ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Atorvastatina Teva (Atorvastatin-Teva)

Composizione:

principio attivo: atorvastatina;

1 compressa rivestita con film contiene atorvastatina 10 mg o 20 mg o 40 mg o 80 mg (come calcio atorvastatina);

sostanze ausiliarie:

nucleo: cellulosa microcristallina, carbonato di sodio, maltosio, croscarmellosa sodica, stearato di magnesio;

rivestimento: ipromellosa (E 464), idrossipropilcellulosa, citrato di trietile (E 1505), polisorbato 80, biossido di titanio (E 171).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

10 mg: compresse bianche o quasi bianche, ellittiche, biconvesse, lisce, di dimensioni approssimative di 9,7 mm × 5,2 mm.

20 mg: compresse bianche o quasi bianche, ellittiche, biconvesse, lisce, di dimensioni approssimative di 12,5 mm × 6,6 mm.

40 mg: compresse bianche o quasi bianche, ellittiche, biconvesse, lisce, di dimensioni approssimative di 15,6 mm × 8,3 mm.

80 mg: compresse bianche o quasi bianche, ellittiche, biconvesse, lisce, di dimensioni approssimative di 18,8 mm × 10,3 mm.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci che riducono il colesterolo e i trigliceridi nel siero. Inibitori della HMG-CoA reduttasi. Codice ATC C10AA05.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

L’atorvastatina è un farmaco ipolipemizzante di sintesi. L’atorvastatina è un inibitore selettivo e competitivo dell’HMG-CoA reduttasi, l’enzima che catalizza la trasformazione dell’acido 3-idrossi-3-metilglutarico-coenzima A in mevalonato, precursore degli steroli, inclusa il colesterolo.

Nei modelli sperimentali sugli animali, l’atorvastatina riduce i livelli plasmatici di colesterolo e lipoproteine inibendo l’HMG-CoA reduttasi epatica e la sintesi del colesterolo, nonché aumentando il numero di recettori epatici per le lipoproteine a bassa densità (LDL) sulla superficie cellulare, potenziando così l’assorbimento e il catabolismo delle LDL; l’atorvastatina riduce inoltre la produzione delle LDL e il numero di queste particelle.

L’atorvastatina e alcuni dei suoi metaboliti sono farmacologicamente attivi nell’uomo. Il fegato rappresenta il principale sito d’azione dell’atorvastatina ed è coinvolto principalmente nella sintesi del colesterolo e nella clearance delle LDL. La dose del farmaco, piuttosto che la concentrazione sistemica, mostra una migliore correlazione con la riduzione del colesterolo LDL. La dose deve essere aggiustata individualmente in base alla risposta terapeutica.

Farmacocinetica.

Assorbimento. L’atorvastatina viene rapidamente assorbita dopo somministrazione orale; la sua concentrazione massima (Cmax) nel plasma viene raggiunta entro 1-2 ore. Il grado di assorbimento aumenta proporzionalmente alla dose di atorvastatina. La biodisponibilità assoluta dell’atorvastatina (principio attivo) è di circa il 14%, mentre la biodisponibilità sistemica dell’attività inibitoria nei confronti dell’HMG-CoA reduttasi è di circa il 30%. La bassa disponibilità sistemica del farmaco è attribuita al clearance presistemico nella mucosa gastrointestinale e/o alla biotrasformazione presistemica nel fegato. Benché il cibo riduca la velocità e il grado di assorbimento del farmaco di circa il 25% e il 9% rispettivamente, in base ai valori di Cmax e AUC (area sotto la curva concentrazione-tempo), la riduzione del colesterolo LDL è simile indipendentemente dal fatto che l’atorvastatina venga assunta con o senza cibo. Quando l’atorvastatina viene assunta la sera, la sua concentrazione plasmatica risulta inferiore (di circa il 30% per Cmax e AUC) rispetto all’assunzione al mattino. Tuttavia, la riduzione del colesterolo LDL è simile indipendentemente dal momento della somministrazione.

Distribuzione. Il volume di distribuzione medio dell’atorvastatina è di circa 381 litri. Oltre il 98% del farmaco è legato alle proteine plasmatiche. Il rapporto concentrazionale sangue/plasma, pari a circa 0,25, indica una scarsa penetrazione del farmaco nei globuli rossi. Sulla base di studi effettuati su ratti, si ritiene che l’atorvastatina possa passare nel latte materno.

Metabolismo. L’atorvastatina viene ampiamente metabolizzata in derivati orto- e para-idrossilati e in diversi prodotti dell’ossidazione beta. Studi in vitro hanno dimostrato che l’inibizione dell’HMG-CoA reduttasi da parte dei metaboliti idrossilati è equivalente a quella dell’atorvastatina stessa. Circa il 70% dell’attività inibitoria circolante nei confronti dell’HMG-CoA reduttasi è attribuibile ai metaboliti attivi. Studi in vitro indicano un ruolo importante del citocromo P450 3A4 nel metabolismo dell’atorvastatina, in accordo con l’aumento della concentrazione plasmatica di atorvastatina nell’uomo dopo somministrazione concomitante di eritromicina, un noto inibitore di questo isoenzima.

Eliminazione. L’atorvastatina e i suoi metaboliti sono eliminati principalmente attraverso la bile dopo metabolismo epatico e/o extraepatico; tuttavia, questo farmaco non sembra subire ricircolazione entericoepatica. L’emivita media di eliminazione dell’atorvastatina dal plasma umano è di circa 14 ore, mentre l’emivita di riduzione dell’attività inibitoria nei confronti dell’HMG-CoA reduttasi è compresa tra 20 e 30 ore, a causa del contributo dei metaboliti attivi. Dopo somministrazione orale, meno del 2% della dose viene escreta nelle urine.

Popolazioni di pazienti

Pazienti anziani. La concentrazione plasmatica di atorvastatina è più elevata (Cmax di circa il 40% superiore, AUC del 30% superiore) in volontari sani anziani (età ≥ 65 anni) rispetto a volontari adulti giovani. I dati clinici indicano un grado maggiore di riduzione delle LDL con qualsiasi dose del farmaco nei pazienti anziani rispetto ai giovani.

Bambini. La clearance orale apparente dell’atorvastatina nei bambini risulta simile a quella dell’adulto, corretta alometricamente per peso corporeo, poiché il peso corporeo è risultato l’unica covariata significativa nel modello farmacocinetico di popolazione dell’atorvastatina, basato su dati provenienti da uno studio aperto di 8 settimane che includeva bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote (età compresa tra 10 e 17 anni, n = 29).

Sesso. La concentrazione plasmatica di atorvastatina nelle donne differisce da quella negli uomini (Cmax circa il 20% più alta, AUC del 10% inferiore). Tuttavia, non vi sono differenze clinicamente rilevanti nella riduzione del colesterolo LDL tra uomini e donne.

Insufficienza renale. Le malattie renali non influenzano la concentrazione plasmatica di atorvastatina né la riduzione del colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (colesterolo-LDL), pertanto non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale.

Emodialisi. Sebbene non siano stati condotti studi in pazienti con insufficienza renale terminale, si ritiene che l’emodialisi non aumenti in modo significativo la clearance dell’atorvastatina, poiché il farmaco è fortemente legato alle proteine plasmatiche.

Insufficienza epatica. La concentrazione plasmatica di atorvastatina è notevolmente aumentata nei pazienti con malattia epatica cronica alcolica. I valori di Cmax e AUC sono quattro volte superiori nei pazienti con malattia epatica di classe A secondo la scala di Child-Pugh. Nei pazienti con malattia epatica di classe B secondo la scala di Child-Pugh, i valori di Cmax e AUC aumentano rispettivamente di circa 16 e 11 volte.

Studi sulle interazioni tra farmaci. L’atorvastatina è un substrato dei trasportatori epatici OATP1B1 e OATP1B3. I metaboliti dell’atorvastatina sono substrati di OATP1B1. L’atorvastatina è inoltre identificata come substrato del trasportatore di efflusso proteina di resistenza al cancro della mammella (BCRP), che può limitare l’assorbimento intestinale e la clearance biliare dell’atorvastatina.

Tabella 1

Effetto dei farmaci somministrati in concomitanza sulla farmacocinetica dell’atorvastatina

Trattamenti concomitanti e regime di dosaggio	Atorvastatina Teva
	Dosaggio (mg)	Rapporto AUC&	Rapporto Cmax&
#Ciclosporina 5,2 mg/kg al giorno, dose stabile	10 mg una volta al giorno per 28 giorni	8,69	10,66
#Tipranavir 500 mg due volte al giorno / ritonavir 200 mg due volte al giorno, 7 giorni	10 mg, dose singola	9,36	8,58
#Glecaprevir 400 mg una volta al giorno / pibrentasvir 120 mg una volta al giorno, 7 giorni	10 mg una volta al giorno per 7 giorni	8,28	22,00
#Telaprevir 750 mg ogni 8 ore, 10 giorni	20 mg, dose singola	7,88	10,60
#, ‡Saquinavir 400 mg due volte al giorno / ritonavir 400 mg due volte al giorno, 15 giorni	40 mg una volta al giorno per 4 giorni	3,93	4,31
#Elbasvir 50 mg una volta al giorno / grazoprevir 200 mg una volta al giorno, 13 giorni	10 mg, dose singola	1,94	4,34
#Simeprevir 150 mg una volta al giorno, 10 giorni	40 mg, dose singola	2,12	1,70
#Claritromicina 500 mg due volte al giorno, 9 giorni	80 mg una volta al giorno per 8 giorni	4,54	5,38
#Darunavir 300 mg due volte al giorno / ritonavir 100 mg due volte al giorno, 9 giorni	10 mg una volta al giorno per 4 giorni	3,45	2,25
#Itraconazolo 200 mg una volta al giorno, 4 giorni	40 mg, dose singola	3,32	1,20
Letermovir 480 mg una volta al giorno, 10 giorni	20 mg, dose singola	3,29	2,17
#Fosamprenavir 700 mg due volte al giorno / ritonavir 100 mg due volte al giorno, 14 giorni	10 mg una volta al giorno per 4 giorni	2,53	2,84
#Fosamprenavir 1400 mg due volte al giorno, 14 giorni	10 mg una volta al giorno per 4 giorni	2,30	4,04
#Nelfinavir 1250 mg due volte al giorno, 14 giorni	10 mg una volta al giorno per 28 giorni	1,74	2,22
#Succo di pompelmo, 240 ml una volta al giorno*	40 mg una volta al giorno	1,37	1,16
Diltiazem 240 mg una volta al giorno, 28 giorni	40 mg una volta al giorno	1,51	1,00
Eritromicina 500 mg quattro volte al giorno, 7 giorni	10 mg una volta al giorno	1,33	1,38
Amlodipina 10 mg, dose singola	80 mg una volta al giorno	1,18	0,91
Cimetidina 300 mg quattro volte al giorno, 2 settimane	10 mg una volta al giorno per 2 settimane	1,00	0,89
Colestipolo 10 g due volte al giorno, 24 settimane	40 mg una volta al giorno per 8 settimane	Non applicabile	0,74**
Maalox TC® 30 ml quattro volte al giorno, 17 giorni	10 mg una volta al giorno per 15 giorni	0,66	0,67
Efavirenz 600 mg una volta al giorno, 14 giorni	10 mg per 3 giorni	0,59	1,01
#Rifampicina 600 mg una volta al giorno, 7 giorni (trattamento concomitante)†	40 mg una volta al giorno	1,12	2,90
#Rifampicina 600 mg una volta al giorno, 5 giorni (dosi separate)†	40 mg una volta al giorno	0,20	0,60
#Gemfibrozil 600 mg due volte al giorno, 7 giorni	40 mg una volta al giorno	1,35	1,00
#Fenofibrato 160 mg una volta al giorno, 7 giorni	40 mg una volta al giorno	1,03	1,02
#Boceprevir 800 mg tre volte al giorno, 7 giorni	40 mg una volta al giorno	2,32	2,66

&Rapporto in base ai metodi di trattamento (somministrazione concomitante del medicinale con atorvastatina rispetto alla somministrazione di atorvastatina da sola).

Per informazioni sulla rilevanza clinica, vedere le sezioni «Caratteristiche di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione».

* Sono stati riportati aumenti maggiori dell’AUC (rapporto dell’AUC fino a 2,5) e/o della Cmax (rapporto della Cmax fino a 1,71) in caso di consumo eccessivo di succo di pompelmo (750 ml – 1,2 litri al giorno o più).

** Rapporti basati su un singolo campione prelevato 8-16 ore dopo la somministrazione della dose.

† A causa del meccanismo di interazione doppia del rifampicin, si raccomanda la somministrazione concomitante di atorvastatina con rifampicin, poiché è stato dimostrato che la somministrazione differita di atorvastatina dopo il trattamento con rifampicin è associata a una significativa riduzione della concentrazione plasmatica di atorvastatina.

‡ La dose della combinazione di farmaci saquinavir + ritonavir in questo studio non è una dose clinicamente applicabile. L’aumento dell’esposizione all’atorvastatina nell’uso clinico sarà probabilmente maggiore rispetto a quanto osservato in questo studio. Pertanto, il medicinale deve essere utilizzato con cautela alla dose più bassa necessaria.

Tabella 2

Influenza di Atorvastatina Teva sulla farmacocinetica dei medicinali somministrati concomitantemente

Atorvastatina	Medicinale concomitante e regime di somministrazione
	Medicinale/dose (mg)	Rapporto AUC	Rapporto Cmax
80 mg una volta al giorno per 15 giorni	Fenazone 600 mg singola dose	1,03	0,89
80 mg una volta al giorno per 10 giorni	#Digossina 0,25 mg una volta al giorno, 20 giorni	1,15	1,20
40 mg una volta al giorno per 22 giorni	Contraccettivi orali una volta al giorno, 2 mesi noretisterone 1 mg etinilestradiolo 35 mcg	1,28 1,19	1,23 1,30
10 mg una volta al giorno	Tipranavir 500 mg due volte al giorno/ritonavir 200 mg due volte al giorno, 7 giorni	1,08	0,96
10 mg una volta al giorno per 4 giorni	Fosamprenavir 1400 mg due volte al giorno, 14 giorni	0,73	0,82
10 mg una volta al giorno per 4 giorni	Fosamprenavir 700 mg due volte al giorno/ritonavir 100 mg due volte al giorno, 14 giorni	0,99	0,94

Per l'importanza clinica, vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione».

L'uso di atorvastatina non ha avuto un'influenza clinicamente significativa sul tempo di protrombina nei pazienti sottoposti a trattamento a lungo termine con warfarina.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Prevenzione delle malattie cardiovascolari negli adulti

Ai pazienti adulti senza malattia coronarica ischemica clinicamente manifesta (MCI), ma con più fattori di rischio per lo sviluppo della MCI, come età, fumo di tabacco, ipertensione arteriosa, bassi livelli di lipoproteine ad alta densità (HDL) o storia familiare di MCI precoce, l’atorvastatina è indicata per:

• ridurre il rischio di infarto miocardico;
• ridurre il rischio di ictus;
• ridurre il rischio di procedure di rivascolarizzazione e angina.

Ai pazienti adulti con diabete mellito di tipo II e senza MCI clinicamente manifesta, ma con più fattori di rischio per lo sviluppo della MCI, come retinopatia, albuminuria, fumo di tabacco o ipertensione arteriosa, il medicinale Atorvastatina Teva è indicato per:

• ridurre il rischio di infarto miocardico;
• ridurre il rischio di ictus.

Ai pazienti adulti con MCI clinicamente manifesta, il medicinale Atorvastatina Teva è indicato per:

• ridurre il rischio di infarto miocardico non fatale;
• ridurre il rischio di ictus fatale e non fatale;
• ridurre il rischio di procedure di rivascolarizzazione;
• ridurre il rischio di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca congestizia;
• ridurre il rischio di angina.

Ipelipidemia

In adulti

• Come terapia aggiuntiva alla dieta per ridurre i livelli elevati di colesterolo totale, colesterolo LDL, apolipoproteina B e trigliceridi, nonché per aumentare il livello di colesterolo HDL in pazienti con ipercolesterolemia primaria (familiare eterozigote e non familiare) e dislipidemia mista (tipi IIa e IIb secondo la classificazione di Fredrickson).
• Come terapia aggiuntiva alla dieta per il trattamento di pazienti con livelli elevati di trigliceridi nel siero (tipo IV secondo la classificazione di Fredrickson).
• Per il trattamento di pazienti con disbetalipoproteinemia primaria (tipo III secondo la classificazione di Fredrickson) quando la dieta non è sufficientemente efficace.
• Per ridurre il colesterolo totale e il colesterolo LDL in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote, come terapia aggiuntiva ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio aferesi LDL) o quando tali trattamenti non sono disponibili.

In bambini

• Come terapia aggiuntiva alla dieta per ridurre i livelli di colesterolo totale, colesterolo LDL e apolipoproteina B in bambini di età compresa tra 10 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote, quando, dopo un’appropriata terapia dietetica, i risultati degli esami sono:

a) colesterolo LDL ≥ 190 mg/dl (4,91 mmol/l) oppure

b) colesterolo LDL ≥ 160 mg/dl (4,14 mmol/l) e:

• storia familiare di malattie cardiovascolari precoci oppure
• due o più altri fattori di rischio per malattie cardiovascolari presenti nel paziente pediatrico.

Controindicazioni.

Ipersensibilità a qualsiasi componente del medicinale; malattia epatica attiva, che può includere un aumento persistente delle transaminasi epatiche di etiologia sconosciuta; gravidanza e periodo di allattamento.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

L’atorvastatina è un substrato del CYP3A4 e dei trasportatori (ad esempio OATP1B1/1B3, P-gp o BCRP). Il livello plasmatico di atorvastatina può aumentare significativamente in caso di somministrazione concomitante con inibitori del CYP3A4 e dei trasportatori. Di seguito è riportato un elenco di medicinali che possono aumentare l’esposizione all’atorvastatina e il rischio di miopatia e rabdomiolisi in caso di somministrazione concomitante, nonché raccomandazioni per la gestione e la prevenzione di tali rischi.

Interazioni con altri medicinali che possono aumentare il rischio di miopatia e rabdomiolisi durante il trattamento con atorvastatina

Ciclosporina o gemfibrozil. Effetto clinico. Il livello plasmatico di atorvastatina aumenta significativamente quando l’atorvastatina viene somministrata contemporaneamente alla ciclosporina, un inibitore del CYP3A4 e dell’OATP1B1. La monoterapia con gemfibrozil può causare miopatia. Il rischio di sviluppare miopatia e rabdomiolisi aumenta con la somministrazione concomitante di ciclosporina o gemfibrozil con atorvastatina. Misure. Non è raccomandata la somministrazione concomitante di ciclosporina o gemfibrozil con atorvastatina.

Antivirali. Effetto clinico. Il livello plasmatico di atorvastatina aumenta significativamente quando l’atorvastatina viene somministrata contemporaneamente a molti antivirali, che sono inibitori del CYP3A4 e/o dei trasportatori (ad esempio BCRP, OATP1B1/1B3, P-gp, MRP2 e/o OAT2). Sono stati riportati casi di miopatia e rabdomiolisi con la somministrazione concomitante della combinazione ledipasvir + sofosbuvir con atorvastatina. Misure. · Non è raccomandata la somministrazione concomitante della combinazione tipranavir + ritonavir o grazoprevir + elbasvir con atorvastatina. · Nei pazienti che ricevono lopinavir + ritonavir o simprevir, si deve valutare il rapporto beneficio/rischio della somministrazione concomitante con atorvastatina. · Nei pazienti che ricevono saquinavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir + ritonavir, grazoprevir + elbasvir o letermovir, la dose di atorvastatina non deve superare i 20 mg. · Nei pazienti che ricevono nelfinavir, la dose di atorvastatina non deve superare i 40 mg. · Si deve valutare il rapporto beneficio/rischio della somministrazione concomitante della combinazione ledipasvir + sofosbuvir con atorvastatina. · È necessario monitorare segni e sintomi di miopatia in tutti i pazienti, specialmente all’inizio del trattamento e durante l’aumento della dose di qualsiasi farmaco. Esempi. Tipranavir + ritonavir, grazoprevir + elbasvir, lopinavir + ritonavir, simprevir, saquinavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir + ritonavir, grazoprevir + elbasvir, letermovir, nelfinavir e ledipasvir + sofosbuvir.

Alcuni antifungini azolici o antibiotici macrolidi. Effetto clinico. Il livello plasmatico di atorvastatina aumenta significativamente quando l’atorvastatina viene somministrata contemporaneamente ad alcuni antifungini azolici o antibiotici macrolidi a causa dell’inibizione del CYP3A4 e/o dei trasportatori. Misure. Nei pazienti che ricevono claritromicina o itraconazolo, la dose di atorvastatina non deve superare i 20 mg. Si deve valutare il rapporto beneficio/rischio della somministrazione concomitante di alcuni antifungini azolici o antibiotici macrolidi con atorvastatina. È necessario monitorare segni e sintomi di miopatia in tutti i pazienti, specialmente all’inizio della terapia e durante l’aumento della dose di qualsiasi farmaco. Esempi. Eritromicina, claritromicina, itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo e voriconazolo.

Niacina. Effetto clinico. Sono stati osservati casi di miopatia e rabdomiolisi con la somministrazione concomitante di dosi lipidomodificanti di niacina (>1 g/die di niacina) con atorvastatina. Misure. Si deve considerare se il beneficio della somministrazione concomitante di dosi lipidomodificanti di niacina con atorvastatina supera il rischio aumentato di miopatia e rabdomiolisi. Se si decide di somministrare contemporaneamente, si deve monitorare la presenza di segni e sintomi di miopatia nei pazienti, specialmente all’inizio della terapia e durante l’aumento della dose di uno qualsiasi dei farmaci.

Fibrati (eccetto il gemfibrozil). Effetto clinico. La somministrazione di fibrati come monoterapia può causare miopatia. Il rischio di sviluppare miopatia e rabdomiolisi aumenta con la somministrazione concomitante di fibrati con atorvastatina. Misure. Si deve considerare se il beneficio della somministrazione concomitante di fibrati con atorvastatina supera il rischio aumentato di miopatia e rabdomiolisi. Se si decide di somministrare contemporaneamente, si deve monitorare la presenza di segni e sintomi di miopatia nei pazienti, specialmente all’inizio della terapia e durante l’aumento della dose di uno qualsiasi dei farmaci.

Colchicina. Effetto clinico. Sono stati osservati casi di miopatia e rabdomiolisi con la somministrazione concomitante di colchicina con atorvastatina. Misure. Si deve considerare il rapporto beneficio/rischio della somministrazione concomitante di colchicina con atorvastatina. Se si decide di somministrare contemporaneamente, si deve monitorare la presenza di segni e sintomi di miopatia nei pazienti, specialmente all’inizio della terapia e durante l’aumento della dose di uno qualsiasi dei farmaci.

Succo di pompelmo. Effetto clinico. Il consumo di succo di pompelmo, specialmente in grandi quantità (oltre 1,2 litri al giorno), può portare ad un aumento del livello plasmatico di atorvastatina e aumentare il rischio di miopatia e rabdomiolisi. Misure. Si deve evitare il consumo di grandi quantità di succo di pompelmo (oltre 1,2 litri al giorno) durante il trattamento con atorvastatina.

Interazioni con medicinali che possono ridurre l’esposizione all’atorvastatina

Rifampicina. Effetto clinico. La somministrazione concomitante di atorvastatina con rifampicina, un induttore del citocromo P450 3A4 e un inibitore dell’OATP1B1, può portare ad una riduzione instabile della concentrazione plasmatica di atorvastatina. A causa del meccanismo di doppia interazione della rifampicina, la somministrazione ritardata di atorvastatina dopo la somministrazione di rifampicina è stata associata ad una riduzione significativa della concentrazione plasmatica di atorvastatina. Misure. Si raccomanda la somministrazione contemporanea di atorvastatina e rifampicina.

Effetto dell’atorvastatina su altri medicinali

Contraccettivi orali. Effetto clinico. La somministrazione concomitante di atorvastatina e contraccettivi orali aumenta la concentrazione plasmatica di noretindrone ed etinilestradiolo. Misure. Tale aspetto deve essere preso in considerazione nella scelta di un contraccettivo orale per pazienti che assumono atorvastatina.

Digossina. Effetto clinico. La somministrazione concomitante di dosi multiple di atorvastatina e digossina aumenta le concentrazioni plasmatiche di digossina a stato stazionario. Misure. Si deve monitorare adeguatamente lo stato dei pazienti che assumono digossina.

Diltiazem cloridrato. La somministrazione concomitante di atorvastatina (40 mg) e diltiazem (240 mg) è associata ad un aumento della concentrazione plasmatica di atorvastatina.

Cimetidina. Gli studi condotti non hanno evidenziato segni di interazione tra atorvastatina e cimetidina.

Antiacidi. La somministrazione orale concomitante di atorvastatina e una sospensione di antiacido contenente idrossidi di magnesio e alluminio è associata ad una riduzione della concentrazione plasmatica di atorvastatina di circa il 35%. Tuttavia, l’effetto ipolipemizzante di atorvastatina non è modificato.

Colestipolo. La concentrazione plasmatica di atorvastatina è inferiore (di circa il 25%) con la somministrazione concomitante di atorvastatina e colestipolo. Tuttavia, l’effetto ipolipemizzante della combinazione di atorvastatina e colestipolo supera quello ottenuto con ciascun farmaco somministrato singolarmente.

Azitromicina. La somministrazione concomitante di atorvastatina (10 mg una volta al giorno) e azitromicina (500 mg una volta al giorno) non è associata a modifiche della concentrazione plasmatica di atorvastatina.

Inibitori dei trasportatori. Gli inibitori delle proteine di trasporto (ad esempio ciclosporina, letermovir) possono aumentare il livello di esposizione sistemica all’atorvastatina. L’effetto dell’inibizione delle proteine di trasporto di accumulo sulla concentrazione di atorvastatina nelle cellule epatiche è sconosciuto. Se non è possibile evitare la prescrizione concomitante di questi farmaci, si raccomanda una riduzione della dose e un monitoraggio clinico dell’efficacia di atorvastatina (vedi tabella 1).

Ezetimibe. L’uso di ezetimibe come monoterapia è associato a reazioni avverse a carico del sistema muscolare, inclusa la rabdomiolisi. Pertanto, con la somministrazione concomitante di ezetimibe e atorvastatina, il rischio di queste reazioni avverse aumenta. Si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico di tali pazienti.

Acido fusidico. La somministrazione sistemica concomitante di acido fusidico con le statine può aumentare il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi. Il meccanismo di questa interazione è sconosciuto. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni casi fatali) in pazienti che assumevano questa combinazione. Se è necessaria la somministrazione sistemica di acido fusidico, si deve interrompere l’assunzione di atorvastatina per tutta la durata del trattamento con acido fusidico.

Altri medicinali. Studi clinici hanno dimostrato che la somministrazione concomitante di atorvastatina con farmaci ipotensivi e durante terapia sostitutiva con estrogeni non è associata a reazioni avverse clinicamente significative. Non sono stati condotti studi sull’interazione con altri farmaci.

Caratteristiche particolari di impiego.

Miopatia e rabdomiolisi

L’atorvastatina può causare miopatia (dolore muscolare, mialgia o debolezza associati ad un aumento della creatinchinasi (CK) superiore a 10 volte il limite superiore della norma (LSN)) e rabdomiolisi (con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria). Sono stati riportati casi rari di esiti letali a seguito di rabdomiolisi con l’uso di statine, inclusa l’atorvastatina.

Fattori di rischio per lo sviluppo di miopatia. I fattori di rischio per lo sviluppo di miopatia includono età ≥ 65 anni, ipotiroidismo non controllato, compromissione della funzionalità renale, assunzione concomitante con alcuni farmaci e dosi elevate di atorvastatina.

Misure per ridurre o prevenire il rischio di miopatia e rabdomiolisi. L’esposizione all’atorvastatina può aumentare a causa di interazioni con altri medicinali, in particolare tramite inibizione del CYP3A4 del citocromo P450 (CYP3A4) e/o dei trasportatori (ad esempio, proteina di resistenza al cancro al seno [BCRP], polipeptide trasportatore anionico organico [OATP1B1/OATP1B3] e glicoproteina P [P-gp]), con conseguente aumento del rischio di miopatia e rabdomiolisi. Non è raccomandata l’associazione concomitante di atorvastatina con ciclosporina, gemfibrozil, associazioni di tipranavir + ritonavir o glecaprevir + pibrentasvir. È raccomandata una modifica della dose di atorvastatina nei pazienti che assumono determinati antivirali, agenti antifungini azolici o antibiotici macrolidi. Sono stati riportati casi di miopatia/rabdomiolisi con l’uso concomitante di atorvastatina e dosi lipidomodificanti (> 1 g/die) di niacina, fibrati, colchicina e l’associazione ledipasvir + sofosbuvir. Si deve valutare se il beneficio derivante dall’uso di questi farmaci superi il rischio aumentato di miopatia e rabdomiolisi.

Non è raccomandato l’uso concomitante di succo di pompelmo in quantità elevate (oltre 1,2 litri al giorno) nei pazienti che assumono atorvastatina.

L’assunzione di atorvastatina deve essere interrotta se si osserva un aumento significativo del livello di CK o se si diagnostica o sospetta miopatia. I sintomi muscolari e l’aumento della CK regrediscono dopo l’interruzione dell’atorvastatina. L’atorvastatina deve essere temporaneamente sospesa nei pazienti con condizioni acute o gravi ad alto rischio di insufficienza renale indotta da rabdomiolisi (ad esempio, sepsi; shock; grave ipovolemia; intervento chirurgico maggiore; trauma; gravi alterazioni metaboliche, endocrine o elettrolitiche; epilessia non controllata).

I pazienti devono essere informati del rischio di sviluppare miopatia e rabdomiolisi all’inizio del trattamento o con l’aumento della dose di atorvastatina. Si deve raccomandare ai pazienti di segnalare immediatamente qualsiasi dolore muscolare inspiegabile, mialgia o debolezza, specialmente se accompagnati da malessere o febbre.

Miopatia necrotizzante mediata da immunoreazione. Sono stati riportati raramente casi di miopatia necrotizzante mediata da immunoreazione (IMNM), una miopatia autoimmune associata all’uso di statine. L’IMNM si caratterizza per: debolezza muscolare prossimale e livelli elevati di creatinfosfochinasi (CPK) nel plasma, che persistono nonostante l’interruzione delle statine; positività per anticorpi anti-HMG-CoA reduttasi; biopsia muscolare che mostra miopatia necrotizzante; miglioramento con l’uso di immunosoppressori. Potrebbe essere necessario effettuare ulteriori esami neuromuscolari e sierologici. Potrebbe essere necessaria una terapia con immunosoppressori. Si deve valutare attentamente il rischio di IMNM prima di iniziare un’altra statina. Se si inizia un’altra statina, è necessario monitorare attentamente segni e sintomi di IMNM.

Miastenia grave, miastenia oculare. Sono stati riportati alcuni casi in cui le statine hanno indotto de novo o aggravato una miastenia grave o miastenia oculare preesistente (vedere sezione «Effetti indesiderati»). L’assunzione di questo medicinale deve essere interrotta in caso di peggioramento dei sintomi. Sono stati riportati ricadute con la riassunzione (ripetuta) della stessa o di un’altra statina.

Prima dell’inizio del trattamento. L’atorvastatina deve essere somministrata con cautela nei pazienti predisposti allo sviluppo di rabdomiolisi. Prima di iniziare il trattamento con statine, nei pazienti a rischio di sviluppare rabdomiolisi, si deve determinare il livello di CPK in caso di: compromissione della funzionalità renale, ipofunzione tiroidea, disturbi ereditari del muscolo nel caso personale o familiare, precedenti episodi di tossicità muscolare da statine o fibrati, precedenti malattie epatiche e/o abuso di alcol.

Per i pazienti anziani (oltre i 70 anni), la necessità di queste misure deve essere valutata considerando la presenza di altri fattori di rischio per rabdomiolisi.

Un aumento dei livelli plasmatici del farmaco è possibile, in particolare in caso di interazioni o in gruppi particolari di pazienti, inclusi quelli con malattie ereditarie.

In tali casi, si raccomanda di valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio del trattamento e di effettuare un monitoraggio clinico. Se il livello di CPK è marcatamente elevato (> 5 volte il LSN) prima dell’inizio del trattamento, non si deve iniziare la terapia.

Misurazione del livello di CPK. Il livello di CPK non deve essere misurato dopo sforzi fisici intensi o in presenza di qualsiasi altra causa possibile di aumento della CPK, poiché ciò potrebbe complicare l’interpretazione dei risultati. Se all’inizio si osserva un aumento significativo del livello di CPK (> 5 volte il LSN), si deve ripetere il dosaggio dopo 5-7 giorni per confermare il risultato.

Durante il trattamento. I pazienti devono essere informati della necessità di segnalare immediatamente l’insorgenza di dolore muscolare, crampi o debolezza, specialmente se accompagnati da malessere o febbre. In caso di comparsa di questi sintomi durante il trattamento con atorvastatina, si deve determinare il livello di CPK. Se il livello di CPK è marcatamente elevato (> 5 volte il LSN), il trattamento deve essere interrotto. Si deve considerare l’interruzione del trattamento anche se l’aumento del livello di CPK non supera 5 volte il LSN, ma i sintomi muscolari sono gravi e causano disagio quotidiano. Dopo la scomparsa dei sintomi e la normalizzazione del livello di CPK, si può considerare la ripresa del trattamento con atorvastatina o l’inizio con un’altra statina, a condizione di utilizzare la dose minima possibile e di monitorare attentamente il paziente. Il trattamento con atorvastatina deve essere interrotto se si osserva un aumento clinicamente significativo del livello di CPK (> 10 volte il LSN) o se viene diagnosticata o sospettata rabdomiolisi.

Uso concomitante con altri medicinali. Il rischio di sviluppare rabdomiolisi aumenta con l’uso concomitante di atorvastatina con alcuni farmaci che possono aumentare la concentrazione plasmatica di atorvastatina. Esempi di tali farmaci includono potenti inibitori del CYP3A4 o dei trasportatori: ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo, lettermovir e inibitori della proteasi dell’HIV, inclusi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir. Il rischio di miopatie aumenta anche con l’uso concomitante di gemfibrozil e altri derivati dell’acido fibrinico, boceprevir, eritromicina, niacina, ezetimibe, telaprevir o l’associazione telaprevir/ritonavir. Se possibile, si devono utilizzare farmaci alternativi (che non interagiscono con atorvastatina) al posto di quelli sopra indicati.

Se è necessario un trattamento concomitante con atorvastatina e i farmaci menzionati, si deve valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio. Se i pazienti assumono farmaci che aumentano la concentrazione plasmatica di atorvastatina, si raccomanda di ridurre la dose di atorvastatina alla minima possibile. Inoltre, con l’uso di potenti inibitori del CYP3A4, si deve considerare l’uso di una dose iniziale più bassa di atorvastatina. Si raccomanda anche un adeguato monitoraggio clinico di questi pazienti.

L’atorvastatina non deve essere somministrata contemporaneamente all’acido fusidico somministrato per via sistemica o entro 7 giorni dall’interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti per i quali è necessario l’acido fusidico per via sistemica, il trattamento con statine deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi casi letali) nei pazienti che hanno assunto acido fusidico e statine in combinazione. Si deve raccomandare al paziente di rivolgersi immediatamente al medico in caso di comparsa di sintomi di debolezza, dolore o sensibilità dolorosa muscolare. Il trattamento con statine può essere ripreso 7 giorni dopo l’assunzione dell’ultima dose di acido fusidico. In singoli casi, quando è necessario un trattamento prolungato con acido fusidico per via sistemica (ad esempio per il trattamento di infezioni gravi), la possibilità di assumere contemporaneamente atorvastatina e acido fusidico deve essere valutata caso per caso e tale trattamento richiede un attento monitoraggio medico.

Alterazioni della funzionalità epatica. È stato dimostrato che la terapia con statine, come con altri agenti ipolipemizzanti, è associata ad alterazioni dei parametri biochimici della funzionalità epatica. Prima di iniziare il trattamento con atorvastatina, si raccomanda di eseguire esami degli enzimi epatici e di ripeterli in caso di necessità clinica. In caso di comparsa di sintomi di danno epatico, si deve valutare la funzionalità epatica. I pazienti con aumento delle transaminasi devono essere monitorati fino alla normalizzazione dei valori. In caso di aumento delle transaminasi superiore a 3 volte il LSN, si raccomanda di ridurre la dose o interrompere l’assunzione di atorvastatina. Sono stati riportati casi di insufficienza epatica letale e non letale in pazienti che assumevano statine, inclusa l’atorvastatina. In caso di grave danno epatico con sintomi clinici e/o iperbilirubinemia o ittero durante il trattamento con atorvastatina, il trattamento deve essere interrotto immediatamente. Se non viene identificata un’etiologia alternativa, non si deve riprendere il trattamento con atorvastatina. L’atorvastatina deve essere somministrata con cautela ai pazienti con abuso di alcol e/o anamnesi di malattia epatica. L’atorvastatina è controindicata in caso di malattia epatica attiva o aumento persistente delle transaminasi epatiche di etiologia sconosciuta.

Funzione endocrina. Sono stati riportati aumenti dei livelli di HbA1c e della concentrazione plasmatica di glucosio a digiuno con l’uso di inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, inclusa l’atorvastatina. Le statine inibiscono la sintesi del colesterolo e teoricamente potrebbero ridurre la secrezione di steroidi surrenalici e/o gonadici. Studi clinici hanno dimostrato che l’atorvastatina non riduce la concentrazione basale di cortisolo plasmatico né altera la riserva surrenale. L’effetto delle statine sulla fertilità dello sperma non è stato sufficientemente studiato. Non è noto come il farmaco influisca, o se influisce, sul sistema ipotalamo-ipofisi-gonadi nelle donne in età premenopausale. Si deve usare cautela nell’uso concomitante di statine con farmaci che possono ridurre il livello o l’attività degli ormoni steroidei endogeni, come ketoconazolo, spironolattone e cimetidina.

Uso nei pazienti che hanno recentemente subito ictus o attacco ischemico transitorio (AIT). In un’analisi retrospettiva dei sottotipi di ictus in pazienti senza malattia coronarica che avevano recentemente subito ictus o AIT, si è osservata una maggiore frequenza di ictus emorragico con l’assunzione iniziale di atorvastatina 80 mg rispetto al placebo. In particolare, un rischio particolarmente elevato è stato osservato nei pazienti che avevano subito ictus emorragico o infarto lacunare al momento dell’inclusione nello studio. Per questi pazienti, il bilancio beneficio/rischio dell’uso di atorvastatina 80 mg è incerto; pertanto, prima di iniziare il trattamento, si deve valutare attentamente il potenziale rischio di ictus emorragico.

Non sono state osservate differenze nella risposta al trattamento tra pazienti anziani e pazienti più giovani, tuttavia non si può escludere una maggiore sensibilità in alcuni pazienti anziani. Poiché i pazienti anziani (oltre i 65 anni) sono più predisposti alla miopatia, si deve usare cautela nell’assunzione di atorvastatina.

Malattia interstiziale polmonare. Sono stati descritti casi eccezionali di malattia interstiziale polmonare con alcune statine (in particolare con trattamento prolungato). I sintomi possono includere dispnea, tosse non produttiva e peggioramento generale del benessere (affaticamento, perdita di peso e febbre). In caso di sospetto di malattia interstiziale polmonare, il trattamento con statine deve essere interrotto.

Diabete mellito. Esistono evidenze che le statine, come classe, aumentano i livelli di glucosio nel sangue e, in alcuni pazienti a rischio elevato di diabete mellito, possono causare iperglicemia che richiede trattamento. Tuttavia, questo rischio non deve essere motivo per interrompere il trattamento con statine, poiché il beneficio cardiovascolare supera questo rischio. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5,6-6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², aumento dei trigliceridi, ipertensione arteriosa) richiedono monitoraggio clinico e biochimico.

Sostanze ausiliarie. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è praticamente privo di sodio.

Limitazioni d’uso. L’atorvastatina non è stata studiata in condizioni in cui l’anomalia lipidica principale è l’aumento dei chilomicroni (tipi I e V secondo la classificazione di Fredrickson).

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza.

Valutazione del rischio. L’atorvastatina è controindicata durante la gravidanza poiché non è stata stabilita la sicurezza del suo uso in gravidanza e non vi è un beneficio evidente dall’uso di farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza. Poiché gli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi riducono la sintesi del colesterolo e potenzialmente la sintesi di altre sostanze biologicamente attive derivate dal colesterolo, l’atorvastatina potrebbe avere effetti dannosi sul feto. L’assunzione di atorvastatina deve essere interrotta non appena viene diagnosticata la gravidanza. Il rischio di fondo stimato di malformazioni congenite significative e aborti spontanei in questa popolazione non è noto. Nella popolazione generale statunitense, il rischio di fondo stimato di malformazioni congenite significative e aborti spontanei nelle gravidanze clinicamente riconosciute è rispettivamente del 2-4% e del 15-20%.

Contraccezione. L’atorvastatina può arrecare danno al feto se assunta durante la gravidanza. Le donne in età fertile devono essere informate della necessità di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con questo medicinale.

Dati clinici. Dati limitati pubblicati da studi osservazionali, metanalisi e casi clinici sull’uso di atorvastatina calcica non hanno mostrato un aumento del rischio di malformazioni congenite gravi o aborti spontanei. Sono stati riportati raramente casi di anomalie congenite dopo esposizione intrauterina ad altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi. Uno studio prospettico di circa 100 gravidanze in donne trattate con simvastatina o lovastatina ha mostrato che la frequenza di anomalie congenite fetali, aborti spontanei e morti intrauterine/nati morti non superava quella attesa nella popolazione generale. Il numero di casi è sufficiente per escludere un aumento di 3-4 volte delle anomalie congenite rispetto alla frequenza di fondo. Nell’89% delle gravidanze monitorate prospetticamente, il trattamento era iniziato prima della gravidanza ed era stato interrotto nel I trimestre dopo la diagnosi di gravidanza.

Allattamento. L’atorvastatina è controindicata durante l’allattamento. Non sono disponibili informazioni sull’effetto del farmaco sul neonato allattato o sull’allattamento. Non è noto se l’atorvastatina passi nel latte materno, ma è stato dimostrato che un altro farmaco di questa classe passa nel latte materno; l’atorvastatina è presente nel latte di ratto. Poiché le statine potenzialmente possono causare reazioni avverse gravi nei neonati allattati, le donne che necessitano di trattamento con atorvastatina non devono allattare.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

L’atorvastatina ha un’influenza trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

L'atorvastatina è indicata per somministrazione orale. La dose deve essere assunta una volta al giorno, completamente, in qualsiasi momento della giornata, indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Prima di iniziare l'atorvastatina, il paziente deve iniziare una dieta standard per la riduzione del colesterolo e mantenerla durante il trattamento con atorvastatina.

La dose deve essere individualizzata in base al livello basale di colesterolo LDL, all'obiettivo terapeutico e alla risposta del paziente. La dose massima è di 80 mg una volta al giorno.

Ipelipidemia e dislipidemia mista

La dose iniziale raccomandata di atorvastatina è di 10 mg o 20 mg una volta al giorno. Nei pazienti che richiedono una riduzione significativa del colesterolo LDL (superiore al 45%), la terapia può essere iniziata con una dose di 40 mg una volta al giorno. Il range posologico dell'atorvastatina va da 10 mg a 80 mg una volta al giorno. Il medicinale può essere assunto in un'unica dose, in qualsiasi momento della giornata e indipendentemente dai pasti. La dose iniziale e di mantenimento di atorvastatina deve essere individualizzata in base all'obiettivo terapeutico e alla risposta del paziente. Dopo l'inizio del trattamento e/o l'aggiustamento della dose di atorvastatina, i livelli lipidici devono essere analizzati entro 2-4 settimane e la dose deve essere adeguatamente corretta.

Eterozigote familiare ipercolesterolemia in pazienti pediatrici (età 10-17 anni)

La dose iniziale raccomandata di atorvastatina è di 10 mg al giorno; il range posologico abituale va da 10 mg a 20 mg per via orale una volta al giorno. La dose deve essere individualizzata in base all'obiettivo terapeutico. L'aggiustamento della dose deve essere effettuato a intervalli di almeno 4 settimane.

Omozigote familiare ipercolesterolemia

La dose di atorvastatina nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote va da 10 mg a 80 mg al giorno. L'atorvastatina deve essere utilizzata come terapia aggiuntiva ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio aferesi LDL) o quando tali trattamenti non sono disponibili.

Terapia ipolipemizzante concomitante

L'atorvastatina può essere utilizzata in associazione con sequestranti degli acidi biliari. L'associazione di inibitori dell'HMG-CoA reduttasi (statine) e fibrati deve generalmente essere usata con cautela.

Posologia nei pazienti che assumono ciclosporina, claritromicina, itraconazolo, letermovir o determinati inibitori della proteasi

Si deve evitare il trattamento con atorvastatina nei pazienti che assumono ciclosporina o inibitori della proteasi dell'HIV tipranavir + ritonavir, o inibitori della proteasi dell'epatite C glecaprevir + pibrentasvir, o letermovir in associazione con ciclosporina. Nei pazienti con HIV che assumono lopinavir + ritonavir, l'atorvastatina deve essere somministrata alla dose minima necessaria. Nei pazienti che assumono claritromicina, itraconazolo, elbasvir + grazoprevir, o nei pazienti con HIV che assumono combinazioni di saquinavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir + ritonavir o letermovir, la dose terapeutica di atorvastatina deve essere limitata a 20 mg; si raccomanda inoltre un adeguato monitoraggio clinico per garantire l'uso della dose minima necessaria di atorvastatina. Nei pazienti che assumono l'inibitore della proteasi dell'HIV nelfinavir, il trattamento con atorvastatina deve essere limitato a una dose massima di 40 mg.

Pazienti con compromissione renale. La compromissione renale non influisce né sulla concentrazione plasmatica né sulla riduzione del colesterolo LDL con atorvastatina; pertanto non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti con compromissione renale.

Pazienti con compromissione epatica. L'atorvastatina deve essere somministrata con cautela nei pazienti con insufficienza epatica. L'atorvastatina è controindicata nei pazienti con malattia epatica attiva.

Pazienti anziani. Non vi sono differenze di sicurezza ed efficacia nell'uso del medicinale nei pazienti di età superiore a 70 anni rispetto alla popolazione generale, alle dosi raccomandate.

Bambini.

Eterozigote familiare ipercolesterolemia. La sicurezza e l'efficacia dell'atorvastatina sono state stabilite nei bambini di età compresa tra 10 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote, come terapia aggiuntiva alla dieta per ridurre il colesterolo totale, il colesterolo LDL e il livello di apolipoproteina B, quando, dopo un adeguato tentativo di terapia dietetica, si osserva:

• colesterolo LDL ≥ 190 mg/dl (4,91 mmol/l) oppure
• colesterolo LDL ≥ 160 mg/dl (4,14 mmol/l) e
  • storia familiare di ipercolesterolemia familiare o di malattie cardiovascolari precoci nei parenti di primo o secondo grado oppure
  • presenza di due o più altri fattori di rischio cardiovascolare.

L'indicazione all'uso di atorvastatina è supportata da studi:

• Uno studio clinico randomizzato controllato con placebo della durata di 6 mesi, che ha coinvolto 187 ragazzi e ragazze post-menarca di età compresa tra 10 e 17 anni. I pazienti che assumevano atorvastatina a dosi di 10 mg o 20 mg al giorno hanno mostrato un profilo di reazioni avverse simile a quello dei pazienti trattati con placebo. In questo studio controllato e limitato, non è stato osservato alcun effetto significativo del farmaco sulla crescita o sulla maturazione sessuale nei ragazzi o sulla durata del ciclo mestruale nelle ragazze.
• Uno studio aperto non controllato della durata di tre anni, che ha coinvolto 163 bambini di età compresa tra 10 e 15 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote, nei quali la dose è stata aggiustata per raggiungere un obiettivo di colesterolo LDL < 130 mg/dl (3,36 mmol/l). La sicurezza e l'efficacia dell'atorvastatina nella riduzione del colesterolo LDL sono generalmente sovrapponibili a quelle osservate negli adulti, nonostante le limitazioni dello studio non controllato.

È necessaria una consulenza sulle misure contraccettive per le ragazze post-menarca, se appropriato per la paziente. Non è stato dimostrato l'effetto a lungo termine della terapia con atorvastatina iniziata nell'infanzia sulla riduzione della morbilità e della mortalità nell'età adulta. La sicurezza e l'efficacia della terapia con atorvastatina non sono state stabilite nei bambini di età inferiore a 10 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote.

Omozigote familiare ipercolesterolemia. L'efficacia clinica del farmaco a dosi fino a 80 mg al giorno per un anno è stata valutata in uno studio su 8 bambini con ipercolesterolemia familiare omozigote.

Sovradosaggio.

Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio di atorvastatina. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere trattato sintomaticamente e devono essere adottate misure di supporto se necessario. È necessario effettuare un'analisi della funzionalità epatica e monitorare il livello di CPK nel plasma. A causa dell'elevato grado di legame del farmaco alle proteine plasmatiche, non ci si deve aspettare un significativo aumento della clearance dell'atorvastatina mediante emodialisi.

Effetti indesiderati.

Le reazioni avverse più comuni nei pazienti trattati con atorvastatina che hanno portato all’interruzione del trattamento e che si sono verificate con una frequenza superiore rispetto al gruppo placebo sono state: mialgia, diarrea, nausea, aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) e degli enzimi epatici.

Tra le reazioni avverse riportate durante gli studi clinici e post-marketing figurano i seguenti disturbi:

Disturbi generali: malessere, piressia, astenia, dolore toracico, edema periferico, affaticamento.

Disturbi del sistema gastrointestinale: disagio gastrointestinale, dolore addominale, eruttazione, meteorismo, stitichezza, diarrea, pancreatite, nausea, vomito, dispepsia.

Disturbi epatobiliari: epatite, colestasi, insufficienza epatica (fatale e non fatale).

Disturbi del sistema muscoloscheletrico: dolore muscoloscheletrico, dolore agli arti, crampi muscolari, affaticamento muscolare aumentato, dolore al collo e alla schiena, miopatia, miosite, rabdomiolisi, dolore articolare, gonfiore articolare, tendinopatia (talvolta complicata da rottura del tendine), rottura muscolare, sindrome da lupus, miopatia necrotizzante immunomediata.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: iperglicemia, ipoglicemia, aumento di peso corporeo, anoressia.

Modifiche dei risultati degli esami di laboratorio: aumento dei livelli di transaminasi, alterazioni delle prove funzionali epatiche, aumento della fosfatasi alcalina nel sangue, aumento dell’attività della CPK. Come con altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, nei pazienti trattati con atorvastatina si è osservato un aumento dell’attività delle transaminasi plasmatiche. Tali modifiche sono generalmente lievi, transitorie e non richiedono intervento o trattamento. Un aumento clinicamente significativo dell’attività delle transaminasi plasmatiche (superiore a 3 volte il LSN) è stato osservato nell’0,8% dei pazienti trattati con atorvastatina. Tale aumento ha mostrato un andamento dose-dipendente ed è risultato reversibile in tutti i pazienti. Un aumento dei livelli di CPK nel plasma superiore a 3 volte il LSN è stato riscontrato nel 2,5% dei pazienti del gruppo atorvastatina, simile ad altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi negli studi clinici. Valori superiori a 10 volte il LSN sono stati osservati nello 0,4% dei pazienti del gruppo atorvastatina.

Disturbi del sistema nervoso: cefalea, capogiri, parestesia, ipoestesia, disgeusia, amnesia, neuropatia periferica, incubi, depressione, insonnia, miastenia grave.

Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico: emorragia nasale, dolore alla gola e alla laringe, rinite faringea, malattia interstiziale del polmone.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: orticaria, eruzioni cutanee, prurito, alopecia; angioedema, dermatite bollosa (inclusa eritema multiforme), sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica.

Disturbi dell’occhio: visione offuscata, disturbi visivi, annebbiamento della vista, miastenia oculare.

Disturbi dell’orecchio e del labirinto: acufene, perdita dell’udito.

Disturbi del sistema urinario: leucocituria.

Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie: ginecomastia.

Disturbi del sistema emolinfopoietico: trombocitopenia.

Disturbi del sistema immunitario: reazioni allergiche; anafilassi (incluso shock anafilattico).

Reazioni avverse osservate negli studi clinici: infezione delle vie urinarie, diabete mellito, ictus.

Sono stati riportati raramente, dopo la commercializzazione, casi di disturbi cognitivi (ad esempio perdita di memoria, oblio, amnesia, alterazioni della memoria, confusione mentale) associati all’uso di statine. Tali disturbi cognitivi sono stati riportati con tutte le statine. In generale, non sono considerati eventi avversi gravi e sono risultati reversibili dopo l’interruzione della terapia con statine, con tempi variabili dall’insorgenza del sintomo (da 1 giorno a diversi anni) alla sua scomparsa (durata mediana di 3 settimane).

Con alcune statine sono state descritte reazioni avverse come disturbi della funzione sessuale; casi eccezionali di malattia interstiziale polmonare, specialmente durante un trattamento a lungo termine.

Bambini. In uno studio controllato condotto su ragazzi e ragazze post-menarca con ipercolesterolemia familiare eterozigote (età compresa tra 10 e 17 anni), il profilo di sicurezza e tollerabilità dell’atorvastatina alla dose di 10-20 mg al giorno, in aggiunta alla dieta per ridurre il colesterolo totale, il colesterolo LDL e l’apolipoproteina B, è risultato in generale simile a quello del placebo.

Segnalazione di sospette reazioni avverse. Tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale devono essere segnalati al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Durata della conservazione. 2 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini, a una temperatura non superiore a 30 °C.

Confezionamento. Compresse rivestite con film da 10 mg o da 20 mg: 10 compresse in un blister; 3 o 6 o 9 blister in una confezione; oppure 15 compresse in un blister; 2 o 4 o 6 blister in una confezione.

Compresse rivestite con film da 40 mg o da 80 mg: 10 compresse in un blister; 3 o 9 blister in una confezione.

Categoria di dispensazione. Su prescrizione medica.

Produttore. Teva Farmacéutica, S.L.U.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Poligono Industrial Malpica c/C nº 4, 50016, Saragozza, Spagna.