ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE ATORVASTEROL (ATORVASTEROL®)

Composizione:

Principio attivo: atorvastatina;

1 compressa rivestita con film contiene 10,36 o 20,72 o 41,44 mg di atorvastatina calcica, corrispondente rispettivamente a 10 o 20 o 40 mg di atorvastatina;

Eccipienti: manitolo (E 421), cellulosa microcristallina, carbonato di calcio, povidone, croscarmellosa sodica, laurilsolfato sodico, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio, ipromellose, biossido di titanio (E 171), macrogol 6000, talco.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

10 mg: compresse rivestite con film, di colore bianco, rotonde, biconvesse, di dimensione 7 mm;

20 mg: compresse rivestite con film, di colore bianco, rotonde, biconvesse, di dimensione 9 mm;

40 mg: compresse rivestite con film, di colore bianco, ovali, biconvesse, di dimensione 8,2×17 mm.

Categoria farmacoterapeutica. Preparati che riducono il livello di colesterolo e trigliceridi nel siero. Inibitori dell'HMG-CoA reduttasi. Codice ATC C10A A05.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Atorvastatrol è un farmaco ipolipidemizzante sintetico. Atorvastatrol è un inibitore della 3-idrossi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reduttasi. Questo enzima catalizza la trasformazione dell'HMG-CoA in mevalonato, una fase precoce della biosintesi del colesterolo che limita la velocità della sua formazione.

Atorvastatrol è un inibitore selettivo e competitivo dell'HMG-CoA reduttasi, l'enzima responsabile della velocità di conversione dell'idrossi-3-metilglutaril-coenzima A in mevalonato, un precursore degli steroli, tra cui il colesterolo. Il colesterolo e i trigliceridi circolano nel sangue in complessi con le lipoproteine. Questi complessi possono essere separati mediante ultracentrifugazione nelle frazioni HDL (lipoproteine ad alta densità), IDL (lipoproteine a densità intermedia), LDL (lipoproteine a bassa densità) e VLDL (lipoproteine a molto bassa densità). I trigliceridi (TG) e il colesterolo nel fegato vengono incorporati nelle VLDL e rilasciati nel plasma sanguigno per il trasporto ai tessuti periferici. Le LDL si formano dalle VLDL e vengono catabolizzate attraverso l'interazione con recettori specifici ad alta affinità per le LDL. Studi clinici e patologico-anatomici indicano che livelli elevati di colesterolo totale (CT), colesterolo LDL (C-LDL) e apolipoproteina B (apo B) nel plasma sanguigno favoriscono lo sviluppo dell'aterosclerosi nell'uomo e rappresentano fattori di rischio per le malattie cardiovascolari, mentre livelli elevati di colesterolo HDL sono associati a un ridotto rischio di malattie cardiovascolari.

Livelli elevati di colesterolo totale, colesterolo LDL e apo B (complesso membranare per il colesterolo LDL) favoriscono lo sviluppo dell'aterosclerosi. Analogamente, livelli ridotti di colesterolo HDL (e del suo complesso trasportatore, apo A-1) sono associati allo sviluppo dell'aterosclerosi.

Studi epidemiologici hanno dimostrato che la malattia cardiovascolare e la mortalità aumentano in modo direttamente proporzionale ai livelli di colesterolo totale e di colesterolo LDL e in modo inversamente proporzionale al livello di colesterolo HDL.

Atorvastatrol riduce i livelli di colesterolo totale, colesterolo LDL e apo B in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote ed eterozigote, forme non familiari di ipercolesterolemia e dislipidemia mista. Atorvastatrol riduce anche i livelli di colesterolo VLDL e trigliceridi e determina un lieve aumento dei livelli di colesterolo HDL e apolipoproteina A-1. Atorvastatrol riduce i livelli di colesterolo totale, colesterolo LDL, colesterolo VLDL, apo B, trigliceridi e colesterolo non associato a HDL, aumentando contemporaneamente i livelli di colesterolo HDL in pazienti con ipertrigliceridemia isolata. Atorvastatrol riduce il C-IDL in pazienti con disbetalipoproteinemia.

Analogamente alle LDL, le lipoproteine ricche di colesterolo e trigliceridi, tra cui VLDL, IDL e residui, possono contribuire allo sviluppo dell'aterosclerosi. Livelli elevati di trigliceridi nel plasma sono spesso associati a bassi livelli di C-HDL, particelle di LDL di piccole dimensioni e ad altri fattori metabolici non lipidici di rischio per la cardiopatia ischemica. Non è stato dimostrato in modo costante che il livello totale di trigliceridi plasmatici rappresenti di per sé un fattore di rischio indipendente per la cardiopatia ischemica. Inoltre, non è stato dimostrato un effetto indipendente dell'aumento del livello di HDL o della riduzione dei trigliceridi sul rischio di malattia coronarica e cardiovascolare e sulla mortalità.

Atorvastatrol, così come alcuni suoi metaboliti, è farmacologicamente attivo nell'uomo. Il fegato è il principale sito d'azione di Atorvastatrol, poiché svolge un ruolo centrale nella sintesi del colesterolo e nel clearance delle LDL. La dose del farmaco, piuttosto che la concentrazione sistemica, correla meglio con la riduzione del colesterolo LDL. La dose deve essere adattata individualmente in base alla risposta terapeutica (vedi sezione «Modalità e posologia d'uso»).

Farmacocinetica.

Assorbimento. Atorvastatrol viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale e le concentrazioni massime nel plasma sono raggiunte entro 1-2 ore. Il grado di assorbimento aumenta proporzionalmente alla dose del farmaco. La biodisponibilità assoluta di Atorvastatrol (principio attivo) è di circa il 14%, mentre la biodisponibilità sistemica dell'attività inibitoria nei confronti dell'HMG-CoA reduttasi è di circa il 30%. La bassa disponibilità sistemica del farmaco è attribuita al clearance pre-sistemico nella mucosa gastrointestinale e/o alla biotrasformazione pre-sistemica nel fegato. Sebbene il cibo riduca la velocità e il grado di assorbimento del farmaco di circa il 25% e il 9% rispettivamente, in base ai parametri Cmax e AUC, la riduzione del colesterolo LDL è simile indipendentemente dal fatto che Atorvastatrol venga assunto con o senza cibo. Quando Atorvastatrol viene somministrato la sera, la sua concentrazione nel plasma è inferiore (di circa il 30% per Cmax e AUC) rispetto all'assunzione al mattino. Tuttavia, la riduzione del colesterolo LDL è simile indipendentemente dal momento della somministrazione (vedi sezione «Modalità e posologia d'uso»).

Distribuzione. Il volume medio di distribuzione del farmaco è di circa 381 litri. Oltre il 98% del farmaco è legato alle proteine plasmatiche. Il rapporto concentrazionale sangue/plasma, pari a circa 0,25, indica una scarsa penetrazione del farmaco nei globuli rossi. Sulla base di osservazioni in ratti, si ritiene che Atorvastatrol possa passare nel latte materno (vedi sezioni «Controindicazioni», «Uso in gravidanza e allattamento» e «Precauzioni d'uso»).

Metabolismo. Atorvastatrol viene intensamente metabolizzato a derivati orto- e para-idrossilati e a diversi prodotti di ossidazione beta. Studi in vitro hanno mostrato che l'inibizione dell'HMG-CoA reduttasi da parte dei metaboliti orto- e para-idrossilati è equivalente a quella di Atorvastatrol. Circa il 70% dell'attività inibitoria circolante nei confronti dell'HMG-CoA reduttasi è attribuibile ai metaboliti attivi. Studi in vitro indicano un ruolo importante del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) nel metabolismo del farmaco, in accordo con l'aumento delle concentrazioni plasmatiche di Atorvastatrol nell'uomo dopo somministrazione concomitante di eritromicina, un noto inibitore di questo isoenzima (vedi sezione «Interazioni con altri farmaci e altre forme di interazione»).

Eliminazione. Atorvastatrol e i suoi metaboliti vengono eliminati principalmente attraverso la bile dopo metabolismo epatico e/o extraepatico, ma il farmaco non sembra subire ricircolo enteroepatico. La semivita media di eliminazione plasmatica nell'uomo è di circa 14 ore, mentre il tempo di dimezzamento dell'attività inibitoria nei confronti dell'HMG-CoA reduttasi è compreso tra 20 e 30 ore, a causa del contributo dei metaboliti attivi. Meno del 2% della dose somministrata per via orale viene escreta nelle urine.

Atorvastatrol è un substrato dei trasportatori epatici, il polipeptide trasportatore di anioni organici 1B1 (OATP1B1) e il trasportatore 1B3 (OATP1B3). I metaboliti di Atorvastatrol sono substrati di OATP1B1. Atorvastrol è inoltre identificato come substrato della proteina 1 resistente ai farmaci multipli (MDR1) e della proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP), che possono limitare l'assorbimento intestinale e il clearance biliare di Atorvastatrol.

Pazienti anziani. Le concentrazioni plasmatiche di Atorvastatrol sono più elevate (circa il 40% per Cmax e il 30% per AUC) in pazienti anziani sani (di età pari o superiore a 65 anni) rispetto ai giovani adulti. Dati clinici indicano una maggiore riduzione delle LDL con qualsiasi dose del farmaco nei pazienti anziani rispetto ai giovani (vedi sezione «Precauzioni d'uso»).

Bambini. Non sono disponibili dati farmacocinetici nei pazienti pediatrici.

Sesso. Le concentrazioni plasmatiche di Atorvastatrol nelle donne differiscono da quelle negli uomini (circa il 20% più elevate per Cmax e il 10% più basse per AUC). Tuttavia, non vi è alcuna differenza clinicamente significativa nella riduzione del colesterolo LDL tra uomini e donne trattati con Atorvastatrol.

Disfunzione renale. Le malattie renali non influenzano le concentrazioni plasmatiche di Atorvastatrol né la riduzione del C-LDL; pertanto, non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti con disfunzione renale (vedi sezioni «Modalità e posologia d'uso» e «Precauzioni d'uso»).

Emodialisi. Sebbene non siano stati condotti studi in pazienti con insufficienza renale terminale, si ritiene che l'emodialisi non aumenti significativamente il clearance del farmaco, poiché il farmaco è fortemente legato alle proteine plasmatiche.

Insufficienza epatica. Le concentrazioni plasmatiche di Atorvastatrol sono marcatamente aumentate in pazienti con malattia epatica cronica alcolica. I valori di Cmax e AUC sono circa 4 volte più elevati in pazienti con malattia epatica di classe A secondo la scala di Child-Pugh. In pazienti con malattia epatica di classe B secondo la scala di Child-Pugh, i valori di Cmax e AUC aumentano rispettivamente di circa 16 e 11 volte (vedi sezione «Controindicazioni»).

Studi sulle interazioni farmacologiche. Atorvastatrol è un substrato dei trasportatori epatici OATP1B1 e OATP1B3. I metaboliti di Atorvastatrol sono substrati di OATP1B1. Atorvastatrol è inoltre identificato come substrato del trasportatore efflussivo BCRP (proteina di resistenza al cancro al seno), che può limitare l'assorbimento intestinale e il clearance biliare di Atorvastatrol.

Effetto dei farmaci somministrati in concomitanza sulla farmacocinetica di Atorvastatrol

Tabella 1

Medicamenti concomitanti e regime di somministrazione	Atorvastatrol
	Dosaggio (mg)	Rapporto AUC&	Rapporto Cmax&
#Ciclosporina 5,2 mg/kg/die, dose stabile	10 mg una volta al giorno per 28 giorni	8,69	10,66
#Tipranavir 500 mg due volte al giorno / ritonavir 200 mg due volte al giorno, 7 giorni	10 mg dose singola	9,36	8,58
#Glecaprevir 400 mg una volta al giorno / pibrentasvir 120 mg una volta al giorno, 7 giorni	10 mg una volta al giorno per 7 giorni	8,3	22,00
#Telaprevir 750 mg ogni 8 ore, 10 giorni	20 mg dose singola	7,88	10,60
#, ‡Saquinavir 400 mg due volte al giorno / ritonavir 400 mg due volte al giorno, 15 giorni	40 mg una volta al giorno per 4 giorni	3,93	4,31
#Elbasvir 50 mg una volta al giorno / grazoprevir 200 mg una volta al giorno, 13 giorni	10 mg dose singola	1,95	4,34
#Simeprevir 150 mg una volta al giorno, 10 giorni	40 mg dose singola	2,12	1,70
#Claritromicina 500 mg due volte al giorno, 9 giorni	80 mg una volta al giorno per 8 giorni	4,54	5,38
#Darunavir 300 mg due volte al giorno/ ritonavir 100 mg due volte al giorno, 9 giorni	10 mg una volta al giorno per 4 giorni	3,45	2,25
#Itraconazolo 200 mg una volta al giorno, 4 giorni	40 mg dose singola	3,23	1,20
Letermovir 480 mg una volta al giorno, 10 giorni	20 mg dose singola	3,29	2,17
#Fosamprenavir 700 mg due volte al giorno/ritonavir 100 mg due volte al giorno, 14 giorni	10 mg una volta al giorno per 4 giorni	2,53	2,84
#Fosamprenavir 1400 mg due volte al giorno, 14 giorni	10 mg una volta al giorno per 4 giorni	2,30	4,04
#Nelfinavir 1250 mg due volte al giorno, 14 giorni	10 mg una volta al giorno per 28 giorni	1,74	2,22
#Succo di pompelmo, 240 ml una volta al giorno*	40 mg una volta al giorno	1,37	1,16
Diltiazem 240 mg una volta al giorno, 28 giorni	40 mg una volta al giorno	1,51	1,00
Eritromicina 500 mg quattro volte al giorno, 7 giorni	10 mg una volta al giorno	1,33	1,38
Amlodipina 10 mg, dose singola	80 mg una volta al giorno	1,18	0,91
Cimetidina 300 mg quattro volte al giorno, 2 settimane	10 mg una volta al giorno per 2 settimane	1,00	0,89
Colestipolo 10 g due volte al giorno, 24 settimane	40 mg una volta al giorno per 8 settimane	Non applicabile	0,74**
Maalox TC® 30 ml quattro volte al giorno, 17 giorni	10 mg una volta al giorno per 15 giorni	0,66	0,67
Efavirenz 600 mg una volta al giorno, 14 giorni	10 mg per 3 giorni	0,59	1,01
#Rifampicina 600 mg una volta al giorno, 7 giorni (somministrazione concomitante) †	40 mg una volta al giorno	1,12	2,90
#Rifampicina 600 mg una volta al giorno, 5 giorni (dosi separate) †	40 mg una volta al giorno	0,20	0,60
#Gemfibrozil 600 mg due volte al giorno, 7 giorni	40 mg una volta al giorno	1,35	1,00
#Fenofibrate 160 mg una volta al giorno, 7 giorni	40 mg una volta al giorno	1,03	1,02
#Boceprevir 800 mg tre volte al giorno, 7 giorni	40 mg una volta al giorno	2,32	2,66

& Rapporto in base ai metodi di trattamento (somministrazione concomitante del medicinale con atorvastatina rispetto alla somministrazione di atorvastatina da sola).

Per informazioni sulla rilevanza clinica, vedere le sezioni «Proprietà farmacocinetiche» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione».

* Sono stati riportati aumenti maggiori dell'AUC (rapporto dell'AUC fino a 2,5) e/o della Cmax (rapporto della Cmax fino a 1,71) in caso di consumo eccessivo di succo di pompelmo (750 ml – 1,2 litri al giorno o più).

** Rapporto basato su un singolo campione prelevato 8–16 ore dopo la somministrazione della dose.

† A causa del meccanismo di doppia interazione del rifampicin, si raccomanda la somministrazione concomitante di atorvastatrol con rifampicin, poiché è stato dimostrato che l'assunzione differita di atorvastatrol dopo la somministrazione di rifampicin è associata a un significativo calo della concentrazione plasmatica di atorvastatrol.

‡ La dose della combinazione di farmaci saquinavir + ritonavir in questo studio non corrisponde a una dose clinicamente utilizzata. L'aumento dell'esposizione ad atorvastatrol nelle condizioni cliniche sarà probabilmente superiore a quello osservato in questo studio. Pertanto, il medicinale deve essere utilizzato con cautela e alla dose più bassa necessaria.

Effetto di atorvastatrol sulla farmacocinetica dei medicinali somministrati contemporaneamente

Tabella 2

Atorvastatol	Medicinale concomitante e regime di dosaggio
	Medicinale/dosaggio (mg)	Rapporto AUC	Rapporto Cmax
80 mg una volta al giorno per 15 giorni	Antipirina 600 mg in dose singola	1,03	0,89
80 mg una volta al giorno per 10 giorni	#Digossina 0,25 mg una volta al giorno, per 20 giorni	1,15	1,20
40 mg una volta al giorno per 22 giorni	Contraccettivi orali una volta al giorno, per 2 mesi noretisterone 1 mg etinilestradiolo 35 mcg	1,28 1,19	1,23 1,30
10 mg una volta al giorno	Tipranavir 500 mg due volte al giorno / ritonavir 200 mg due volte al giorno, per 7 giorni	1,08	0,96
10 mg una volta al giorno per 4 giorni	Fosamprenavir 1400 mg due volte al giorno, per 14 giorni	0,73	0,82
10 mg una volta al giorno per 4 giorni	Fosamprenavir 700 mg due volte al giorno / ritonavir 100 mg due volte al giorno, per 14 giorni	0,99	0,94

Per informazioni sulla rilevanza clinica, vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione».

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Prevenzione delle malattie cardiovascolari negli adulti

Per i pazienti adulti senza malattia coronarica clinicamente manifesta, ma con più fattori di rischio per lo sviluppo della malattia coronarica, come età, fumo di tabacco, ipertensione arteriosa, bassi livelli di HDL-colesterolo o familiarità per malattia coronarica precoce, Atorvastatrol è indicato per:

• ridurre il rischio di infarto miocardico;

• ridurre il rischio di ictus;

• ridurre il rischio di interventi di rivascolarizzazione e di angina.

Per i pazienti adulti con diabete mellito di tipo II e senza malattia coronarica clinicamente manifesta, ma con più fattori di rischio per lo sviluppo della malattia coronarica, come retinopatia, albuminuria, fumo di tabacco o ipertensione arteriosa, il medicinale Atorvastatrol è indicato per:

• ridurre il rischio di infarto miocardico;

• ridurre il rischio di ictus.

Per i pazienti adulti con malattia coronarica clinicamente manifesta, Atorvastatrol è indicato per:

• ridurre il rischio di infarto miocardico non fatale;

• ridurre il rischio di ictus fatale e non fatale;

• ridurre il rischio di interventi di rivascolarizzazione;

• ridurre il rischio di ospedalizzazione per scompenso cardiaco congestizio;

• ridurre il rischio di angina.

Ipelipidemia

Nei pazienti adulti

• Come complemento alla dieta, per ridurre i livelli elevati di colesterolo totale, colesterolo LDL, apolipoproteina B e trigliceridi, nonché per aumentare il livello di colesterolo HDL nei pazienti con ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non familiare) e dislipidemia mista (tipi IIa e IIb secondo la classificazione di Fredrickson).

• Come complemento alla dieta per il trattamento di pazienti con livelli elevati di trigliceridi nel siero (tipo IV secondo la classificazione di Fredrickson).

• Per il trattamento di pazienti con disbetalipoproteinemia primaria (tipo III secondo la classificazione di Fredrickson) quando la dieta non risulta sufficientemente efficace.

• Per ridurre il colesterolo totale e il colesterolo LDL nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote, come complemento ad altre terapie ipolipemizzanti (ad esempio aferesi LDL) o quando tali terapie non sono disponibili.

Nei bambini

• Come complemento alla dieta per ridurre i livelli di colesterolo totale, colesterolo LDL e apolipoproteina B nei bambini di età compresa tra 10 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote, qualora, dopo un'adeguata terapia dietetica, i risultati degli esami siano:

a) colesterolo LDL ≥ 190 mg/dl (4,91 mmol/l) oppure

b) colesterolo LDL ≥ 160 mg/dl (4,14 mmol/l) e:

• familiarità per malattie cardiovascolari precoci oppure
• presenza di due o più altri fattori di rischio per malattie cardiovascolari nel paziente pediatrico.

Controindicazioni.

• Malattia epatica attiva, che può includere un aumento persistente dei livelli delle transaminasi epatiche di etiologia sconosciuta.
• Ipersensibilità a uno qualsiasi dei componenti di questo medicinale.
• Trattamento con farmaci antivirali per l'epatite C – glecaprevir/pibrentasvir.
• Gravidanza.
• Allattamento al seno.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Effetto dei medicinali concomitanti su atorvastatina

L'atorvastatina è metabolizzata dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ed è un substrato dei trasportatori epatici, trasportatore di peptidi anionici organici 1B1 (OATP1B1) e 1B3 (OATP1B3). I metaboliti dell'atorvastatina sono substrati di OATP1B1. L'atorvastatina è inoltre identificata come substrato della proteina multi-resistente ai farmaci 1 (MDR1) e della proteina resistente al cancro al seno (BCRP), che può limitare l'assorbimento intestinale e la clearance biliare dell'atorvastatina (vedi sezione «Farmacocinetica»). Il rischio di sviluppare miopatia durante il trattamento con le statine aumenta in caso di somministrazione concomitante di derivati dell'acido fibrico, dosi lipidomodificanti di niacina, ciclosporina o potenti inibitori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) (ad esempio claritromicina, inibitori della proteasi dell'HIV e del virus dell'epatite C e itraconazolo) (vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Proprietà farmacologiche»).

Potenti inibitori del CYP3A4.

La somministrazione concomitante del medicinale con potenti inibitori del CYP3A4 può portare a un aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina (vedi informazioni dettagliate di seguito). Il grado di interazione e di potenziamento dell'effetto dipende dalla variabilità dell'effetto sul CYP3A4. Si raccomanda di evitare per quanto possibile la somministrazione concomitante con potenti inibitori del CYP3A4 (ad esempio ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, chetoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo, alcuni antivirali per il trattamento del virus dell'epatite C (ad esempio elbasvir/grazoprevir) e inibitori della proteasi dell'HIV, inclusi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir). Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante di questi farmaci con atorvastatina, si dovrà considerare la possibilità di utilizzare dosi iniziali e massime più basse di atorvastatina. Si raccomanda inoltre un adeguato monitoraggio clinico del paziente (vedi tabella 3).

Gli inibitori moderati del CYP3A4 (ad esempio eritromicina, diltiazem, verapamil e fluconazolo) possono aumentare la concentrazione plasmatica di atorvastatina (vedi tabella 1). La somministrazione concomitante di eritromicina e statine è associata a un aumento del rischio di sviluppare miopatia. Non sono stati condotti studi di interazione farmacologica per valutare l'effetto dell'amiodarone o del verapamil sull'atorvastatina. È noto che amiodarone e verapamil inibiscono l'attività del CYP3A4 e quindi la loro somministrazione concomitante con atorvastatina può portare a un aumento dell'esposizione all'atorvastatina. Pertanto, quando si somministra atorvastatina concomitantemente a questi inibitori moderati del CYP3A4, si dovrà considerare la possibilità di utilizzare dosi massime più basse di atorvastatina. Si raccomanda inoltre un monitoraggio clinico del paziente. Dopo l'inizio del trattamento con un inibitore o dopo l'aggiustamento della sua dose, si raccomanda un monitoraggio clinico del paziente. Tale monitoraggio è raccomandato anche dopo l'inizio del trattamento con un inibitore o dopo l'aggiustamento della sua dose.

Succo di pompelmo. Contiene uno o più componenti che inibiscono il CYP3A4 e possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina, specialmente in caso di consumo eccessivo di succo di pompelmo (oltre 1,2 litri al giorno).

Claritromicina. L'AUC dell'atorvastatina aumentava significativamente con la somministrazione concomitante di atorvastatina 80 mg e claritromicina (500 mg due volte al giorno) rispetto alla sola somministrazione di atorvastatina (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Pertanto, nei pazienti che assumono claritromicina, si raccomanda cautela nell'uso di atorvastatina a dosi superiori a 20 mg (vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Modalità di somministrazione e dosi»).

Combinazione di inibitori della proteasi. L'AUC dell'atorvastatina aumentava significativamente con la somministrazione concomitante del medicinale con diverse combinazioni di inibitori della proteasi dell'HIV, nonché con l'inibitore della proteasi del virus dell'epatite C telaprevir, rispetto alla sola somministrazione di atorvastatina (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Nei pazienti che assumono inibitori della proteasi dell'HIV tipranavir + ritonavir o glecaprevir + pibrentasvir, si raccomanda di evitare la somministrazione concomitante con atorvastatina. Il medicinale deve essere prescritto con cautela ai pazienti che assumono inibitori della proteasi dell'HIV lopinavir + ritonavir, utilizzando la dose più bassa necessaria. Per i pazienti che assumono inibitori della proteasi dell'HIV saquinavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir o fosamprenavir + ritonavir o elbasvir + grazoprevir, la dose di atorvastatina non deve superare i 20 mg e questi farmaci devono essere somministrati con cautela. Per i pazienti che assumono inibitori della proteasi dell'HIV nelfinavir o inibitori della proteasi del virus dell'epatite C boceprevir, la dose di atorvastatina non deve superare i 40 mg e si raccomanda un attento monitoraggio clinico del paziente (vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Modalità di somministrazione e dosi»).

Itraconazolo. L'AUC dell'atorvastatina aumentava significativamente con la somministrazione concomitante di atorvastatina 40 mg e itraconazolo 200 mg (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Pertanto, nei pazienti che assumono itraconazolo, si raccomanda cautela se la dose di atorvastatina supera i 20 mg (vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Modalità di somministrazione e dosi»).

Ciclosporina. L'atorvastatina è un substrato dei trasportatori epatici. I metaboliti dell'atorvastatina sono substrati del trasportatore OATP1B1. Gli inibitori di OATP1B1 (ad esempio ciclosporina) possono aumentare la biodisponibilità dell'atorvastatina. L'AUC dell'atorvastatina aumentava significativamente con la somministrazione concomitante del medicinale 10 mg e ciclosporina 5,2 mg/kg/giorno rispetto alla sola somministrazione di atorvastatina (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Si raccomanda di evitare la somministrazione concomitante di atorvastatina e ciclosporina (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Le raccomandazioni mediche per l'uso di farmaci che interagiscono sono riassunte nella tabella 1 (vedi anche sezioni «Modalità di somministrazione e dosi», «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Letermovir. La somministrazione concomitante di atorvastatina 20 mg e letermovir 480 mg al giorno ha portato a un aumento dell'effetto dell'atorvastatina (rapporto AUC: 3,29) (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Letermovir è un inibitore dei trasportatori di efflusso P-gp, BCRP, MRP2, OAT2 e del trasportatore epatico OATP1B1/1B3, pertanto aumenta il livello di effetto dell'atorvastatina. La dose del medicinale atorvastatina non deve superare i 20 mg al giorno (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Il grado di interazioni farmacologiche mediate da CYP3A4 e OATP1B1/1B3 sui farmaci concomitanti può variare quando letermovir viene somministrato concomitantemente con ciclosporina. L'uso di atorvastatina non è raccomandato nei pazienti che assumono letermovir concomitantemente con ciclosporina.

Glecaprevir e pibrentasvir, elbasvir e grazoprevir. La somministrazione concomitante di glecaprevir e pibrentasvir o di elbasvir e grazoprevir può portare a un aumento della concentrazione plasmatica di atorvastatina e a un rischio aumentato di miopatia.

Con la somministrazione concomitante di glecaprevir e pibrentasvir con atorvastatina, la concentrazione plasmatica di atorvastatina aumenta fino a 8,3 volte, parzialmente a causa dell'inibizione di BCRP, OATP1B1/1B3 e CYP3A4; pertanto non è raccomandata la somministrazione concomitante del medicinale Atorvastatrol nei pazienti che assumono concomitantemente medicinali contenenti glecaprevir e pibrentasvir.

Con la somministrazione concomitante di elbasvir e grazoprevir con atorvastatina, la concentrazione plasmatica di atorvastatina aumenta fino a 1,9 volte, parzialmente a causa dell'inibizione di BCRP, OATP1B1/1B3 e CYP3A4; pertanto la dose di atorvastatina non deve superare i 20 mg al giorno nei pazienti che assumono concomitantemente medicinali contenenti elbasvir e grazoprevir (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi», «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Farmacocinetica»).

Le raccomandazioni mediche per l'uso di medicinali che interagiscono sono riassunte nella tabella 3 (vedi anche sezioni «Modalità di somministrazione e dosi», «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso», «Proprietà farmacologiche»).

Interazioni tra farmaci associate a un rischio aumentato di miopatia/rabdomiolisi

Tabella 3

Medicinali interagenti	Raccomandazioni mediche per l'uso
Ciclosporina, tipranavir + ritonavir, letermovir quando somministrato contemporaneamente alla ciclosporina	Evitare l'uso di atorvastatrol
Glecaprevir + pibrentasvir	La somministrazione concomitante con medicinali contenenti glecaprevir o pibrentasvir è controindicata (vedere paragrafo «Controindicazioni»)
Claritromicina, itraconazolo, saquinavir + ritonavir*, darunavir + ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir + ritonavir, elbasvir + grazoprevir, letermovir	Non superare la dose di 20 mg di atorvastatrol al giorno
Nelfinavir	Non superare la dose di 40 mg di atorvastatrol al giorno
Lopinavir + ritonavir, simeprevir, derivati dell'acido fibrico, eritromicina, agenti antifungini azolici, dosi lipidomodificanti di niacina, colchicina	Utilizzare con cautela e alla dose minima necessaria

*Da utilizzare alla dose minima necessaria.

Gemfibrozil. A causa dell’aumentato rischio di miopatia/rabdomiolisi con l’uso concomitante di inibitori della HMG-CoA reduttasi e gemfibrozil, si deve evitare l’associazione di atorvastatrol con gemfibrozil (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Altri fibrati. Poiché è noto che il rischio di miopatia durante il trattamento con inibitori della HMG-CoA reduttasi aumenta con l’uso concomitante di altri fibrati, l’atorvastatrol deve essere utilizzato con cautela in associazione con altri fibrati (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Niacina. Il rischio di effetti indesiderati a carico dei muscoli scheletrici aumenta con l’uso concomitante di atorvastatrol e niacina; pertanto, in tali condizioni, si deve considerare la possibilità di ridurre la dose di atorvastatrol (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Rifampicina o altri induttori del citocromo P450 3A4. L’uso concomitante di atorvastatrol con induttori del citocromo P450 3A4 (ad esempio efavirenz, rifampicina) può determinare una riduzione instabile della concentrazione plasmatica di atorvastatrol. A causa del meccanismo di doppia interazione della rifampicina, si raccomanda l’assunzione contemporanea di atorvastatrol e rifampicina, poiché è stato dimostrato che l’assunzione differita di atorvastatrol dopo la somministrazione di rifampicina è associata a una riduzione significativa delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatrol.

Cloridrato di diltiazem

L’assunzione concomitante di atorvastatrol (40 mg) e diltiazem (240 mg) è associata a un aumento della concentrazione plasmatica di atorvastatrol.

Cimetidina

Negli studi condotti non sono state osservate evidenze di interazione tra atorvastatrol e cimetidina.

Anti-acidi

L’assunzione orale contemporanea di atorvastatrol e di una sospensione anti-acida contenente idrossido di magnesio e alluminio è associata a una riduzione della concentrazione plasmatica di atorvastatrol di circa il 35 %. Tuttavia, l’effetto ipolipemizzante di atorvastatrol non è risultato modificato.

Colestipolo

La concentrazione plasmatica di atorvastatrol è risultata inferiore (di circa il 25 %) con l’assunzione concomitante di atorvastatrol e colestipolo. Tuttavia, l’effetto ipolipemizzante della combinazione di atorvastatrol e colestipolo è risultato superiore a quello ottenuto con l’assunzione di ciascun farmaco singolarmente.

Azitromicina

La somministrazione concomitante di atorvastatrol (10 mg una volta al giorno) e azitromicina (500 mg una volta al giorno) non è associata a variazioni della concentrazione plasmatica di atorvastatrol.

Inibitori delle proteine trasportatrici

Gli inibitori delle proteine trasportatrici (ad esempio ciclosporina, letermovir) possono aumentare l’esposizione sistemica all’atorvastatrol. L’impatto dell’inibizione delle proteine trasportatrici di accumulo sulla concentrazione di atorvastatrol nelle cellule epatiche non è noto. Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante di questi farmaci, si raccomanda una riduzione della dose e un monitoraggio clinico dell’efficacia di atorvastatrol.

Ezetimibe

L’uso di ezetimibe come monoterapia è associato allo sviluppo di effetti a carico del sistema muscolare, incluso rabdomiolisi. Pertanto, con l’uso concomitante di ezetimibe e atorvastatrol, il rischio di tali effetti aumenta. Si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico di questi pazienti.

Acido fusidico

Non sono stati condotti studi sull’interazione tra atorvastatrol e acido fusidico. Come per altri statini, nel periodo post-marketing sono stati riportati effetti a carico del sistema muscolare (inclusa rabdomiolisi) con l’assunzione concomitante di atorvastatrol e acido fusidico. Il meccanismo di questa interazione rimane sconosciuto. I pazienti richiedono un’attenta sorveglianza e potrebbe rendersi necessaria la sospensione temporanea del trattamento con atorvastatrol.

Digossina. Con l’uso concomitante di dosi multiple di atorvastatrol e digossina, le concentrazioni plasmatiche di digossina aumentano di circa il 20 %. Si raccomanda un adeguato controllo clinico dei pazienti che assumono digossina.

Contraccettivi orali. L’uso concomitante di atorvastatrol con contraccettivi orali aumenta l’AUC di noretisterone ed etinilestradiolo (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche»). Tali aumenti devono essere considerati nella scelta di un contraccettivo orale per una donna che assume atorvastatrol.

Warfarina. Atorvastatrol non ha esercitato effetti clinicamente significativi sul tempo di protrombina nei pazienti sottoposti a trattamento prolungato con warfarina.

Colchicina. Sono stati riportati casi di miopatia, incluso rabdomiolisi, con l’uso concomitante di atorvastatrol e colchicina; pertanto, atorvastatrol deve essere prescritto con cautela in associazione con colchicina.

Daptomicina. Sono stati riportati casi di miopatia e/o rabdomiolisi con l’uso concomitante di inibitori della HMG-CoA reduttasi (ad esempio atorvastatrol) e daptomicina. Se non è possibile evitare l’uso concomitante, si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Altri medicinali

Studi clinici hanno dimostrato che l’uso concomitante di atorvastatrol con farmaci antipertensivi e durante terapia sostitutiva con estrogeni non è associato a effetti indesiderati clinicamente significativi. Non sono stati condotti studi sull’interazione con altri farmaci.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Muscoli scheletrici

Sono stati segnalati raramente casi di rabdomiolisi con insufficienza renale acuta conseguente a mioglobinuria durante l'uso di atorvastatrol e di altri medicinali di questa classe. La presenza di alterazioni della funzione renale nella storia clinica rappresenta un fattore di rischio per lo sviluppo di rabdomiolisi. Tali pazienti richiedono un monitoraggio più accurato per rilevare eventuali disturbi a carico dei muscoli scheletrici.

Atorvastatrol, come altri farmaci della classe delle statine, può occasionalmente causare miopatia, definita come dolore muscolare o debolezza muscolare associata a un aumento della creatinfosfochinasi (CK) superiore a 10 volte il limite superiore della norma. L'uso concomitante di dosi elevate di atorvastatrol con determinati medicinali, come ciclosporina e potenti inibitori del CYP3A4 (ad esempio claritromicina, itraconazolo e inibitori della proteasi dell'HIV e dell'epatite C), aumenta il rischio di miopatia/rabdomiolisi.

Sono state segnalate raramente forme di miopatia necrotizzante mediata da meccanismi immunologici (IMNM) – una miopatia autoimmune associata all'uso di statine. L'IMNM si caratterizza per segni quali debolezza muscolare prossimale e livelli elevati di creatinkinasi nel siero, che persistono nonostante l'interruzione del trattamento con statine; la biopsia muscolare rivela una miopatia necrotizzante senza marcata infiammazione; si osserva una risposta positiva al trattamento con farmaci immunosoppressivi.

La possibilità di sviluppare miopatia deve essere considerata in ogni paziente con mialgie diffuse, dolore o debolezza muscolare e/o un significativo aumento della CK. I pazienti devono essere istruiti a riferire immediatamente qualsiasi episodio di dolore, sensibilità o debolezza muscolare di origine sconosciuta, specialmente se accompagnato da malessere generale, febbre o se i sintomi muscolari persistono dopo l'interruzione di atorvastatrol. Il trattamento deve essere interrotto in caso di aumento significativo dei livelli di CK, di diagnosi o sospetto di miopatia.

Il rischio di miopatia durante il trattamento con medicinali di questa classe aumenta con l'uso concomitante di farmaci indicati nella tabella 3. I medici che considerano l'opportunità di una terapia combinata con atorvastatrol e uno qualsiasi di questi farmaci devono attentamente valutare i potenziali benefici e rischi, e monitorare attentamente i pazienti per qualsiasi sintomo di dolore, sensibilità o debolezza muscolare, specialmente nei primi mesi di terapia e durante qualsiasi fase di aggiustamento posologico con aumento della dose di uno dei farmaci. Si deve considerare l'opportunità di utilizzare dosi iniziali e di mantenimento basse di atorvastatrol quando somministrato contemporaneamente a questi medicinali (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). In tali situazioni, può essere considerato un monitoraggio periodico della CK, anche se non vi è alcuna garanzia che tale monitoraggio possa prevenire casi di miopatia grave.

Sono stati segnalati casi di miopatia, inclusa rabdomiolisi, con l'uso concomitante di atorvastatrol e colchicina; pertanto, atorvastatrol e colchicina devono essere somministrati con cautela (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

La terapia con atorvastatrol deve essere temporaneamente o definitivamente interrotta in ogni paziente con una condizione acuta grave che indichi lo sviluppo di miopatia o in presenza di fattori di rischio per insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi (ad esempio infezione acuta grave, ipotensione arteriosa, intervento chirurgico, trauma, alterazioni metaboliche, endocrine ed elettrolitiche gravi, convulsioni non controllate).

Sono stati riportati casi di insorgenza de novo o di peggioramento di miastenia grave o miastenia oculare dopo l'uso di statine (vedi sezione «Effetti indesiderati»). L'uso del medicinale Atorvastatrol deve essere interrotto in caso di peggioramento dei sintomi. Sono stati riportati recidive dopo la ripetuta somministrazione dello stesso o di un altro statina.

Alterazioni della funzione epatica

È stato dimostrato che le statine, come altri agenti ipolipemizzanti, sono associate ad alterazioni dei parametri biochimici della funzione epatica. Nei pazienti trattati con atorvastatrol durante studi clinici, si è osservato un aumento persistente dei livelli sierici delle transaminasi (oltre 3 volte il limite superiore della norma, verificatosi 2 o più volte).

È stato registrato un caso di ittero. Negli altri pazienti, l'aumento dei parametri delle prove di funzionalità epatica (PFE) non era associato a ittero o ad altri sintomi clinici. Dopo riduzione della dose, sospensione temporanea o interruzione del trattamento, i livelli delle transaminasi sono tornati ai livelli precedenti il trattamento o a valori prossimi a questi, senza conseguenze residue. Più della metà dei pazienti con aumento persistente dei parametri delle PFE ha continuato il trattamento con atorvastatrol a dosi ridotte.

Prima di iniziare la terapia con atorvastatrol, si raccomanda di eseguire un esame degli enzimi epatici e di ripeterlo in caso di necessità clinica. Sono state segnalate raramente, dopo l'immissione in commercio, casi di insufficienza epatica fatale e non fatale in pazienti che assumevano statine, inclusa atorvastatrol. In caso di grave danno epatico con sintomi clinici di iperbilirubinemia o ittero durante il trattamento con atorvastatrol, il trattamento deve essere immediatamente interrotto. Se non viene identificata un'etologia alternativa, non si deve riprendere il trattamento con il medicinale.

Atorvastatrol deve essere somministrato con cautela ai pazienti che assumono quantità significative di alcol e/o che hanno anamnesi di malattia epatica. Atorvastatrol è controindicato in caso di malattia epatica attiva o di aumento persistente dei livelli delle transaminasi epatiche di etiologia sconosciuta (vedi sezione «Controindicazioni»).

Funzione endocrina

Sono stati segnalati aumenti dei livelli di HbA1c e della concentrazione di glucosio nel siero a digiuno con l'uso di inibitori dell'HMG-CoA-reduttasi, inclusa atorvastatrol.

Le statine interferiscono con la sintesi del colesterolo e teoricamente potrebbero ridurre la secrezione di steroidi surrenalici e/o gonadici. Studi clinici hanno dimostrato che atorvastatrol non riduce la concentrazione basale di cortisolo nel plasma né compromette la riserva surrenale. L'effetto delle statine sulla fertilità spermatica non è stato sufficientemente studiato in un numero adeguato di pazienti. Non è noto se il farmaco influisca, e in caso affermativo in che modo, sull'asse ipotalamo-ipofisi-gonadi nelle donne in premenopausa. Si deve prestare cautela nell'uso concomitante di medicinali della classe delle statine con farmaci che possono ridurre i livelli o l'attività degli ormoni steroidei endogeni, come chetocanazolo, spironolattone e cimetidina.

Uso nei pazienti dopo recente ictus o attacco ischemico transitorio

In uno studio clinico in cui atorvastatrol alla dose di 80 mg è stato somministrato a pazienti senza cardiopatia ischemica ma con storia di ictus o attacco ischemico transitorio nei sei mesi precedenti, si è osservata una maggiore frequenza di ictus emorragici nel gruppo trattato con atorvastatrol 80 mg rispetto al gruppo placebo. La frequenza di ictus emorragici fatali è stata simile in tutti i gruppi di trattamento. La frequenza di ictus emorragici non fatali è risultata significativamente più alta nel gruppo trattato con atorvastatrol rispetto al gruppo placebo. Alcune caratteristiche iniziali, tra cui la presenza di ictus emorragici e lacunari all'inclusione nello studio, sono state associate a una maggiore frequenza di ictus emorragici nel gruppo trattato con atorvastatrol (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Non sono state osservate differenze nella sicurezza e nell'efficacia del farmaco tra pazienti di età compresa tra 65 e 75 anni e pazienti di età superiore a 75 anni, né sono state registrate differenze nella risposta al trattamento tra pazienti anziani e pazienti più giovani; tuttavia, non si può escludere una maggiore sensibilità di alcuni pazienti anziani. Poiché l'età avanzata (≥ 65 anni) rappresenta un fattore di predisposizione alla miopatia, atorvastatrol deve essere somministrato con cautela ai pazienti anziani.

Insufficienza epatica

Atorvastatrol è controindicato nei pazienti con malattia epatica attiva, inclusi aumenti persistenti dei livelli delle transaminasi epatiche di etiologia sconosciuta (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Proprietà farmacologiche»).

Prima dell'inizio del trattamento

Atorvastatrol deve essere somministrato con cautela ai pazienti predisposti allo sviluppo di rabdomiolisi. Prima di iniziare il trattamento con statine nei pazienti predisposti allo sviluppo di rabdomiolisi, si deve determinare il livello di CK in caso di:

-disfunzione renale;

-ipofunzione della tiroide;

disturbi ereditari del sistema muscolare nell'anamnesi personale o familiare;

precedenti episodi di tossicità muscolare da statine o fibrati;

precedenti malattie epatiche e/o consumo eccessivo di alcol.

La necessità di queste misure nei pazienti anziani (≥ 70 anni) deve essere valutata in base alla presenza di altri fattori di rischio per lo sviluppo di rabdomiolisi.

Un aumento dei livelli plasmatici del farmaco è possibile, in particolare in caso di interazioni o in popolazioni pazienti particolari, inclusi pazienti con malattie ereditarie.

In tali casi, si raccomanda di valutare il rapporto rischio/beneficio del trattamento e di effettuare un monitoraggio clinico dei pazienti. Se prima dell'inizio del trattamento il livello di CK è significativamente elevato (oltre 5 volte il limite superiore della norma), il trattamento non deve essere iniziato.

Misurazione della creatinkinasi

Il livello di creatinkinasi non deve essere misurato dopo sforzi fisici intensi o in presenza di qualsiasi possibile causa alternativa di aumento della CK, poiché ciò potrebbe complicare l'interpretazione dei risultati. Se all'inizio si osserva un aumento significativo della CK (oltre 5 volte il limite superiore della norma), si deve effettuare un controllo a distanza di 5-7 giorni per confermare il risultato.

Durante il trattamento

I pazienti devono essere informati della necessità di riferire immediatamente l'insorgenza di dolore muscolare, crampi o debolezza, specialmente se accompagnati da malessere generale o febbre.

In caso di comparsa di tali sintomi durante il trattamento con atorvastatrol, si deve determinare il livello di CK nel paziente. Se il livello di CK è significativamente elevato (oltre 5 volte il limite superiore della norma), il trattamento deve essere interrotto.

Si deve considerare l'opportunità di interrompere il trattamento anche se l'aumento della CK non supera 5 volte il limite superiore della norma, ma i sintomi muscolari sono gravi e causano disagio quotidiano.

Dopo la scomparsa dei sintomi e la normalizzazione del livello di CK, si può considerare la possibilità di riprendere il trattamento con atorvastatrol o di iniziare un'altra statina, a condizione di utilizzare la dose minima possibile e di effettuare un monitoraggio accurato del paziente.

Il trattamento con atorvastatrol deve essere interrotto se si osserva un aumento clinicamente significativo del livello di CK (oltre 10 volte il limite superiore della norma) o in caso di diagnosi di rabdomiolisi (o sospetto di rabdomiolisi).

Uso concomitante con altri medicinali

Il rischio di miopatia e/o rabdomiolisi può aumentare con l'uso concomitante di inibitori dell'HMG-CoA-reduttasi (ad esempio atorvastatrol) e daptomicina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Si deve considerare la possibilità di sospendere temporaneamente il trattamento con il medicinale Atorvastatrol nei pazienti che assumono daptomicina, a meno che il beneficio dell'associazione non superi il rischio. Se l'associazione non può essere evitata, si deve monitorare il livello di creatinkinasi 2-3 volte alla settimana e i pazienti devono essere sottoposti a un attento monitoraggio per rilevare eventuali segni o sintomi di miopatia.

Il rischio di sviluppare rabdomiolisi aumenta con l'uso concomitante di atorvastatrol con alcuni medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di atorvastatrol. Esempi di tali medicinali includono potenti inibitori del CYP3A4 o di proteine trasportatrici: ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, chetocanazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo, letermovir e inibitori della proteasi dell'HIV, inclusi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir. L'uso concomitante con gemfibrozil e altri derivati dell'acido fibrico, farmaci antivirali per l'epatite C (ad esempio boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir), eritromicina, niacina o ezetimibe aumenta ulteriormente il rischio di miopatie. Se possibile, si devono utilizzare altri medicinali (che non interagiscono con atorvastatrol) al posto di quelli sopra menzionati.

Se è necessario un trattamento concomitante con atorvastatrol e i farmaci sopra indicati, si deve attentamente valutare il rapporto rischio/beneficio. Se i pazienti assumono medicinali che aumentano la concentrazione plasmatica di atorvastatrol, si raccomanda di ridurre la dose di atorvastatrol alla minima possibile. Inoltre, in caso di uso di potenti inibitori del CYP3A4, si deve considerare l'opportunità di utilizzare una dose iniziale più bassa di atorvastatrol. Si raccomanda inoltre un adeguato monitoraggio clinico di questi pazienti.

Atorvastatrol non deve essere somministrato contemporaneamente all'acido fusidico per uso sistemico, né nei 7 giorni successivi all'interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti in cui l'uso sistemico di acido fusidico è considerato necessario, il trattamento con statine deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi casi fatali) in pazienti che hanno ricevuto acido fusidico e statine in combinazione (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi immediatamente al medico in caso di comparsa di sintomi di debolezza, dolore o sensibilità muscolare.

Il trattamento con statine può essere ripreso 7 giorni dopo l'assunzione dell'ultima dose di acido fusidico.

In circostanze eccezionali, quando è necessario un uso sistemico prolungato di acido fusidico, ad esempio per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di un uso concomitante di Atorvastatrol e acido fusidico deve essere valutata caso per caso e deve essere effettuata sotto stretto monitoraggio medico.

Malattia polmonare interstiziale

Sono stati descritti casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale con alcune statine (in particolare con trattamento a lungo termine). I sintomi includono dispnea, tosse non produttiva e peggioramento generale dello stato generale (aumentata affaticabilità, perdita di peso e febbre). In caso di sospetto di malattia polmonare interstiziale, il trattamento con statine deve essere interrotto.

La terapia con farmaci modificatori dei lipidi deve essere parte integrante di un approccio terapeutico complessivo nei pazienti con alto rischio di sviluppare malattie vascolari aterosclerotiche a causa di ipercolesterolemia. La terapia farmacologica è raccomandata come complemento alla dieta quando i risultati ottenuti con una dieta limitante i grassi saturi e il colesterolo e con altre misure non farmacologiche non sono sufficienti. Nei pazienti con cardiopatia ischemica o con più fattori di rischio per cardiopatia ischemica, l'assunzione di atorvastatrol può essere iniziata contemporaneamente all'adozione di una dieta appropriata.

Limitazioni d'uso

Atorvastatrol non è stato studiato in condizioni in cui l'anomalia principale dei lipoproteini è l'aumento dei livelli di chilomicroni (tipi I e V secondo la classificazione di Fredrickson).

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

Gravidanza

Atorvastatrol è controindicato nelle donne in gravidanza e in quelle che potrebbero diventare gravide, poiché non è stata stabilita la sicurezza del suo uso in gravidanza e non vi è un chiaro beneficio dall'uso di farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza. Poiché gli inibitori dell'HMG-CoA-reduttasi riducono la sintesi del colesterolo e potenzialmente la sintesi di altre sostanze biologicamente attive derivate dal colesterolo, Atorvastatrol potrebbe avere effetti dannosi sul feto. L'assunzione di Atorvastatrol deve essere interrotta non appena viene confermata la gravidanza (vedi sezione «Controindicazioni»).

Atorvastatrol è controindicato nelle donne in gravidanza; il rischio basale stimato di malformazioni congenite significative e aborti spontanei in questa popolazione non è noto. Nella popolazione generale statunitense, il rischio basale stimato di malformazioni congenite significative e aborti spontanei nelle gravidanze clinicamente riconosciute è del 2–4% e del 15–20%, rispettivamente.

Contraccezione

Atorvastatrol può arrecare danni al feto se somministrato a una donna in gravidanza. Le donne in età fertile devono essere informate della necessità di utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento con questo farmaco.

Dati clinici

I dati limitati pubblicati da studi osservazionali, metanalisi e casi clinici sull'uso di atorvastatrol calcio non hanno mostrato un aumento del rischio di malformazioni congenite gravi o aborti spontanei.

Sono state segnalate raramente anomalie congenite dopo esposizione intrauterina ad altri inibitori dell'HMG-CoA-reduttasi. Uno studio prospettico su circa 100 gravidanze in donne trattate con simvastatina o lovastatina ha mostrato che la frequenza di anomalie congenite, aborti e morti intrauterine/nati morti non superava quella attesa nella popolazione generale. Il numero di casi è sufficiente per escludere un aumento di 3-4 volte delle anomalie congenite rispetto alla frequenza basale. Nell'89% delle donne seguite con osservazione prospettica, il trattamento era iniziato prima della gravidanza ed era stato interrotto nel primo trimestre dopo la diagnosi di gravidanza.

Allattamento

Atorvastatrol è controindicato durante l'allattamento. Non sono disponibili informazioni sull'effetto del farmaco sul bambino allattato al seno o sulla lattazione. Non è noto se atorvastatrol passi nel latte materno, ma è noto che una piccola quantità di un altro farmaco di questa classe passa nel latte materno; atorvastatrol è presente nel latte di ratto. Poiché le statine possono potenzialmente causare gravi reazioni avverse nei neonati allattati al seno, le donne che necessitano di trattamento con atorvastatrol non devono allattare (vedi sezione «Controindicazioni»).

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari

L'effetto sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari è trascurabile.

Modalità e dosi di somministrazione.

Ipelipidemia (familiare eterozigote e non familiare) e dislipidemia mista (tipo IIa e IIb secondo la classificazione di Fredrickson)

La dose raccomandata iniziale di atorvastatina è di 10 o 20 mg una volta al giorno. Nei pazienti che richiedono una riduzione significativa del colesterolo LDL (superiore al 45%), la terapia può essere iniziata con dosi di 40 mg una volta al giorno. Il range posologico del farmaco va da 10 a 80 mg una volta al giorno. Il farmaco può essere assunto in una singola dose in qualsiasi momento della giornata, indipendentemente dall'assunzione di cibo. La dose iniziale e di mantenimento deve essere adattata individualmente in base all'obiettivo terapeutico e alla risposta ottenuta. Dopo l'inizio della terapia e l'aggiustamento della dose di atorvastatina, i livelli lipidici devono essere valutati dopo un periodo compreso tra 2 e 4 settimane e la dose deve essere adeguatamente corretta.

Ipelicoloresterolemia familiare eterozigote in pazienti pediatrici (10-17 anni)

La dose iniziale raccomandata del farmaco è di 10 mg/giorno; la dose massima raccomandata è di 20 mg/giorno (dosi superiori a 20 mg non sono state studiate in questo gruppo di pazienti). Le dosi devono essere adattate individualmente in base all'obiettivo terapeutico raccomandato. L'aggiustamento della dose deve essere effettuato a intervalli di almeno 4 settimane.

Ipelicoloresterolemia familiare omozigote

La dose del farmaco nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote varia da 10 a 80 mg al giorno. L'atorvastatina deve essere utilizzata come terapia aggiuntiva ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio aferesi delle LDL) o come terapia principale se tali trattamenti non sono disponibili.

Terapia ipolipemizzante concomitante

L'atorvastatina può essere utilizzata in associazione con sequestranti degli acidi biliari. L'associazione tra inibitori dell'HMG-CoA reduttasi (statine) e fibrati deve generalmente essere usata con cautela (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Dosi per pazienti con compromissione della funzionalità renale

Le malattie renali non influenzano né le concentrazioni plasmatiche né la riduzione del colesterolo LDL con l'atorvastatina; pertanto non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego», «Farmacocinetica»).

Dosi per pazienti che assumono ciclosporina, claritromicina, itraconazolo, letermovir o alcuni inibitori della proteasi

Si deve evitare il trattamento con atorvastatina in pazienti che assumono ciclosporina, inibitori della proteasi dell'HIV (tipranavir + ritonavir) o inibitori della proteasi del virus dell'epatite C (telaprevir). L'atorvastatina deve essere prescritta con cautela ai pazienti con HIV che assumono lopinavir + ritonavir, e deve essere utilizzata alla dose minima necessaria. Per i pazienti che assumono claritromicina o itraconazolo, e per i pazienti con HIV che assumono in combinazione saquinavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir o fosamprenavir + ritonavir, la dose terapeutica di atorvastatina deve essere limitata a 20 mg; si raccomanda inoltre un adeguato monitoraggio clinico per determinare la dose minima necessaria di atorvastatina. Per i pazienti che assumono contemporaneamente elbasvir/grazoprevir (inibitori della proteasi del virus dell'epatite C) con atorvastatina, la dose di atorvastatina non deve superare i 20 mg/giorno (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Per i pazienti che assumono l'inibitore della proteasi dell'HIV nelfinavir o l'inibitore della proteasi del virus dell'epatite C boceprevir, il trattamento con atorvastatina deve essere limitato a una dose massima di 40 mg; si raccomanda inoltre un adeguato monitoraggio clinico per determinare la dose minima necessaria di atorvastatina (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Bambini.

Ipelicoloresterolemia familiare eterozigote

La sicurezza e l'efficacia del farmaco Atorvastatrol sono state stabilite nei bambini di età compresa tra 10 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote, come terapia aggiuntiva alla dieta per ridurre il colesterolo totale, il colesterolo LDL e il livello di apolipoproteina B, quando dopo un adeguato tentativo di terapia dietetica si osservano:

• colesterolo LDL ≥ 190 mg/dl (4,91 mmol/l) oppure
• colesterolo LDL ≥ 160 mg/dl (4,14 mmol/l) e

o antecedenti familiari di ipercolesterolemia familiare o di malattie cardiovascolari precoci nei parenti di primo o secondo grado oppure

o presenza di due o più altri fattori di rischio cardiovascolare.

L'indicazione all'uso del farmaco Atorvastatrol è supportata da studi:

• uno studio clinico randomizzato in doppio cieco controllato con placebo della durata di 6 mesi, condotto su 187 ragazzi e ragazze post-menarca di età compresa tra 10 e 17 anni. I pazienti trattati con Atorvastatrol alle dosi di 10 mg o 20 mg al giorno hanno mostrato in generale un profilo di reazioni avverse simile a quello dei pazienti trattati con placebo. In questo studio controllato e limitato non è stato osservato alcun effetto significativo del farmaco sulla crescita o sulla maturazione sessuale nei ragazzi né sulla durata del ciclo mestruale nelle ragazze;
• uno studio aperto non controllato della durata di tre anni, condotto su 163 bambini di età compresa tra 10 e 15 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote, nei quali la dose è stata aggiustata per raggiungere un obiettivo di colesterolo LDL < 130 mg/dl (3,36 mmol/l). La sicurezza e l'efficacia di Atorvastatrol nella riduzione del colesterolo LDL sono risultate in genere simili a quelle osservate nei pazienti adulti, nonostante le limitazioni dello studio non controllato.

È necessario consigliare alle ragazze post-menarca di utilizzare un metodo contraccettivo, se appropriato per la paziente.

Non è stato dimostrato che il trattamento a lungo termine con Atorvastatrol, iniziato in età pediatrica, riduca l'incidenza di malattie e mortalità nell'età adulta.

La sicurezza e l'efficacia del trattamento con Atorvastatrol non sono state stabilite nei bambini di età inferiore a 10 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote.

Ipelicoloresterolemia familiare omozigote

L'efficacia clinica del farmaco a dosi fino a 80 mg/giorno per un anno è stata valutata in uno studio non controllato su 8 bambini con ipercolesterolemia familiare omozigote.

Sovradosaggio.

Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio di atorvastatina. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere trattato sintomaticamente e, se necessario, devono essere adottate misure di supporto. A causa dell'elevato grado di legame del farmaco alle proteine plasmatiche, non ci si aspetta un significativo aumento della clearance dell'atorvastatina mediante emodialisi.

Effetti indesiderati.

Le reazioni avverse più comuni nei pazienti trattati con atorvastatrol che hanno portato all’interruzione del trattamento e si sono verificate con frequenza superiore rispetto al gruppo placebo sono state: mialgia, diarrea, nausea, aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) e degli enzimi epatici.

Nei pazienti trattati con atorvastatrol, le reazioni avverse più frequentemente osservate (indipendentemente dalla relazione causale) sono state: nasofaringite, artralgia, diarrea, dolore agli arti e infezione delle vie urinarie.

Tra le altre reazioni avverse figurano:

Disturbi generali: malessere, piressia;

Disturbi del sistema gastrointestinale: disagio gastrointestinale, eruttazione, meteorismo, epatite, colestasi, dispepsia;

Disturbi del sistema muscoloscheletrico: dolore muscoloscheletrico, aumento dell’affaticamento muscolare, dolore al collo, gonfiore articolare, rottura muscolare, tendinopatia (talvolta complicata da rottura del tendine), crampi muscolari, sindrome lupus simile; frequenza sconosciuta – miastenia grave.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: aumento delle transaminasi, alterazioni dei test di funzionalità epatica rispetto alla norma, aumento della fosfatasi alcalina nel sangue, aumento dell’attività della creatinfosfochinasi, iperglicemia;

Disturbi del sistema nervoso: incubi, insonnia;

Disturbi del sistema respiratorio: epistassi;

Disturbi della cute e dei tessuti molli: orticaria;

Disturbi dell’organo visivo: visione offuscata, disturbi visivi;

Disturbi dell’orecchio e del labirinto: acufene;

Disturbi del sistema urinario: leucocituria;

Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie: ginecomastia.

La frequenza delle reazioni avverse è stata definita come segue: comune (> 1/100, < 1/10); non comune (> 1/1000, < 1/100); rara (> 1/10000, < 1/1000); molto rara (< 1/10000).

Disturbi del sistema nervoso: comune: cefalea; non comune: vertigini, parestesia, ipoestesia, disgeusia, amnesia; rara: neuropatie periferiche.

Disturbi del tratto gastrointestinale: comune: stitichezza; non comune: pancreatite, vomito.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: comune: dolore articolare, dolore alla schiena; rara: miopatia, miosite, rabdomiolisi.

Disturbi generali: non comune: astenia, dolore toracico, edemi periferici, aumento dell’affaticamento.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: non comune: ipoglicemia, aumento di peso corporeo, anoressia.

Disturbi del fegato e della colecisti: molto rara: insufficienza epatica.

Disturbi della cute e del tessuto connettivo: eruzioni cutanee, prurito, alopecia; rara: angioedema, dermatite bollosa (inclusa eritema multiforme), sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica, reazione lichenoide da farmaco.

Disturbi del sistema respiratorio, dell’organo toracico e del mediastino: comune: dolore alla gola e alla laringe.

Disturbi vascolari: rara: vasculite.

Disturbi del sistema emolinfopoietico: rara: trombocitopenia.

Disturbi del sistema immunitario: comune: reazioni allergiche; molto rara: anafilassi.

Disturbi dell’organo visivo: non comune: annebbiamento della vista; frequenza sconosciuta – miastenia oculare.

Alterazioni dei risultati degli esami di laboratorio: comune: alterazioni dei test di funzionalità epatica, aumento dell’attività della creatinfosfochinasi nel sangue; non comune: esito positivo dell’analisi per la presenza di leucociti nell’urina.

Come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, nei pazienti che assumevano atorvastatrol si è osservato un aumento dell’attività delle transaminasi nel siero. Tali alterazioni erano generalmente lievi, transitorie e non richiedevano intervento o trattamento. Aumenti clinicamente significativi dell’attività delle transaminasi nel siero (superiori a 3 volte il limite superiore della norma) sono stati osservati nei pazienti trattati con atorvastatrol. Tale aumento aveva un carattere dose-dipendente ed era reversibile in tutti i pazienti.

In alcuni pazienti che assumevano atorvastatrol si è osservato un aumento dell’attività della creatina chinasi nel siero superiore a 3 volte il limite superiore della norma. Tale fenomeno è stato osservato anche con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi. In altri pazienti trattati con atorvastatrol sono stati osservati livelli superiori a 10 volte il limite superiore della norma.

Reazioni avverse osservate durante gli studi clinici: infezione delle vie urinarie, diabete mellito, ictus.

Nello studio ASCOT, i pazienti hanno ricevuto atorvastatrol 10 mg al giorno o placebo; il profilo di sicurezza e tollerabilità nel gruppo trattato con atorvastatrol è risultato paragonabile a quello del gruppo placebo.

Nello studio CARDS, i pazienti hanno ricevuto atorvastatrol 10 mg al giorno o placebo: non è stata osservata alcuna differenza nella frequenza complessiva delle reazioni avverse o delle reazioni avverse gravi tra i gruppi. Non sono stati riportati casi di rabdomiolisi.

Nello studio TNT, in pazienti con malattia coronarica clinicamente manifesta che ricevevano atorvastatrol 10 mg al giorno o atorvastatrol 80 mg al giorno, sono state osservate reazioni avverse più gravi e un maggior numero di interruzioni del trattamento per effetti indesiderati nel gruppo che riceveva dosi elevate di atorvastatrol rispetto al gruppo che riceveva dosi basse. Aumenti persistenti dei livelli di transaminasi (superiori a 3 volte il limite superiore della norma, misurati due volte a distanza di 4-10 giorni) sono stati osservati nei pazienti trattati con atorvastatrol a dosi di 80 mg e 10 mg. Gli aumenti della creatinin chinasi (superiori a 10 volte il limite superiore della norma) sono stati complessivamente bassi, ma più elevati nel gruppo che riceveva alte dosi di atorvastatrol rispetto al gruppo che riceveva basse dosi.

Nello studio IDEAL non è stata osservata alcuna differenza nella frequenza complessiva delle reazioni avverse o delle reazioni avverse gravi tra i gruppi.

Nello studio SPARCL, condotto su pazienti senza malattia coronarica clinicamente manifesta ma con anamnesi di ictus o attacco ischemico transitorio (TIA) nei precedenti 6 mesi, che ricevevano atorvastatrol 80 mg o placebo, è stata osservata una maggiore frequenza di aumenti persistenti dei livelli delle transaminasi epatiche (superiori a 3 volte il limite superiore della norma, misurati due volte a distanza di 4-10 giorni) nel gruppo trattato con atorvastatrol rispetto al gruppo placebo. Gli aumenti della creatinin chinasi (superiori a 10 volte il limite superiore della norma) sono stati rari, ma più frequenti nel gruppo trattato con atorvastatrol rispetto al gruppo placebo. Il diabete mellito è stato registrato come reazione avversa sia nel gruppo trattato con atorvastatrol sia nel gruppo placebo (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Un’analisi retrospettiva ha dimostrato che atorvastatrol 80 mg riduceva la frequenza di ictus ischemico e aumentava quella di ictus emorragico rispetto al placebo.

Non sono state osservate differenze significative tra i gruppi di trattamento per quanto riguarda la mortalità per tutte le cause. Un numero maggiore di pazienti è deceduto per cause non cardiovascolari nel gruppo trattato con atorvastatrol 80 mg rispetto al gruppo placebo.

Esperienza post-commercializzazione.

Durante l’uso post-immissione in commercio di atorvastatrol sono state segnalate le seguenti reazioni avverse. Poiché queste segnalazioni sono state effettuate su base volontaria e la dimensione della popolazione non è nota, non è sempre possibile stimare con precisione la frequenza o stabilire un rapporto causale con l’uso del medicinale.

Tra le reazioni avverse segnalate dopo l’immissione in commercio e correlate al trattamento con atorvastatrol, indipendentemente dalla valutazione del rapporto causale, figurano: anafilassi, angioedema, eruzioni bollose (inclusa eritema multiforme esudativa, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica), rabdomiolisi, aumento dell’affaticamento, rottura del tendine, insufficienza epatica letale e non letale, vertigini, depressione, neuropatia periferica, pancreatite e malattia polmonare interstiziale.

Sono state segnalate raramente forme di miopatia necrotizzante mediata da meccanismi immunologici associate all’uso di statine (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Sono state riportate rare segnalazioni post-commercializzazione di disturbi cognitivi (ad esempio perdita di memoria, amnesia, confusione mentale) associati all’uso di statine. Tali disturbi cognitivi sono stati osservati con tutti i farmaci della classe delle statine. Gli effetti indesiderati generalmente non erano gravi e si sono risolti dopo l’interruzione della terapia con statine, con tempi variabili dall’insorgenza del sintomo (da 1 giorno a diversi anni) e dalla risoluzione del sintomo (durata mediana di 3 settimane).

Con l’uso di alcune statine sono stati descritti effetti indesiderati quali alterazioni della funzione sessuale; casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, specialmente durante un trattamento a lungo termine.

Durante la sorveglianza post-marketing sono state riportate le seguenti reazioni avverse:

Disturbi del sistema emolinfopoietico: trombocitopenia.

Disturbi del sistema immunitario: reazioni allergiche, anafilassi (incluso shock anafilattico).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: aumento di peso corporeo.

Disturbi del sistema nervoso: cefalea, ipoestesia, disgeusia.

Disturbi del tratto gastrointestinale: dolore addominale.

Disturbi dell’orecchio e del labirinto: acufene.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: orticaria.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: artralgia, dolore alla schiena, sindrome lupus simile, rottura muscolare.

Disturbi generali: dolore toracico, edema periferico, malessere, affaticamento.

Alterazioni dei risultati degli esami di laboratorio: aumento dell’attività dell’alanina aminotransferasi, aumento dell’attività della creatinfosfochinasi nel sangue.

Popolazione pediatrica (età 10-17 anni)

Durante uno studio controllato di 26 settimane in ragazzi e ragazze dopo l’inizio delle mestruazioni, il profilo di sicurezza e tollerabilità di atorvastatrol alle dosi da 10 mg a 20 mg al giorno è risultato complessivamente simile a quello del placebo (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Popolazione pediatrica»).

Periodo di validità. 2 anni.

Non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

10 compresse in blister. 3 blister in una confezione di cartone.

Categoria farmaceutica. Prescrivibile solo con ricetta medica.

Produttore.

Farmaceutico «Polpharma» S.A., Polonia /
Pharmaceutical Works «Polpharma» S.A., Poland.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Via Pelplinska 19, 83-200, Starogard Gdanski, Polonia /
19, Pelplinska Str., 83-200 Starogard Gdanski, Poland.