Benefix

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Benefix (BeneFix®)

Composizione:

Principio attivo: fattore della coagulazione del sangue umano IX ricombinante (nonacog alfa);

1 flaconcino contiene 250 UI o 500 UI o 1000 UI o 2000 UI o 3000 UI di nonacog alfa;

Eccipienti: L-istidina, glicina, saccarosio, polisorbato 80.

Solvente: soluzione di sodio cloruro 0,234% in acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Liofilizzato per soluzione per iniezione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: liofilizzato di colore bianco, praticamente privo di particelle estranee visibili, umidità e difetti di chiusura del flaconcino. La soluzione ricostituita è trasparente, incolore, praticamente priva di particelle visibili.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antemorragici. Fattore di coagulazione del sangue IX.

Codice ATC B02BD04.

Proprietà farmacodinamiche.

Il fattore della coagulazione IX ricombinante è una glicoproteina monomero con un peso molecolare approssimativo di 55 kDa, appartenente alla famiglia delle proteasi seriniche dipendenti dalla vitamina K coinvolte nella coagulazione. Il fattore ricombinante della coagulazione IX è un prodotto proteico ottenuto mediante tecnologia del DNA ricombinante, con caratteristiche strutturali e funzionali simili a quelle del fattore IX endogeno. Il fattore IX viene attivato dal complesso fattore VII/fattore tessutale (nel percorso extrinseco della coagulazione) oppure dal fattore XIa (nel percorso intrinseco della coagulazione). Il fattore IX attivato, insieme al fattore VIII attivato, promuove l'attivazione del fattore X. Questo porta infine alla conversione della protrombina in trombina. La trombina a sua volta converte il fibrinogeno in fibrina, permettendo la formazione del trombo. Nei pazienti con emofilia B, l'attività del fattore IX è assente o notevolmente ridotta, pertanto questi pazienti possono necessitare di una terapia sostitutiva.

L'emofilia B è un disturbo ereditario legato al cromosoma X caratterizzato da un deficit del fattore IX, che determina emorragie spontanee o indotte da traumi accidentali o chirurgici a livello di articolazioni, muscoli o organi interni. La terapia sostitutiva consente di aumentare i livelli plasmatici di fattore IX, correggendo temporaneamente tale carenza e riducendo la predisposizione agli episodi emorragici.

L'analisi dell'efficacia nello studio 3090A1-301-WW si è basata sulla valutazione dei dati di 22 bambini in regime profilattico, inclusi 4 bambini passati da un trattamento "on-demand" a uno profilattico. A due pazienti sono state effettuate procedure chirurgiche (circoncisione e impianto di un sistema port-catetere). L'analisi sulla sicurezza, basata sui dati di 25 pazienti, ha confermato, come previsto, il profilo di sicurezza noto. È stata riportata un'unica reazione avversa grave correlata all'uso di Benefix, manifestatasi come ipersensibilità e sviluppo di inibitori, verificatasi in un singolo paziente precedentemente non trattato (PNT).

In due studi aperti è stata dimostrata la sicurezza dell'uso di Benefix alla dose di 100 UI/kg una volta alla settimana. Tuttavia, il tempo di dimezzamento del farmaco (vedi sezione «Farmacocinetica») e i dati limitati sulla farmacocinetica per uno schema di somministrazione settimanale non consentono, in generale, di raccomandare tale regime per una profilassi a lungo termine nei pazienti con emofilia B grave.

Farmacocinetica.

In uno studio farmacocinetico randomizzato e crossover, in cui Benefix è stato ricostituito con soluzione 0,234% di cloruro di sodio, è stato dimostrato che il suo profilo farmacocinetico non differisce da quello del prodotto Benefix già commercializzato (ricostituito con acqua sterile) in 24 pazienti (età ≥ 12 anni) precedentemente trattati con il farmaco alla dose di 75 UI/kg. Inoltre, i parametri farmacocinetici sono stati monitorati in 23 di questi pazienti dopo somministrazioni ripetute di Benefix per sei mesi, rivelando valori sovrapponibili a quelli della valutazione basale. I dati aggregati dell'analisi farmacocinetica sono riportati nella Tabella 1.

Tabella 1

Valori calcolati dei parametri farmacocinetici di Benefix (75 UI/kg) al basale e dopo 6 mesi in pazienti con emofilia B precedentemente trattati

È stato sviluppato un modello farmacocinetico di popolazione che ha preso in considerazione i dati raccolti da 73 pazienti di età compresa tra 7 mesi e 60 anni. I parametri stimati mediante un modello a due compartimenti finale sono riportati nella Tabella 2. Rispetto agli adulti e agli adolescenti, nei neonati e nei bambini il clearance è più elevato, il volume di distribuzione è maggiore, l’emivita è più breve e il recupero è inferiore. La fase terminale non è stata chiaramente definita a causa della mancanza di dati (oltre 24 ore) nei bambini di età inferiore a 6 anni.

Tabella 2

Valore medio ± deviazione standard dei parametri farmacocinetici basati sulle stime bayesiane individuali dall’analisi farmacocinetica di popolazione

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento e profilassi delle emorragie nei pazienti con emofilia B (deficit congenito del fattore IX).

Benefix può essere utilizzato in tutti i gruppi di età.

Controindicazioni.

Il medicinale è controindicato nei pazienti con ipersensibilità all'ingrediente attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti, nonché nei pazienti con ipersensibilità alle proteine del criceto.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono state segnalate interazioni tra fattore IX della coagulazione del sangue umano (DNA ricombinante) e altri medicinali.

Caratteristiche d'uso.

Tracciabilità

Per migliorare il tracciamento dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere registrati chiaramente. I pazienti possono applicare una delle etichette staccabili sul flacone per registrare il numero di lotto nel proprio diario o per segnalare eventuali reazioni avverse.

Ipersensibilità

Benefix può causare reazioni di ipersensibilità di tipo allergico. Il prodotto contiene tracce di proteine di criceto. Durante l'uso di medicinali contenenti fattore IX, incluso Benefix, sono state osservate reazioni anafilattiche/anafilattoidi potenzialmente letali. I pazienti devono interrompere immediatamente l'uso del prodotto e consultare un medico in caso di comparsa di sintomi di ipersensibilità. I pazienti devono essere informati di riferire tempestivamente segni precoci di reazioni di ipersensibilità: difficoltà respiratorie, dispnea, edema, orticaria localizzata o generalizzata, prurito, sensazione di costrizione al petto, broncospasmo, laringospasmo, respiro sibilante, ipotensione arteriosa, offuscamento della vista e anafilassi.

In alcuni casi, tali reazioni possono evolvere in anafilassi grave. In caso di shock, devono essere seguite le linee guida mediche vigenti per il trattamento di questo stato. In caso di reazioni allergiche gravi, si deve considerare l'uso di alternative emostatiche.

Inibitori

La formazione di inibitori nei pazienti precedentemente trattati (PPT) che ricevono prodotti contenenti fattore IX è rara. Poiché in uno studio clinico è stato osservato un aumento clinicamente significativo di inibitori in un PPT trattato con Benefix, associato a una risposta inadeguata alla terapia, e considerando che l'esperienza riguardo alle proprietà antigeniche del fattore IX ricombinante è ancora limitata, i pazienti trattati con Benefix devono essere attentamente monitorati per la comparsa di inibitori del fattore IX. Il titolo degli inibitori, espresso in unità Bethesda, deve essere determinato mediante appropriati test biologici.

Dati pubblicati indicano una correlazione tra la formazione di inibitori del fattore IX e lo sviluppo di reazioni allergiche. Pertanto, i pazienti che hanno manifestato reazioni allergiche al prodotto devono essere sottoposti a screening per la ricerca di inibitori. Si deve notare che i pazienti che sviluppano inibitori del fattore IX possono avere un rischio aumentato di anafilassi in risposta alla somministrazione di fattore IX. Dati preliminari suggeriscono un possibile legame tra la presenza di mutazioni significative di tipo delezione nel gene che codifica per la sintesi del fattore IX e un rischio aumentato di formazione di inibitori e di reazioni acute di ipersensibilità al prodotto. È necessario un monitoraggio attento dei pazienti con mutazioni di tipo delezione nel gene del fattore IX per la comparsa di sintomi di reazioni acute di ipersensibilità, specialmente nelle fasi iniziali del trattamento.

Considerato il rischio di reazioni allergiche ai concentrati di fattore IX, la prima somministrazione di Benefix prescritta dal medico deve essere effettuata sotto supervisione medica, con disponibilità immediata delle risorse necessarie per il trattamento di reazioni allergiche.

Trombosi

Sebbene Benefix contenga solo fattore IX, si deve considerare il rischio di trombosi e di coagulazione intravasale disseminata (CID). Poiché l'uso di concentrati contenenti fattore IX è storicamente associato a complicanze tromboemboliche, l'impiego di medicinali contenenti fattore IX può comportare un rischio potenzialmente pericoloso per i pazienti con segni di fibrinolisi o con CID. Data il rischio potenziale di complicanze trombotiche con l'uso di questo prodotto in pazienti con malattie epatiche, in pazienti post-operatori, neonati, pazienti con un rischio aumentato di eventi trombotici o con CID, è necessario un monitoraggio clinico per la comparsa di segni precoci di complicanze trombotiche e di coagulopatia da consumo, mediante appropriati test biologici. In ciascuna di queste situazioni, si deve valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio dell'uso di Benefix.

La sicurezza ed efficacia dell'uso di Benefix mediante infusione continua non sono state stabilite. Durante la sorveglianza post-commercializzazione, sono stati segnalati casi di complicanze trombotiche, inclusa la sindrome della vena cava superiore (VCS) potenzialmente letale, in neonati gravemente malati trattati con Benefix mediante infusione continua attraverso un catetere venoso centrale (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Manifestazioni cardiovascolari

Nei pazienti con fattori di rischio per malattie cardiovascolari, la terapia sostitutiva con fattore IX può aumentare tale rischio.

Sindrome nefrotica

In pazienti con emofilia B, inibitori del fattore IX e anamnesi di reazioni allergiche, sono stati riportati casi di sindrome nefrotica dopo tentativi di terapia mediante induzione della tolleranza immunitaria. La sicurezza e l'efficacia di Benefix per l'induzione della tolleranza immunitaria non sono state stabilite.

Gruppi di pazienti particolari

Negli studi clinici sull'uso di Benefix in pazienti precedentemente non trattati (PNT), non sono stati raccolti dati sufficienti.

Contenuto di sodio

Dopo ricostituzione, Benefix contiene 0,2 mmol di sodio (4,6 mg) per flacone, ovvero è praticamente privo di sodio. A seconda del peso corporeo e della dose di Benefix, i pazienti possono ricevere più flaconi di questo medicinale in una singola infusione. Ciò deve essere considerato se il paziente segue una dieta povera di sale.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento

Non sono stati condotti studi sugli effetti del fattore IX sulla funzione riproduttiva negli animali. Poiché l'emofilia B è rara nelle donne, non esistono dati sull'uso del fattore IX in gravidanza e durante l’allattamento. Pertanto, il fattore IX deve essere somministrato alle donne in gravidanza e durante l’allattamento solo in caso di stretta necessità.

L'effetto del prodotto sulla fertilità non è stato determinato.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari

Benefix non influenza la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Modalità e dosaggio di somministrazione

Il trattamento deve essere effettuato sotto la supervisione di un medico esperto nella gestione dell’emofilia.

Monitoraggio del trattamento

Durante il trattamento è consigliabile effettuare analisi per determinare i livelli plasmatici del fattore IX al fine di stabilire la dose necessaria e la frequenza delle infusioni ripetute. I pazienti possono rispondere in modo diverso all’infusione del fattore IX, con differenti emivite e livelli di recupero. Il calcolo della dose basato sul peso corporeo può richiedere aggiustamenti nei pazienti con peso corporeo insufficiente o eccessivo. In caso di interventi chirurgici importanti, è obbligatorio un rigoroso monitoraggio della terapia sostitutiva mediante analisi della coagulazione (attività del fattore IX nel plasma).

Se per determinare l’attività del fattore IX nel plasma dei pazienti viene utilizzato un metodo di analisi in vitro a stadio singolo basato sul tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT), i risultati possono essere fortemente influenzati sia dal tipo di reagente aPTT che dal campione standard utilizzato. Questo aspetto deve essere particolarmente considerato in caso di cambio del laboratorio e/o dei reagenti impiegati per l’analisi.

Dosaggio

Il dosaggio del medicinale e la durata della terapia sostitutiva dipendono dal grado di carenza del fattore IX, dalla sede e dalla gravità dell’emorragia, nonché dallo stato clinico del paziente.

La quantità di unità di fattore IX somministrate viene espressa in UI legate al riferimento biologico dell’OMS per i preparati contenenti fattore IX. L’attività del fattore IX nel plasma viene espressa in percentuale (rispetto al plasma umano normale) o in unità internazionali (rispetto allo standard internazionale per il fattore IX nel plasma).

1 UI di attività del fattore IX corrisponde alla quantità di fattore IX presente in 1 ml di plasma umano normale.

Trattamento su richiesta

Il calcolo della dose necessaria di Benefix si basa su dati empirici secondo cui 1 unità di attività del fattore IX per kg di peso corporeo aumenta in media il livello plasmatico del fattore IX di 0,8 UI/dl (nell’intervallo da 0,4 a 1,4 UI/dl) nei pazienti di età pari o superiore a 12 anni (ulteriori informazioni nella sezione «Farmacocinetica»).

La dose necessaria viene calcolata con la seguente formula:

quantità necessaria di unità di fattore IX (UI) =

peso corporeo (kg) × incremento desiderato del livello di fattore IX (% o UI/dl) × inverso del recupero progressivo osservato dopo infusione del fattore;

per un incremento di 0,8 UI/dl (incremento medio del fattore IX) si utilizza la seguente formula:

quantità necessaria di unità di fattore IX (UI) =

peso corporeo (kg) × incremento desiderato del livello di fattore IX (% o UI/dl) × 1,3 UI/kg.

Per determinare la dose e la frequenza di somministrazione del medicinale, si deve sempre tenere conto dell’efficacia clinica in ciascun singolo caso.

In caso di emorragia, l’attività del fattore IX nel plasma non deve scendere al di sotto dei livelli indicati nella tabella 3 (in % o in UI/dl) durante il periodo corrispondente. La tabella riportata di seguito può essere utilizzata come guida per stabilire il dosaggio del medicinale in caso di emorragia e di intervento chirurgico.

Tabella 3

Profilassi

Benefix può essere utilizzato per la profilassi a lungo termine dei sintomi emorragici nei pazienti con emofilia B. In uno studio clinico, la dose media del farmaco per la profilassi secondaria abituale nei bambini era di 40 UI/kg (da 13 a 78 UI/kg) con intervalli di somministrazione da 3 a 4 giorni.

In alcuni casi, specialmente nei pazienti più giovani, può rendersi necessaria una riduzione degli intervalli tra le somministrazioni o un aumento della dose.

Pazienti anziani

Il numero di pazienti di età pari o superiore a 65 anni che hanno partecipato agli studi clinici con Benefix non è sufficiente per determinare se vi siano differenze di risposta al farmaco rispetto ai pazienti più giovani. La dose di Benefix per i pazienti anziani, come per tutti gli altri pazienti, deve essere determinata individualmente.

Modalità di somministrazione

Benefix viene somministrato per infusione endovenosa dopo la preparazione della soluzione iniettabile utilizzando una soluzione sterile di sodio cloruro allo 0,234 %.

Benefix deve essere somministrato lentamente. Nella maggior parte dei casi, la velocità di infusione non supera i 4 ml/min. La velocità di somministrazione è determinata dal livello di comfort del paziente.

In caso di reazioni di ipersensibilità che potrebbero essere correlate all'uso di Benefix, è necessario ridurre la velocità di infusione o interromperla del tutto (vedere le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Effetti indesiderati»).

Agglutinazione degli eritrociti nel sistema per infusione endovenosa/siringa

Sono stati segnalati casi di agglutinazione degli eritrociti nel sistema per infusione endovenosa/siringa durante il trattamento con Benefix. Non sono stati riportati effetti clinici associati a tale osservazione. Per minimizzare la probabilità di agglutinazione, è importante limitare la quantità di sangue che entra nel sistema per infusione endovenosa ed evitare che il sangue entri nella siringa. Se si osserva agglutinazione degli eritrociti nel sistema per infusione endovenosa/siringa, tutti i materiali utilizzati per la somministrazione del farmaco (sistema per infusione endovenosa, siringa e soluzione di Benefix) devono essere smaltiti e la somministrazione del farmaco deve proseguire con un nuovo confezionamento.

Infusione continua

La somministrazione del farmaco mediante infusione continua non è approvata e non è raccomandata (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Utilizzando un adattatore sterile, si prepara la soluzione del prodotto liofilizzato nel solvente fornito nella siringa pre-riempita. Il flaconcino deve essere delicatamente ruotato fino a completo scioglimento della polvere. Inizialmente, sia la polvere che il solvente devono essere portati alla temperatura ambiente. La soluzione ottenuta viene quindi aspirata nuovamente nella siringa. La soluzione deve essere limpida e incolore. La soluzione deve essere smaltita se si osservano particelle estranee o un cambiamento di colore.

La soluzione di Benefix contiene polisorbato 80, che può accelerare l'estrazione del di-(2-etilesil)ftalato dal cloruro di polivinile (PVC). Questa caratteristica deve essere tenuta in considerazione durante la preparazione e l'uso del farmaco.

Preparazione della soluzione

1. Portare la temperatura del liofilizzato e del solvente nella siringa pre-riempita alla temperatura ambiente.
2. Rimuovere il tappo in plastica flip-top dal flaconcino di Benefix per esporre la parte centrale del tappo di gomma.
3. Pulire la parte superiore del flaconcino con un batuffolo imbevuto di alcol incluso nella confezione o con un altro antisettico e lasciare asciugare. Dopo la pulizia, non toccare il tappo di gomma con le mani e non farlo venire a contatto con alcuna superficie.
4. Sollevare il rivestimento protettivo dell'involucro in plastica trasparente dell'adattatore al flaconcino. Non rimuovere l'adattatore dall'involucro.
5. Posizionare il flaconcino su una superficie piana. Tenendo l'involucro con l'adattatore, applicare l'adattatore sul flaconcino premendo con forza fino a quando si sente uno scatto e l'ago dell'adattatore penetra attraverso il tappo del flaconcino.
6. Rimuovere l'involucro dall'adattatore e smaltirlo.
7. Collegare lo stantuffo della siringa al solvente: inserire lo stantuffo nell'apertura dello stopper della siringa, premere con forza e ruotare fino a quando non si inserisce saldamente nello stopper.
8. Staccare il cappuccio di plastica con indicatore di prima apertura dalla siringa del solvente, rompendo la linea di perforazione sul cappuccio. Ciò si ottiene agitando il cappuccio finché la perforazione non si rompe. Non toccare la superficie interna del cappuccio né la punta della siringa. Poiché potrebbe essere necessario riapplicare il cappuccio (se la soluzione preparata non viene utilizzata immediatamente), metterlo da parte con l'apertura rivolta verso l'alto.
9. Posizionare il flaconcino su una superficie piana. Collegare la siringa con il solvente all'adattatore del flaconcino inserendo la punta della siringa nell'apertura dell'adattatore, premendo con forza e ruotando la siringa in senso orario fino a ottenere un collegamento sicuro.
10. Premere lentamente sullo stantuffo per iniettare tutto il solvente nel flaconcino con il farmaco.
11. Mantenendo la siringa collegata all'adattatore, ruotare delicatamente il flaconcino fino a completo scioglimento della polvere.
12. Prima dell'uso, la soluzione preparata deve essere ispezionata visivamente per verificare la presenza di particelle estranee. La soluzione ottenuta deve essere limpida o leggermente opalescente e incolore.

Se si utilizzano più di un flaconcino di Benefix per infusione, ciascun flaconcino deve essere preparato secondo le istruzioni precedenti. Successivamente, la siringa del solvente deve essere rimossa, lasciando l'adattatore al flaconcino, e un'unica siringa grande con attacco a tenuta ermetica (Luer lock) può essere utilizzata per aspirare la soluzione da ciascun flaconcino.

1. Assicurandosi che lo stantuffo rimanga completamente inserito nel cilindro della siringa, capovolgere il flaconcino. Aspirare lentamente tutta la soluzione attraverso l'adattatore del flaconcino nella siringa.
2. Scollegare la siringa dall'adattatore del flaconcino, staccando e ruotando delicatamente la siringa in senso antiorario. Smaltire il flaconcino con l'adattatore collegato.

Se la soluzione non viene utilizzata immediatamente, il cappuccio della siringa deve essere accuratamente riapplicato. Non toccare la punta della siringa né la superficie interna del cappuccio.

La soluzione preparata deve essere utilizzata immediatamente o entro 3 ore dalla preparazione, conservata a una temperatura non superiore a 25 °C.

Uso (iniezione endovenosa)

Benefix deve essere somministrato utilizzando la siringa pre-riempita con solvente fornita o una siringa sterile monouso in plastica con attacco a tenuta ermetica (Luer lock). Per aspirare la soluzione dal flaconcino, deve essere utilizzato un adattatore.

I materiali non utilizzati, come il solvente residuo, il flaconcino(i) vuoto(i), gli aghi e le siringhe usate, devono essere smaltiti in un apposito contenitore per rifiuti sanitari, poiché questi materiali possono rappresentare un pericolo per altre persone se non smaltiti correttamente.

Bambini

Le informazioni disponibili sul trattamento a richiesta e sugli interventi chirurgici nei bambini di età inferiore a 6 anni trattati con Benefix sono limitate.

La dose media (± deviazione standard) per la profilassi era di 63,7 (± 19,1) UI/kg con intervalli da 3 a 7 giorni. Nei pazienti più giovani può rendersi necessaria una riduzione degli intervalli tra le somministrazioni o un aumento della dose. La quantità totale di fattore IX somministrata per la profilassi abituale in 22 pazienti nello studio era di 4607 (± 1849) UI/kg all'anno e di 378 (± 152) UI/kg al mese.

Per la correzione della dose a richiesta, si raccomanda un attento monitoraggio clinico dell'attività del fattore IX e il calcolo dei parametri farmacocinetici (come il tempo di emivita e il livello di recupero).

Sovradosaggio

Non sono stati riportati sintomi di sovradosaggio associati ai farmaci contenenti fattore di coagulazione ricombinante IX umano.

Effetti indesiderati.

Riepilogo sulla sicurezza.

Sono state osservate reazioni di ipersensibilità o reazioni allergiche (tra cui angioedema, sensazione di bruciore e formicolio nel sito di infusione, brividi, iperemia facciale, orticaria comune e generalizzata, cefalea, ipotensione arteriosa, letargia, nausea, irrequietezza, tachicardia, sensazione di oppressione al torace, ronzio o acufene, vomito, respiro sibilante), che in alcuni casi possono progredire fino a una grave anafilassi, inclusa la reazione anafilattica con shock. In rari casi, queste reazioni hanno evoluto verso una grave anafilassi e si sono manifestate in stretta associazione temporale con la formazione di inibitori del fattore IX (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»). È stato riportato il sindrome nefrotico, insorto dopo tentativi di induzione della tolleranza immunitaria in pazienti con emofilia B, inibitori del fattore IX e anamnesi di reazioni allergiche.

Molto raramente è stata osservata la formazione di anticorpi contro le proteine del criceto, associate a reazioni di ipersensibilità.

Nei pazienti con emofilia B possono formarsi anticorpi neutralizzanti (inibitori) contro il fattore IX. La formazione di inibitori può manifestarsi con una risposta clinica inadeguata. In tali casi, si raccomanda di rivolgersi a un centro specializzato nel trattamento dell’emofilia.

Esiste un rischio di episodi tromboembolici dopo la somministrazione di medicinali contenenti fattore IX (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Elenco degli effetti indesiderati.

La tabella sottostante segue la classificazione MedDRA per sistemi e organi. La frequenza è definita come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100), sconosciuta (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili). La tabella 4 riporta gli effetti indesiderati osservati durante gli studi clinici in pazienti precedentemente trattati e quelli identificati dopo l’immissione in commercio del medicinale. La frequenza si basa su tutti gli effetti indesiderati gravi correlati al trattamento riportati negli studi clinici combinati su 224 pazienti.

All’interno di ogni gruppo, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 4

Reazioni di ipersensibilità / reazioni allergiche

In caso di reazioni di ipersensibilità, che potrebbero essere correlate all'uso di Benefix, vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» riportata sopra.

Formazione di inibitori

La formazione di inibitori, di scarsa rilevanza clinica e manifestatasi con una risposta inadeguata al trattamento, è stata osservata in 1 paziente su 65 trattati con Benefix (inclusi 9 pazienti che hanno partecipato solo allo studio chirurgico) e precedentemente trattati con prodotti derivati dal plasma. Questo paziente è stato in grado di continuare il trattamento con Benefix senza ulteriore aumento degli inibitori né sviluppo di anafilassi (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e dosaggio» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Popolazione pediatrica

Nei bambini le reazioni allergiche possono verificarsi più frequentemente rispetto agli adulti.

I dati disponibili non sono sufficienti per fornire informazioni sulla frequenza di formazione di inibitori nel Fattore IX non attivato (nonacog alfa) (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

Dopo l'autorizzazione del medicinale, è estremamente importante segnalare le reazioni avverse sospette. Tale pratica consente un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta.

Periodo di validità.

Per il liofilizzato – 2 anni.

Per il solvente – 4 anni.

(produttore: Wetter Pharma-Fertigung GmbH & Co. KG, Schuetzenstrasse 87 e 99-101, 88212 Ravensburg, Germania).

Per il solvente – 5 anni.

(produttore: Wetter Pharma-Fertigung GmbH & Co. KG, Eisenbahnstrasse 2-4, Langenargen, Baden-Wuerttemberg, 88085, Germania).

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale, in luogo inaccessibile ai bambini, a una temperatura compresa tra 2 e 30 °C. Non congelare, per evitare danni alla siringa preriempita.

La soluzione ricostituita deve essere utilizzata immediatamente o entro 3 ore dalla ricostituzione, se conservata a una temperatura non superiore a 25 °C.

Incompatibilità.

Il medicinale non deve essere miscelato con altri farmaci, inclusi altri soluzioni per infusione. Per la somministrazione del medicinale deve essere utilizzato esclusivamente il set per infusione incluso nella confezione, poiché il nonacog alfa può adsorbirsi sulle superfici interne di altri dispositivi per infusione.

Confezione.

1 flaconcino con liofilizzato, 1 siringa preriempita con solvente, 1 adattatore per flaconcino, 1 sistema per infusione, 2 tamponi alcolici, 1 cerotto, 1 compressa di garza, in un contenitore di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Wyeth Farma S.A.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività.

Autovia del Norte A1, Km 23, desvio Algete, Km. 1, San Sebastian de los Reyes, 28700 Madrid, Spagna / Autovia del Norte A1, Km 23, desvio Algete, Km. 1, San Sebastian de los Reyes, 28700 Madrid, Spain.