ricevuto bosentan alla dose di circa 2 mg/kg due volte al giorno per 12 settimane. Metà dei pazienti in ciascun gruppo ricevevano già epoprostenolo endovenoso, e la dose di epoprostenolo è rimasta invariata per tutta la durata dello studio.

L'aumento medio rispetto ai dati basali dell'indice cardiaco è stato di 0,5 l/min/m², la diminuzione media della pressione arteriosa polmonare media è stata di 8 mmHg e la diminuzione media della RVP è stata di 389 din·s·cm⁻⁵. Il miglioramento emodinamico rispetto ai dati basali è stato simile sia nei pazienti che ricevevano epoprostenolo aggiuntivo che in quelli che non lo ricevevano. I parametri del test di tolleranza allo sforzo alla 12ª settimana rispetto ai dati basali sono risultati molto variabili e non significativi.

FUTURE 1/2 (AC-052-365/AC-052-367)

FUTURE 1 è uno studio non controllato senza controllo del placebo, condotto con bosentan in compresse disperdibili in bocca, alla dose di mantenimento di 4 mg/kg due volte al giorno, in pazienti di età compresa tra 2 e 11 anni. Questo studio è stato progettato principalmente come studio farmacocinetico (vedi sezione «Farmacocinetica»). All'inizio dello studio, i pazienti avevano IAP idiopatica o familiare e appartenevano alla classe II o III secondo la classificazione funzionale dell'OMS. Nello studio FUTURE 1, il valore medio di esposizione al trattamento è stato di 13,1 settimane (intervallo: 8,4-21,1). I pazienti hanno ricevuto un trattamento prolungato con bosentan in forma di compresse disperdibili alla dose di 4 mg/kg due volte al giorno durante la fase di estensione aperta non controllata di FUTURE 2, in cui il valore medio della durata del trattamento è stato di 2,3 anni (intervallo: 0,2-5 anni). I dati basali dello studio FUTURE 1 erano che i pazienti assumevano epoprostenolo. I pazienti avevano recentemente iniziato a usare farmaci specifici per il trattamento dell'IAP durante lo studio. Il peggioramento dell'IAP secondo la curva di Kaplan-Meier (esito letale, trapianto polmonare o ospedalizzazione per peggioramento dell'IAP) entro 2 anni è stato del 78,9%. La sopravvivenza secondo la curva di Kaplan-Meier entro 2 anni è stata del 91,2%.

FUTURE 3 (AC-052-373)

In questo studio randomizzato senza controllo del placebo con bosentan in compresse disperdibili in bocca alla dose di 32 mg, 64 bambini con IAP stabile di età compresa tra 3 mesi e 11 anni sono stati randomizzati a 24 settimane di trattamento con bosentan alla dose di 2 mg/kg due volte al giorno o 2 mg/kg tre volte al giorno. Lo studio è stato progettato principalmente come studio farmacocinetico (vedi sezione «Farmacocinetica»), quindi i punti finali di efficacia sono stati solo esplorati. L'eziologia dell'IAP, secondo la classificazione di Dana Point, includeva IAP idiopatica ed ereditaria e associata a interventi correttivi cardiaci e cardiopatia ischemica associata a shunt sistemo-polmonari, inclusa la sindrome di Eisenmenger. I pazienti appartenevano alla classe I, II o III secondo la classificazione funzionale dell'OMS prima dell'inizio del trattamento durante lo studio. All'inizio dello studio, i pazienti ricevevano farmaci per il trattamento dell'IAP (più spesso solo inibitore PDE-5 [sildenafil] [35,9%], solo bosentan [10,9%] o combinazione di bosentan, iloprost e sildenafil nel 10,9% dei pazienti) e hanno continuato il trattamento per l'IAP durante lo studio.

All'inizio dello studio, meno della metà dei pazienti inclusi assumeva solo bosentan senza combinazione con altri farmaci per il trattamento dell'IAP. Il 40,6% dei pazienti ha assunto bosentan come monoterapia per 24 settimane di studio senza peggioramento dell'IAP. Un'analisi della popolazione totale dei volontari ha mostrato che lo stato della maggior parte di loro è rimasto almeno stabile (cioè senza peggioramento), basandosi sulla valutazione funzionale specifica non pediatrica della classe OMS (97% due volte al giorno, 100% tre volte al giorno) e sullo stato clinico globale soddisfacente (94% due volte al giorno, 93% tre volte al giorno) per tutto il periodo di trattamento. La stima della sopravvivenza secondo la curva di Kaplan-Meier per il peggioramento dell'IAP (esito letale, trapianto polmonare o ospedalizzazione per peggioramento dell'IAP) entro 24 settimane è stata del 96,9% e 96,7% nei gruppi che assumevano bosentan due volte al giorno e tre volte al giorno, rispettivamente. Non sono stati ottenuti dati a sostegno di un vantaggio clinico della dose di 2 mg/kg tre volte al giorno rispetto a 2 mg/kg due volte al giorno.

Studio condotto nei neonati con ipertensione polmonare persistente nel neonato (IPNN):

FUTURE 4 (AC-052-391)

È stato condotto uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, in neonati, compresi quelli prematuri (età gestazionale 36-42 settimane) con IPNN. I pazienti con risposta subottimale all'ossido di azoto inalatorio (INO), nonostante almeno 4 ore di trattamento continuo, hanno assunto bosentan in compresse disperdibili in bocca alla dose di 2 mg/kg due volte al giorno o placebo tramite sonda nasogastrica in aggiunta alla terapia standard con INO fino al completo distacco da INO o al fallimento del trattamento (definito come necessità di ossigenazione con membrana extracorporea [ECMO] o inizio di un vasodilatatore polmonare alternativo) e per oltre 14 giorni.

Il valore medio per lo studio del trattamento è stato di 4,5 (intervallo: 0,5-10,0) giorni nel gruppo bosentan e 4,0 (intervallo: 2,5-6,5) giorni nel gruppo placebo.

I risultati non indicano vantaggi aggiuntivi di bosentan in questo gruppo di pazienti.

Il tempo medio per il completamento dell'azione di INO è stato di 3,7 giorni (IC 95% 1,17; 6,95) nel gruppo bosentan e 2,9 giorni (IC 95% 1,26; 4,23) nel gruppo placebo (p = 0,34).

Il tempo medio per il completamento della disconnessione dalla ventilazione artificiale è stato di 10,8 giorni (IC 95% 3,21; 12,21 giorni) con bosentan e 8,6 giorni (IC 95% 3,71; 9,66 giorni) nel gruppo placebo (p = 0,24).

In un paziente del gruppo bosentan è stato osservato un fallimento del trattamento (necessità di ECMO secondo la definizione del protocollo) basato su valori crescenti dell'indice di ossigenazione per 8 ore dopo la prima dose del farmaco in studio. Lo stato di questo paziente si è ripreso durante il periodo di osservazione di 60 giorni.

Combinazione con epoprostenolo

La combinazione di bosentan ed epoprostenolo è stata studiata in due studi: AC-052-355 (BREATHE-2) e AC-052-356 (BREATHE-3). Lo studio AC-052-355 era multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, con gruppi paralleli di bosentan rispetto a placebo in pazienti con IAP grave che ricevevano terapia concomitante con epoprostenolo. Lo studio AC-052-356 era uno studio aperto senza controllo del placebo, non controllato, in cui 10 dei 19 pazienti pediatrici hanno ricevuto terapia combinata con bosentan ed epoprostenolo per 12 settimane. Il profilo di sicurezza della combinazione non differiva da quello atteso per ciascun componente, e la terapia combinata è stata ben tollerata da bambini e adulti. L'effetto clinico dell'uso di tale combinazione non è stato dimostrato.

Sclerosi sistemica con ulcere progressivamente peggioranti degli arti (dita delle mani e dei piedi)

Due studi randomizzati, in doppio cieco, multicentrici, controllati con placebo, sono stati condotti con 122 (studio AC-052-401 [RAPIDS-1]) e 190 (studio AC-052-331 [RAPIDS-2]) pazienti adulti con sclerosi sistemica e ulcere degli arti (con ulcere recenti delle dita nella storia clinica negli ultimi 12 mesi).

Nello studio AC-052-331, è stato osservato che i pazienti avevano almeno un'ulcera recente delle dita; l'85% dei pazienti aveva ulcere degli arti persistenti all'inizio dello studio. Dopo 4 settimane di trattamento con bosentan alla dose di 62,5 mg due volte al giorno, la dose di mantenimento studiata è stata di 125 mg due volte al giorno in entrambi gli studi. La durata del trattamento in doppio cieco è stata di 16 settimane nello studio AC-052-401 e di 24 settimane nello studio AC-052-331.

È stato consentito l'uso di terapia di base per la sclerosi sistemica e le ulcere delle dita, purché rimanesse invariata per almeno 1 mese prima dell'inizio del trattamento e durante il periodo di trattamento in doppio cieco.

Il numero di nuove ulcere dal basale (valore iniziale) allo studio finale era il punto finale primario in entrambi gli studi. Il trattamento con bosentan ha portato a una riduzione del numero di nuove ulcere per tutta la durata della terapia rispetto al placebo. Nello studio AC-052-401, durante le 16 settimane di trattamento in doppio cieco, i pazienti nel gruppo bosentan hanno avuto in media 1,4 nuove ulcere rispetto a 2,7 nuove ulcere nel gruppo placebo. Nello studio AC-052-331, durante le 24 settimane di studio in doppio cieco, i valori corrispondenti erano di 1,9 rispetto a 2,7 nuove ulcere delle dita, rispettivamente. In entrambi gli studi, i pazienti che assumevano bosentan erano meno inclini a sviluppare nuove ulcere durante lo studio (ci voleva più tempo per la formazione di ogni successiva nuova ulcera) rispetto a quelli che assumevano placebo. L'effetto di bosentan sulla riduzione del numero di nuove ulcere delle dita è stato più pronunciato nei pazienti con ulcere multiple.

In entrambi i casi, non è stato osservato alcun effetto di bosentan sulla durata della guarigione delle ulcere delle dita.

Farmacocinetica.

La farmacocinetica di bosentan è stata principalmente studiata in volontari sani. Dati limitati in pazienti mostrano che l'esposizione a bosentan in pazienti adulti con IAP è approssimativamente 2 volte maggiore rispetto a quella in volontari sani adulti.

In volontari sani, la farmacocinetica di bosentan è dose- e tempo-dipendente. La clearance e il volume di distribuzione diminuiscono con l'aumento della dose endovenosa e con il tempo.

Dopo somministrazione orale, l'esposizione sistemica è proporzionale alla dose fino a 500 mg. Con dosi orali più elevate, l'aumento della concentrazione massima (Cmax) e dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) di bosentan rispetto alla dose assunta è non proporzionale e si raggiunge più lentamente.

Assorbimento

In volontari sani, la biodisponibilità assoluta di bosentan è di circa il 50% e non dipende dall'assunzione di cibo. La Cmax si raggiunge entro 3-5 ore.

Distribuzione

Il legame di bosentan alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina, è del 98%. Bosentan non penetra nei globuli rossi.

Il volume di distribuzione (circa 18 l) è determinato dopo somministrazione endovenosa di una dose di 250 mg.

Metabolismo ed escrezione

Dopo una singola dose endovenosa di 250 mg, la clearance è di 8,2 l/ora, il periodo di emivita (t½) è di 5,4 ore.

Dopo dosi ripetute, la concentrazione plasmatica di bosentan diminuisce progressivamente al 50-65% rispetto a quella osservata dopo una singola dose. Questa riduzione è probabilmente dovuta all'autoinduzione degli enzimi epatici metabolizzanti. Le condizioni di stato stazionario si raggiungono entro 3-5 giorni.

Bosentan è escreto con la bile, metabolizzato nel fegato tramite gli isoenzimi CYP CYP2C9 e CYP3A4; meno del 3% della dose orale somministrata viene ritrovato nell'urina.

Bosentan forma tre metaboliti, di cui solo uno è farmacologicamente attivo. Questo metabolita è principalmente escreto inalterato con la bile. In pazienti adulti, l'esposizione al metabolita attivo è maggiore rispetto a quella in volontari sani adulti. In pazienti con segni di colestasi, l'esposizione al metabolita attivo può essere aumentata.

Bosentan è un induttore di CYP2C9 e CYP3A4, possibilmente anche di CYP2C19 e della glicoproteina P. In studi in vitro su colture di epatociti, bosentan inibisce l'esportazione dei sali biliari.

È stato osservato che bosentan non esercita un'inibizione clinicamente rilevante sugli isoenzimi CYP (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). Pertanto, è improbabile che bosentan aumenti la concentrazione plasmatica di farmaci metabolizzati da questi isoenzimi.

Farmacocinetica in gruppi particolari di pazienti

Sulla base degli studi, non si prevede che la farmacocinetica di bosentan dipenda dal sesso, dal peso corporeo, dalla razza o dall'età della popolazione adulta.

Bambini

La farmacocinetica nei bambini è stata studiata in 4 studi clinici (BREATHE 3, FUTURE 1, FUTURE 3 e FUTURE 4). I dati farmacocinetici nei bambini di età inferiore a 2 anni sono limitati. Nello studio AC-052-356 [BREATHE 3] è stata valutata la farmacocinetica di dosi singole e multiple orali di bosentan in bambini di età compresa tra 3 e 15 anni con IAP. È stata inizialmente utilizzata una dose di 2 mg/kg due volte al giorno. In questo studio, l'esposizione a bosentan è successivamente diminuita in accordo con le note proprietà di autoinduzione di bosentan. Il valore medio di AUC di bosentan nei bambini che assumevano il farmaco alle dosi di 31,25 mg, 62,5 mg o 125 mg due volte al giorno è stato rispettivamente di 3.496 (49) ng•h/ml, 5.428 (79) ng•h/ml e 6.124 (27) ng•h/ml, ed è stato inferiore al valore di 8.149 (47) ng•h/ml osservato in pazienti adulti con IAP alla dose di 125 mg due volte al giorno. A stato stazionario, l'esposizione sistemica nei pazienti pediatrici con peso corporeo di 10-20 kg, 20-10 kg e >40 kg è stata rispettivamente del 43%, 67% e 75% rispetto all'esposizione sistemica negli adulti.

Nello studio AC-052-365 [FUTURE 1], bambini con IAP di età compresa tra 2 e 11 anni hanno assunto compresse disperdibili. La proporzionalità della dose non è stata stabilita nelle concentrazioni stazionarie di bosentan nel plasma, mentre l'AUC è stata simile alle dosi orali di 2 mg/kg e 4 mg/kg (AUC ɽ: 3.577 ng•h × ora/ml e 3.371 ng•h × ora/ml alla dose di 2 mg/kg due volte al giorno e alla dose di 4 mg/kg due volte al giorno, rispettivamente). L'esposizione media a bosentan nei bambini è stata approssimativamente la metà dell'esposizione osservata in pazienti adulti adulti alla dose di mantenimento di 125 mg due volte al giorno, ma ha mostrato un adeguato allineamento con l'esposizione negli adulti.

Nello studio AC-052-373 [FUTURE 3] con compresse disperdibili, l'esposizione a bosentan nei pazienti che assumevano 2 mg/kg due volte al giorno è stata paragonabile a quella osservata nello studio FUTURE 1. Nel gruppo complessivo di pazienti, l'uso della dose di 2 mg/kg due volte al giorno ha portato a un'esposizione giornaliera di 8.535 ng•h/ml; l'AUC è stata di 4.268 ng•h/ml (CV – 61%). Nei pazienti di età compresa tra 3 mesi e 2 anni, l'esposizione giornaliera è stata di 7.879 ng•h/ml, l'AUC di 3.939 ng•h/ml (CV – 72%). Nei pazienti di età compresa tra 3 mesi e 1 anno, l'AUC è stata di 5.914 ng•h/ml (CV – 85%), nei pazienti di età compresa tra 1 e 2 anni di 3.507 ng•h/ml (CV – 70%). Nei pazienti di età superiore a 2 anni, l'esposizione giornaliera è stata di 8.820 ng•h/ml, l'AUC di 4.410 ng•h/ml (CV – 58%). La dose di bosentan di 2 mg/kg tre volte al giorno non ha aumentato l'esposizione, l'esposizione giornaliera è stata di 7.275 ng•h/ml (CV – 83%).

I dati ottenuti dagli studi BREATHE 3, FUTURE 1 e FUTURE 3 indicano che l'esposizione a bosentan raggiunge una fase di plateau con dosi più basse nei bambini rispetto agli adulti, e l'assunzione del farmaco a dosi superiori a 2 mg/kg due volte al giorno (4 mg/kg due volte al giorno o 2 mg/kg tre volte al giorno) non porta a un aumento dell'esposizione a bosentan nei bambini.

Nello studio AC-052-391 [FUTURE 4], condotto in neonati, la concentrazione di bosentan è aumentata lentamente e in modo continuo durante il primo intervallo di dosaggio, portando a un'esposizione bassa (AUC nel sangue intero: 164 ng•h/ml). A stato stazionario, l'AUC è stata di 6.165 ng•h/ml (CV – 133%), simile all'esposizione osservata in pazienti adulti con IAP che assumevano il farmaco alla dose di 125 mg due volte al giorno, e considerando il rapporto di distribuzione sangue/plasma pari a 0,6.

Le conseguenze di queste osservazioni relative alla epatotossicità sono sconosciute. Sesso e somministrazione concomitante endovenosa di epoprostenolo non hanno influenzato in modo significativo la farmacocinetica di bosentan.

Insufficienza epatica

In pazienti con alterazioni epatiche lievi (classe A secondo la scala Child-Pugh) non sono state osservate variazioni farmacocinetiche significative. L'AUC stazionaria di bosentan era del 9% più alta e l'AUC del metabolita attivo (Ro 48-5033) nei pazienti con insufficienza epatica lieve era del 33% più alta rispetto a quella in volontari sani adulti.

L'impatto di un'alterazione epatica moderata (classe B secondo la scala Child-Pugh) sulla farmacocinetica di bosentan e del suo metabolita primario (Ro 48-5033) è stato studiato in uno studio che ha incluso 5 pazienti con IAP associata a ipertensione portale e insufficienza epatica (classe B secondo la scala Child-Pugh) e 3 pazienti con altre cause e funzione epatica normale. In pazienti pediatrici con danno epatico (classe B secondo la scala Child-Pugh), l'AUC stazionaria media di bosentan è stata di 360 (212-613) ng•h/ml, ovvero 4,7 volte superiore, e l'AUC media del metabolita attivo (Ro 48-5033) è stata di 106 (58,4-192) ng•h/ml, ovvero 12,4 volte superiore rispetto a quella in pazienti con funzione epatica normale (bosentan: media [IC 95%] AUC 76,1 [9,07-638] ng•h/ml; Ro 48-5033: media [IC 95%] AUC 8,57 [1,28-57,2] ng•h/ml). Sebbene il numero di pazienti inclusi fosse limitato e con elevata variabilità, questi dati indicano un aumento significativo dell'esposizione a bosentan e al suo metabolita primario Ro 48-5033 in pazienti con alterazioni epatiche moderate (classe B secondo la scala Child-Pugh).

La farmacocinetica di bosentan non è stata studiata in pazienti con insufficienza epatica (classe C secondo la scala Child-Pugh). Bosentan Zentiva è controindicato in pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave (classe B o C secondo la scala Child-Pugh).

Insufficienza renale

In pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina 15-30 ml/min), la concentrazione di bosentan nel plasma è diminuita di circa il 10%. La concentrazione nel plasma dei metaboliti di bosentan in questi pazienti è aumentata di circa 2 volte rispetto alla funzione renale normale. Non è necessario un aggiustamento della dose in pazienti con alterazioni della funzione renale. L'esperienza clinica è assente in pazienti in dialisi.

Considerando le proprietà fisico-chimiche e l'alto grado di legame alle proteine plasmatiche, non si prevede che bosentan venga significativamente rimosso dalla circolazione ematica mediante dialisi.

Dati preclinici di sicurezza

Uno studio di carcinogenicità di 2 anni su animali ha mostrato un aumento della frequenza combinata di adenoma e carcinoma epatocellulare nei maschi a concentrazioni plasmatiche di circa 2-4 volte superiori a quelle raggiunte con la dose terapeutica nell'uomo. La somministrazione orale di bosentan per 2 anni in animali ha portato a un lieve aumento della malattia combinata follicolare della tiroide (adenoma e carcinoma) nei maschi a concentrazioni plasmatiche di circa 9-14 volte superiori a quelle raggiunte con la dose terapeutica nell'uomo. Bosentan è stato negativo nei test di genotossicità. In studi su animali, è stato osservato un lieve squilibrio ormonale tiroideo indotto da bosentan. Tuttavia, non sono stati ottenuti dati sull'effetto di bosentan sulla funzione tiroidea (tiroxina, TSH) nell'uomo.

L'effetto di bosentan sulla funzione mitocondriale è sconosciuto.

In studi su animali, è stata osservata teratogenicità di bosentan a concentrazioni plasmatiche superiori a 1,5 volte quelle raggiunte con la dose terapeutica nell'uomo. Gli effetti teratogeni, inclusi difetti dello sviluppo della testa e del viso e dei vasi principali, si sono manifestati in modo dose-dipendente. Sono state osservate somiglianze con i modelli di difetti dello sviluppo osservati con altri antagonisti dei recettori ET e che dimostrano un effetto di classe in animali in cui singoli geni sono stati artificialmente bloccati (knockout) per studiarne le funzioni al fine di simulare malattie umane.

Alle donne in età fertile deve essere raccomandata l'adozione di misure contraccettive adeguate.

Lo sviluppo di atrofia tubulare testicolare e alterazioni della fertilità sono stati associati alla somministrazione cronica di antagonisti dei recettori dell'endotelina in animali.

Negli studi sulla fertilità di maschi e femmine di animali, non è stato osservato alcun effetto sul numero di spermatozoi, sulla loro motilità e vitalità o sulla produttività dell'accoppiamento o sulla fertilità a esposizioni rispettivamente 21 e 43 volte superiori al livello terapeutico previsto nell'uomo. Non è stato osservato alcun effetto sfavorevole sullo sviluppo dell'embrione prima dell'impianto o di quello impiantato.

Un lieve aumento del numero di casi di atrofia tubulare testicolare è stato osservato in animali che hanno ricevuto bosentan per via orale a dosi fino a 125 mg/kg/giorno (circa 4 volte la dose massima raccomandata nell'uomo [DMRU] e la dose più bassa testata) per 2 anni, ma non a dosi superiori a 1500 mg/kg/giorno (circa 50 volte la DMRU) per 6 mesi. In uno studio di tossicità giovanile in animali, trattati dal 4° giorno dopo la nascita fino all'età adulta, è stata osservata una riduzione del peso assoluto dei testicoli e delle vescicole seminali e una riduzione del numero di spermatozoi nelle vescicole seminali dopo lo svezzamento. La dose massima non tossica è stata 21 volte (al 21° giorno dopo la nascita) e 2,3 volte (al 69° giorno dopo la nascita) superiore rispetto all'esposizione terapeutica nell'uomo, rispettivamente.

Tuttavia, non è stato osservato alcun effetto sullo sviluppo generale, crescita, funzioni sensoriali, cognitive e riproduttive con l'uso terapeutico nell'uomo al 21° giorno dopo la nascita in 7 casi (maschi) e 19 casi in femmine. In età più avanzata (69° giorno dopo la nascita), non è stato osservato alcun effetto di bosentan con l'aumento dell'esposizione terapeutica durante l'uso in bambini con IAP: 1,3 volte (per i maschi) e 2,6 volte (per le femmine).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare per migliorare la tolleranza all'esercizio fisico e i sintomi clinici nei pazienti di classe funzionale III secondo la classificazione OMS.

È stata dimostrata efficacia nelle seguenti condizioni:

• ipertensione arteriosa polmonare primaria (idiopatica ed ereditaria);
• ipertensione arteriosa polmonare secondaria associata alla sclerodermia senza significativa malattia polmonare interstiziale;
• ipertensione arteriosa polmonare associata a shunt sistemici e polmonari congeniti e fisiologia di Eisenmenger.

Un certo miglioramento è stato inoltre dimostrato nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare di classe funzionale II secondo la classificazione OMS.

Riduzione della comparsa di nuove ulcere digitali negli adulti con sclerosi sistemica e con ulcere progressivamente localizzate agli arti (dita delle mani e dei piedi).

Controindicazioni.

Ipersensibilità al bosentan o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Insufficienza epatica da moderata a grave (classe B o C secondo la scala di Child-Pugh).

Elevata attività delle transaminasi epatiche (aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT)) superiore a 3 volte il limite superiore della norma.

Somministrazione concomitante di ciclosporina A.

Gravidanza.

Donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi efficaci.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Gli studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti.

Il bosentan è un induttore degli isoenzimi del citocromo P450 (CYP) CYP2C9 e CYP3A4.

Dati di studi in vitro indicano anche un'induzione di CYP2C19. Di conseguenza, la concentrazione plasmatica di sostanze metabolizzate da questi isoenzimi sarà ridotta quando somministrate contemporaneamente al bosentan. È necessario considerare la possibile riduzione dell'efficacia di medicinali metabolizzati da questi isoenzimi. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di tali medicinali all'inizio del trattamento con bosentan, in caso di modifica della dose o alla sospensione della terapia concomitante.

Il bosentan è metabolizzato da CYP2C9 e CYP3A4. L'inibizione di questi isoenzimi può aumentare la concentrazione plasmatica di bosentan (vedi ketoconazolo). L'effetto degli inibitori di CYP2C9 sulla concentrazione di bosentan non è stato studiato; pertanto, tale combinazione deve essere usata con cautela.

Fluconazolo e altri inibitori di CYP2C9 e CYP3A4. La somministrazione concomitante di fluconazolo, che inibisce principalmente CYP2C9 e in misura minore CYP3A4, può causare un aumento significativo della concentrazione plasmatica di bosentan. Pertanto, tale combinazione non è raccomandata. Per la stessa ragione, non è raccomandata la somministrazione concomitante di potenti inibitori di CYP3A4 (come ketoconazolo, itraconazolo o ritonavir) e inibitori di CYP2C9 (come voriconazolo) con bosentan.

Ciclosporina A. La somministrazione concomitante di bosentan e ciclosporina A (inibitore della calcineurina) è controindicata. Nell'associazione, la concentrazione iniziale di bosentan è risultata circa 30 volte superiore rispetto alla monoterapia con bosentan. A regime stazionario, la concentrazione plasmatica di bosentan era 3-4 volte superiore rispetto al trattamento con bosentan da solo. Il meccanismo di questa interazione è probabilmente dovuto all'inibizione, da parte della ciclosporina, del trasporto mediato da proteine di trasporto epatiche che favoriscono l'assorbimento del bosentan negli epatociti. La concentrazione plasmatica di ciclosporina A (substrato di CYP3A4) è diminuita di circa il 50%. Ciò è probabilmente dovuto all'induzione di CYP3A4 da parte del bosentan.

Tacrolimus, sirolimus. Non ci sono dati sulla somministrazione concomitante di tacrolimus o sirolimus con bosentan. La somministrazione concomitante di tacrolimus o sirolimus con bosentan potrebbe aumentare la concentrazione plasmatica di bosentan, analogamente a quanto osservato con ciclosporina A. La somministrazione concomitante di bosentan potrebbe ridurre la concentrazione plasmatica di tacrolimus e sirolimus; pertanto, non è raccomandata. È necessario monitorare attentamente i pazienti che richiedono una combinazione di bosentan con tacrolimus o sirolimus, considerando le concentrazioni ematiche di questi farmaci.

Glibenclamide. La somministrazione concomitante con bosentan alla dose di 125 mg due volte al giorno per 5 giorni riduce la concentrazione plasmatica di glibenclamide (substrato di CYP3A4) del 40%, con potenziale riduzione significativa dell'effetto ipoglicemizzante. La concentrazione plasmatica di bosentan è inoltre diminuita del 29%. Inoltre, sono stati osservati aumenti delle transaminasi in pazienti sottoposti a terapia concomitante. Entrambi i farmaci, glibenclamide e bosentan, inibiscono il metabolismo degli acidi biliari, il che potrebbe spiegare l'aumento delle transaminasi. Tale combinazione non deve essere utilizzata. Non sono disponibili dati sull'interazione tra bosentan e altre sulfoniluree.

Rifampicina. La somministrazione concomitante di bosentan alla dose di 125 mg due volte al giorno con rifampicina, potente induttore di CYP2C9 e CYP3A4, per 7 giorni in 9 volontari sani ha ridotto la concentrazione plasmatica di bosentan del 58%. Tale riduzione potrebbe raggiungere quasi il 90% in singoli casi. Di conseguenza, l'effetto atteso di bosentan è significativamente ridotto quando somministrato concomitantemente con rifampicina. La somministrazione concomitante di bosentan e rifampicina non è raccomandata. I dati sugli altri induttori di CYP3A4 (ad esempio carbamazepina, fenobarbital, fenitoina e erba di San Giovanni) sono insufficienti, ma si prevede che la loro somministrazione concomitante riduca l'esposizione sistemica a bosentan. Non può essere esclusa una riduzione clinicamente significativa dell'efficacia.

Lopinavir+ritonavir (e altri inibitori della proteasi). La somministrazione concomitante di bosentan alla dose di 125 mg due volte al giorno con la combinazione lopinavir+ritonavir 400 mg + 100 mg due volte al giorno per 9,5 giorni in volontari sani ha portato a un aumento della concentrazione plasmatica di bosentan di 48 volte rispetto al bosentan somministrato da solo. Al nono giorno, la concentrazione plasmatica di bosentan era circa 5 volte superiore rispetto al trattamento con bosentan da solo. Questa interazione è probabilmente dovuta all'inibizione, da parte del ritonavir, del trasporto mediato da proteine epatiche e di CYP3A4, riducendo così l'eliminazione di bosentan. È necessario monitorare attentamente la tollerabilità di bosentan quando somministrato concomitantemente con lopinavir+ritonavir o con altri inibitori della proteasi.

Dopo 9,5 giorni di somministrazione concomitante con bosentan, la concentrazione plasmatica di lopinavir e ritonavir è diminuita in misura non clinicamente rilevante (circa il 14% e il 17% rispettivamente). Tuttavia, l'induzione completa da parte di bosentan potrebbe non essere stata raggiunta, pertanto non può essere esclusa una ulteriore riduzione degli inibitori della proteasi. È necessario effettuare un monitoraggio adeguato della terapia anti-HIV. Effetti analoghi possono essere previsti con altri inibitori della proteasi.

Altri agenti antiretrovirali. A causa della mancanza di dati, non è possibile fornire raccomandazioni specifiche per altri agenti antiretrovirali. A causa della marcata epatotossicità del nevirapina, che potrebbe aumentare la tossicità epatica di bosentan, questa combinazione non è raccomandata.

Contraccettivi ormonali. La somministrazione concomitante di bosentan alla dose di 125 mg due volte al giorno per 7 giorni con una singola dose di contraccettivo orale contenente 1 mg di noretisterone e 35 mcg di etinilestradiolo ha ridotto l'AUC di noretisterone e etinilestradiolo rispettivamente del 14% e del 31%. Tuttavia, la riduzione della protezione in singoli pazienti è stata del 56% e del 66% rispettivamente. Pertanto, l'uso esclusivo di contraccettivi ormonali, indipendentemente dalla via di somministrazione (orale, iniettabile, transdermica o impiantabile), non è considerato un metodo contraccettivo affidabile.

Warfarin. La somministrazione concomitante di warfarin con bosentan alla dose di 500 mg due volte al giorno per 6 giorni ha ridotto la concentrazione plasmatica di S-warfarin (substrato di CYP2C9) e R-warfarin (substrato di CYP3A4) rispettivamente del 29% e del 38%. L'esperienza clinica sulla somministrazione concomitante di bosentan e warfarin in pazienti con IPAH non ha mostrato variazioni clinicamente significative rispetto al rapporto internazionale normalizzato (INR) o alla dose di warfarin (livello basale rispetto alla fine degli studi clinici). Inoltre, la frequenza di modifiche della dose di warfarin durante gli studi, dovute a variazioni dell'INR o effetti indesiderati, è stata simile nei pazienti che assumevano bosentan e quelli in trattamento con placebo. Non è necessario regolare la dose di warfarin o di analoghi anticoagulanti orali all'inizio del trattamento con bosentan, ma è necessario monitorare l'INR, specialmente all'inizio della terapia con bosentan e durante il periodo di titolazione.

Simvastatina. La somministrazione concomitante con bosentan alla dose di 125 mg due volte al giorno per 5 giorni riduce la concentrazione plasmatica di simvastatina (substrato di CYP3A4) e del suo metabolita attivo acido beta-idrossiacido rispettivamente del 34% e del 46%. La concentrazione plasmatica di bosentan non è alterata dalla somministrazione concomitante con simvastatina. È necessario considerare il monitoraggio dei livelli di colesterolo e un'ulteriore correzione della dose.

Ketoconazolo. La somministrazione concomitante di Bosentan Zentiva alla dose di 62,5 mg due volte al giorno con ketoconazolo, potente inibitore di CYP3A4, aumenta la concentrazione plasmatica di bosentan di circa 2 volte. Non è necessario un aggiustamento della dose di bosentan e studi in condizioni naturali non hanno dimostrato che un aumento analogo della concentrazione plasmatica di bosentan si verifica con altri potenti inibitori di CYP3A4 (itraconazolo, ritonavir). Tuttavia, nei pazienti che assumono un inibitore di CYP3A4, coloro con un metabolismo inadeguato di CYP2C9 sono a rischio di un aumento maggiore della concentrazione plasmatica di bosentan, con conseguente rischio di reazioni avverse potenzialmente pericolose.

Epoprostenolo. Dati limitati provenienti da uno studio (AC-052-356 [BREATHE 3]), in cui 10 bambini hanno ricevuto una combinazione di bosentan ed epoprostenolo, indicano che dopo somministrazione singola o multipla, i valori di Cmax e il rapporto AUC dal momento della somministrazione fino all'ultima concentrazione quantificabile di bosentan sono risultati simili nei pazienti con o senza infusione continua di epoprostenolo.

Sildenafil. La somministrazione concomitante di bosentan alla dose di 125 mg due volte al giorno (stato stazionario) con sildenafil alla dose di 80 mg tre volte al giorno (stato stazionario) per 6 giorni in volontari sani ha portato a una riduzione del 63% del rapporto AUC dal momento della somministrazione fino all'ultima concentrazione quantificabile di sildenafil e a un aumento del 50% del rapporto AUC dal momento della somministrazione fino all'ultima concentrazione quantificabile di bosentan. Pertanto, tale combinazione deve essere usata con cautela.

Tadalafil. Il bosentan (125 mg due volte al giorno) riduce l'esposizione sistemica a tadalafil (40 mg una volta al giorno) del 42% e la Cmax del 27% dopo somministrazione multipla concomitante. Tadalafil non influisce sull'esposizione (AUC e Cmax) di bosentan o dei suoi metaboliti.

Digossina. La somministrazione concomitante per 7 giorni di Bosentan Zentiva alla dose di 500 mg due volte al giorno con digossina ha ridotto l'AUC, la Cmax e la Cmin rispettivamente del 12%, del 9% e del 23%. Il meccanismo di questa interazione potrebbe essere l'induzione della glicoproteina-P. Questa interazione non ha rilevanza clinica.

Pazienti pediatrici

Gli studi sull'interazione sono stati condotti solo negli adulti.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

L'efficacia del bosentan non è stata dimostrata nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare (IAP) grave. Si dovrebbe considerare il passaggio a una terapia raccomandata per lo stadio avanzato della malattia (ad esempio, epoprostenolo) se le condizioni cliniche del paziente peggiorano.

Il rapporto beneficio/rischio dell'uso del bosentan non è stato stabilito nei pazienti con IAP di classe funzionale I secondo la classificazione OMS.

Il trattamento con il medicinale Bosentan Zentiva deve essere iniziato solo quando la pressione arteriosa sistolica totale è superiore a 85 mmHg.

Non è stato stabilito l'effetto del bosentan sulla guarigione delle ulcere digitali esistenti.

Funzionalità epatica

L'aumento associato al bosentan dei livelli delle aminotransferasi epatiche, cioè AST e/o ALT, è dipendente dalla dose. Le alterazioni dei livelli degli enzimi epatici si verificano generalmente entro le prime 26 settimane di trattamento con il medicinale, ma possono manifestarsi anche successivamente (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Tale aumento dei livelli degli enzimi epatici può essere parzialmente attribuito all'inibizione competitiva dell'eliminazione dei sali biliari dagli epatociti, tuttavia, nel danno epatico sono probabilmente coinvolti anche altri meccanismi non ancora completamente chiariti. Non si può escludere la possibilità di accumulo del bosentan negli epatociti, che porta a citolisi con potenziale danno epatico grave, o la presenza di un meccanismo immunologico. Il rischio di alterazione della funzionalità epatica può aumentare anche con l'uso concomitante di medicinali che inibiscono la pompa di espulsione dei sali biliari, come la rifampicina, la glibenclamide e la ciclosporina A (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»), sebbene i dati al riguardo siano limitati.

I livelli delle aminotransferasi epatiche devono essere determinati prima dell'inizio del trattamento e successivamente ogni mese per tutta la durata dell'assunzione del medicinale. Inoltre, i livelli delle aminotransferasi epatiche devono essere determinati a 2 settimane da qualsiasi aumento della dose del medicinale.

Raccomandazioni in caso di aumento dei livelli di ALT/AST

Livello di ALT/AST Raccomandazioni per il trattamento e il monitoraggio

3 e ≤ 5 × LSN Il risultato deve essere confermato con un test ripetuto per determinare gli enzimi epatici. In caso di conferma, si deve prendere una decisione individuale se continuare il trattamento (eventualmente a dose ridotta) o interromperlo (vedere la sezione «Modalità e via di somministrazione»). Il monitoraggio dei livelli delle aminotransferasi deve continuare almeno ogni 2 settimane. Se i livelli delle aminotransferasi tornano ai valori precedenti al trattamento, si dovrebbe considerare la possibilità di continuare o riprendere il trattamento con il medicinale secondo le condizioni descritte di seguito.

5 e ≤ 8 × LSN Il risultato deve essere confermato con un test ripetuto per determinare gli enzimi epatici; in caso di conferma, si deve interrompere il trattamento con il medicinale e monitorare i livelli delle aminotransferasi almeno ogni 2 settimane. Se i livelli delle aminotransferasi tornano ai valori precedenti al trattamento, si dovrebbe considerare la possibilità di riprendere il trattamento con il medicinale secondo le condizioni descritte di seguito.

8 × LSN Il trattamento con il medicinale deve essere interrotto senza considerare la possibilità di riprenderlo.

In caso di comparsa di sintomi clinici associati a danno epatico, ovvero: nausea, vomito, aumento della temperatura corporea, dolore addominale, ittero, sonnolenza patologica o stanchezza eccessiva, sintomi simil-influenzali (artralgia, mialgia, aumento della temperatura corporea), il trattamento con il medicinale deve essere interrotto senza considerare la possibilità di riprenderlo.

Ripresa del trattamento con il medicinale

La ripresa del trattamento con il medicinale dovrebbe essere considerata solo se il beneficio atteso dal trattamento supera il rischio potenziale e se i livelli delle aminotransferasi epatiche sono tornati ai valori precedenti al trattamento. Si raccomanda la consulenza di un epatologo. La ripresa del trattamento deve essere effettuata secondo le istruzioni riportate nella sezione «Modalità e via di somministrazione». Il controllo dei livelli delle aminotransferasi deve essere effettuato a 3 giorni dalla ripresa del trattamento con il medicinale, poi dopo le successive 2 settimane e successivamente secondo le raccomandazioni sopra indicate.

Concentrazione di emoglobina

È stato osservato un effetto dose-dipendente del bosentan sulla riduzione della concentrazione di emoglobina nel sangue totale. Negli studi controllati con placebo relativi all'uso del bosentan, la riduzione dell'emoglobina non è risultata progressiva, stabilizzandosi dopo le prime 4-12 settimane di terapia. Si raccomanda il controllo di questo parametro mensilmente prima dell'inizio della terapia per i primi 4 mesi, e successivamente ogni 3 mesi. Se si osserva una riduzione clinicamente significativa dell'emoglobina, si deve effettuare un ulteriore esame del paziente per determinare le cause e la necessità di un trattamento appropriato. Durante il periodo post-marketing sono stati riportati casi di anemia che hanno richiesto trasfusioni di eritrociti.

Donne in età fertile

Considerando che il bosentan può ridurre l'efficacia dei contraccettivi ormonali e che la gravidanza comporta un rischio di peggioramento dell'IAP, oltre ai possibili effetti teratogeni osservati negli animali:

• non si deve iniziare il trattamento con bosentan in donne in età fertile se non utilizzano metodi contraccettivi affidabili e se non è stato effettuato un test negativo per la gravidanza prima dell'inizio del trattamento;
• i contraccettivi ormonali non possono essere l'unico metodo contraccettivo durante il trattamento con bosentan;
• si raccomanda di effettuare un test mensile per la gravidanza durante il trattamento al fine di rilevare precocemente una gravidanza.

Malattia veno-occlusiva polmonare

Nei pazienti con malattia veno-occlusiva polmonare sono stati riportati casi di edema polmonare durante l'assunzione concomitante di vasodilatatori (principalmente prostacicline). Si deve considerare la possibilità di una malattia oblitterante associata in caso di comparsa di segni di edema polmonare durante l'assunzione di bosentan in pazienti con IAP. Sono stati riportati casi rari di edema polmonare in pazienti che avevano precedentemente assunto bosentan e nei quali era sospettata una diagnosi di malattia veno-occlusiva polmonare.

IAP in pazienti con insufficienza ventricolare sinistra concomitante

Non sono stati condotti studi specifici in pazienti con IAP e disfunzione ventricolare sinistra concomitante. Tuttavia, 1611 pazienti (804 dei quali assumevano bosentan e 807 placebo) con insufficienza cardiaca cronica (ICC) grave sono stati trattati per un periodo medio di 1,5 anni in uno studio controllato con placebo (studio AC-052-301/302 [INCLUSIONI 1 e 2]). Questo studio ha mostrato un aumento dei ricoveri ospedalieri per ICC durante le prime 4-8 settimane di trattamento con bosentan, che potrebbe essere dovuto a ritenzione idrica. In questo studio, la ritenzione idrica era associata a un aumento iniziale del peso corporeo, riduzione della concentrazione di emoglobina e aumento dei casi di edema alle gambe. Alla fine dello studio, non è stata osservata alcuna differenza né nel tasso totale di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca né nella mortalità tra i pazienti trattati con bosentan e quelli che assumevano placebo. Si raccomanda di esaminare i pazienti per segni di ritenzione idrica (ad esempio aumento del peso corporeo), specialmente se soffrono contemporaneamente di grave disfunzione sistolica. In caso di rilevamento di tali segni, si raccomanda di iniziare un trattamento con diuretici o aumentare la dose dei diuretici esistenti. Prima di iniziare il trattamento con bosentan, si deve considerare il trattamento con diuretici nei pazienti con segni di ritenzione idrica.

IAP associata all'infezione da HIV

L'esperienza clinica sull'uso del bosentan in pazienti con IAP associata all'infezione da HIV che assumono farmaci antiretrovirali è limitata. Studi sull'interazione tra bosentan e lopinavir+ritonavir in volontari sani hanno mostrato un aumento della concentrazione plasmatica del bosentan con livelli massimi nei primi 4 giorni di trattamento. Quando si prescrive bosentan a pazienti che assumono inibitori della proteasi contenenti ritonavir, si deve monitorare attentamente la tollerabilità del bosentan, specialmente all'inizio della fase di inizializzazione, considerando il rischio di ipotensione arteriosa, e si deve effettuare un controllo della funzionalità epatica. Non si può escludere un rischio aumentato e prolungato di tossicità epatica ed effetti indesiderati ematologici con l'uso del bosentan in combinazione con farmaci antiretrovirali. È necessario monitorare i pazienti con infezione da HIV poiché l'interazione tra i farmaci per il trattamento dell'HIV e il bosentan può indurre un effetto di induzione del bosentan sul CYP450, che potrebbe influenzare l'efficacia della terapia antiretrovirale.

IAP secondaria a malattia polmonare ostruttiva cronica (MPOC)

La sicurezza e la tollerabilità del bosentan sono state valutate in uno studio esplorativo, non controllato, di 12 settimane in pazienti con IAP secondaria a MPOC grave (stadio III secondo la classificazione GOLD). Si è osservato un aumento della ventilazione minuto e una riduzione della saturazione di ossigeno. L'effetto indesiderato più comune è stata la dispnea, che è scomparsa dopo l'interruzione della terapia con bosentan.

Uso con altri medicinali

L'uso concomitante di bosentan con ciclosporina A è controindicato. L'uso concomitante di bosentan con glibenclamide, fluconazolo e rifampicina non è raccomandato (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Si deve evitare l'uso concomitante di bosentan con un inibitore del CYP3A4 e un inibitore del CYP2C9.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Gli studi condotti sugli animali indicano tossicità riproduttiva (teratogenicità, embriotossicità). Non esistono dati affidabili sull'uso del bosentan in donne in gravidanza. Il rischio potenziale per l'uomo non è stato ancora stabilito. Il bosentan è controindicato durante la gravidanza.

Uso in donne in età fertile

Prima di iniziare il trattamento con Bosentan Zentiva in donne in età fertile, si deve verificare l'assenza di gravidanza, fornire raccomandazioni adeguate sui metodi contraccettivi affidabili e iniziare l'uso di un metodo contraccettivo affidabile. Le pazienti a cui viene prescritto il medicinale devono essere informate che, a causa di possibili interazioni farmacocinetiche, il bosentan può ridurre l'efficacia dei contraccettivi ormonali. Pertanto, le donne in età fertile non devono utilizzare contraccettivi ormonali (compresi quelli orali, iniettabili, impiantabili o transdermici) come unico metodo contraccettivo, ma devono utilizzare un metodo contraccettivo aggiuntivo o alternativo affidabile. In caso di dubbi riguardo all'uso individuale di contraccettivi per ogni paziente, si raccomanda la consulenza di un ginecologo. Considerando la possibile inefficacia della contraccezione ormonale durante il trattamento con bosentan e il rischio che l'IAP peggiori gravemente durante la gravidanza, si raccomanda di effettuare un test mensile per la gravidanza durante il trattamento con bosentan per garantire un rilevamento precoce della gravidanza.

Allattamento

Non vi sono informazioni sull'eliminazione del bosentan nel latte materno; pertanto, l'allattamento al seno non è raccomandato durante il trattamento con il medicinale.

Fertilità

Gli studi sugli animali hanno dimostrato un effetto testicolare. In uno studio sull'effetto del bosentan sulla funzione testicolare in pazienti maschi con IAP, in 8 su 24 pazienti è stata osservata una riduzione della concentrazione degli spermatozoi, rispetto al livello iniziale, di almeno il 42% dopo 3 o 6 mesi di trattamento con bosentan. Sulla base di questi risultati e dei dati preclinici, non si può escludere che il bosentan possa avere un effetto negativo sulla spermatogenesi negli uomini. Nei figli maschi non si può escludere un effetto a lungo termine sulla fertilità dopo il trattamento con bosentan.

Capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi specifici per valutare l'effetto diretto del medicinale Bosentan Zentiva sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari. Tuttavia, l'assunzione di bosentan può causare ipotensione arteriosa con sintomi come vertigini o svenimento, che possono influire sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Modalità di somministrazione e dosaggio

Dosaggio

IPAH

La terapia deve essere prescritta e controllata esclusivamente da un medico esperto nel trattamento dell’IPAH.

Adulti

Nei pazienti adulti, il trattamento con bosentan viene iniziato con una dose di 62,5 mg due volte al giorno per 4 settimane, dopodiché la dose viene aumentata alla dose di mantenimento di 125 mg due volte al giorno. Le stesse raccomandazioni possono essere applicate anche quando si riprende il trattamento con bosentan dopo un’interruzione.

Azioni in caso di peggioramento clinico dell’IPAH

In caso di peggioramento clinico (ad esempio, riduzione del test del cammino di 6 minuti di almeno il 10% rispetto ai risultati precedenti), nonostante un trattamento con bosentan di almeno 8 settimane (dose target per almeno 4 settimane), devono essere considerate alternative terapeutiche. Tuttavia, alcuni pazienti che non mostrano risposta dopo 8 settimane di trattamento con bosentan potrebbero rispondere positivamente dopo ulteriori 4-8 settimane di terapia.

In caso di peggioramento clinico tardivo nonostante il trattamento con bosentan (dopo diversi mesi di terapia), è necessaria una rivalutazione del trattamento. Alcuni pazienti non rispondono adeguatamente alla dose di 125 mg di bosentan due volte al giorno, ma possono ottenere un lieve miglioramento della capacità di esercizio fisico aumentando la dose a 250 mg due volte al giorno. È necessaria una valutazione accurata del rapporto rischio/beneficio di tale utilizzo, considerando che la dose influisce sulla epatotossicità.

Sospensione del trattamento

L’esperienza riguardo alla sospensione improvvisa di bosentan nei pazienti con IPAH è limitata. Non sono stati osservati segni di effetto di rimbalzo acuto. Tuttavia, per evitare un potenziale peggioramento clinico legato a un effetto di rimbalzo, la dose deve essere ridotta gradualmente (ridurre la dose della metà per un periodo di 3-7 giorni). Si raccomanda un monitoraggio intensivo durante il periodo di sospensione.

La sospensione di bosentan deve essere effettuata gradualmente, contemporaneamente all’introduzione di una terapia alternativa.

Sclerosi sistemica con ulcere progressivamente evolutive agli arti (dita delle mani e dei piedi)

Il trattamento deve essere prescritto e controllato esclusivamente da un medico esperto nel trattamento della sclerosi sistemica.

Adulti

Il trattamento con bosentan deve essere iniziato con una dose di 62,5 mg due volte al giorno per 4 settimane, dopodiché la dose deve essere aumentata alla dose di mantenimento di 125 mg due volte al giorno. Le stesse raccomandazioni possono essere applicate anche quando si riprende il trattamento con bosentan dopo un’interruzione.

L’esperienza clinica controllata con questi sintomi è limitata a 6 mesi.

È necessario valutare costantemente la risposta del paziente al trattamento e la necessità di proseguire la terapia, effettuando una valutazione accurata del rapporto rischio/beneficio dell’utilizzo del farmaco, considerando l’impatto della dose sulla epatotossicità.

Pazienti particolari

Pazienti con compromissione epatica

L’uso di bosentan è controindicato nei pazienti con disfunzione epatica da moderata a grave. Non è necessario aggiustare la dose nei pazienti con insufficienza epatica moderata (classe A secondo la classificazione di Child-Pugh).

Pazienti con insufficienza renale

Non è necessario aggiustare la dose nei pazienti con compromissione della funzionalità renale.

Non è necessario aggiustare la dose nei pazienti sottoposti a dialisi.

Pazienti anziani

Non è necessario aggiustare la dose nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni.

Modalità di somministrazione

Le compresse devono essere assunte per via orale al mattino e alla sera, indipendentemente dai pasti, con acqua.

Bambini

Iperplasia arteriosa polmonare

I dati di farmacocinetica nei pazienti pediatrici indicano che la concentrazione plasmatica di bosentan nei bambini di età compresa tra 1 e 15 anni con ipertensione arteriosa polmonare è mediamente inferiore rispetto ai pazienti adulti e non aumenta con dosi superiori a 2 mg/kg di peso corporeo o con un aumento della frequenza di somministrazione da 2 a 3 volte al giorno (vedere sezione «Farmacocinetica»). Si ritiene che un aumento della dose o della frequenza di somministrazione non porti a un ulteriore beneficio clinico.

Alla luce dei risultati degli studi di farmacocinetica nei bambini a partire da 1 anno di età, la dose raccomandata iniziale e di mantenimento è di 2 mg/kg due volte al giorno, al mattino e alla sera.

Nei neonati con ipertensione arteriosa polmonare persistente, non è stato osservato alcun vantaggio nell’uso di bosentan rispetto al trattamento standard. Non possono essere fornite raccomandazioni sul dosaggio (vedere sezioni «Farmacodinamica» e «Farmacocinetica»).

Sclerosi sistemica con ulcere attive alle dita

Non sono disponibili dati sulla sicurezza ed efficacia dell’uso del farmaco nei pazienti di età inferiore a 18 anni. Non sono disponibili dati di farmacocinetica per bosentan nei bambini molto piccoli.

Sovradosaggio

Bosentan è stato somministrato in una dose singola fino a 2400 mg a volontari sani e fino a 2000 mg al giorno per 2 mesi a pazienti affetti da patologie diverse dall’ipertensione polmonare. La reazione avversa più comune è stata cefalea di intensità da lieve a moderata.

Un sovradosaggio grave può causare una marcata ipotensione arteriosa, richiedendo un supporto cardiovascolare attivo. Durante il periodo post-marketing è stato riportato un caso di sovradosaggio con 10000 mg di bosentan in un paziente adolescente di sesso maschile. Sono stati osservati nausea, vomito, vertigini, sudorazione e visione offuscata. Il paziente si è completamente ripreso entro 24 ore con supporto della pressione arteriosa. Bosentan non viene eliminato mediante dialisi.

Effetti indesiderati

Negli studi condotti per diverse indicazioni terapeutiche, complessivamente 2486 pazienti hanno ricevuto bosentan in dosi giornaliere comprese tra 100 mg e 2000 mg, e 1838 pazienti hanno ricevuto placebo. La durata media del trattamento è stata di 45 settimane. Gli effetti indesiderati si sono verificati in almeno l'1% dei pazienti trattati con bosentan, con una frequenza superiore di almeno lo 0,5% rispetto al gruppo placebo. Gli effetti indesiderati più comuni sono stati cefalea (11,5%), edema/ritenzione idrica (13,2%), alterazioni degli esami di funzionalità epatica (10,9%) e anemia/diminuzione dell'emoglobina (9,9%).

Il trattamento con bosentan è stato associato ad un aumento dose-dipendente delle aminotransferasi epatiche e ad una riduzione della concentrazione di emoglobina.

Gli effetti indesiderati osservati negli studi e dopo l'interruzione del trattamento con bosentan sono riportati secondo la seguente classificazione di frequenza: molto frequenti (> 1/10); frequenti (> 1/100 fino a < 1/10); non frequenti (> 1/1000 fino a < 1/100); rari (> 1/10 000 fino a < 1/1000); molto rari (< 1/10 000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

All'interno di ogni categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità. Non vi sono differenze clinicamente significative negli effetti indesiderati tra il complesso dei dati disponibili e le indicazioni approvate.

Sistema organo-classe	Frequenza	Reazioni avverse
Dal sangue e dal sistema linfatico	frequente	anemia, riduzione dei livelli di emoglobina (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»)
	frequenza non nota	anemia o riduzione dei livelli di emoglobina che richiede trasfusione di eritrociti1
	non frequente	trombocitopenia1, neutropenia, leucopenia1
Dal sistema immunitario	frequente	reazioni di ipersensibilità (inclusi dermatite, prurito ed eruzioni cutanee)2
	raro	anafilassi e/o angioedema1
Dal sistema nervoso	molto frequente	cefalea3
	frequente	sincope1,4
Cardiaco	frequente	palpitazioni1,4
Dagli organi della vista	frequenza non nota	visione offuscata
Dal sistema vascolare	frequente	iperemia, ipotensione arteriosa1,4
Dall’apparato respiratorio, torace e mediastino	frequente	congestione nasale1
Dal tratto gastrointestinale	frequente	malattia da reflusso gastroesofageo, diarrea
Fegato e vie biliari	molto frequente	alterazioni dei test di funzionalità epatica (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»)
	non frequente	aumento dei livelli di aminotransferasi, associato ad epatite (incluso possibile peggioramento dell’epatite preesistente) e/o ittero1 (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»)
	raro	cirrosi epatica, insufficienza epatica1
Dalla cute e dal tessuto sottocutaneo	frequente	eritema
Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione	molto frequente	edema, ritenzione idrica nell’organismo5

1 Dati ottenuti dopo la sospensione del trattamento, la frequenza si basa su modellizzazione statistica dei dati degli studi clinici controllati con placebo.

2 Le reazioni di ipersensibilità sono state osservate nel 9,9% dei pazienti trattati con bosentan e nel 9,1% dei pazienti trattati con placebo.

3 Il mal di testa è stato riportato dall’11,5% dei pazienti trattati con bosentan e dal 9,8% dei pazienti trattati con placebo.

4 Questi tipi di reazioni possono anche essere correlati alla malattia di base.

5 Il gonfiore o la ritenzione idrica sono stati riportati dal 13,2% dei pazienti trattati con bosentan e dal 10,9% dei pazienti trattati con placebo.

Durante il periodo di sorveglianza post-marketing sono stati segnalati casi isolati di cirrosi epatica di origine sconosciuta dopo un trattamento prolungato con bosentan in pazienti con numerose patologie concomitanti e terapie farmacologiche associate. Sono stati inoltre riportati casi rari di insufficienza epatica. È pertanto necessario attenersi rigorosamente al programma mensile di monitoraggio della funzionalità epatica durante il trattamento con bosentan.

Età pediatrica

Studi clinici non controllati in età pediatrica

I risultati dello studio sulla sicurezza del medicinale nel primo studio clinico non controllato pediatrico, condotto con compresse rivestite con film (BREATHE 3: età 10 anni [intervallo 3-15 anni], senza controllo con placebo, somministrazione di bosentan 2 mg/kg due volte al giorno, durata del trattamento 12 settimane), sono stati simili a quelli osservati negli studi principali su adulti con ipertensione arteriosa polmonare (IAP). Durante lo studio BREATHE 3, le reazioni avverse più comuni sono state l’iperemia (21%), il mal di testa e il disturbo della funzionalità epatica (indicatore biochimico) (ciascuno nel 16%).

L’analisi combinata degli studi pediatrici non controllati, condotta nell’ambito di studi sull’IAP con bosentan 32 mg, compressa frantumata (FUTURE 1/2, FUTURE 3/proseguimento), ha incluso complessivamente 100 bambini che assumevano bosentan alle dosi di 2 mg/kg due volte al giorno, 2 mg/kg tre volte al giorno o 4 mg/kg due volte al giorno. All’inizio dello studio, 6 pazienti avevano un’età compresa tra 3 mesi e 1 anno, 15 bambini avevano un’età compresa tra 1 e 2 anni e 79 erano compresi tra 2 e 12 anni. La durata media del trattamento è stata di 71,8 settimane (0,4-258 settimane).

I risultati dello studio sulla sicurezza del medicinale in questa analisi combinata degli studi pediatrici non controllati sono stati simili a quelli osservati negli studi principali su adulti con IAP, con l’eccezione delle infezioni, che sono più comuni nei bambini rispetto agli adulti (69,0% contro 41,3%). Tale differenza nella frequenza delle infezioni può essere parzialmente attribuita alla durata media più lunga del trattamento nei bambini (mediana: 71,8 settimane) rispetto agli adulti (in media 17,4 settimane). Le reazioni avverse più comuni sono state infezioni delle vie respiratorie superiori (25%), ipertensione polmonare (arteriosa) (20%), rinite faringea (17%), piressia (15%), vomito (13%), bronchite (10%), dolore addominale (10%) e diarrea (10%). Non sono state osservate differenze significative nella frequenza degli eventi avversi tra pazienti di età superiore e inferiore ai 2 anni; tuttavia, questa conclusione si basa solo su uno studio condotto su 21 bambini di età inferiore ai 2 anni, compresi 6 pazienti di età compresa tra 3 mesi e 1 anno. Le reazioni avverse di anomalie epatiche e anemia (riduzione dell’emoglobina) sono state osservate rispettivamente nel 9% e nel 5% dei pazienti.

In uno studio randomizzato controllato con placebo condotto su pazienti con ipertensione polmonare persistente del neonato (FUTURE4), complessivamente 13 neonati hanno ricevuto bosentan dispersibile alla dose di 2 mg/kg due volte al giorno (8 pazienti hanno ricevuto placebo). La durata media del trattamento con bosentan e placebo è stata rispettivamente di 4,5 giorni (intervallo 0,5-10,0 giorni) e 4,0 giorni (intervallo 2,5-6,5 giorni). Le reazioni avverse più comuni con bosentan e placebo nei pazienti sono state anemia (riduzione dell’emoglobina) (7 e 2 pazienti), edema generalizzato (3 e 0 pazienti) e vomito (2 e 0 pazienti), rispettivamente.

Alterazioni dei parametri di laboratorio

Alterazioni dei test epatici

Nel programma clinico, l’aumento dose-dipendente delle transaminasi epatiche si è verificato generalmente entro le prime 26 settimane di trattamento, si è sviluppato in modo graduale e si è manifestato principalmente in modo asintomatico. Dopo la sospensione del medicinale sono stati segnalati casi rari di cirrosi epatica e insufficienza epatica.

Il meccanismo di questo effetto avverso non è stato identificato. Questi aumenti possono risolversi spontaneamente continuando il trattamento con la dose di mantenimento di bosentan o dopo riduzione della dose, ma può rendersi necessaria l’interruzione o la sospensione del trattamento.

Nei 20 studi integrati controllati con placebo, è stato osservato un aumento delle transaminasi epatiche > 3 volte il LSN (limite superiore della norma) nell’11,2% dei pazienti trattati con bosentan, rispetto al 2,4% dei pazienti trattati con placebo. Aumenti fino a 8 volte il LSN sono stati osservati nel 3,6% dei pazienti trattati con bosentan e nello 0,4% dei pazienti trattati con placebo. L’aumento delle transaminasi epatiche è stato associato a un aumento della bilirubina (> 2 volte il LSN) senza segni di ostruzione biliare nello 0,2% (5 pazienti) dei pazienti trattati con bosentan e nello 0,3% (6 pazienti) di quelli trattati con placebo.

Nell’analisi combinata di 100 pazienti con IAP provenienti dagli studi pediatrici non controllati FUTURE 1/2 e FUTURE 3/proseguimento, l’aumento delle transaminasi epatiche > 3 volte il LSN è stato osservato nel 2% dei pazienti.

Nello studio FUTURE 4, che include 13 neonati con IAP trattati con bosentan alla dose di 2 mg/kg due volte al giorno per meno di 10 giorni (intervallo: 0,5-10,0 giorni), non sono stati osservati casi di aumento delle aminotransferasi epatiche > 3 volte il LSN durante il trattamento, ma è stato segnalato 1 caso di epatite 3 giorni dopo la sospensione del trattamento con bosentan.

Emoglobina

Negli studi controllati con placebo su adulti, è stata riportata una riduzione della concentrazione di emoglobina al di sotto di 10 g/dl rispetto ai valori basali nell’8,0% dei pazienti trattati con bosentan e nel 3,9% dei pazienti trattati con placebo.

Nell’analisi combinata di 100 bambini con IAP provenienti dagli studi pediatrici non controllati FUTURE 1/2 e FUTURE 3/proseguimento, nel 10,0% dei pazienti è stata riportata una riduzione della concentrazione di emoglobina dal valore basale a livelli inferiori a 10 g/dl.

Nello studio FUTURE 4, in 6 su 13 neonati con IAP è stata osservata una riduzione del livello di emoglobina entro il range di riferimento al di sotto del limite inferiore della norma durante il trattamento.

Segnalazione delle reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto rischio/beneficio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l’assenza di efficacia del medicinale attraverso il sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Non richiede condizioni particolari di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 14 compresse in un blister. 4 blister in una confezione di cartone.

Categoria di prescrivibilità. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Pharmasience International Limited.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Indirizzo del luogo di esercizio dell’attività: 81-83 Griva Digeni Avenue, 1° piano, Yakovidis Tower, NICOSIA, 1090, Cipro.