ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE AZIJUB (AZIJUB)

Composizione:

Principio attivo: azitromicina;

1 compressa contiene azitromicina 250 mg oppure 500 mg;

Eccipienti: calcio idrogenofosfato anidro, sodio croscarmellosa, amido pregelatinizzato, ipromellosa (E 464), acqua depurata, sodio laurilsolfato, magnesio stearato (E 572), colorante Opadry white 31K58902.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

Azidjub 250 mg: compresse bianche o quasi bianche di forma capsulare, rivestite con film, con impresso «AZ» e «250» su un lato e piatte sull'altro;

Azidjub 500 mg: compresse bianche o quasi bianche di forma capsulare, rivestite con film, con impresso «AZ», «500» e una linea di rottura su un lato e piatte sull'altro.

Categoria farmacoterapeutica. Agenti antibatterici per uso sistemico. Azitromicina. Codice ATC J01FA10.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Azitromicina è un antibiotico macrolidico appartenente al gruppo degli azalidi. La molecola è formata aggiungendo un atomo di azoto all'anello lactonico dell'eritromicina A.

Tipo di azione

Il meccanismo d'azione dell'azitromicina si basa sull'inibizione della sintesi proteica batterica mediante legame alla subunità ribosomiale 50S e inibizione della traslocazione peptidica.

Rapporto farmacocinetica/farmacodinamica

Per l'azitromicina, il parametro farmacologico principale è AUC/MIC, che mostra la migliore correlazione con l'efficacia.

Meccanismo di resistenza

È noto che la resistenza di diversi ceppi batterici ai macrolidi si sviluppa attraverso tre meccanismi: modifica del sito bersaglio, modificazione dell'antibiotico o alterazione del trasporto dell'antibiotico (efflusso). L'efflusso nei ceppi di streptococco è confermato dai geni responsabili della resistenza limitata ai macrolidi (fenotipo M). La modifica del bersaglio è controllata da metilasi codificate geneticamente.

Esiste una completa resistenza crociata tra ceppi di eritromicina, azitromicina, altri macrolidi e lincomycinidi per Streptococcus pneumoniae, streptococchi beta-emolitici di gruppo A, Enterococcus spp. e Staphylococcus aureus, inclusi i Staphylococcus aureus resistenti alla meticillina (MRSA). I Streptococcus pneumoniae sensibili alla penicillina sono probabilmente più sensibili all'azitromicina rispetto ai ceppi resistenti alla penicillina. I Staphylococcus aureus resistenti alla meticillina (MRSA) sono meno probabili a essere sensibili all'azitromicina rispetto ai Staphylococcus aureus sensibili alla meticillina (MSSA).

L'induzione di resistenza significativa, sia in vitro che in vivo, si verifica con un aumento della diluizione MIC < 1 per Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae e Enterobacteriaceae dopo nove passaggi subletali del principio attivo e tre diluizioni; l'aumento è più marcato per Staphylococcus aureus, mentre lo sviluppo di resistenza in vitro per mutazione è raro.

Punto di interruzione

Punti di interruzione per patogeni batterici tipici sensibili all'azitromicina secondo i dati EUCAST:

Staphylococcus spp.: sensibili ≤ 1 mg/l; resistenti > 2 mg/l;
Haemophilus spp.: sensibili ≤ 0,12 mg/l; resistenti > 4 mg/l;
Streptococcus pneumoniae e Streptococcus A, B, C, G: sensibili ≤ 0,25 mg/l; resistenti ≥ 0,5 mg/l;
Moraxella catarrhalis: sensibili ≤ 0,5 mg/l; resistenti > 0,5 mg/l;
Neisseria gonorrhoeae: sensibili ≤ 0,25 mg/l; resistenti > 0,5 mg/l.

La resistenza per singoli ceppi può variare in base alla posizione geografica e al tempo; pertanto, è consigliabile ottenere informazioni locali sulla resistenza, specialmente nel trattamento di infezioni gravi. Di seguito sono riportate solo raccomandazioni approssimative riguardo alla possibile sensibilità degli organismi all'azitromicina.

Organismi generalmente sensibili

Aerobi Gram-negativi

Haemophilus influenzae

Moraxella catarrhalis

Neisseria gonorrhoeae

Altri microrganismi

Chlamydophila pneumoniae

Chlamydia trachomatis

Legionella spp.

Mycobacterium avium

Mycoplasma pneumoniae*

Ceppi per i quali può verificarsi il problema della resistenza secondaria

Gram-positivi aerobi

Staphylococcus aureus (meticillina-sensibili)

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes (moderatamente sensibili all'eritromicina)

Altri

Ureaplasma urealyticum

Organismi naturalmente resistenti

Gram-positivi aerobi

Staphylococci MRSA, MRSE

Gram-negativi aerobi

Escherichia coli

Klebsiella spp.

Pseudomonas aeruginosa

Anaerobi

Gruppo Bacteroides fragilis

* Al momento della pubblicazione dei dati non erano disponibili. Nella letteratura, nelle opere standard e nelle linee guida terapeutiche si presuppone la sensibilità.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, la biodisponibilità dell'azitromicina è di circa il 37%. I livelli massimi nel plasma si raggiungono entro 2-3 ore. La concentrazione massima media (Cmax) dopo una dose singola di 500 mg è di circa 0,4 μg/ml.

Distribuzione

Dopo somministrazione orale, l'azitromicina si distribuisce ampiamente in tutto l'organismo.

Studi farmacocinetici hanno rivelato concentrazioni significativamente più elevate di azitromicina nei tessuti (fino a 50 volte) rispetto al plasma. Ciò indica un legame esteso con i tessuti (volume di distribuzione di equilibrio di circa 31 l/kg).

Alle dosi raccomandate, non si verifica cumulo nel siero/plasma. Al contrario, si verifica accumulo nei tessuti, dove i livelli sono molto più elevati rispetto a quelli sierici/plasmatici. La concentrazione nei tessuti bersaglio, come polmoni, tonsille e prostata, dopo una dose singola di 500 mg supera l'MIC90 per i patogeni probabili.

Negli studi sperimentali in vitro e in vivo, l'azitromicina si accumula nei fagociti e il rilascio avviene tramite fagociti attivati. Studi sugli animali hanno dimostrato che questo processo favorisce l'accumulo di azitromicina nei tessuti. Il legame dell'azitromicina alle proteine plasmatiche varia dal 52% a 0,05 μg/ml all'18% a 0,5 μg/ml, in base alla concentrazione sierica.

Metabolismo ed escrezione

Il tempo finale di emivita nel plasma dopo l'eliminazione dai tessuti è di 2-4 giorni. Circa il 12% della dose endovenosa viene escreto immodificato nelle urine entro 3 giorni; una parte significativa nelle prime 24 ore. Concentrazioni di azitromicina fino a 237 μg/ml sono state riscontrate nella bile umana 2 giorni dopo la fine di un trattamento di 5 giorni. Sono stati identificati dieci metaboliti (formati tramite demetilazione N- ed O-, idrossilazione dell'anello desosaminico e agliconico e scissione del coniugato cladinico). I risultati degli studi suggeriscono che i metaboliti non svolgono un ruolo significativo nell'attività microbiologica dell'azitromicina.

Farmacocinetica in particolari gruppi di pazienti

Insufficienza renale

Dopo somministrazione orale singola di azitromicina 1 g, i valori medi di Cmax e AUC0-120 in soggetti con insufficienza renale lieve e moderata (velocità di filtrazione glomerulare 10–80 ml/min) aumentano rispettivamente del 5,1% e del 4,2% rispetto alla funzione renale normale (VFG > 80 ml/min). In soggetti con grave insufficienza renale, i valori medi di Cmax e AUC0-120 aumentano rispettivamente del 61% e del 35%.

Insufficienza epatica

In pazienti con insufficienza epatica lieve e moderata, non sono state riscontrate evidenze di significative variazioni nella farmacocinetica sierica dell'azitromicina rispetto alla normale funzione epatica. In questi pazienti aumenta l'escrezione urinaria di azitromicina, probabilmente per compensare il ridotto clearance epatico.

Pazienti anziani

La farmacocinetica dell'azitromicina negli uomini anziani è simile a quella nei giovani; tuttavia, nelle donne anziane si osservano concentrazioni di picco più elevate (del 30–50%), senza accumulo significativo.

Nei volontari anziani (> 65 anni) si osservano sempre valori di AUC più elevati (29%) dopo un trattamento di 5 giorni rispetto ai volontari giovani (< 45 anni). Tuttavia, questa differenza non è clinicamente rilevante, pertanto non è raccomandata alcuna correzione della dose.

Bambini

La farmacocinetica è stata studiata in bambini di età compresa tra 4 mesi e 15 anni che assumevano capsule, granuli o sospensione. Con dosi di 10 mg/kg nel primo giorno e 5 mg/kg nei giorni 2–5, la Cmax risultava leggermente inferiore rispetto agli adulti: 224 µg/l nei bambini di età compresa tra 0,6 e 5 anni e 383 µg/l nei bambini di età compresa tra 6 e 15 anni. Il tempo di emivita nei bambini più grandi rientra nei valori attesi per gli adulti (36 ore).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento delle infezioni batteriche causate da microrganismi sensibili all'azitromicina, come:

infezioni delle basse vie respiratorie: esacerbazione acuta di bronchite cronica (diagnosticata) e polmonite comunitaria di grado lieve o moderato;
infezioni delle alte vie respiratorie: sinusite e faringite/tonsillite;
otite media acuta;
infezioni della cute e dei tessuti molli (eritema migrante cronico (stadio I della malattia di Lyme)), scabbia, impetigine e piodermiti secondarie;
uretrite e cervicite non complicate causate da Chlamydia trachomatis.

Controindicazioni.

Ipersensibilità all'azitromicina o ad altri antibiotici macrolidi o chetolidi e agli eccipienti del medicinale. A causa della possibilità teorica di ergotismo, l'azitromicina non deve essere somministrata contemporaneamente ai derivati dell'ergotamina.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

L'azitromicina deve essere somministrata con cautela ai pazienti che assumono altri farmaci in grado di prolungare l'intervallo QT.

Antiacidi: ai pazienti che assumono azitromicina e antiacidi non si consiglia di prendere questi farmaci contemporaneamente. La somministrazione concomitante di azitromicina, granuli a rilascio prolungato per sospensione orale, con una dose singola di 20 ml di Maalox (idrossido di alluminio e idrossido di magnesio) non ha influenzato la frequenza e il grado di assorbimento dell'azitromicina.

Cetirizina: in volontari sani, la somministrazione concomitante di azitromicina per 5 giorni e cetirizina 20 mg a regime di equilibrio non ha evidenziato interazioni farmacocinetiche o significative variazioni dell'intervallo QT.

Didanosina: in sei soggetti, la somministrazione concomitante di dosi giornaliere di azitromicina 1200 mg con didanosina 400 mg non ha mostrato alcun effetto sulla farmacocinetica della didanosina rispetto al placebo.

Digossina e colchicina: è stato riportato che l'uso concomitante di antibiotici macrolidi, inclusa l'azitromicina, con substrati della glicoproteina-P, come digossina e colchicina, può portare a un aumento dei livelli plasmatici di questi substrati. Pertanto, quando si somministra azitromicina insieme a substrati della glicoproteina-P come la digossina, si deve considerare la possibilità di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di digossina.

Zidovudina: dosi singole di 1000 mg e dosi multiple di 1200 mg o 600 mg di azitromicina non hanno influenzato la farmacocinetica plasmatica e l'escrezione urinaria dello zidovudina o dei suoi metaboliti glucuronidi. Tuttavia, l'assunzione di azitromicina ha aumentato la concentrazione dello zidovudina fosforilata, il metabolita clinicamente attivo, nei monociti del circolo periferico. L'importanza clinica di questi dati non è chiara, ma potrebbe essere vantaggiosa per i pazienti.

Ergotamina: a causa della possibilità teorica di ergotismo, non è raccomandata la somministrazione concomitante di azitromicina con derivati dell'ergotamina (vedi sezione «Controindicazioni»).

L'azitromicina non interagisce in modo significativo con il sistema epatico del citocromo P450. Si ritiene che il farmaco non presenti interazioni farmacocinetiche significative, come quelle osservate con l'eritromicina e altri macrolidi. L'azitromicina non induce né inattiva il citocromo epatico P450 attraverso il complesso metabolico-citocromo.

Sono stati condotti studi farmacocinetici sulla somministrazione concomitante di azitromicina e dei seguenti farmaci, il cui metabolismo avviene in larga misura tramite il citocromo P450.

Atorvastatina: la somministrazione concomitante di atorvastatina (10 mg al giorno) e azitromicina (500 mg al giorno) non ha causato variazioni delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina (basato sull'analisi dell'inibizione della HMG CoA reduttasi). Tuttavia, sono stati segnalati casi post-marketing di rabdomiolisi in pazienti che assumevano azitromicina insieme a statine.

Carbamazepina: in uno studio di interazione farmacocinetica su volontari sani, l'azitromicina non ha mostrato un effetto significativo sui livelli plasmatici di carbamazepina o sui suoi metaboliti attivi.

Cimetidina: in uno studio farmacocinetico sull'effetto di una dose singola di cimetidina assunta 2 ore prima dell'azitromicina, non sono state osservate variazioni nella farmacocinetica dell'azitromicina.

Anticoagulanti cumarinici: in uno studio di interazione farmacocinetica, l'azitromicina non ha modificato l'effetto anticoagulante di una dose singola di 15 mg di warfarin somministrata a volontari sani. Tuttavia, nel periodo post-marketing sono stati segnalati casi di tendenza aumentata al sanguinamento in seguito alla somministrazione concomitante di azitromicina e warfarin o altri anticoagulanti orali simili alle cumarine. È necessario prestare attenzione alla frequenza di monitoraggio del tempo di protrombina.

Ciclosporina: in uno studio farmacocinetico su volontari sani che hanno assunto azitromicina per via orale alla dose di 500 mg/die per tre giorni, seguita da una dose singola di 10 mg/kg di ciclosporina, si è osservato un significativo aumento dei valori di Cmax e AUC0-5 della ciclosporina. Pertanto, si raccomanda cautela nella valutazione della possibilità di somministrazione concomitante di questi farmaci. Se la terapia combinata è considerata giustificata, è necessario effettuare un attento monitoraggio dei livelli di ciclosporina e regolare di conseguenza il dosaggio.

Efavirenz: la somministrazione concomitante di una dose singola di azitromicina 600 mg e 400 mg di efavirenz giornalieri per 7 giorni non ha causato alcuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante.

Fluconazolo: la somministrazione concomitante di una dose singola di azitromicina 1200 mg non provoca variazioni della farmacocinetica di una dose singola di fluconazolo 800 mg. L'esposizione totale e il periodo di emivita dell'azitromicina non sono modificati con la somministrazione concomitante di fluconazolo, ma è stato osservato un lieve calo clinicamente irrilevante della Cmax (18%) dell'azitromicina.

Indinavir: la somministrazione concomitante di una dose singola di azitromicina 1200 mg non causa un effetto statisticamente significativo sulla farmacocinetica dell'indinavir somministrato a 800 mg tre volte al giorno per 5 giorni.

Metilprednisolone: in uno studio di interazione farmacocinetica su volontari sani, l'azitromicina non ha mostrato un effetto significativo sulla farmacocinetica del metilprednisolone.

Midazolam: in volontari sani, la somministrazione concomitante di azitromicina 500 mg al giorno per 3 giorni non ha causato variazioni clinicamente significative della farmacocinetica e della farmacodinamica del midazolam.

Nelfinavir: la somministrazione concomitante di azitromicina (1200 mg) e nelfinavir a concentrazioni di equilibrio (750 mg tre volte al giorno) provoca un aumento della concentrazione di azitromicina. Non sono stati osservati effetti collaterali clinicamente significativi; pertanto, non è necessario aggiustare la dose.

Rifabutina: la somministrazione concomitante di azitromicina e rifabutina non ha influenzato le concentrazioni plasmatiche di questi farmaci nel siero. Neutropenia è stata osservata in soggetti che assumevano contemporaneamente azitromicina e rifabutina. Sebbene la neutropenia fosse associata all'uso di rifabutina, un legame causale con l'assunzione concomitante di azitromicina non è stato stabilito.

Sildenafil: in volontari sani di sesso maschile, non sono state riscontrate evidenze dell'effetto dell'azitromicina (500 mg al giorno per 3 giorni) sui valori di AUC e Cmax dello sildenafil o del suo principale metabolita circolante.

Terfenadina: negli studi farmacocinetici non sono state riportate interazioni tra azitromicina e terfenadina. Tuttavia, come con altri antibiotici macrolidi, l'azitromicina deve essere somministrata con cautela in combinazione con terfenadina.

Teofillina: l'azitromicina non ha influenzato la farmacocinetica della teofillina quando assunta contemporaneamente ad azitromicina da volontari sani. L'uso combinato di teofillina e altri antibiotici macrolidi ha talvolta portato a un aumento dei livelli sierici di teofillina.

Triazolam: la somministrazione concomitante di azitromicina 500 mg il primo giorno e 250 mg il secondo giorno con 0,125 mg di triazolam non ha influenzato in modo significativo nessun parametro farmacocinetico del triazolam rispetto al triazolam e placebo.

Trimetoprim/sulfametossazolo: la somministrazione concomitante per 7 giorni di trimetoprim/sulfametossazolo a doppia concentrazione (160 mg/800 mg) con azitromicina 1200 mg al settimo giorno non ha mostrato un effetto significativo sulla concentrazione massima, sull'esposizione totale o sull'escrezione urinaria di trimetoprim o sulfametossazolo. I livelli sierici di azitromicina corrispondevano a quelli osservati in altri studi.

Substrati del CYP3A4.

Sebbene si ritenga che l'azitromicina non inibisca l'enzima CYP3A4, si raccomanda cautela nella somministrazione concomitante di questo medicinale con farmaci come chinidina, ciclosporina, cisapride, astemizolo, terfenadina, alcaloidi dell'ergotamina, pimozide e altri medicinali con un indice terapeutico ristretto e principalmente metabolizzati dal CYP3A4.

Cisapride.

La cisapride è metabolizzata nel fegato dall'enzima CYP3A4. Poiché i macrolidi inibiscono questo enzima, l'uso concomitante con cisapride può portare a variazioni dell'intervallo QT, aritmie ventricolari o torsione di punta (torsade de pointes).

Caratteristiche d'uso.

Nella scelta dell'azitromicina per il trattamento di un singolo paziente, si deve considerare l'opportunità di utilizzare un antibiotico macrolidico in base alla diagnosi stabilita, nonché confermare l'eziologia batterica dell'infezione, le indicazioni approvate e la diffusione della resistenza all'azitromicina o ad altri macrolidi.

Nei territori con elevata frequenza di resistenza all'eritromicina A, è particolarmente importante considerare l'evoluzione del profilo di sensibilità all'azitromicina e ad altri antibiotici.

Come per altri macrolidi, in alcuni paesi europei è nota un'elevata resistenza di Streptococcus pneumoniae all'azitromicina. Ciò deve essere considerato nel trattamento delle infezioni causate da Streptococcus pneumoniae.

Nella faringite batterica, l'uso dell'azitromicina è raccomandato solo quando la terapia di prima linea con beta-lattamici non è possibile.

Reazioni allergiche

Come nel caso dell'eritromicina e di altri macrolidi, sono state riportate reazioni allergiche rare ma gravi, inclusi angioedema e anafilassi (raramente con esito fatale), sindrome DRESS, reazioni cutanee come pustolosi esantematica acuta generalizzata, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (raramente con esito fatale) e rash farmaco-indotti con eosinofilia e sintomi sistemici (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Alcune di queste reazioni con l'azitromicina hanno comportato recidive dei sintomi e hanno richiesto un periodo di osservazione e trattamento più prolungato.

In caso di reazione allergica, il trattamento con il medicinale deve essere interrotto e deve essere iniziata una terapia adeguata. Il medico deve sapere che i sintomi di allergia possono ripresentarsi dopo l'interruzione della terapia sintomatica.

Insufficienza renale

Nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata (velocità di filtrazione glomerulare 10–80 ml/min) non è necessaria alcuna correzione della dose. Nei pazienti con grave insufficienza renale (velocità di filtrazione glomerulare <10 ml/min) si è osservato un aumento del 33% della concentrazione sistemica di azitromicina.

Insufficienza epatica

Poiché il fegato rappresenta la via principale di eliminazione dell'azitromicina, il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti con malattie epatiche. Sono stati riportati casi di epatite fulminante potenzialmente associata a insufficienza epatica e pericolo di vita. In caso di comparsa di sintomi e segni di disfunzione epatica, come rapida astenia associata a ittero, urine scure, tendenza alle emorragie o encefalopatia epatica, si devono effettuare esami della funzionalità epatica. In caso di sviluppo di grave danno epatico, l'azitromicina deve essere sospesa.

Alcaloidi dell'ergot e azitromicina

Alcuni antibiotici macrolidici hanno causato intossicazione in pazienti che assumevano derivati dell'ergot. Non esistono dati sulla possibile interazione tra ergot e azitromicina. A causa della possibilità teorica di intossicazione, non si deve assumere contemporaneamente azitromicina e derivati dell'ergot.

Prolungamento dell'intervallo QT

La ripolarizzazione cardiaca prolungata e l'intervallo QT, che aumentano il rischio di aritmie cardiache e tachicardia ventricolare torsione di punta (torsade de pointes), sono stati osservati con altri antibiotici macrolidici. Pertanto, poiché le situazioni elencate di seguito possono aumentare il rischio di aritmia ventricolare (inclusa tachicardia ventricolare parossistica di tipo "punteggiata"), potenzialmente fatale, l'azitromicina deve essere usata con cautela nei pazienti con condizioni attuali che favoriscono l'insorgenza di aritmie (soprattutto nelle donne e nei pazienti anziani), in particolare nei pazienti:

con prolungamento congenito o documentato dell'intervallo QT;
- che stanno attualmente ricevendo trattamenti con altre sostanze attive note per prolungare l'intervallo QT, come antiaritmici di classe IA (chinidina e procainamide) e classe III (dofetilide, amiodarone e sotalolo), cisapride e terfenadina, neurolettici come il pimozide; antidepressivi come il citalopram; e fluorochinoloni come moxifloxacina e levofloxacina;
- con squilibri elettrolitici, specialmente in caso di ipokaliemia e ipomagnesiemia;
- con bradicardia clinicamente rilevante, aritmie cardiache o grave insufficienza cardiaca.

Infezioni da pneumococco

Come per altri macrolidi, sono state riportate alte percentuali di resistenza di Streptococcus pneumoniae all'azitromicina (>30%) in alcuni paesi europei. Ciò deve essere considerato nel trattamento delle infezioni causate da Streptococcus pneumoniae.

A causa della resistenza crociata tra i macrolidi, è particolarmente importante considerare l'evoluzione del profilo di sensibilità all'azitromicina e ad altri antibiotici nei territori con elevata frequenza di resistenza all'eritromicina.

Superinfezioni

Si deve prestare attenzione ai possibili sintomi di superinfezione causata da microrganismi resistenti, come i funghi. La superinfezione può richiedere l'interruzione del trattamento e l'adozione di misure appropriate.

Disturbi neurologici o psichiatrici

L'azitromicina deve essere usata con cautela nei pazienti con disturbi neurologici o psichiatrici.

Colite pseudomembranosa

Dopo l'uso di antibiotici macrolidici è stata riportata colite pseudomembranosa. Tale diagnosi deve essere considerata nei pazienti che sviluppano diarrea dopo l'inizio del trattamento con azitromicina. Se la colite pseudomembranosa è indotta da azitromicina, i farmaci antiperistaltici sono controindicati.

Diaria associata a Clostridium difficile

Con l'uso di quasi tutti gli agenti antimicrobici, inclusa l'azitromicina, è stata riportata diarrea associata a Clostridium difficile, la cui gravità può variare da diarrea lieve a colite fatale. Il trattamento con agenti antimicrobici altera la flora normale del colon e favorisce la crescita eccessiva di C. difficile. C. difficile produce le tossine A e B, che contribuiscono allo sviluppo della diarrea. I ceppi di C. difficile produttori di ipertossine determinano un aumento della frequenza di complicanze e mortalità, poiché queste infezioni possono non rispondere alla terapia antimicrobica e richiedere una colectomia. Ciò deve essere considerato in tutti i pazienti con diarrea dopo l'uso di antibiotici. È necessario raccogliere attentamente la storia clinica, poiché la comparsa di diarrea è stata riportata fino a 2 mesi dopo l'uso di agenti antibatterici.

Uso prolungato

Non esiste esperienza riguardo all'efficacia dell'uso prolungato di azitromicina per le indicazioni raccomandate. In caso di rapido recidivare dell'infezione, si deve considerare l'opportunità di trattare con altri antibiotici.

L'azitromicina non è indicata per il trattamento di ferite da ustioni infette.

Nei casi di malattie sessualmente trasmissibili, si deve escludere un'infezione concomitante da T. pallidum.

In pazienti trattati con azitromicina sono stati riportati peggioramento dei sintomi di miastenia grave e insorgenza di sindrome miastenica.

Questo medicinale non è indicato per il trattamento di infezioni gravi quando è necessaria una elevata concentrazione di antibiotico nel sangue.

L'efficacia nel prevenire o trattare l'MAC nei bambini non è stata stabilita.

Questo medicinale non deve essere assunto da pazienti con rari disturbi ereditari di malassorbimento del galattosio, deficienza di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento al seno

Gravidanza.

Studi sull'effetto sulla funzione riproduttiva negli animali sono stati condotti somministrando dosi corrispondenti a dosi tossiche moderate per l'organismo materno. In questi studi non sono state ottenute prove di effetti tossici dell'azitromicina sul feto. Tuttavia, non esistono studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza. Poiché gli studi sull'effetto sulla funzione riproduttiva negli animali non sempre corrispondono all'effetto nell'uomo, l'azitromicina deve essere somministrata durante la gravidanza solo in caso di necessità vitale.

Allattamento al seno.

È stato riportato che l'azitromicina penetra nel latte materno umano, ma non sono stati condotti studi clinici adeguati e adeguatamente controllati che permettano di caratterizzare la farmacocinetica dell'escrezione dell'azitromicina nel latte materno umano. L'uso di azitromicina durante l'allattamento al seno è possibile solo quando il beneficio atteso per la madre supera il rischio potenziale per il neonato.

Fertilità.

Studi sulla fertilità sono stati condotti su ratti; il tasso di gravidanza è diminuito dopo la somministrazione di azitromicina. L'applicabilità di questi dati all'uomo è sconosciuta.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di veicoli a motore o nell'uso di macchinari.

Poiché l'azitromicina può causare determinati disturbi del sistema nervoso (vedere sezione «Effetti indesiderati»), non è raccomandato l'uso del medicinale quando è necessario guidare veicoli a motore o operare macchinari.

Modalità e dosaggio.

Il medicinale deve essere assunto 1 volta al giorno. La compressa deve essere deglutita intera, 1 ora prima o 2 ore dopo il pasto. La durata del trattamento per diverse malattie infettive è indicata di seguito.

Adulti e bambini con peso corporeo superiore a 45 kg

L'azitromicina deve essere assunta 1 volta al giorno, almeno 1 ora prima del pasto o 2 ore dopo il pasto.

Infezioni delle vie respiratorie e infezioni della pelle e dei tessuti molli (ad eccezione dell'eritema migrante cronico): la dose è di 500 mg 1 volta al giorno per 3 giorni.

Eritema migrante cronico: giorno 1: 1 g (4 compresse da 250 mg o 2 compresse da 500 mg in un’unica assunzione); dal giorno 2 al giorno 5: 500 mg al giorno (2 compresse da 250 mg o 1 compressa da 500 mg).

Uretrite e cervicite non complicate e complicate: singola dose di 1 g (4 compresse da 250 mg o 2 compresse da 500 mg). Dose totale del ciclo: 1 g.

Comportamento in caso di dimenticanza della dose

La dose dimenticata deve essere assunta il prima possibile, mentre le dosi successive devono essere assunte a intervalli di 24 ore.

Pazienti anziani.

Nei pazienti anziani non è necessario modificare il dosaggio.

Poiché i pazienti anziani possono appartenere ai gruppi a rischio per alterazioni della conduzione elettrica cardiaca, si raccomanda cautela nell'uso dell'azitromicina a causa del rischio di sviluppare aritmie cardiache, inclusa l'aritmia torsade de pointes.

Pazienti con compromissione renale.

Nei pazienti con lieve compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare 10–80 ml/min) si può utilizzare lo stesso dosaggio previsto per pazienti con funzionalità renale normale. L'azitromicina deve essere somministrata con cautela nei pazienti con grave compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare <10 ml/min).

Pazienti con compromissione epatica.

Poiché l'azitromicina è metabolizzata nel fegato ed escreta con la bile, il medicinale non deve essere somministrato a pazienti con gravi malattie epatiche. Non sono stati condotti studi sul trattamento di tali pazienti con azitromicina.

Bambini.

Le compresse non sono indicate per bambini con peso corporeo inferiore a 45 kg. Per questi pazienti è possibile prescrivere azitromicina in altre forme farmaceutiche, come la sospensione.

Sovradosaggio.

Sintomi tipici da sovradosaggio: alterazione reversibile dell'udito, nausea intensa, vomito, diarrea. In caso di sovradosaggio, somministrare carbone attivo e attuare una terapia sintomatica diretta al sostegno delle funzioni vitali dell'organismo.

Effetti indesiderati.

Azidjub è generalmente ben tollerato e presenta una bassa frequenza di effetti indesiderati.

La valutazione degli effetti indesiderati si basa sulla seguente classificazione per frequenza: molto frequente (≥ 10 %); frequente (≥ 1 %, < 10 %); non frequente (≥ 0,1 %, < 1 %); raro (≥ 0,01 %, < 0,1 %); molto raro (< 0,01 %), compresi casi isolati.

Infezioni e infestazioni: non frequente – candidiasi, candidiasi orale, infezioni vaginali, polmonite, infezione micotica, infezione batterica, faringite, gastroenterite, disturbi della funzione respiratoria, rinite; frequenza sconosciuta – colite pseudomembranosa.

Disturbi del sistema emolinfopoietico: non frequente – eosinofilia, leucopenia; raro – trombocitopenia; molto raro – neutropenia; frequenza sconosciuta – anemia emolitica.

Negli studi clinici sono stati riportati singoli casi di neutropenia transitoria e lieve. Tuttavia, non è stato dimostrato un rapporto causale con il trattamento con azitromicina.

Disturbi del sistema immunitario: non frequente – reazioni di ipersensibilità, angioedema; frequenza sconosciuta – reazione anafilattica.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: non frequente – anoressia.

Disturbi psichiatrici: non frequente – insonnia; raro – aggressività, iperattività, ansia e nervosismo; frequenza sconosciuta – irrequietezza, delirio, allucinazioni; molto raro – eccitazione, acufene.

Sistema nervoso: non frequente – capogiri/vertigini, sonnolenza, sincope, cefalea, convulsioni (si è osservato che anche altri antibiotici macrolidi possono causarle), alterazione del gusto e dell'olfatto; raro – parestesia, astenia, insonnia; frequenza sconosciuta – iperattività psicomotoria, peggioramento della miastenia grave.

Disturbi della vista: frequente – disturbi visivi.

Disturbi dell'orecchio e del labirinto: raro – si sono osservati disturbi dell'udito con antibiotici macrolidi. In alcuni pazienti trattati con azitromicina sono stati riportati disturbi dell'udito, sordità e acufene. La maggior parte di questi casi si è verificata in studi sperimentali in cui l'azitromicina è stata somministrata a dosi elevate per un periodo prolungato. Secondo i dati disponibili di follow-up, la maggior parte di questi eventi è risultata reversibile.

Disturbi cardiaci: tachicardia ventricolare di tipo torsione di punta; raro – palpitazioni intense, aritmia associata a tachicardia ventricolare (si è osservato che anche altri antibiotici macrolidi possono causarle). Sono stati riportati raramente prolungamento dell'intervallo QT, fibrillazione ventricolare e ipotensione arteriosa.

Disturbi vascolari: non frequente – vampate; frequenza sconosciuta – ipotensione arteriosa.

Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico: non frequente – dispnea, epistassi.

Disturbi gastrointestinali: frequente – nausea, vomito, diarrea, disturbi addominali (dolore/spasmi); non frequente – meteorismo, feci molli, dispepsia, anoressia, gastrite, disfagia, secchezza orale, eruttazione, ulcere orali, ipersalivazione; raro – stitichezza, cambiamento del colore della lingua. Sono stati riportati colite pseudomembranosa e pancreatite.

Disturbi epatobiliari: raro – epatite e ittero colestatico, inclusi alterati test di funzionalità epatica; epatite necrotizzante e disfunzione epatica, che in rari casi può portare a esito fatale.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: non frequente – reazioni allergiche, comprese prurito ed eruzioni cutanee, dermatite, secchezza cutanea, iperidrosi; raro – reazioni allergiche, comprese angioedema, orticaria e fotosensibilità; eruzione pustolosa esantematica acuta generalizzata; frequenza sconosciuta – reazioni cutanee gravi, come eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: non frequente – artralgia, osteoartrite, mialgia, dolore alla schiena, dolore al collo.

Disturbi del sistema renale e urinario: non frequente – disuria, dolore renale; raro – nefrite interstiziale e insufficienza renale acuta.

Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie: non frequente – vaginite, emorragia uterina, disturbi testicolari.

Disturbi sistemici e condizioni relative alla sede di somministrazione: non frequente – affaticamento, dolore toracico, malessere, astenia, edema facciale, ipertermia, dolore, edema periferico.

Indagini diagnostiche: frequente – linfocitopenia, diminuzione dei livelli ematici di bicarbonato; non frequente – aumento dell'aspartato aminotransferasi (AST), aumento dell'alanina aminotransferasi (ALT), aumento della bilirubina ematica, aumento dell'azotemia, aumento della creatinina ematica, alterazioni dei livelli ematici di potassio, aumento della fosfatasi alcalina, aumento dei livelli di cloruro, aumento della glicemia, aumento delle piastrine, diminuzione dell'emocrito, aumento del bicarbonato, alterazioni del sodio.

Traumatismi e avvelenamenti: non frequente – complicanze postoperatorie.

Informazioni sugli effetti indesiderati che potrebbero essere correlati alla profilassi e al trattamento del Mycobacterium Avium Complex, basate su dati di studi clinici e osservazioni nel periodo post-marketing. Questi effetti indesiderati differiscono per tipo rispetto a quelli riportati con l'uso di formulazioni a rapido rilascio e formulazioni a rilascio prolungato.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: anoressia.

Disturbi psichiatrici: capogiri, cefalea, parestesia, disgeusia, ipoestesia.

Disturbi della vista: peggioramento della vista.

Disturbi dell'orecchio e del labirinto: sordità, peggioramento dell'udito, acufene.

Disturbi cardiaci: palpitazioni.

Disturbi gastrointestinali: diarrea, dolore addominale, nausea, meteorismo, fastidio gastrointestinale, evacuazioni frequenti e molli.

Disturbi epatobiliari: epatite.

Disturbi della cute: eruzione cutanea, prurito, sindrome di Stevens-Johnson, fotosensibilità.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: artralgia.

Disturbi sistemici e condizioni relative alla sede di somministrazione: affaticamento aumentato, astenia, malessere.

Segnalazione degli effetti indesiderati sospetti.

La segnalazione degli effetti indesiderati sospetti dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto rischio/beneficio. Ai medici si raccomanda di segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto.

Periodo di validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini, a una temperatura non superiore a 25 °C.

Confezionamento.

6 compresse da 250 mg oppure 3 compresse da 500 mg in blister di alluminio. 1 blister in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione.

Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

Jubilant Generics Limited.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Villaggio Sikandarpur, Bhainswal, Roorkee-Dehradun Highway, Bhagwanpur, Distretto Roorkee Haridwar, Uttarakhand, IN-247661, India.