Binocrit®

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale BINOCRIT® (BINOCRIT®)

Composizione:

Principio attivo: epoetina alfa;

1 ml di soluzione contiene 16,8 µg (2000 UI) oppure 84 µg (10000 UI), oppure 336 µg (40000 UI) di epoetina alfa; 1 mg di epoetina alfa corrisponde a 120000 UI;

Eccipienti: sodio diidrogenofosfato diidrato, sodio idrogenofosfato diidrato, sodio cloruro, glicina, polisorbato 80, acido cloridrico concentrato, sodio idrossido, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali proprietà fisico-chimiche: soluzione trasparente incolore.

Gruppo farmacoterapeutico. Preparati antianemici. Eritropoietina.

Codice ATC B03X A01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

L'eritropoietina è una glicoproteina che stimola l'eritropoiesi, attivando la mitosi e la maturazione dei globuli rossi a partire dalle cellule precursori della serie eritroide. I recettori per l'eritropoietina possono essere presenti sulla superficie di diverse cellule tumorali. La massa molecolare dell'eritropoietina è di circa 32.000-40.000 Dalton. La frazione proteica rappresenta circa il 58% della massa molecolare e comprende 165 aminoacidi. Quattro catene carboidratiche sono legate alla proteina tramite tre legami N-glicosidici e un legame O-glicosidico. L'epoetina alfa, ottenuta mediante tecnologia del DNA ricombinante, è una glicoproteina purificata che è identica all'eritropoietina umana isolata dall'urina di pazienti con anemia, sia per quanto riguarda la composizione aminoacidica che quella carboidratica.

Binocrit® presenta il grado di purificazione più elevato possibile secondo le attuali capacità tecnologiche. In particolare, nell'analisi quantitativa del principio attivo del medicinale Binocrit®, non viene rilevata neppure una traccia delle linee cellulari utilizzate nella produzione del medicinale.

L'attività biologica dell'epoetina alfa è stata confermata in esperimenti in vivo (studi effettuati su ratti sani e ratti con anemia, nonché su topi con policitemia). Dopo la somministrazione di epoetina alfa, aumentano il numero di eritrociti, di reticolociti, la concentrazione di emoglobina e la velocità di assorbimento del 59Fe.

Studi in vitro, condotti mediante incubazione con epoetina alfa, hanno dimostrato un aumento dell'incorporazione di timidina marcata con 3H in cellule nucleate eritroidi della milza (in colture cellulari di milza di topo). Studi effettuati su colture di midollo osseo umano hanno mostrato che l'epoetina alfa stimola specificamente l'eritropoiesi senza esercitare alcun effetto sulleucopoiesi. Non è stato osservato alcun effetto citotossico dell'eritropoietina sulle cellule del midollo osseo umano.

L'eritropoietina è un fattore di crescita che stimola principalmente la formazione dei globuli rossi. I recettori per l'eritropoietina possono essere presenti sulla superficie di diverse cellule tumorali.

La somministrazione di epoetina alfa è associata ad un aumento dell'emoglobina, dell'ematocrito, del ferro sierico e favorisce il miglioramento dell'irrorazione tissutale e della funzionalità cardiaca. L'effetto più marcato dell'epoetina alfa si osserva nelle anemie causate da insufficienza renale cronica, nonché in quelle sviluppatesi in pazienti affetti da determinati tumori maligni e malattie sistemiche.

Trattamento di pazienti con anemia indotta dalla chemioterapia

Il tasso di sopravvivenza generale negli studi non può essere adeguatamente spiegato dalle differenze nella frequenza di trombosi e delle complicanze correlate tra i pazienti trattati con eritropoietina ricombinante umana e quelli del gruppo di controllo.

Le meta-analisi indicano costantemente un aumento significativo del rischio relativo di eventi tromboembolici nei pazienti affetti da tumori maligni che ricevono eritropoietina ricombinante umana.

Pazienti adulti con insufficienza renale non ancora sottoposti a dialisi

In uno studio prospettico randomizzato è stata valutata una popolazione di 1432 pazienti con anemia associata a insufficienza renale cronica non sottoposti a dialisi. Ai pazienti è stato assegnato un trattamento con epoetina alfa, mirato a mantenere i livelli di emoglobina a 13,5 g/dL (superiori al livello raccomandato di concentrazione di emoglobina) oppure a 11,3 g/dL. Un evento cardiovascolare significativo (esito fatale, infarto miocardico, ictus o ricovero per scompenso cardiaco congestizio) è stato osservato in 125 (18%) dei 715 pazienti nel gruppo con livello più elevato di emoglobina, rispetto a 97 (14%) dei 717 pazienti nel gruppo con livello più basso di emoglobina (hazard ratio [HR] 1,3, IC 95%: 1,0, 1,7, p = 0,03).

Analisi retrospettive riassuntive di studi clinici con farmaci stimolanti l'eritropoietina (ESA) sono state condotte su pazienti con insufficienza renale cronica (sottoposti o meno a dialisi, con o senza diabete mellito). È stata osservata una tendenza verso un aumento del rischio di mortalità per tutte le cause, nonché di complicanze cardiovascolari e cerebrovascolari, correlato a dosi cumulative più elevate di ESA, indipendentemente dalla presenza di diabete o dal trattamento dialitico. In uno studio prospettico randomizzato in doppio cieco controllato con placebo, condotto su 375 pazienti con anemia associata a diversi tumori maligni non mieloidi in trattamento con chemioterapia non a base di platino.

I tassi di sopravvivenza e di progressione tumorale sono stati studiati in cinque studi controllati, che hanno coinvolto complessivamente 2.833 pazienti, di cui quattro in doppio cieco controllati con placebo e uno in aperto. Gli studi includevano pazienti in trattamento con chemioterapia (due studi), oppure popolazioni di pazienti ai quali non erano stati somministrati ESA: pazienti con anemia associata a malattia oncologica non sottoposti a chemioterapia e pazienti con tumore della testa e del collo sottoposti a radioterapia. Il livello desiderato di concentrazione di emoglobina era > 13 g/dL (8,1 mmol/l) in due studi e compreso tra 12 e 14 g/dL (7,5–8,7 mmol/l) negli altri tre. In uno studio in aperto non è stata osservata alcuna differenza nel tasso di sopravvivenza generale tra i pazienti trattati con eritropoietina ricombinante umana e quelli del gruppo di controllo. Nei quattro studi controllati con placebo, il rapporto di rischio per la sopravvivenza generale variava tra 1,25 e 2,47 a favore dei gruppi di controllo. Questi studi hanno dimostrato un costante e statisticamente significativo aumento della mortalità nei pazienti con anemia associata a diverse comuni neoplasie trattati con eritropoietina ricombinante umana, rispetto ai gruppi di controllo. Il tasso di sopravvivenza generale negli studi non può essere adeguatamente spiegato dalle differenze nella frequenza di trombosi e delle complicanze correlate tra i pazienti trattati con eritropoietina ricombinante umana e quelli del gruppo di controllo.

Farmacocinetica.

Somministrazione endovenosa

Il tempo di dimezzamento (T1/2) dell'epoetina alfa dopo somministrazione endovenosa ripetuta è di circa 4 ore nei volontari sani e di circa 5 ore nei pazienti con insufficienza renale cronica. Nei bambini, il T1/2 dell'epoetina alfa è di circa 6 ore.

Somministrazione sottocutanea

Dopo somministrazione sottocutanea, la concentrazione plasmatica di epoetina alfa è significativamente più bassa rispetto alla somministrazione endovenosa; il tempo per raggiungere la concentrazione massima (Tmax) nell'plasma è di circa 12-18 ore dopo l'iniezione. La concentrazione massima (Cmax) di epoetina alfa dopo somministrazione sottocutanea è pari a circa 1/20 della concentrazione ottenuta con somministrazione endovenosa.

Il medicinale non presenta capacità di accumulo: la concentrazione plasmatica di epoetina alfa rilevata 24 ore dopo la prima iniezione è simile a quella rilevata 24 ore dopo l'ultima iniezione. Il T1/2 dell'epoetina alfa dopo somministrazione sottocutanea è difficile da determinare e risulta di circa 24 ore. La biodisponibilità dell'epoetina alfa dopo somministrazione sottocutanea è significativamente inferiore rispetto a quella ottenuta con somministrazione endovenosa e si aggira intorno al 20%.

Dati preclinici sulla sicurezza

Non sono stati condotti studi a lungo termine sulla cancerogenicità. Le segnalazioni contrastanti presenti in letteratura, basate su analisi in vitro su campioni tumorali umani, suggeriscono che le eritropoietine potrebbero agire come fattori proliferativi per i tumori. Il significato clinico di questa ipotesi non è stato chiarito.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Trattamento dell'anemia sintomatica associata all'insufficienza renale cronica:
  • trattamento dell'anemia associata all'insufficienza renale cronica negli adulti e nei bambini sottoposti a emodialisi e negli adulti sottoposti a dialisi peritoneale;
  • trattamento dell'anemia renale grave sintomatica negli adulti con insufficienza renale non ancora sottoposti a emodialisi.
• Trattamento dell'anemia e riduzione del volume delle emazie necessarie nei pazienti adulti sottoposti a chemioterapia per neoplasia solida, linfoma maligno o mieloma multiplo e con rischio elevato di trasfusioni, valutato in base alle condizioni generali del paziente (stato cardiovascolare, anemia preesistente all'inizio della chemioterapia).
• Per aumentare la quantità di sangue autologo nell'ambito di un programma di predeposito prima di interventi chirurgici maggiori. Si deve valutare l'uso del medicinale in relazione al rischio di complicanze tromboemboliche. Il trattamento deve essere applicato solo ai pazienti con sintomi di anemia moderata (livello di emoglobina 10-13 g/dL (6,2-8,1 mmol/L), assenza di carenza di ferro), quando la raccolta di sangue autologo non è possibile o insufficiente, o quando la previsione di necessità di trasfusione di sangue è molto alta (4 o più unità per le donne e 5 o più per gli uomini).
• Ai pazienti adulti con anemia lieve o moderata (emoglobina tra 10-13 g/dL, o 6,2-8,1 mmol/L, in assenza di carenza di ferro) prima di interventi ortopedici maggiori con perdita ematica media prevista (da 900 a 1800 ml), per ridurre la necessità di emazie allogeniche e facilitare il recupero dell'eritropoiesi.
• Trattamento dell'anemia sintomatica (livello di emoglobina ≤ 10 g/dL) negli adulti con rischio basso o intermedio-1 di sviluppare sindrome mielodisplastica primaria e con bassi livelli sierici di eritropoietina (< 200 mU/mL).

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Aplasia eritroide vera sviluppatasi dopo trattamento con eritropoietina.
• Ipertensione arteriosa non controllata.
• Tutte le controindicazioni associate al programma di selezione del sangue autologo nei pazienti trattati con epoetina alfa.
• L'uso di epoetina alfa è controindicato nei pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica elettiva che non hanno partecipato a un programma di selezione del sangue autologo, in caso di gravi malattie coronariche, arteriopatie periferiche, malattie carotidee o cerebrovascolari, nonché in caso di recente infarto miocardico o ictus.
• Ai pazienti chirurgici a cui non è possibile applicare una profilassi antitrombotica adeguata per qualsiasi motivo.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Non esistono dati che indichino che il trattamento con epoetina alfa influisca sul metabolismo di altri farmaci.

I medicinali che riducono l'eritropoiesi possono ridurre la risposta all'epoetina alfa. Poiché il ciclosporina si lega agli eritrociti, è possibile un'interazione farmacologica.

Quando epoetina alfa e ciclosporina vengono somministrate contemporaneamente, si deve monitorare il livello ematico di ciclosporina e, se necessario, correggere la dose di ciclosporina, poiché il valore dell'emocrito aumenta.

Non sono disponibili dati sull'interazione tra epoetina alfa e fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) o fattore stimolante le colonie di granulociti e macrofagi (GM-CSF) riguardo alla differenziazione ematologica o alla proliferazione delle cellule tumorali in campioni di biopsia in vitro.

In donne adulte con carcinoma mammario metastatico, la somministrazione sottocutanea di 40000 UI/mL di epoetina alfa contemporaneamente a trastuzumab alla dose di 6 mg/kg non ha influenzato la farmacocinetica di trastuzumab.

Caratteristiche particolari di impiego.

Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere registrati chiaramente.

Generalità

In tutti i pazienti che assumono epoetina alfa si deve monitorare costantemente la pressione arteriosa e, se necessario, controllarla. L’epoetina alfa deve essere somministrata con cautela ai pazienti con ipertensione non trattata, mal controllata o difficile da controllare. Durante il trattamento può rendersi necessario iniziare o intensificare una terapia antipertensiva. Se la pressione arteriosa non può essere controllata, il trattamento con epoetina alfa deve essere interrotto.

Inoltre, durante il trattamento con epoetina alfa, in pazienti con pressione precedentemente normale o ridotta, sono stati osservati crisi ipertensive con encefalopatia e convulsioni, che richiedono un immediato intervento medico e cure intensive. Particolare attenzione deve essere prestata a un improvviso dolore cefalico acuto di tipo emicranico, come possibile segnale premonitorio.

L’epoetina alfa deve essere usata con cautela nei pazienti con epilessia, anamnesi di convulsioni o condizioni mediche associate a predisposizione alle crisi convulsive (infezioni del sistema nervoso centrale e metastasi cerebrali).

L’epoetina alfa deve essere usata con cautela nei pazienti con insufficienza epatica cronica. La sicurezza dell’epoetina alfa non è stata stabilita nei pazienti con alterazione della funzionalità epatica.

Sono state riportate gravi reazioni cutanee correlate all’uso di epoetina alfa, inclusi il sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica, che possono essere potenzialmente letali o letali. La maggior parte dei casi gravi si è verificata con l’uso di epoetine a lunga durata d’azione.

Prima dell’uso, i pazienti devono essere informati sui segni e sintomi delle reazioni cutanee e devono essere attentamente monitorati. Se compaiono segni e sintomi indicativi di tali reazioni, l’epoetina alfa deve essere immediatamente interrotta e deve essere considerata una terapia alternativa.

Se un paziente sviluppa una grave reazione cutanea, come il sindrome di Stevens-Johnson o la necrolisi epidermica tossica, in seguito all’uso di epoetina alfa, il trattamento con epoetina alfa non deve essere ripreso.

Un aumento dell’incidenza di complicanze trombotiche/vascolari è stato osservato nei pazienti trattati con medicinali che stimolano l’eritropoiesi. Queste complicanze includono trombosi venosa e arteriosa, embolia (anche con esito fatale), in particolare trombosi venosa profonda, embolia polmonare, trombosi venosa retinica e infarto miocardico. Sono stati inoltre riportati ictus (inclusi ictus cerebrale, emorragie cerebrali e attacchi ischemici transitori).

Il rischio dichiarato di sviluppare tali complicanze trombotiche/vascolari deve essere attentamente valutato rispetto al beneficio del trattamento con epoetina alfa, specialmente nei pazienti con fattori di rischio esistenti per complicanze trombotiche/vascolari, inclusi obesità e anamnesi di complicanze trombotiche/vascolari (ad esempio trombosi venosa profonda, embolia polmonare e ictus).

In tutti i pazienti, i livelli di emoglobina devono essere attentamente monitorati a causa del possibile aumento del rischio di eventi tromboembolici e di esito fatale, se il trattamento viene somministrato a livelli di emoglobina superiori all’intervallo di concentrazione indicato.

Durante il trattamento con epoetina alfa, può verificarsi un moderato aumento dose-dipendente del numero di piastrine entro i limiti normali. Questo valore tende a diminuire durante il proseguimento del trattamento. Inoltre, sono stati riportati casi di trombocitemia superiore ai valori normali. Si raccomanda di monitorare regolarmente il numero di piastrine durante le prime 8 settimane di trattamento.

Tutte le altre cause di anemia (carenza di ferro, acido folico o vitamina B12, intossicazione da alluminio, infezioni concomitanti o processi infiammatori, perdita di sangue, emolisi e fibrosi del midollo osseo di qualsiasi eziologia) devono essere identificate e trattate prima di iniziare la terapia con epoetina alfa e prima di decidere di aumentare la dose. Nella maggior parte dei casi, i livelli di ferritina sierica diminuiscono contemporaneamente all’aumento dell’ematocrito. Per garantire una risposta ottimale all’epoetina alfa, è necessario assicurare un adeguato apporto di ferro e, se necessario, effettuare un’integrazione di ferro:

• per i pazienti con insufficienza renale cronica, l’integrazione di ferro (ferro elementare 200-300 mg/giorno per via orale negli adulti e 100-200 mg/giorno per via orale nei bambini) è raccomandata se il livello di ferritina sierica è inferiore a 100 ng/ml;
• per i pazienti oncologici, l’integrazione di ferro (ferro elementare – 200-300 mg/giorno per via orale) è raccomandata se la saturazione della transferrina è inferiore al 20%;
• per i pazienti che partecipano a un programma di raccolta di sangue autologo, l’integrazione di ferro (ferro elementare – 200 mg/giorno per via orale) deve essere effettuata alcune settimane prima dell’inizio del programma di raccolta per raggiungere un elevato livello di ferro prima dell’inizio della terapia con epoetina alfa e durante il trattamento;
• per i pazienti sottoposti a interventi ortopedici elettivi ampi e programmati, l’integrazione di ferro (ferro elementare – 200 mg/giorno per via orale) deve essere effettuata durante il trattamento con epoetina alfa. Se possibile, l’integrazione di ferro dovrebbe iniziare prima dell’inizio della terapia con epoetina alfa per raggiungere un adeguato livello di ferro.

Molto raramente, nei pazienti trattati con epoetina alfa, si è osservato lo sviluppo o il peggioramento di una porfiria preesistente. L’epoetina alfa deve essere usata con cautela nei pazienti con porfiria.

Per migliorare la tracciabilità dei medicinali che stimolano l’eritropoiesi, il nome commerciale del medicinale somministrato deve essere chiaramente indicato nella cartella clinica del paziente.

I pazienti devono essere passati da un medicinale che stimola l’eritropoiesi a un altro solo sotto la supervisione di un medico.

Aplasia eritroide vera

Sono stati riportati casi di aplasia eritroide vera mediata da anticorpi dopo un periodo di mesi o anni di somministrazione sottocutanea di epoetina alfa, principalmente in pazienti con insufficienza renale cronica. Sono stati osservati anche casi isolati di aplasia eritroide vera in pazienti con epatite C trattati con interferone e ribavirina contemporaneamente a medicinali che stimolano l’eritropoiesi. L’uso di epoetina alfa non è confermato per il trattamento dell’anemia associata all’epatite C.

I pazienti che mostrano una perdita improvvisa di efficacia del trattamento, manifestata da una riduzione del livello di emoglobina (1-2 g/dL o 0,62-1,25 mmol/L al mese) con aumento della necessità di trasfusioni, devono essere indirizzati per un esame del numero di reticolociti e per l’identificazione delle cause tipiche di ridotta risposta clinica (ad esempio carenza di ferro, acido folico o vitamina B12, intossicazione da alluminio, infezioni concomitanti o processi infiammatori, perdita di sangue, emolisi e fibrosi del midollo osseo di qualsiasi eziologia).

In caso di riduzione paradossale dell’emoglobina e sviluppo di anemia grave associata a basso numero di reticolociti, il trattamento con epoetina alfa deve essere interrotto e deve essere verificata la presenza di anticorpi contro l’eritropoietina. Deve essere effettuato un esame del midollo osseo per confermare la diagnosi di aplasia eritroide vera.

Non devono essere prescritti altri medicinali che stimolano l’eritropoiesi, poiché esiste la possibilità di reazione crociata.

Trattamento dell’anemia sintomatica negli adulti e nei bambini con insufficienza renale cronica

I dati sull’immunogenicità della somministrazione sottocutanea di epoetina alfa nei pazienti a rischio di sviluppare aplasia eritroide vera mediata da anticorpi, in particolare nei pazienti con anemia renale, sono insufficienti. Pertanto, nei pazienti con anemia renale, il medicinale deve essere somministrato per via endovenosa.

Nei pazienti con insufficienza renale cronica che assumono epoetina alfa, i livelli di emoglobina devono essere misurati regolarmente fino al raggiungimento di un livello stabile e periodicamente successivamente.

Nei pazienti con insufficienza renale cronica, l’aumento dell’emoglobina deve essere di circa 1 g/dL (0,62 mmol/L) al mese e non deve superare i 2 g/dL (1,25 mmol/L) al mese, al fine di minimizzare il rischio di ipertensione arteriosa.

Nei pazienti con insufficienza renale cronica, il livello di emoglobina di mantenimento non deve superare il limite superiore della concentrazione desiderata. Negli studi clinici è stato osservato un aumento del rischio di morte e di gravi reazioni avverse cardiovascolari con l’uso di medicinali che stimolano l’eritropoiesi quando i livelli di emoglobina superano i 12 g/dL (7,5 mmol/L).

Le dosi di epoetina alfa devono essere aumentate con cautela nei pazienti con insufficienza renale cronica, poiché alte dosi cumulative di epoetina possono essere associate a un aumento del rischio di mortalità e di gravi disturbi cardiovascolari e cerebrovascolari. Nei pazienti con scarsa risposta al trattamento con epoetine a bassi livelli di emoglobina, devono essere considerate spiegazioni alternative della scarsa risposta.

Studi clinici controllati non hanno mostrato vantaggi significativi attribuibili all’uso di epoetine con l’aumento della concentrazione di emoglobina oltre il livello necessario per controllare i sintomi di anemia o per evitare trasfusioni di sangue.

I pazienti con insufficienza renale cronica che ricevono Binocrit® per via sottocutanea devono essere controllati regolarmente per la perdita di efficacia, definita come assenza o riduzione della risposta al trattamento con Binocrit® in pazienti che precedentemente avevano risposto a tale terapia. Ciò si manifesta con una riduzione persistente del livello di emoglobina, nonostante l’aumento della dose di epoetina alfa.

In alcuni pazienti a cui l’epoetina alfa viene somministrata con intervalli prolungati tra le somministrazioni (più di una volta alla settimana), non si raggiunge un livello adeguato di emoglobina. A questi pazienti potrebbe essere necessario aumentare la dose. Il livello di emoglobina deve essere monitorato regolarmente.

Nei pazienti in emodialisi, sono stati osservati trombosi dello shunt, specialmente in quelli con tendenza all’ipotensione o complicanze delle fistole artero-venose (ad esempio stenosi, aneurismi). Per questi pazienti è raccomandata la verifica dello shunt e la prevenzione della trombosi, ad esempio con acido acetilsalicilico.

Sono stati riportati singoli casi di sviluppo di iperkaliemia, sebbene la causalità non sia stata stabilita. Nei pazienti con insufficienza renale cronica, i livelli di elettroliti nel siero devono essere monitorati. In caso di aumento del livello di potassio nel siero, oltre al trattamento appropriato dell’iperkaliemia, deve essere considerata la possibilità di sospensione temporanea dell’epoetina alfa fino al completo ripristino dei livelli di potassio nel siero.

A causa dell’aumento dell’ematocrito, i pazienti in emodialisi che ricevono epoetina alfa spesso necessitano di un aumento della dose di eparina durante la dialisi. In caso di eparinizzazione non ottimale, può svilupparsi un’occlusione del sistema di dialisi.

Sulla base delle informazioni attualmente disponibili, si può concludere che la correzione dell’anemia con epoetina alfa in pazienti adulti con insufficienza renale che non sono ancora in emodialisi non accelera il grado di progressione dell’insufficienza renale.

Trattamento dei pazienti con anemia indotta da chemioterapia

Nei pazienti oncologici che assumono epoetina alfa, i livelli di emoglobina devono essere misurati regolarmente fino al raggiungimento di un livello stabile e periodicamente successivamente.

Le epoetine sono fattori di crescita che stimolano principalmente la produzione di globuli rossi. I recettori dell’eritropoietina possono essere presenti sulla superficie di diverse cellule tumorali. Come per tutti i fattori di crescita, si ipotizza che le epoetine possano stimolare la crescita tumorale. In diversi studi controllati non è stato dimostrato che le epoetine migliorino la sopravvivenza generale o riducano il rischio di progressione tumorale nei pazienti con anemia associata al cancro.

I risultati di studi clinici controllati sull’uso di epoetina alfa e di altri medicinali che stimolano l’eritropoiesi hanno mostrato:

• riduzione del controllo locoregionale nei pazienti con cancro alla testa e al collo in progressione che ricevono radioterapia quando questi farmaci vengono usati fino al raggiungimento di un livello di emoglobina superiore a 14 g/dL (8,7 mmol/L),
• riduzione della sopravvivenza generale e aumento del numero di decessi correlati alla progressione della malattia entro 4 mesi in pazienti con carcinoma mammario metastatico in chemioterapia quando questi farmaci vengono usati fino al raggiungimento di un livello di emoglobina compreso tra 12 e 14 g/dL (7,5-8,7 mmol/L),
• aumento del rischio di morte quando questi farmaci vengono usati fino al raggiungimento di un livello di emoglobina di 12 g/dL (7,5 mmol/L) in pazienti con malattia maligna attiva che non ricevono né chemioterapia né radioterapia. I medicinali che stimolano l’eritropoiesi sono controindicati in questo gruppo di pazienti,
• aumento del 9% del rischio di progressione della malattia o di esito fatale nel gruppo epoetina alfa rispetto all’analisi primaria e aumento del 15% del rischio nei pazienti con carcinoma mammario metastatico che ricevono chemioterapia con somministrazione di Binocrit® per raggiungere un livello di emoglobina compreso tra 10 e 12 g/dL (6,2 e 7,5 mmol/L).

Alla luce di quanto sopra, in alcune situazioni cliniche può essere preferibile la trasfusione di sangue per il trattamento dell’anemia nei pazienti con cancro. La decisione sull’uso di eritropoietine ricombinanti deve basarsi su una valutazione del rapporto rischio-beneficio con la partecipazione del singolo paziente, che deve considerare anche il contesto clinico specifico. I fattori da considerare in tale valutazione devono includere il tipo di tumore e il suo stadio; il grado di anemia; l’aspettativa di vita; le condizioni di trattamento del paziente e le preferenze del paziente stesso.

Nei pazienti oncologici sottoposti a chemioterapia, di solito si osserva un ritardo di 2-3 settimane tra la somministrazione di medicinali che stimolano l’eritropoiesi e l’apparizione di globuli rossi indotti dall’eritropoietina. Questa caratteristica deve essere considerata nella valutazione dell’adeguatezza della terapia (soprattutto nei pazienti con necessità di trasfusione).

Pazienti chirurgici che partecipano a un programma di raccolta di sangue autologo

Devono essere considerati tutti gli avvertimenti e le precauzioni specifiche associate al programma di raccolta di sangue autologo, in particolare per quanto riguarda la sostituzione programmata del volume di liquidi.

Pazienti sottoposti a interventi ortopedici elettivi ampi e programmati

Si deve sempre seguire la pratica corretta nella gestione del sistema di trasfusione di sangue nel periodo perioperatorio.

I pazienti sottoposti a interventi ortopedici elettivi ampi e programmati devono ricevere un’adeguata profilassi antitrombotica, poiché complicanze trombotiche e vascolari possono verificarsi nei pazienti chirurgici, specialmente in presenza di malattie cardiovascolari concomitanti. Inoltre, particolare cautela deve essere esercitata nel trattamento di pazienti predisposti allo sviluppo di trombosi venosa profonda. Inoltre, nei pazienti con livelli stabili di emoglobina >13 g/dL, non si deve escludere la possibilità che il trattamento con epoetina alfa possa essere associato a un aumento del rischio di complicanze trombotiche o vascolari postoperatorie. Pertanto, l’epoetina alfa non deve essere somministrata a pazienti con livelli stabili di emoglobina >13 g/dL. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol/l di sodio (23 mg) per dose (privo di sodio).

Prima della somministrazione, Binocrit® può essere prelevato dal frigorifero e conservato a una temperatura non superiore a 25 °C per un periodo non superiore a 3 giorni. Non agitare!

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Non sono stati condotti studi controllati adeguati sull’uso di epoetina alfa in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva. Pertanto:

• Binocrit® può essere somministrato a pazienti con insufficienza renale cronica durante la gravidanza solo se il beneficio previsto per la madre supera significativamente il rischio per il feto.
• L’uso di epoetina alfa non è raccomandato durante la gravidanza o l’allattamento per i pazienti che partecipano a un programma di raccolta di sangue autologo prima di un intervento chirurgico.

Non è noto se l’epoetina alfa esogena passi nel latte materno. L’epoetina alfa deve essere usata con cautela nelle donne che allattano. La decisione di continuare o interrompere l’allattamento o di continuare o interrompere il trattamento con epoetina alfa deve essere presa considerando il beneficio per il bambino derivante dall’allattamento al seno e il beneficio del trattamento con epoetina alfa per la donna.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull’impatto sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Il trattamento con Binocrit® deve essere effettuato sotto la supervisione di medici esperti nel trattamento dei pazienti con le indicazioni sopra riportate.

Binocrit® può essere somministrato per via sottocutanea o endovenosa. Come per tutti i farmaci somministrati per via parenterale, Binocrit® deve essere ispezionato prima dell’uso per verificare l’assenza di particelle visibili e di cambiamenti di colore della soluzione.

Somministrazione endovenosa.

Binocrit® deve essere somministrato mediante iniezione della durata da 1 a 5 minuti, a seconda della dose del farmaco. Nei pazienti sottoposti a emodialisi, l’iniezione in bolo può essere somministrata direttamente durante la procedura attraverso un apposito porto venoso presente nel circuito di dialisi. In alternativa, il farmaco può essere somministrato al termine della procedura di emodialisi attraverso la fistola o il catetere, seguito dall’infusione di 10 ml di soluzione fisiologica per il lavaggio del circuito e una corretta distribuzione del farmaco nella circolazione sistemica. La somministrazione lenta è preferibile nei pazienti che presentano sintomi influenzali. Binocrit® non deve essere somministrato per infusione endovenosa né miscelato con altri farmaci.

Somministrazione sottocutanea.

Il volume massimo di Binocrit® da somministrare per via sottocutanea in un singolo sito è di 1 ml. Se necessario, per dosi superiori, la somministrazione sottocutanea deve essere effettuata in più siti. Il farmaco deve essere iniettato sottocutaneamente negli arti o nella parete anteriore dell’addome. Se il medico ritiene che il paziente o un caregiver possa somministrare Binocrit® sottocutaneamente in modo sicuro ed efficace, deve fornire istruzioni adeguate riguardo al dosaggio e alla corretta modalità di somministrazione.

Trattamento dell’anemia sintomatica negli adulti e nei bambini con insufficienza renale cronica.

Nei pazienti con insufficienza renale cronica, quando è possibile la somministrazione endovenosa (pazienti in emodialisi), questa via è preferibile. In caso di difficoltà nell’utilizzo della via endovenosa (pazienti non ancora in emodialisi o in dialisi peritoneale), l’epoetina alfa può essere somministrata per via sottocutanea.

I sintomi e le complicanze dell’anemia possono variare in base all’età, al sesso e alle condizioni legate alla malattia; è pertanto necessaria una valutazione clinica individuale da parte del medico.

Binocrit® deve essere utilizzato per aumentare i livelli di emoglobina fino a un massimo di 12 g/dL (7,5 mmol/L). È necessario evitare un aumento dei livelli di emoglobina superiore a 2 g/dL (1,25 mmol/L) nell’arco di quattro settimane. In tal caso, la dose deve essere ridotta come indicato più avanti.

A causa della variabilità individuale, i valori periodici dell’emoglobina possono risultare occasionalmente superiori o inferiori rispetto al livello desiderato.

Il livello di emoglobina deve essere controllato mediante aggiustamento della dose, mantenendolo compreso tra 10 g/dL (6,2 mmol/L) e 12 g/dL (7,5 mmol/L). Nei bambini, il livello ottimale raccomandato di emoglobina è compreso tra 9,5 e 11 g/dL (5,9-6,8 mmol/L).

È necessario evitare un livello costante di emoglobina superiore a 12 g/dL (7,5 mmol/L). Se la concentrazione di emoglobina aumenta di almeno 2 g/dL (1,25 mmol/L) al mese o se il livello costante supera i 12 g/dL (7,5 mmol/L), la dose di epoetina può essere ridotta del 25%. Se il livello di emoglobina supera i 13 g/dL (8,1 mmol/L), il trattamento deve essere sospeso fino al ritorno dell’emoglobina a 12 g/dL (7,5 mmol/L), dopodiché il trattamento con epoetina alfa deve essere ripreso con una dose ridotta del 25% rispetto alla dose precedente.

I pazienti devono essere attentamente monitorati per garantire che la dose minima efficace di farmaci stimolanti l’eritropoiesi sia sufficiente a controllare adeguatamente i sintomi dell’anemia.

Il livello di ferritina (o la concentrazione di ferro nel siero) deve essere determinato in tutti i pazienti prima dell’inizio e durante il trattamento con Binocrit®. Se necessario, devono essere somministrati supplementi di ferro. Altre forme di anemia (come carenza di vitamina B12 o di acido folico) devono essere escluse prima di iniziare la terapia con Binocrit®. L’assenza di risposta clinica al trattamento con Binocrit® richiede l’individuazione di fattori concomitanti, come carenza di ferro, acido folico o vitamina B12, intossicazione da alluminio, infezioni intercorrenti, processi infiammatori o traumi, emolisi o fibrosi del midollo osseo di qualsiasi eziologia.

Pazienti adulti in emodialisi.

Nei pazienti in emodialisi, quando possibile, la via endovenosa è preferibile.

Il trattamento è suddiviso in due fasi.

Fase di correzione.

50 UI/kg 3 volte alla settimana.

Se necessario, la dose può essere aumentata gradualmente (non più di una volta ogni 4 settimane) di 25 UI/kg 3 volte alla settimana, fino al raggiungimento della concentrazione ottimale di emoglobina di 10-12 g/dL (6,2-7,5 mmol/L).

Fase di mantenimento.

La dose deve essere aggiustata per mantenere il livello desiderato di emoglobina tra 10 e 12 g/dL (6,2-7,5 mmol/L).

La dose settimanale raccomandata è compresa tra 75 e 300 UI/kg.

I dati disponibili indicano che i pazienti con livelli iniziali di emoglobina molto bassi (< 6 g/dL o < 3,75 mmol/L) possono richiedere dosi più elevate per mantenere la concentrazione rispetto ai pazienti con anemia meno grave (emoglobina > 8 g/dL o > 5 mmol/L).

Bambini in emodialisi.

Nei bambini in emodialisi, quando possibile, la via endovenosa è preferibile.

Il trattamento è suddiviso in due fasi.

Fase di correzione.

50 UI/kg 3 volte alla settimana.

Se necessario, la dose può essere aumentata gradualmente (non più di una volta ogni 4 settimane) di 25 UI/kg 3 volte alla settimana, fino al raggiungimento della concentrazione ottimale di emoglobina di 9,5-11 g/dL (5,9-6,8 mmol/L).

Fase di mantenimento.

La dose deve essere aggiustata per mantenere il livello desiderato di emoglobina tra 9,5 e 11 g/dL (5,9-6,8 mmol/L).

I bambini con peso corporeo inferiore a 30 kg richiedono dosi di mantenimento più elevate rispetto agli adulti e ai bambini con peso superiore a 30 kg. Le seguenti dosi di mantenimento di epoetina alfa sono state stabilite:

Massa (kg)	Dosaggio (UI/kg 3 volte alla settimana)
	Dosaggio medio	Dosaggio di mantenimento abituale
< 10	100	75-150
10-30	75	60-150
> 30	33	30-100

I dati disponibili indicano che i pazienti con livelli iniziali di emoglobina molto bassi (< 6,8 g/dL o < 4,25 mmol/L) possono richiedere dosi maggiori per mantenere la concentrazione rispetto ai pazienti con anemia meno grave (Hb > 6,8 g/dL o > 4,25 mmol/L).

Anemia nei pazienti con insufficienza renale cronica prima dell'inizio della dialisi o in dialisi peritoneale

La sicurezza e l'efficacia di Binocrit® nei pazienti con insufficienza renale cronica e anemia prima dell'inizio della dialisi o in dialisi peritoneale non sono state stabilite.

Pazienti adulti con insufficienza renale nel periodo post-dialitico.

Nei pazienti con insufficienza renale in emodialisi, in assenza di accesso per via endovenosa, il medicinale può essere somministrato per via sottocutanea.

Il trattamento è suddiviso in due fasi.

Fase di correzione.

50 UI/kg 3 volte alla settimana.

Se necessario, la dose può essere aggiustata aumentando di 25 UI/kg 3 volte alla settimana, con intervalli tra gli aumenti di almeno 4 settimane, fino al raggiungimento di un livello di emoglobina compreso tra 10-12 g/dL (6,2-7,5 mmol/L).

Fase di mantenimento.

Durante la fase di mantenimento, Binocrit® può essere somministrato 3 volte alla settimana oppure, in caso di somministrazione sottocutanea, 1 volta alla settimana o 1 volta ogni 2 settimane. Le dosi e gli intervalli tra le somministrazioni devono essere aggiustati al fine di mantenere il livello desiderato di emoglobina tra 10-12 g/dL (6,2-7,5 mmol/L). L’allungamento degli intervalli tra le somministrazioni può richiedere un aumento della dose. La dose massima non deve superare 150 UI/kg 3 volte alla settimana, 240 UI/kg (massimo fino a 20000 UI) una volta alla settimana o 480 UI/kg (massimo fino a 40000 UI) una volta ogni 2 settimane.

Pazienti adulti in dialisi peritoneale.

Nei pazienti in dialisi peritoneale, in assenza di accesso per via endovenosa, il medicinale può essere somministrato per via sottocutanea.

Il trattamento è suddiviso in due fasi.

Fase di correzione.

50 UI/kg 2 volte alla settimana.

Fase di mantenimento.

Generalmente, la dose necessaria per mantenere il livello desiderato di emoglobina tra 10 e 12 g/dL (6,2-7,5 mmol/L) è compresa tra 25 e 50 UI/kg 2 volte alla settimana, mediante somministrazione di due iniezioni equivalenti.

Trattamento dei pazienti con anemia indotta da chemioterapia.

Nei pazienti con anemia (ad esempio, concentrazione di emoglobina ≤ 10 g/dL (6,2 mmol/L)), Binocrit® deve essere somministrato per via sottocutanea. I sintomi di anemia e le complicanze possono variare in base all'età, al sesso e alle condizioni legate alla malattia; pertanto è necessaria una valutazione clinica individuale da parte del medico riguardo al decorso e allo stato del paziente.

A causa della variabilità individuale, i valori periodici dell'emoglobina in ogni paziente possono risultare superiori o inferiori al livello desiderato. Il livello di emoglobina deve essere monitorato e la dose aggiustata di conseguenza, tenendo presente che il livello ematico deve rimanere compreso tra 10 g/dL (6,2 mmol/L) e 12 g/dL (7,5 mmol/L). Deve essere evitato un livello costante di emoglobina superiore a 12 g/dL (7,5 mmol/L). Le indicazioni per l'aggiustamento della dose in caso di livelli di emoglobina superiori a 12 g/dL (7,5 mmol/L) sono descritte più avanti.

La terapia con epoetina alfa deve essere continuata per 1 mese dopo l'interruzione della chemioterapia. La dose iniziale per il trattamento dell'anemia in questo gruppo di pazienti è di 150 UI/kg 3 volte alla settimana. In alternativa, l'epoetina alfa può essere somministrata alla dose iniziale di 450 UI/kg per via sottocutanea 1 volta alla settimana.

Se dopo 4 settimane di trattamento con la dose iniziale il livello di emoglobina è aumentato di almeno 1 g/dL (0,6 mmol/L) (oppure il livello di reticolociti è aumentato a ≥ 40.000 cellule/mL), la dose deve rimanere a 150 UI/kg 3 volte alla settimana oppure a 450 UI/kg per via sottocutanea 1 volta alla settimana.

Se dopo 4 settimane di trattamento con la dose iniziale il livello di emoglobina è aumentato di 1 g/dL (0,62 mmol/L) oppure il livello di reticolociti è aumentato a < 40.000 cellule/mL, la dose deve essere aumentata a 300 UI/kg tre volte alla settimana. Se dopo 4 settimane di trattamento con la dose aumentata di 300 UI/kg 3 volte alla settimana il livello di emoglobina è aumentato di ≥ 1 g/dL (≥ 0,62 mmol/L) oppure il livello di reticolociti è aumentato a ≥ 40.000 cellule/mL, la dose non deve essere ulteriormente modificata.

Tuttavia, se il livello di emoglobina è aumentato di < 1 g/dL (< 0,62 mmol/L) oppure il livello di reticolociti è aumentato di < 40.000 cellule/mL, la risposta clinica è considerata negativa e il trattamento deve essere interrotto.

Schema del regime posologico raccomandato:

150 UI/kg 3 volte alla settimana

oppure 450 UI/kg per via sottocutanea 1 volta alla settimana

Il livello di reticolociti è aumentato ≥ 40000 cellule/ml oppure il livello di emoglobina è aumentato ≥ 1 g/dL

Livello target di emoglobina ≤ 12 g/dL

Incremento del livello di reticolociti ≥ 40000 cellule/ml oppure incremento del livello di emoglobina ≥1 g/dL 4 settimane Sospensione del trattamento 150 UI/kg 3 volte a settimana o 450 UI/kg 1 volta a settimana Il livello di reticolociti è aumentato < 40000 cellule/ml oppure il livello di emoglobina è aumentato < 1 g/dL 300 UI/kg 3 volte a settimana Il livello di reticolociti è aumentato < 40000 cellule/ml oppure il livello di emoglobina è aumentato <1 g/dL Lo stato dei pazienti deve essere attentamente monitorato per garantire che la dose più bassa approvata dei farmaci stimolanti l'eritropoiesi assicuri un adeguato controllo dei sintomi dell'anemia. Aggiustamento della dose per mantenere il livello obiettivo di emoglobina tra 10-12 g/dL. Se l'incremento dell'emoglobina supera i 2 g/dL (1,25 mmol/L) al mese e il livello totale di emoglobina si avvicina a 12 g/dL (7,5 mmol/L), la dose di Binocrit® deve essere ridotta del 25-50%, a seconda della velocità di incremento dell'emoglobina. Se il livello di emoglobina supera i 13 g/dL (8,1 mmol/L), il trattamento deve essere temporaneamente interrotto fino a quando il livello non scende a 12 g/dL (7,5 mmol/L), dopodiché la terapia deve essere ripresa con una dose ridotta del 25% rispetto alla precedente. Pazienti adulti che partecipano a un programma di raccolta di sangue autologo prima di interventi chirurgici. Si deve utilizzare la somministrazione endovenosa. L'epoetina alfa deve essere somministrata dopo ogni procedura di prelievo del sangue. Nei pazienti con anemia di grado moderato (ematocrito 33-39%) che necessitano di ≥ 4 unità di sangue, il trattamento con epoetina alfa deve essere effettuato alla dose di 600 UI/kg 2 volte alla settimana per 3 settimane prima dell'intervento chirurgico. Con questo regime, è possibile raccogliere ≥ 4 unità di sangue nell'81% dei pazienti trattati con epoetina alfa, rispetto al 37% dei pazienti trattati con placebo. La terapia con epoetina alfa riduce del 50% il rischio di trasfusione di sangue omologo rispetto ai pazienti che non assumono epoetina alfa. Tutti i pazienti trattati con epoetina alfa devono ricevere un adeguato apporto di ferro (200 mg al giorno per via orale) per tutta la durata del trattamento. Per garantire un livello sufficiente di ferro nell'organismo, la somministrazione di farmaci a base di ferro deve essere iniziata il prima possibile, anche diverse settimane prima dell'inizio del programma di raccolta del sangue autologo. Pazienti adulti sottoposti a chirurgia ortopedica elettiva. Si deve utilizzare la somministrazione sottocutanea. Il regime raccomandato è di 600 UI/kg settimanali per 3 settimane precedenti l'intervento (21°, 14° e 7° giorno prima dell'intervento) e nel giorno dell'intervento. Qualora, per motivi clinici, il periodo preoperatorio debba essere ridotto a meno di 3 settimane, Binocrit® deve essere somministrato giornalmente alla dose di 300 UI/kg per 10 giorni consecutivi prima dell'intervento, nel giorno dell'intervento e per 4 giorni dopo l'intervento. Se durante i controlli ematologici preoperatori il livello di emoglobina raggiunge o supera i 15 g/dL, l'uso di epoetina alfa deve essere completamente interrotto. Tutti i pazienti trattati con epoetina alfa devono ricevere un adeguato apporto di ferro (200 mg al giorno per via orale) per tutta la durata del trattamento. La somministrazione di farmaci a base di ferro deve essere iniziata il prima possibile, anche diverse settimane prima dell'inizio del programma di raccolta del sangue autologo. Trattamento dell'anemia sintomatica (livello di emoglobina ≤ 10 g/dL) negli adulti con rischio basso o intermedio-1 di sindrome mielodisplastica primaria e bassi livelli sierici di eritropoietina (< 200 mU/mL). Il farmaco deve essere somministrato per via sottocutanea. L'epoetina alfa deve essere somministrata ai pazienti con anemia sintomatica (ad esempio, livello di emoglobina ≤ 10 g/dL (6,2 mmol/L)). La dose iniziale raccomandata di epoetina alfa è di 450 UI/kg (dose totale massima 40 000 UI), somministrata per via sottocutanea una volta alla settimana, con un intervallo di almeno 5 giorni. Per mantenere il livello di emoglobina nell'intervallo obiettivo da 10 g/dL a 12 g/dL (da 6,2 a 7,5 mmol/L), la dose deve essere aggiustata. Si raccomanda di valutare la risposta eritroide iniziale dopo 8-12 settimane dall'inizio del trattamento. Aumenti e riduzioni della dose devono essere effettuati di un livello alla volta (vedi tabella seguente). È necessario evitare concentrazioni di emoglobina superiori a 12 g/dL (7,5 mmol/L). Aumento della dose Non si deve superare la dose massima di 1050 UI/kg (dose totale 80 000 UI) settimanali. Se il paziente perde la risposta al trattamento o il livello di emoglobina diminuisce di ≥1 g/dL durante una riduzione della dose, la dose deve essere aumentata di un livello. Tra un aumento della dose e l'altro devono trascorrere almeno 4 settimane. Mantenimento e riduzione della dose L'epoetina alfa deve essere sospesa quando il livello di emoglobina supera i 12 g/dL (7,5 mmol/L). Se il livello di emoglobina è <11 g/dL, la stessa dose può essere ripresa o ridotta di un livello, a seconda della decisione del medico. Si deve considerare una riduzione della dose di un livello in caso di rapido aumento del livello di emoglobina (> 2 g/dL entro 4 settimane). Livelli di aumento e riduzione della dose Aumento della dose 337,5 UI/kg 450 UI/kg 787,5 UI/kg 1050 UI/kg Diminuzione della dose I sintomi e le conseguenze dell'anemia possono variare in base all'età, al sesso e alle malattie concomitanti; pertanto, è necessaria una valutazione clinica del decorso e dello stato del singolo paziente da parte del medico. Istruzioni per l'autosomministrazione di iniezioni (solo per pazienti adulti con anemia sintomatica causata da insufficienza renale, pazienti adulti in trattamento con chemioterapia o sottoposti a intervento chirurgico ortopedico, o pazienti adulti con sindromi mielodisplastiche). Questa sezione contiene informazioni su come eseguire autonomamente un'iniezione di Binocrit. Non tenti di somministrarsi autonomamente l'iniezione se non è stato adeguatamente istruito da un medico o da un'infermiera. Binocrit in siringa preriempita può essere fornito con o senza copricapo protettivo per l'ago. Il medico o l'infermiera le mostreranno come utilizzarlo. Se ha dubbi riguardo all'esecuzione dell'iniezione o altre domande, chieda aiuto al medico o all'infermiera. Lavarsi le mani. Estrarre una siringa dalla confezione e rimuovere il tappo protettivo dall'ago per iniezione. Le siringhe sono dotate di una scala con divisioni ad anello, che permette, se necessario, di somministrare il medicinale parzialmente. Ogni divisione corrisponde a un volume di 0,1 ml. Nel caso di somministrazione di un volume parziale, eliminare l'eccesso di medicinale dalla siringa prima dell'iniezione. Disinfettare la cute nel sito di iniezione con alcol. Afferrare la cute tra pollice e indice, formando una piega. Inserire l'ago nella piega cutanea con un movimento rapido e deciso. Iniettare la soluzione di Binocrit seguendo le istruzioni del medico. Se ha dubbi sulla dose da somministrare, rivolgersi al medico o al farmacista per assistenza. Siringa preriempita senza copertura protettiva dell'ago Premere lentamente e uniformemente sullo stantuffo, senza rilasciare la piega della pelle con le dita. Dopo l'iniezione del medicinale, rimuovere l'ago e rilasciare la piega della pelle. Premere con un batuffolo di cotone sterile e asciutto sul sito di iniezione. Smaltire qualsiasi residuo di medicinale non utilizzato e i rifiuti. Ogni siringa è destinata a un'unica iniezione. Siringa preriempita con copriago dello scudo protettivo Durante l'iniezione, tenere sempre la piega della pelle con le dita, premere lentamente e con decisione sul pistone fino a quando il medicinale non sarà completamente iniettato, cioè fino all'arresto completo del pistone. Non smettere di premere sul pistone! Dopo l'iniezione del medicinale, estrarre l'ago senza smettere di premere sul pistone, quindi rilasciare la piega della pelle. Premere con un batuffolo di cotone sterile asciutto sul sito di iniezione. Rilasciare il pistone. Il copriago dello scudo protettivo si attiverà immediatamente e coprirà l'ago. Smaltire qualsiasi residuo di medicinale non utilizzato e i rifiuti. Ogni siringa è destinata a un'unica iniezione. Pediatria. L'epoetina alfa è indicata per il trattamento dell'anemia associata all'insufficienza renale cronica nei bambini di età compresa tra 1 e 18 anni sottoposti a dialisi. La sicurezza e l'efficacia dell'uso del medicinale nei bambini di età inferiore a 1 anno non sono state stabilite. Sovradosaggio. Il medicinale ha un ampio indice terapeutico. In caso di sovradosaggio, si possono manifestare effetti che riflettono il grado massimo di azione farmacologica dell'ormone. In presenza di livelli eccezionalmente elevati di emoglobina, può essere effettuata una flebotomia. Se necessario, si deve applicare una terapia sintomatica. Effetti indesiderati. L'effetto indesiderato più comune durante il trattamento con epoetina alfa è stato un aumento dose-dipendente della pressione arteriosa o il peggioramento di una ipertensione arteriosa preesistente. È necessario monitorare la pressione arteriosa fin dall'inizio del trattamento. Altri effetti indesiderati comuni osservati negli studi clinici comprendevano trombosi venosa profonda, embolia polmonare, crampi, diarrea, nausea, cefalea, sintomi simil-influenzali, piressia, eruzioni cutanee e vomito. All'inizio del trattamento possono manifestarsi sintomi da raffreddamento, come cefalea, dolore articolare e muscolare e brividi. La frequenza può variare a seconda delle indicazioni. Negli studi con intervalli prolungati tra le somministrazioni del medicinale in adulti con insufficienza renale non ancora sottoposti ad emodialisi, è stato osservato un peggioramento della pervietà delle vie respiratorie, inclusi casi di congestione nasale e nasofaringite. È stata osservata un'incidenza maggiore di complicanze trombotiche/vascolari nei pazienti trattati con medicinali che stimolano l'eritropoiesi. Gli effetti indesiderati gravi più frequenti comprendevano trombosi venosa e arteriosa, embolia (inclusi casi con esito fatale), come trombosi venosa profonda, embolia polmonare, trombosi arteriosa (inclusi infarto miocardico e ischemia miocardica), trombosi della retina e trombosi dello shunt (inclusa l'occlusione del sistema di dialisi). Inoltre, negli studi clinici con epoetina alfa sono state osservate complicanze cerebrovascolari (inclusi ictus ed emorragie cerebrali) e attacchi ischemici transitori. Sono state osservate aneurismi e casi di reazioni di ipersensibilità, inclusi eruzioni cutanee, orticaria, reazioni anafilattiche e angioedema. Nei pazienti trattati con epoetina alfa con pressione precedentemente normale o ridotta sono stati osservati crisi ipertensive con encefalopatia e convulsioni, che richiedono immediata attenzione medica e trattamento intensivo. Particolare attenzione va posta a un improvviso cefalea intensa di tipo emicranico, che potrebbe rappresentare un segnale premonitore. Molto raramente, meno di 1 caso su 10.000 pazienti all'anno, è stata osservata una vera aplasia eritroide dipendente da anticorpi dopo un trattamento prolungato con epoetina alfa di molti mesi o anni (osservata nel periodo post-commercializzazione; la frequenza si basa su stime da segnalazioni spontanee). Disturbi del sangue e del sistema linfatico Trombocitemia (in pazienti con neoplasie maligne), vera aplasia eritroide dipendente da anticorpi, trombocitemia (in pazienti con IRC). Disturbi del sistema immunitario Reazione anafilattica, ipersensibilità aumentata. Disturbi del sistema nervoso Cefalea (in pazienti con neoplasie maligne e IRC), convulsioni (in pazienti con IRC), ictus emorragico1, convulsioni (in pazienti con neoplasie maligne), ictus cerebrovascolare1, encefalopatia ipertensiva, disturbi ischemici transitori. Disturbi dell'occhio Trombosi venosa della retina. Disturbi del sistema cardiocircolatorio Trombosi venosa profonda degli arti inferiori1 (in pazienti con neoplasie maligne e IRC), aumento della pressione arteriosa, trombosi arteriosa, crisi ipertensiva, infarto del miocardio. Disturbi del sistema respiratorio Embolia arteriosa polmonare1 (in pazienti con neoplasie maligne e IRC), tosse, peggioramento della pervietà delle vie respiratorie. Disturbi gastrointestinali Nausea, vomito, diarrea (in pazienti con neoplasie maligne e IRC). Disturbi della cute e dei tessuti molli Eruzioni cutanee, angioedema, orticaria. Disturbi del sistema muscoloscheletrico Artralgia (in pazienti con neoplasie maligne e IRC), mialgia (in pazienti con neoplasie maligne e IRC), dolore osseo e agli arti. Malattie ereditarie, familiari e congenite Porfiria. Disturbi sistemici e condizioni in sede di somministrazione Sintomi simil-influenzali (in pazienti con neoplasie maligne e IRC), piressia (in pazienti con neoplasie maligne e IRC), edemi periferici, reazioni in sede di somministrazione, mancata risposta al trattamento. Esami di laboratorio Anticorpi contro l'eritropoietina, iperkaliemia. Altri Trombosi dello shunt, inclusa l'apparecchiatura per dialisi (in pazienti con IRC). 1 Inclusi casi con esito fatale. Pazienti con insufficienza renale. Nei pazienti con insufficienza renale cronica, un livello di emoglobina superiore a 12 g/dL può essere associato a un aumento del rischio di complicanze cardiovascolari, inclusi esiti fatali. In alcuni pazienti in emodialisi, specialmente in quelli con predisposizione all'ipotensione arteriosa o con complicanze a carico della fistola artero-venosa (stenosi, aneurismi, ecc.), sono stati descritti casi di trombosi dello shunt. Pazienti con neoplasie maligne. Sono state osservate complicanze trombotiche in pazienti trattati con terapie stimolanti l'eritropoiesi, inclusa l'epoetina alfa. Pazienti chirurgici adulti. Nei pazienti con livelli stabili di emoglobina compresi tra 10 e 13 g/dL sottoposti a chirurgia ortopedica elettiva, la frequenza di complicanze trombotiche/vascolari (la maggior parte delle quali costituite da trombosi venosa profonda) è risultata simile nel gruppo complessivo di pazienti trattati con epoetina alfa a diverse dosi e nei gruppi placebo, nonostante l'esperienza clinica sia limitata. Inoltre, nei pazienti con livelli stabili di emoglobina >13 g/dL, non si può escludere che il trattamento con epoetina alfa possa essere associato a un aumento del rischio di eventi trombotici/vascolari post-operatori. Bambini con insufficienza renale cronica in emodialisi. L'esperienza clinica e post-marketing nei bambini con insufficienza renale cronica in emodialisi è limitata. In questo gruppo di pazienti non sono stati osservati effetti indesiderati non menzionati nella tabella sopra riportata o non coerenti con la patologia concomitante. Sono state segnalate gravi reazioni cutanee associate all'uso di epoetina alfa, inclusi la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica, che possono essere potenzialmente letali o letali. Pazienti adulti con basso o moderato rischio di sviluppare sindrome mielodisplastica. In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, in 4 pazienti (4,7%) sono state osservate complicanze trombotiche/vascolari (morte improvvisa, ictus ischemico, embolia e flebite). Tutte le complicanze trombotiche/vascolari si sono verificate nel gruppo trattato con epoetina alfa entro le prime 24 settimane dello studio. Tre casi sono stati confermati come complicanze trombotiche/vascolari, mentre negli altri casi (morte improvvisa) le complicanze tromboemboliche non sono state confermate. Due pazienti presentavano fattori di rischio significativi (fibrillazione atriale, insufficienza cardiaca e tromboflebite). Periodo di validità. 2 anni. Condizioni di conservazione. Conservare nell'imballaggio originale a una temperatura compresa tra 2-8 °C. Non congelare. Tenere fuori dalla portata dei bambini. Confezionamento. Dose da 16,8 mcg/ml: 0,5 ml (1000 UI) oppure 1 ml (2000 UI) di soluzione iniettabile in siringhe preriempite graduate in vetro incolore, dotate di stantuffo con guarnizione in gomma grigia, ago per iniezione, tappo in gomma grigia, tappo esterno in polipropilene e dispositivo di protezione per prevenire lesioni da ago dopo l'uso, oppure senza di esso. Scatola di cartone contenente 2 confezioni blister da 3 siringhe ciascuna. Dose da 84 mcg/ml: 0,4 ml (4000 UI), oppure 0,6 ml (6000 UI), oppure 0,8 ml (8000 UI), oppure 1 ml (10000 UI) di soluzione iniettabile in siringhe preriempite graduate in vetro incolore, dotate di stantuffo con guarnizione in gomma grigia, ago per iniezione, tappo in gomma grigia, tappo esterno in polipropilene e dispositivo di protezione per prevenire lesioni da ago dopo l'uso, oppure senza di esso. Scatola di cartone contenente 1 confezione blister da 1 siringa (0,8 ml o 1 ml), oppure 2 confezioni blister da 3 siringhe ciascuna (0,4 ml, 0,6 ml, 0,8 ml o 1 ml). Dose da 336 mcg/ml: 0,5 ml (20000 UI), oppure 0,75 ml (30000 UI), oppure 1 ml (40000 UI) di soluzione iniettabile in siringhe preriempite graduate in vetro incolore, dotate di stantuffo con guarnizione in gomma grigia, ago per iniezione, tappo in gomma grigia, tappo esterno in polipropilene e dispositivo di protezione per prevenire lesioni da ago dopo l'uso, oppure senza di esso. Scatola di cartone contenente 1 confezione blister da 1 siringa, oppure 2 confezioni blister da 3 siringhe ciascuna. Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica. Produttore. Produzione del lotto Sandoz GmbH – BP Schaftlach. Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività. Biochemiestrasse 10, 6336 Langkampfen, Austria.