ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE ATORVAKOR® (ATORVAKOR)

Composizione:

Principio attivo: atorvastatina;

1 compressa contiene atorvastatina calcica 10,82 mg o 21,64 mg, o 43,28 mg, o 86,56 mg, calcolata come sostanza al 100% (equivalente all'atorvastatina) 10 mg o 20 mg, o 40 mg, o 80 mg;

Eccipienti: carbonato di calcio; lattosio monoidrato; cellulosa microcristallina; sodio croscarmellosio; polisorbato 80; idrossipropilcellulosa; magnesio stearato; Opadry II 85F18422 white (alcool polivinilico, polietilenglicole, talco, biossido di titanio (E 171)).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse di forma rotonda, con superficie biconvessa, rivestite con film di colore bianco o quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci che riducono i livelli di colesterolo e trigliceridi nel siero. Inibitori dell'HMG-CoA reduttasi. Codice ATC C10AA05.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Atorvastatina Atorvastatin Corvelva è un medicinale ipolipemizzante sintetico. L’atorvastatina è un inibitore della 3-idrossi-3-metilglutaril-coenzima A reduttasi (HMG-CoA reduttasi). Questo enzima catalizza la trasformazione dell’HMG-CoA in mevalonato, fase iniziale e limitante della biosintesi del colesterolo.

Atorvastatina Atorvastatin Corvelva è un inibitore selettivo e competitivo dell’HMG-CoA reduttasi, enzima responsabile della velocità di conversione dell’HMG-CoA in mevalonato, precursore dei composti sterolici, tra cui il colesterolo.

Nei modelli sperimentali sugli animali, l’atorvastatina riduce i livelli plasmatici di colesterolo e lipoproteine inibendo l’HMG-CoA reduttasi epatica e la sintesi del colesterolo, nonché aumentando il numero di recettori epatici per le lipoproteine a bassa densità (LDL) sulla superficie cellulare, potenziando così l’assorbimento e il catabolismo delle LDL; l’atorvastatina riduce inoltre la produzione delle LDL e il numero di queste particelle.

L’atorvastatina, così come alcuni suoi metaboliti, è farmacologicamente attiva nell’uomo. Il fegato rappresenta il principale sito d’azione dell’atorvastatina, svolgendo un ruolo centrale nella sintesi del colesterolo e nel clearance delle LDL. La dose del medicinale si correla meglio alla riduzione dei livelli di colesterolo LDL rispetto alla concentrazione sistemica del farmaco. La scelta della dose deve essere effettuata in base alla risposta terapeutica (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Farmacocinetica.

Assorbimento. L’atorvastatina viene rapidamente assorbita dopo somministrazione orale. La concentrazione massima nel plasma (Cmax) viene raggiunta entro 1-2 ore. Il grado di assorbimento aumenta proporzionalmente alla dose. La biodisponibilità assoluta dell’atorvastatina (farmaco originale) è di circa il 14%, mentre la biodisponibilità sistemica dell’attività inibitoria nei confronti dell’HMG-CoA reduttasi è di circa il 30%. La bassa disponibilità sistemica del farmaco è attribuita al clearance pre-sistemico nella mucosa gastrointestinale e/o alla biotrasformazione pre-sistemica epatica. Benché il cibo riduca la velocità e il grado di assorbimento del farmaco di circa il 25% e il 9% rispettivamente, in base ai parametri Cmax e AUC (area sotto la curva concentrazione-tempo), la riduzione dei livelli di colesterolo LDL è simile indipendentemente dal fatto che l’atorvastatina venga assunta con o senza cibo. Quando l’atorvastatina viene assunta la sera, la concentrazione plasmatica risulta inferiore (di circa il 30% per Cmax e AUC) rispetto all’assunzione al mattino. Tuttavia, la riduzione dei livelli di colesterolo LDL è simile indipendentemente dal momento della somministrazione (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Distribuzione. Il volume di distribuzione medio dell’atorvastatina è di circa 381 litri. Oltre il 98% del farmaco è legato alle proteine plasmatiche. Il rapporto concentrazioni sangue/plasma, pari a circa 0,25, indica un limitato passaggio del farmaco nei globuli rossi. Sulla base di studi effettuati sugli animali, si ritiene che l’atorvastatina possa passare nel latte materno umano (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Metabolismo. L’atorvastatina viene ampiamente metabolizzata a derivati orto- e para-idrossilati e a diversi prodotti di ossidazione beta. Negli studi in vitro, l’inibizione dell’HMG-CoA reduttasi da parte dei metaboliti idrossilati è equivalente a quella esercitata dall’atorvastatina. Circa il 70% dell’attività inibitoria circolante nei confronti dell’HMG-CoA reduttasi è attribuibile ai metaboliti attivi. Studi in vitro indicano un ruolo importante del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) nel metabolismo dell’atorvastatina, in accordo con l’aumento della concentrazione plasmatica di atorvastatina osservato dopo somministrazione concomitante di eritromicina, un noto inibitore di questo isoenzima (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Eliminazione. L’atorvastatina e i suoi metaboliti vengono eliminati principalmente attraverso la bile dopo metabolismo epatico e/o extraepatico, ma il farmaco non sembra subire ricircolo enterico-epatico. L’emivita media di eliminazione dell’atorvastatina dal plasma umano è di circa 14 ore, mentre il tempo di dimezzamento dell’attività inibitoria nei confronti dell’HMG-CoA reduttasi è compreso tra 20 e 30 ore, a causa dell’effetto dei metaboliti attivi. Meno del 2% della dose somministrata per via orale viene escreta nelle urine.

Popolazioni speciali

Anziani. La concentrazione plasmatica di atorvastatina è più elevata (circa il 40% per Cmax e il 30% per AUC) in volontari sani anziani (di età pari o superiore a 65 anni) rispetto ai giovani adulti. I dati clinici indicano un grado maggiore di riduzione delle LDL con qualsiasi dose del farmaco negli anziani rispetto ai pazienti più giovani (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Bambini. La clearance orale apparente dell’atorvastatina nei bambini si è dimostrata simile a quella negli adulti, dopo correzione alometrica per massa corporea, poiché la massa corporea è risultata l’unica covariata significativa nel modello farmacocinetico di popolazione dell’atorvastatina, basato su dati provenienti da uno studio aperto della durata di 8 settimane, che includeva bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote (età compresa tra 10 e 17 anni, n=29).

Sesso. La concentrazione plasmatica di atorvastatina nelle donne differisce da quella negli uomini (Cmax circa il 20% più alta, AUC circa il 10% più bassa). Tuttavia, non vi è differenza clinicamente significativa nella riduzione dei livelli di colesterolo LDL tra uomini e donne trattati con atorvastatina.

Insufficienza renale. Le malattie renali non influenzano la concentrazione plasmatica di atorvastatina né la riduzione del colesterolo LDL; pertanto non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti con compromissione renale (vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Emodialisi. Benché non siano stati condotti studi su pazienti con insufficienza renale terminale, si ritiene che l’emodialisi non aumenti in modo significativo il clearance dell’atorvastatina, poiché il farmaco si lega intensamente alle proteine plasmatiche.

Insufficienza epatica. La concentrazione plasmatica di atorvastatina è notevolmente aumentata nei pazienti con epatopatia cronica alcolica. I valori di Cmax e AUC sono 4 volte superiori nei pazienti con malattia epatica di classe A secondo la scala di Child-Pugh. Nei pazienti con malattia epatica di classe B secondo la scala di Child-Pugh, i valori di Cmax e AUC aumentano rispettivamente di circa 16 e 11 volte (vedi sezione «Controindicazioni»).

Studi di interazione farmacologica. L’atorvastatina è un substrato dei trasportatori epatici OATP1B1 e OATP1B3. I metaboliti dell’atorvastatina sono substrati di OATP1B1. L’atorvastatina è inoltre identificata come substrato del trasportatore di efflusso proteina di resistenza al cancro della mammella (BCRP), che può limitare l’assorbimento intestinale e il clearance biliare dell’atorvastatina.

Tabella 1

Effetto dei medicinali concomitanti sulla farmacocinetica dell’atorvastatina

Trattamento concomitante e regime di dosaggio	Atorvastatina Atorvastatin Corvelva
	Dose (mg)	Rapporto AUC&	Rapporto Cmax&
#Ciclosporina 5,2 mg/kg/giorno, dose stabile	10 mg una volta al giorno per 28 giorni	8,69	66
#Tipranavir 500 mg due volte al giorno/ritonavir 200 mg due volte al giorno, 7 giorni	10 mg, dose singola	9,36	8,58
#Glecaprevir 400 mg una volta al giorno/pibrentasvir 120 mg una volta al giorno, 7 giorni	10 mg una volta al giorno per 7 giorni	8,28	22,00
#Telaprevir 750 mg ogni 8 ore, 10 giorni	20 mg, dose singola	7,88	10,60
#Saquinavir 400 mg due volte al giorno/ritonavir 400 mg due volte al giorno, 15 giorni	40 mg una volta al giorno per 4 giorni	3,93	4,31
#Elbasvir 50 mg una volta al giorno/grazoprevir 200 mg una volta al giorno, 13 giorni	10 mg, dose singola	1,94	4,34
#Simeprevir 150 mg una volta al giorno, 10 giorni	40 mg, dose singola	2,12	1,70
#Claritromicina 500 mg due volte al giorno, 9 giorni	80 mg una volta al giorno per 8 giorni	4,54	5,38
#Darunavir 300 mg due volte al giorno/ritonavir 100 mg due volte al giorno, 9 giorni	10 mg una volta al giorno per 4 giorni	3,45	2,25
#Itraconazolo 200 mg una volta al giorno, 4 giorni	40 mg, dose singola	3,32	1,20
Letermovir 480 mg una volta al giorno, 10 giorni	20 mg, dose singola	3,29	2,17
#Fosamprenavir 700 mg due volte al giorno/ritonavir 100 mg due volte al giorno, 14 giorni	10 mg una volta al giorno per 4 giorni	2,53	2,84
#Fosamprenavir 1400 mg due volte al giorno, 14 giorni	10 mg una volta al giorno per 4 giorni	2,30	4,04
#Nelfinavir 1250 mg due volte al giorno, 14 giorni	10 mg una volta al giorno per 28 giorni	1,74	2,22
#Succo di pompelmo, 240 ml una volta al giorno*	40 mg una volta al giorno	1,37	1,16
Diltiazem 240 mg una volta al giorno, 28 giorni	40 mg una volta al giorno	1,51	1,00
Eritromicina 500 mg quattro volte al giorno, 7 giorni	10 mg una volta al giorno	1,33	1,38
Amlodipina 10 mg, dose singola	80 mg una volta al giorno	1,18	0,91
Cimetidina 300 mg quattro volte al giorno, 2 settimane	10 mg una volta al giorno per 2 settimane	1,00	0,89
Colestipolo 10 mg due volte al giorno, 28 settimane	40 mg una volta al giorno per 28 settimane	non applicabile	0,74**
Maalox TC® 30 ml quattro volte al giorno, 17 giorni	10 mg una volta al giorno per 15 giorni	0,66	0,67
Efavirenz 600 mg una volta al giorno, 14 giorni	10 mg per 3 giorni	0,59	1,01
#Rifampicina 600 mg una volta al giorno, 7 giorni (somministrazione concomitante) †	40 mg una volta al giorno	1,12	2,90
#Rifampicina 600 mg una volta al giorno, 5 giorni (dosi separate) †	40 mg una volta al giorno	0,20	0,60
#Gemfibrozil 600 mg due volte al giorno, 7 giorni	40 mg una volta al giorno	1,35	1,00
#Fenofibrato 160 mg una volta al giorno, 7 giorni	40 mg una volta al giorno	1,03	1,02
#Boceprevir 800 mg tre volte al giorno, 7 giorni	40 mg una volta al giorno	2,32	2,66

& Rapporto tra i metodi di trattamento (somministrazione concomitante del medicinale con atorvastatina rispetto alla somministrazione di atorvastatina da sola).

Per informazioni sulla rilevanza clinica, vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Proprietà particolari di utilizzo».

* È stato riportato un maggiore aumento dell’AUC (rapporto dell’AUC fino a 2,5) e/o della Cmax (rapporto della Cmax fino a 1,71) in caso di consumo eccessivo di succo di pompelmo (750 ml – 1,2 litri al giorno o più).

** Rapporto basato su un singolo campione prelevato 8–16 ore dopo l’assunzione della dose.

† A causa del meccanismo di doppia interazione del rifampicina, si raccomanda la somministrazione concomitante di atorvastatina con rifampicina, poiché è stato dimostrato che la somministrazione differita di atorvastatina dopo quella di rifampicina è associata a una significativa riduzione della concentrazione plasmatica di atorvastatina.

‡ La dose della combinazione di farmaci saquinavir + ritonavir in questo studio non corrisponde a una dose clinicamente utilizzata. L’aumento dell’esposizione all’atorvastatina in condizioni cliniche sarà probabilmente maggiore rispetto a quanto osservato in questo studio. Pertanto, il medicinale deve essere utilizzato con cautela alla dose minima necessaria.

Tabella 2

Effetto dell’atorvastatina sulla farmacocinetica dei medicinali somministrati contemporaneamente

Atorvastatina Atorvastatin Corvelva	Medicinale concomitante e regime di somministrazione
Atorvastatina Atorvastatin Corvelva	Medicinale/dose (mg)	Rapporto AUC	Rapporto Cmax
80 mg una volta al giorno per 15 giorni	Antipirina 600 mg, singola dose	1,03	0,89
80 mg una volta al giorno per 14 giorni	#Digossina 0,25 mg una volta al giorno, 20 giorni	1,15	1,20
40 mg una volta al giorno per 22 giorni	Contraccettivi orali una volta al giorno, 2 mesi: noretisterone 1 mg etinilestradiolo 35 mcg	1,28 1,19	1,23 1,30
10 mg una volta al giorno	Tipranavir 500 mg due volte al giorno/ritonavir 200 mg due volte al giorno, 7 giorni	1,08	0,96
10 mg una volta al giorno per 4 giorni	Fosamprenavir 1400 mg due volte al giorno, 14 giorni	0,73	0,82
10 mg una volta al giorno per 4 giorni	Fosamprenavir 700 mg due volte al giorno/ritonavir 100 mg due volte al giorno, 14 giorni	0,99	0,94

Per quanto riguarda la rilevanza clinica, vedere la sezione «Interazione con altri medicinali ed altre forme di interazione».

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Prevenzione delle malattie cardiovascolari negli adulti

Per pazienti adulti senza malattia coronarica clinicamente manifesta, ma con diversi fattori di rischio per lo sviluppo della malattia coronarica, come età, fumo di tabacco, ipertensione arteriosa, bassi livelli di lipoproteine ad alta densità (HDL) o presenza di malattia coronarica precoce in anamnesi familiare, Atorvastatina Atorvastatin Corvelva è indicato per:

ridurre il rischio di infarto miocardico;
ridurre il rischio di ictus;
ridurre il rischio di interventi di rivascolarizzazione e angina.

Per pazienti adulti con diabete mellito di tipo II e senza malattia coronarica clinicamente manifesta, ma con diversi fattori di rischio per lo sviluppo della malattia coronarica, come retinopatia, microalbuminuria, fumo di tabacco o ipertensione arteriosa, il medicinale Atorvastatina Atorvastatin Corvelva è indicato per:

ridurre il rischio di infarto miocardico;
ridurre il rischio di ictus.

Per pazienti adulti con malattia coronarica clinicamente manifesta, Atorvastatina Atorvastatin Corvelva è indicato per:

ridurre il rischio di infarto miocardico non fatale;
ridurre il rischio di ictus fatale e non fatale;
ridurre il rischio di interventi di rivascolarizzazione;
ridurre il rischio di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca congestizia;
ridurre il rischio di angina.

Iperlipidemia negli adulti

Come terapia aggiuntiva alla dieta per ridurre i livelli elevati di colesterolo totale, colesterolo LDL, apolipoproteina B e trigliceridi, nonché per aumentare i livelli di colesterolo HDL in pazienti con ipercolesterolemia primaria (familiare eterozigote e non familiare) e dislipidemia mista (tipi IIa e IIb secondo la classificazione di Fredrickson).
Come terapia aggiuntiva alla dieta per il trattamento di pazienti con livelli elevati di trigliceridi nel siero (tipo IV secondo la classificazione di Fredrickson).
Per il trattamento di pazienti con disbetalipoproteinemia primaria (tipo III secondo la classificazione di Fredrickson) quando la dieta non risulta sufficientemente efficace.
Per ridurre il colesterolo totale e il colesterolo LDL in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote, come terapia aggiuntiva ad altri trattamenti ipolipemizzanti (come l’afèresi LDL) o quando tali trattamenti non sono disponibili.

Nei bambini

Come terapia aggiuntiva alla dieta per ridurre i livelli di colesterolo totale, colesterolo LDL e apolipoproteina B in bambini di età compresa tra 10 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote, quando, dopo un’appropriata terapia dietetica, i risultati degli esami sono:

a) colesterolo LDL ≥ 190 mg/dl (4,91 mmol/l) oppure

b) colesterolo LDL ≥ 160 mg/dl (4,14 mmol/l) e:

anamnesi familiare di malattie cardiovascolari precoci oppure
presenza di due o più altri fattori di rischio cardiovascolare

nel paziente pediatrico.

Controindicazioni.

Malattia epatica attiva, che può includere un aumento persistente delle transaminasi epatiche di etiologia sconosciuta.
Ipersensibilità a uno qualsiasi dei componenti del medicinale.
Gravidanza e allattamento al seno.
Somministrazione concomitante con farmaci antivirali per il trattamento dell’epatite C contenenti glecaprevir/pibrentasvir.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Il rischio di miopatia durante il trattamento con le statine aumenta con l’uso concomitante di derivati dell’acido fibrinoico, dosi lipidomodificanti di niacina, ciclosporina o potenti inibitori del citocromo P450 3A4 CYP 3A4 (ad esempio, claritromicina, inibitori della proteasi dell’HIV e dell’epatite C e itraconazolo) (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Precauzioni per l’uso»).

Potenti inibitori del CYP 3A4. Atorvastatina Atorvastatin Corvelva è metabolizzato dal citocromo P450 3A4. L’uso concomitante di Atorvastatina Atorvastatin Corvelva con potenti inibitori del CYP 3A4 può portare a un aumento della concentrazione plasmatica di atorvastatina (vedi tabella 1 e informazioni dettagliate riportate di seguito). Il grado di interazione e l’intensificazione dell’effetto dipendono dall’impatto sul CYP 3A4. Si raccomanda di evitare, se possibile, l’uso concomitante di atorvastatina con potenti inibitori del CYP 3A4 (ad esempio, ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo, alcuni farmaci antivirali per il trattamento dell’HCV (ad esempio, elbasvir/grazoprevir) e inibitori della proteasi dell’HIV, inclusi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir). Se non è possibile evitare l’uso concomitante di questi medicinali con atorvastatina, si deve considerare l’uso di dosi iniziali e massime più basse di atorvastatina. Si raccomanda inoltre un adeguato monitoraggio clinico del paziente (vedi tabella 1).

Gli inibitori moderati del CYP3A4 (ad esempio, eritromicina, diltiazem, verapamil e fluconazolo) possono aumentare la concentrazione plasmatica di atorvastatina (vedi tabella 1). L’uso concomitante di eritromicina e statine è associato a un aumento del rischio di miopatia. Studi sull’interazione tra farmaci per valutare l’effetto di amiodarone o verapamil sull’atorvastatina non sono stati condotti. È noto che amiodarone e verapamil inibiscono l’attività del CYP3A4; pertanto, l’uso concomitante di questi medicinali con atorvastatina può portare a un aumento dell’esposizione all’atorvastatina. Di conseguenza, quando si somministra atorvastatina con questi inibitori moderati del CYP3A4, si deve considerare l’uso di dosi massime più basse di atorvastatina e un monitoraggio clinico del paziente. Si raccomanda anche un monitoraggio clinico del paziente dopo l’inizio del trattamento con un inibitore o dopo un aggiustamento della sua dose.

Succo di pompelmo.* Contiene uno o più componenti che inibiscono il CYP 3A4 e possono aumentare la concentrazione plasmatica di atorvastatina, specialmente con un consumo eccessivo di succo di pompelmo (più di 1,2 litri al giorno).

Claritromicina. L’AUC di atorvastatina aumenta significativamente quando somministrata contemporaneamente in dose di 80 mg con claritromicina (500 mg due volte al giorno), rispetto all’uso di sola atorvastatina (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Pertanto, nei pazienti che assumono claritromicina, si raccomanda cautela nell’uso di Atorvastatina Atorvastatin Corvelva a dosi superiori a 20 mg (vedi sezioni «Precauzioni per l’uso» e «Modalità e dosi di somministrazione»).

Combinazione di inibitori della proteasi. L’AUC di atorvastatina aumenta significativamente quando somministrata contemporaneamente con diverse combinazioni di inibitori della proteasi (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Nei pazienti che assumono tipranavir + ritonavir o glecaprevir + pibrentasvir, si deve evitare l’uso concomitante di Atorvastatina Atorvastatin Corvelva. Nei pazienti che assumono lopinavir + ritonavir o simeprevir, Atorvastatina Atorvastatin Corvelva deve essere somministrato alla dose più bassa necessaria. Per i pazienti che assumono saquinavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir o fosamprenavir + ritonavir o elbasvir + grazoprevir, la dose di Atorvastatina Atorvastatin Corvelva non deve superare i 20 mg. Nei pazienti che assumono nelfinavir, la dose di Atorvastatina Atorvastatin Corvelva non deve superare i 40 mg e si raccomanda un attento monitoraggio clinico (vedi sezioni «Precauzioni per l’uso» e «Modalità e dosi di somministrazione»).

Itraconazolo. L’AUC di atorvastatina aumenta significativamente quando somministrata contemporaneamente in dose di 40 mg con itraconazolo in dose di 200 mg (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Pertanto, nei pazienti che assumono itraconazolo, si raccomanda cautela se la dose di atorvastatina supera i 20 mg (vedi sezioni «Precauzioni per l’uso» e «Modalità e dosi di somministrazione»).

Ciclosporina. L’atorvastatina è un substrato dei trasportatori epatici. I metaboliti dell’atorvastatina sono substrati del trasportatore OATP1B1. Gli inibitori dell’OATP1B1 (ad esempio, ciclosporina) possono aumentare la biodisponibilità dell’atorvastatina. L’AUC di atorvastatina aumenta significativamente quando il medicinale viene somministrato in dose di 10 mg con ciclosporina in dose di 5,2 mg/kg/giorno, rispetto all’uso di sola atorvastatina (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Si deve evitare l’uso concomitante di Atorvastatina Atorvastatin Corvelva e ciclosporina (vedi sezione «Precauzioni per l’uso»).

Letermovir. L’uso concomitante di atorvastatina in dose di 20 mg e letermovir in dose di 480 mg al giorno ha portato a un aumento dell’esposizione all’atorvastatina (rapporto AUC: 3,29) (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Letermovir è un inibitore dei trasportatori di efflusso P-gp, BCRP, MRP2, OAT2 e del trasportatore epatico OATP1B1/1B3, pertanto aumenta l’esposizione all’atorvastatina. La dose del medicinale Atorvastatina Atorvastatin Corvelva non deve superare i 20 mg al giorno (vedi sezione «Modalità e dosi di somministrazione»).

Il grado di interazioni farmacologiche mediate da CYP3A e OATP1B1/1B3 con farmaci concomitanti può variare quando letermovir è somministrato contemporaneamente a ciclosporina. L’uso del medicinale Atorvastatina Atorvastatin Corvelva non è raccomandato nei pazienti che assumono letermovir contemporaneamente a ciclosporina.

Glecaprevir e pibrentasvir, elbasvir e grazoprevir. L’uso concomitante di glecaprevir e pibrentasvir o elbasvir e grazoprevir può portare a un aumento della concentrazione plasmatica di atorvastatina e a un rischio maggiore di miopatia.

Quando glecaprevir e pibrentasvir sono somministrati contemporaneamente con atorvastatina, la concentrazione plasmatica di atorvastatina aumenta fino a 8,3 volte, parzialmente a causa dell’inibizione di BCRP, OATP1B1/1B3 e CYP3A; pertanto, non è raccomandato l’uso concomitante del medicinale Atorvastatina Atorvastatin Corvelva in pazienti che assumono contemporaneamente medicinali contenenti glecaprevir e pibrentasvir.

Quando elbasvir e grazoprevir sono somministrati contemporaneamente con atorvastatina, la concentrazione plasmatica di atorvastatina aumenta fino a 1,9 volte, parzialmente a causa dell’inibizione di BCRP, OATP1B1/1B3 e CYP3A; pertanto, la dose del medicinale Atorvastatina Atorvastatin Corvelva non deve superare i 20 mg al giorno nei pazienti che assumono contemporaneamente medicinali contenenti elbasvir e grazoprevir (vedi sezioni «Farmacocinetica», «Precauzioni per l’uso» e «Modalità e dosi di somministrazione»).

Le raccomandazioni mediche sull’uso di medicinali che interagiscono sono riportate nella tabella 3 (vedi anche sezioni «Proprietà farmacologiche», «Precauzioni per l’uso» e «Modalità e dosi di somministrazione»).

Tabella 3

Interazioni tra farmaci associate a un aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi

Atorvastatina Atorvastatin Corvelva	Raccomandazioni mediche per l'uso
Ciclosporina, tipranavir + ritonavir, glecaprevir + pibrentasvir, letermovir in associazione con ciclosporina	Evitare l'uso di atorvastatina
Claritromicina, itraconazolo, saquinavir + ritonavir*, darunavir + ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir + ritonavir, elbasvir + grazoprevir, letermovir	Non superare il dosaggio di 20 mg di atorvastatina al giorno
Nelfinavir	Non superare il dosaggio di 40 mg di atorvastatina al giorno
Lopinavir + ritonavir, simeprevir, derivati dell'acido fibrico, dosi lipidomodificanti di niacina, colchicina	Usare con cautela e alla dose minima necessaria

*Utilizzare nella dose più bassa necessaria.

Gemfibrozil. A causa dell’aumentato rischio di miopatia/rabdomiolisi in seguito all’assunzione concomitante di inibitori dell’HMG-CoA reduttasi con gemfibrozil, si deve evitare l’uso concomitante del medicinale Atorvastatina Atorvastatin Corvelva con gemfibrozil (vedere paragrafo «Proprietà farmacocinetiche»).

Altri fibrati. Poiché è noto che il rischio di sviluppare miopatia durante il trattamento con inibitori dell’HMG-CoA reduttasi aumenta con l’assunzione concomitante di altri fibrati, Atorvastatina Atorvastatin Corvelva deve essere utilizzato con cautela in associazione con altri fibrati (vedere paragrafo «Proprietà farmacocinetiche»).

Niacina. Il rischio di effetti indesiderati a carico dei muscoli scheletrici aumenta con l’uso del medicinale Atorvastatina Atorvastatin Corvelva in combinazione con niacina; pertanto, in tali condizioni si deve prendere in considerazione la possibilità di ridurre la dose di questo medicinale (vedere paragrafo «Proprietà farmacocinetiche»).

Rifampicina o altri induttori del citocromo P450 3A4. L’assunzione concomitante del medicinale con induttori del citocromo P450 3A4 (come efavirenz, rifampicina) può portare a una riduzione instabile della concentrazione di atorvastatina nel plasma. A causa del meccanismo di interazione doppia della rifampicina, si raccomanda l’assunzione concomitante del medicinale Atorvastatina Atorvastatin Corvelva con rifampicina, poiché è stato dimostrato che l’assunzione ritardata del medicinale dopo la somministrazione di rifampicina è associata a una significativa riduzione della concentrazione di atorvastatina nel plasma.

Cloridrato di diltiazem. L’assunzione contemporanea di atorvastatina (40 mg) e diltiazem (240 mg) è accompagnata da un aumento della concentrazione di atorvastatina nel plasma.

Cimetidina. Negli studi non sono state osservate evidenze di interazione tra atorvastatina e cimetidina.

Anti-acidi. L’assunzione orale contemporanea di atorvastatina e di una sospensione anti-acida contenente idrossido di magnesio e alluminio è accompagnata da una riduzione della concentrazione di atorvastatina nel plasma di circa il 35%. Tuttavia, l’effetto ipolipemizzante dell’atorvastatina non è stato modificato.

Colestipolo. La concentrazione di atorvastatina nel plasma è risultata inferiore (rapporto di concentrazione di atorvastatina 0,74) con l’assunzione concomitante di atorvastatina e colestipolo. Tuttavia, l’effetto ipolipemizzante della combinazione di atorvastatina e colestipolo è risultato superiore all’effetto ottenuto con l’assunzione di ciascuno di questi medicinali separatamente.

Azitromicina. L’assunzione concomitante di atorvastatina (10 mg una volta al giorno) e azitromicina (500 mg una volta al giorno) non è stata accompagnata da variazioni della concentrazione di atorvastatina nel plasma.

Inibitori del trasporto. Gli inibitori delle proteine di trasporto (ad esempio, ciclosporina, letermovir) possono aumentare il livello di esposizione sistemica all’atorvastatina (vedere tabella 1). L’effetto dell’inibizione delle proteine di trasporto di accumulo sulla concentrazione di atorvastatina nelle cellule epatiche non è noto. Se non è possibile evitare la prescrizione concomitante di questi medicinali, si raccomanda di ridurre la dose e di effettuare un monitoraggio clinico dell’efficacia dell’atorvastatina (vedere tabella 1).

Ezetimibe. L’uso di ezetimibe come monoterapia è associato allo sviluppo di effetti a carico del sistema muscolare, incluso rabdomiolisi. Pertanto, con l’assunzione concomitante di ezetimibe e atorvastatina, il rischio di tali effetti aumenta. Si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico di questi pazienti.

Acido fusidico. L’assunzione sistemica concomitante di acido fusidico con le statine può aumentare il rischio di miopatia, incluso rabdomiolisi. Il meccanismo di questa interazione (se farmacodinamico o farmacocinetico, o entrambi) non è ancora noto. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi quelli con esito fatale) in pazienti che assumevano questa combinazione di medicinali.

Se è necessario l’uso sistemico di acido fusidico, si deve interrompere l’assunzione di atorvastatina per tutta la durata del trattamento con acido fusidico (vedere paragrafo «Proprietà farmacocinetiche»).

Digossina. Con l’assunzione concomitante di dosi multiple del medicinale Atorvastatina Atorvastatin Corvelva e digossina, le concentrazioni plasmatiche di digossina aumentano (vedere paragrafo «Proprietà farmacocinetiche»). Si deve adeguatamente monitorare lo stato dei pazienti che assumono digossina.

Contraccettivi orali. L’assunzione concomitante di atorvastatina con contraccettivi orali aumenta i valori di AUC di noretisterone ed etinilestradiolo (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche»). Tale aumento deve essere tenuto in considerazione nella scelta di un contraccettivo orale per le donne che assumono Atorvastatina Atorvastatin Corvelva.

Warfarin. Atorvastatina Atorvastatin Corvelva non ha esercitato effetti clinicamente significativi sul tempo di protrombina nei pazienti sottoposti a trattamento prolungato con warfarin.

Colchicina. Sono stati riportati casi di miopatia, incluso rabdomiolisi, con l’assunzione concomitante di atorvastatina e colchicina; pertanto, si deve prescrivere atorvastatina con cautela in associazione con colchicina.

Daptomicina. Sono stati riportati casi di miopatia e/o rabdomiolisi con l’assunzione concomitante di inibitori dell’HMG-CoA reduttasi (ad esempio, atorvastatina) e daptomicina. Se non è possibile evitare l’assunzione concomitante, si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico (vedere paragrafo «Proprietà farmacocinetiche»).

Altri medicinali. Studi clinici hanno dimostrato che l’assunzione concomitante di atorvastatina con farmaci antipertensivi e durante terapia sostitutiva con estrogeni non è associata a effetti indesiderati clinicamente significativi. Non sono stati condotti studi sull’interazione con altri medicinali.

Caratteristiche particolari di impiego.

Muscoli scheletrici

Sono stati segnalati raramente casi di rabdomiolisi con insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria durante l'uso di atorvastatina e di altri medicinali di questa classe. La presenza in anamnesi di alterazioni della funzionalità renale può rappresentare un fattore di rischio per lo sviluppo di rabdomiolisi. Tali pazienti richiedono un monitoraggio più accurato per individuare eventuali alterazioni a carico dei muscoli scheletrici.

L'atorvastatina, come altri farmaci della classe delle statine, può occasionalmente causare miopatia, definita come dolore muscolare o debolezza muscolare associati a un aumento dei livelli di creatinfosfochinasi (CPK) superiori a 10 volte il limite superiore della norma. L'uso concomitante di dosi elevate di atorvastatina con determinati medicinali, come ciclosporina e potenti inibitori del CYP3A4 (ad esempio claritromicina, itraconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV e del virus dell'epatite C), aumenta il rischio di miopatia/rabdomiolisi.

Sono state segnalate raramente forme di miopatia necrotizzante di origine immunologica (IONM), una miopatia autoimmune associata all'uso di statine. L'IONM si caratterizza per: debolezza muscolare prossimale e livelli elevati di creatinchinasi nel siero che persistono nonostante l'interruzione della terapia con statine; la biopsia muscolare rivela una miopatia necrotizzante senza significativo processo infiammatorio; si osserva un miglioramento clinico con l'uso di farmaci immunosoppressori.

La possibilità di sviluppare miopatia deve essere considerata in ogni paziente con mialgia diffusa, dolore o debolezza muscolare e/o un aumento significativo della CPK. Ai pazienti va raccomandato di riferire immediatamente qualsiasi episodio di dolore muscolare, dolore o debolezza muscolare di origine sconosciuta, specialmente se accompagnati da malessere generale o febbre, o se i sintomi muscolari persistono dopo l'interruzione del medicinale Atorvastatin Corvelva. Il trattamento deve essere interrotto in caso di aumento significativo dei livelli di CPK, di diagnosi o sospetto di miopatia.

Il rischio di miopatia durante l'uso di medicinali di questa classe aumenta con l'uso concomitante di farmaci indicati nella tabella 3. I medici che considerano una terapia combinata con Atorvastatin Corvelva e uno qualsiasi di questi medicinali devono attentamente valutare i potenziali benefici e rischi e monitorare attentamente i pazienti per qualsiasi sintomo di dolore, dolore o debolezza muscolare, specialmente durante i primi mesi di terapia e durante i periodi di aggiustamento posologico di uno qualsiasi dei farmaci. Si deve considerare l'uso di dosi iniziali e di mantenimento più basse di atorvastatina quando somministrata contemporaneamente a questi medicinali (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). In tali situazioni, può essere considerata l'esigenza di determinazioni periodiche della CPK, anche se non vi è alcuna garanzia che tale monitoraggio possa prevenire casi di miopatia grave.

Il trattamento con Atorvastatin Corvelva deve essere temporaneamente sospeso o definitivamente interrotto in qualsiasi paziente con una condizione acuta e grave che indichi lo sviluppo di miopatia, o in presenza di fattori di rischio per lo sviluppo di insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi (ad esempio infezione acuta grave, ipotensione, intervento chirurgico, trauma, gravi alterazioni metaboliche, endocrine ed elettrolitiche, o crisi non controllate).

Funzionalità epatica

È stato dimostrato che le statine, come altri agenti ipolipemizzanti, sono associate ad alterazioni dei parametri biochimici della funzionalità epatica. Un aumento persistente (oltre 3 volte il limite superiore della norma, verificatosi almeno due volte) dei livelli sierici di transaminasi è stato osservato nel 0,7% dei pazienti trattati con atorvastatina negli studi clinici. La frequenza di tali alterazioni è stata rispettivamente dello 0,2%, 0,2%, 0,6% e 2,3% per le dosi di 10 mg, 20 mg, 40 mg e 80 mg del farmaco.

Durante gli studi clinici, un paziente ha sviluppato ittero. Negli altri pazienti, l'aumento dei parametri delle prove di funzionalità epatica (PFE) non era associato a ittero né ad altri sintomi clinici. Riducendo il dosaggio, sospendendo temporaneamente o interrompendo definitivamente il trattamento, i livelli di transaminasi sono tornati ai valori precedenti il trattamento o a valori simili, senza conseguenze negative. Di 30 pazienti con aumento persistente dei parametri PFE, 18 hanno continuato il trattamento con atorvastatina a dosi ridotte.

Prima di iniziare il trattamento con Atorvastatin Corvelva, si raccomanda di eseguire esami per valutare gli enzimi epatici e di ripeterli in caso di necessità clinica. Sono state segnalate raramente, dopo l'immissione in commercio, forme di insufficienza epatica letale e non letale in pazienti trattati con statine, compresa l'atorvastatina. In caso di grave danno epatico con sintomi clinici e/o iperbilirubinemia o ittero durante il trattamento con Atorvastatin Corvelva, la terapia deve essere immediatamente interrotta. Se non viene identificata un'etologia alternativa, non si deve riprendere il trattamento con il medicinale.

Atorvastatin Corvelva deve essere somministrato con cautela ai pazienti con abuso di alcol e/o con anamnesi di malattia epatica. Il medicinale è controindicato in caso di malattia epatica attiva o di aumento persistente dei livelli delle transaminasi epatiche di origine sconosciuta (vedi sezione «Controindicazioni»).

Funzione endocrina

È stato riportato un aumento dei livelli di HbA1c e della concentrazione di glucosio nel siero a digiuno con l'uso di inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, inclusa l'atorvastatina.

Le statine interferiscono con la sintesi del colesterolo e teoricamente potrebbero ridurre la secrezione di steroidi surrenalici e/o gonadici. Studi clinici hanno dimostrato che l'atorvastatina non riduce la concentrazione basale di cortisolo plasmatico né altera la riserva surrenalica. L'effetto delle statine sulla fertilità spermatica non è stato sufficientemente studiato. Non è noto se il farmaco influisca o meno sull'asse ipotalamo-ipofisi-gonadi nelle donne in premenopausa. Si deve prestare cautela quando si somministra un medicinale della classe delle statine contemporaneamente a farmaci che possono ridurre il livello o l'attività degli ormoni steroidei endogeni, come chetokonazolo, spironolattone e cimetidina.

Uso in pazienti con recenti episodi di ictus o attacco ischemico transitorio

In un'analisi post-hoc dello studio SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), in cui 4731 pazienti senza cardiopatia ischemica e con anamnesi di ictus o attacco ischemico transitorio nei precedenti 6 mesi hanno ricevuto atorvastatina 80 mg o placebo, si è osservata una maggiore incidenza di ictus emorragici nel gruppo trattato con atorvastatina 80 mg rispetto al gruppo placebo (55 casi, 2,3% nel gruppo atorvastatina vs 33 casi, 1,4% nel gruppo placebo; RR: 1,68, IC 95%: 1,09, 2,59; p=0,0168). L'incidenza di ictus emorragici letali è stata simile nei gruppi di trattamento (17 e 18 rispettivamente nei gruppi atorvastatina e placebo). L'incidenza di ictus emorragici non letali è stata significativamente più alta nel gruppo trattato con atorvastatina (38, 1,6%) rispetto al gruppo placebo (16, 0,7%). Alcune caratteristiche iniziali, tra cui la presenza di ictus emorragici e lacunari all'inclusione nello studio, sono state associate a una maggiore incidenza di ictus emorragici nel gruppo trattato con atorvastatina (vedi sezione «Reazioni avverse»).

Tra 39828 pazienti trattati con atorvastatina negli studi clinici, 15813 (40%) avevano 65 anni o più e 2800 (7%) avevano 75 anni o più. Non sono state osservate differenze generali di sicurezza ed efficacia tra questi pazienti e quelli più giovani, né differenze nella risposta al trattamento tra pazienti anziani e più giovani secondo l'esperienza clinica, tuttavia non si può escludere una maggiore sensibilità in alcuni pazienti anziani. Poiché i pazienti di età pari o superiore a 65 anni sono più soggetti a miopatia, Atorvastatin Corvelva deve essere somministrato con cautela.

Insufficienza epatica

Atorvastatin Corvelva è controindicato nei pazienti con malattie epatiche attive, compreso un aumento persistente dei livelli delle transaminasi epatiche di origine sconosciuta (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Controindicazioni»).

Prima dell'inizio del trattamento

L'atorvastatina deve essere somministrata con cautela ai pazienti con predisposizione alla rabdomiolisi. Prima di iniziare il trattamento con statine, nei pazienti a rischio di sviluppare rabdomiolisi, si deve determinare il livello di creatinchinasi (CK) in caso di:

alterazione della funzionalità renale;
ipofunzione della tiroide;
disturbi ereditari del sistema muscolare in anamnesi familiare o personale;
precedenti episodi di tossicità muscolare da statine o fibrati;
precedenti malattie epatiche e/o abuso di alcol.

Per i pazienti anziani (età ≥ 70 anni), la necessità di queste misure deve essere valutata considerando la presenza di altri fattori di rischio per lo sviluppo di rabdomiolisi.

Un aumento dei livelli plasmatici del farmaco è possibile, in particolare in caso di interazioni (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione») e in particolari popolazioni di pazienti, inclusi pazienti con malattie ereditarie.

In tali casi, si raccomanda di valutare il rapporto rischio/beneficio del trattamento e di effettuare un monitoraggio clinico dei pazienti. Se prima dell'inizio del trattamento il livello di CK è significativamente elevato (oltre 5 volte il limite superiore della norma - LSN), il trattamento non deve essere iniziato.

Misurazione del livello di creatinchinasi

Il livello di creatinchinasi non deve essere misurato dopo sforzi fisici intensi o in presenza di qualsiasi possibile causa alternativa di aumento della CK, poiché ciò potrebbe complicare l'interpretazione dei risultati. Se al basale si osserva un aumento significativo della CK (oltre 5 volte il LSN), si deve effettuare un nuovo dosaggio dopo 5-7 giorni per confermare il risultato.

Durante il trattamento

I pazienti devono essere informati della necessità di segnalare immediatamente l'insorgenza di dolore muscolare, crampi o debolezza, specialmente se accompagnati da malessere generale o febbre.

In caso di comparsa di tali sintomi durante il trattamento con atorvastatina, si deve determinare il livello di CK nel paziente. Se il livello di CK è significativamente elevato (oltre 5 volte il LSN), il trattamento deve essere interrotto.

La necessità di interrompere il trattamento deve essere considerata anche se l'aumento della CK non supera 5 volte il LSN, ma i sintomi muscolari sono gravi e causano disagio quotidiano.

Dopo la scomparsa dei sintomi e la normalizzazione del livello di CK, si può considerare la possibilità di riprendere il trattamento con atorvastatina o di iniziare un'altra statina, a condizione di utilizzare la dose minima possibile e di monitorare attentamente il paziente.

Il trattamento con atorvastatina deve essere interrotto se si osserva un aumento clinicamente significativo del livello di CK (oltre 10 volte il LSN) o in caso di diagnosi o sospetto di rabdomiolisi.

Uso concomitante con altri medicinali

Il rischio di sviluppare rabdomiolisi aumenta con l'uso concomitante di atorvastatina con alcuni medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di atorvastatina. Esempi di tali medicinali includono potenti inibitori del CYP3A4 o di proteine trasportatrici: ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, chetokonazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo, letermovir e inibitori della proteasi dell'HIV, inclusi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir. L'uso concomitante con gemfibrozil e altri derivati dell'acido fibrico, boceprevir, eritromicina, niacina ed ezetimibe, telaprevir o con la combinazione telaprevir/ritonavir aumenta anche il rischio di miopatia. Se possibile, si devono utilizzare altri medicinali (che non interagiscono con atorvastatina) al posto di quelli sopra indicati.

Se è necessario un trattamento concomitante con atorvastatina e questi medicinali, si deve attentamente valutare il rapporto rischio/beneficio di tale terapia. Se i pazienti assumono medicinali che aumentano la concentrazione plasmatica di atorvastatina, si raccomanda di ridurre la dose di atorvastatina alla minima possibile. Inoltre, in caso di uso di potenti inibitori del CYP3A4, si deve considerare l'uso di una dose iniziale più bassa di atorvastatina. Si raccomanda anche un adeguato monitoraggio clinico di questi pazienti.

L'atorvastatina non deve essere somministrata contemporaneamente all'acido fusidico somministrato per via sistemica, né nei 7 giorni successivi all'interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti per i quali l'uso sistemico di acido fusidico è considerato necessario, il trattamento con statine deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi, inclusi casi letali, in pazienti che hanno assunto acido fusidico e statine in combinazione (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi immediatamente al medico in caso di comparsa di sintomi di debolezza, dolore o sensibilità dolorosa muscolare.

Il trattamento con statine può essere ripreso 7 giorni dopo l'assunzione dell'ultima dose di acido fusidico.

In circostanze eccezionali, quando è necessario un uso sistemico a lungo termine di acido fusidico, ad esempio per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di un uso concomitante di Atorvastatin Corvelva e acido fusidico deve essere valutata caso per caso e deve essere effettuata sotto stretta supervisione medica.

Malattia polmonare interstiziale

Sono stati descritti casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale con alcune statine (soprattutto con trattamento prolungato). I sintomi possono includere dispnea, tosse non produttiva e peggioramento generale delle condizioni generali (affaticamento, perdita di peso e febbre). In caso di sospetto di malattia polmonare interstiziale, il trattamento con statine deve essere interrotto.

Eccipienti

Il medicinale Atorvastatin Corvelva contiene lattosio. In caso di intolleranza a certi zuccheri, è necessario consultare il medico prima di assumere questo medicinale.

Il medicinale Atorvastatin Corvelva contiene meno di 1 mmol/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

La terapia con agenti modificatori dei lipidi deve essere parte integrante di un approccio terapeutico complessivo nei pazienti con alto rischio di malattie aterosclerotiche vascolari dovute all'ipercolesterolemia. La terapia farmacologica è raccomandata come integrazione alla dieta quando la dieta ipolipidica (limitazione dei grassi saturi e del colesterolo) e altre misure non farmacologiche non hanno prodotto risultati sufficienti. Ai pazienti con cardiopatia ischemica o con più fattori di rischio per cardiopatia ischemica, l'assunzione di Atorvastatin Corvelva può essere iniziata contemporaneamente all'adozione di una dieta appropriata.

Il rischio di miopatia e/o rabdomiolisi può aumentare con l'uso concomitante di inibitori dell'HMG-CoA reduttasi (ad esempio atorvastatina) e daptomicina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Si deve considerare la possibilità di sospendere temporaneamente Atorvastatin Corvelva nei pazienti che assumono daptomicina, a meno che il beneficio dell'uso concomitante non superi il rischio. Se non è possibile evitare l'uso concomitante, si deve monitorare il livello di creatinchinasi 2-3 volte alla settimana e i pazienti devono essere sottoposti a un attento monitoraggio per individuare eventuali segni o sintomi di miopatia.

Limitazioni d'uso

Atorvastatin Corvelva non è stato studiato in condizioni in cui l'anomalia lipidica principale era l'aumento delle chilomicrone (tipi I e V secondo la classificazione di Fredrickson).

In rari casi, le statine sono state segnalate indurre de novo o peggiorare una miastenia grave preesistente o una miastenia oculare (vedi sezione «Reazione avversa»). In caso di peggioramento dei sintomi, si deve interrompere l'assunzione del medicinale Atorvastatin Corvelva. Sono stati segnalati recidive con la ripetuta somministrazione dello stesso o di un altro statina.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Atorvastatin Corvelva è controindicato nelle donne in gravidanza, poiché non è stata stabilita la sicurezza del suo uso in gravidanza e non vi è un chiaro beneficio dall'uso di farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza. Poiché gli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi riducono la sintesi del colesterolo e, possibilmente, la sintesi di altre sostanze biologicamente attive derivate dal colesterolo, Atorvastatin Corvelva può avere effetti dannosi sul feto. L'assunzione del medicinale Atorvastatin Corvelva deve essere interrotta non appena viene diagnosticata la gravidanza (vedi sezione «Controindicazioni»).

Il rischio di fondo stimato di malformazioni congenite gravi e aborti spontanei per questa popolazione non è noto. Nella popolazione generale statunitense, il rischio di fondo stimato di malformazioni congenite gravi e aborti spontanei nelle gravidanze clinicamente riconosciute è rispettivamente del 2-4% e del 15-20%.

Contraccezione

Il medicinale Atorvastatin Corvelva può danneggiare il feto se somministrato a una donna in gravidanza. Le donne in età fertile devono essere informate della necessità di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con questo medicinale.

Dati clinici

I dati limitati pubblicati da studi osservazionali, meta-analisi e casi clinici sull'uso di atorvastatina calcica non hanno mostrato un aumento del rischio di malformazioni congenite gravi o aborti spontanei.

Sono state segnalate raramente anomalie congenite dopo esposizione intrauterina ad altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi. Un'osservazione prospettiva di circa 100 gravidanze in donne trattate con simvastatina o lovastatina ha mostrato che l'incidenza di anomalie congenite fetali, aborti spontanei e morti intrauterine/nati morti non superava quella attesa nella popolazione generale. Il numero di casi è sufficiente per escludere un aumento di 3-4 volte delle anomalie congenite fetali rispetto alla frequenza di fondo. Nell'89% delle gravidanze monitorate prospetticamente, il trattamento era iniziato prima della gravidanza e interrotto nel primo trimestre dopo la diagnosi di gravidanza.

Allattamento

Atorvastatin Corvelva è controindicato durante l'allattamento. Non vi sono informazioni sull'effetto del farmaco sul neonato allattato al seno o sulla lattazione. Non è noto se l'atorvastatina passi nel latte materno, ma è stato dimostrato che un altro medicinale di questa classe passa nel latte materno; l'atorvastatina è presente nel latte di ratto. Poiché le statine possono potenzialmente causare gravi reazioni avverse nei neonati allattati al seno, le donne che necessitano di trattamento con Atorvastatin Corvelva non devono allattare (vedi sezione «Controindicazioni»).

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Il medicinale ha un effetto molto lieve sulla velocità di reazione durante la guida di autoveicoli o l'uso di macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Ipelipidemia e dislipidemia mista

La dose iniziale raccomandata di Atorvastatina Atorvastatin Corvelva è di 10 mg o 20 mg una volta al giorno. Nei pazienti che necessitano di una riduzione significativa dei livelli di colesterolo LDL (superiore al 45%), la terapia può essere iniziata con una dose di 40 mg una volta al giorno. Il range posologico di Atorvastatina Atorvastatin Corvelva va da 10 mg a 80 mg una volta al giorno. Il medicinale può essere assunto in una singola dose a qualsiasi ora del giorno, indipendentemente dall'assunzione di cibo. La dose iniziale e di mantenimento di Atorvastatina Atorvastatin Corvelva deve essere individualizzata in base all'obiettivo terapeutico e alla risposta del paziente. Dopo l'inizio della terapia e/o l'aggiustamento della dose di Atorvastatina Atorvastatin Corvelva, i livelli lipidici devono essere valutati dopo 2-4 settimane e la dose deve essere adeguatamente corretta.

Ipocolesterolemia familiare eterozigote in pazienti pediatrici (età 10-17 anni)

La dose iniziale raccomandata di Atorvastatina Atorvastatin Corvelva è di 10 mg al giorno; la dose massima raccomandata è di 20 mg al giorno (dosi superiori a 20 mg non sono state studiate in questo gruppo di pazienti). La dose deve essere individualizzata in base all'obiettivo terapeutico. Gli aggiustamenti posologici devono essere effettuati a intervalli di almeno 4 settimane.

Ipocolesterolemia familiare omozigote

La dose di Atorvastatina Atorvastatin Corvelva nei pazienti con ipocolesterolemia familiare omozigote va da 10 mg a 80 mg al giorno. Atorvastatina Atorvastatin Corvelva deve essere utilizzata come terapia aggiuntiva ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio aferesi LDL) o quando tali trattamenti non sono disponibili.

Terapia ipolipemizzante combinata

Atorvastatina Atorvastatin Corvelva può essere utilizzata in associazione con sequestranti degli acidi biliari. L'associazione di inibitori dell'HMG-CoA reduttasi (statine) e fibrati deve generalmente essere usata con cautela (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Posologia nei pazienti con compromissione della funzionalità renale

Le malattie renali non influenzano né la concentrazione plasmatica di Atorvastatina Atorvastatin Corvelva né la riduzione dei livelli di colesterolo LDL; pertanto non è necessario alcun aggiustamento posologico del medicinale nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedere le sezioni «Farmacocinetica» e «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Posologia nei pazienti che assumono ciclosporina, claritromicina, itraconazolo, letermovir o determinati inibitori della proteasi

Si deve evitare il trattamento con Atorvastatina Atorvastatin Corvelva nei pazienti che assumono ciclosporina o inibitori della proteasi dell'HIV (tipranavir + ritonavir), o l'inibitore della proteasi del virus dell'epatite C glecaprevir + pibrentasvir, o letermovir in associazione con ciclosporina. Nei pazienti con HIV che assumono lopinavir + ritonavir, Atorvastatina Atorvastatin Corvelva deve essere somministrata alla dose minima necessaria. Nei pazienti che assumono claritromicina, itraconazolo, elbasvir + grazoprevir, e nei pazienti con HIV che assumono in associazione saquinavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir + ritonavir o letermovir, la dose terapeutica di Atorvastatina Atorvastatin Corvelva deve essere limitata a 20 mg; si raccomanda inoltre un adeguato monitoraggio clinico per garantire l'uso della dose minima necessaria di Atorvastatina Atorvastatin Corvelva. Nei pazienti che assumono l'inibitore della proteasi dell'HIV nelfinavir, il trattamento con Atorvastatina Atorvastatin Corvelva deve essere limitato a una dose massima di 40 mg. Quando atorvastatina viene somministrata in associazione con altri inibitori della proteasi, si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico per garantire l'uso della dose minima necessaria di Atorvastatina Atorvastatin Corvelva (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Pediatria.

Ipocolesterolemia familiare eterozigote

La sicurezza ed efficacia dell'atorvastatina sono state stabilite nei bambini di età compresa tra 10 e 17 anni con ipocolesterolemia familiare eterozigote, come terapia aggiuntiva alla dieta per ridurre il colesterolo totale, i livelli di LDL e il livello di apolipoproteina B, quando dopo un adeguato tentativo di terapia dietetica si osserva:

colesterolo LDL ≥ 190 mg/dl (4,91 mmol/l) oppure
colesterolo LDL ≥ 160 mg/dl (4,14 mmol/l) e

o anamnesi familiare di ipercolesterolemia familiare o malattie cardiovascolari precoci nei parenti di primo o secondo grado oppure

o presenza di due o più altri fattori di rischio cardiovascolare.

L'indicazione all'uso di atorvastatina è supportata da studi:

Uno studio clinico randomizzato contro placebo della durata di 6 mesi, che ha coinvolto 187 ragazzi e ragazze post-menarca di età compresa tra 10 e 17 anni. I pazienti trattati con atorvastatina a dosi di 10 mg o 20 mg al giorno hanno mostrato un profilo di reazioni avverse simile a quello dei pazienti trattati con placebo. In questo studio controllato e limitato, non è stato osservato alcun effetto significativo del medicinale sulla crescita o sulla maturazione sessuale nei maschi o sulla durata del ciclo mestruale nelle femmine.
Uno studio aperto e non controllato della durata di 3 anni, che ha coinvolto 163 bambini di età compresa tra 10 e 15 anni con ipocolesterolemia familiare eterozigote, nei quali la dose è stata aggiustata per raggiungere un obiettivo di colesterolo LDL <130 mg/dl (3,36 mmol/l). La sicurezza ed efficacia dell'atorvastatina nella riduzione del colesterolo LDL sono generalmente paragonabili a quelle osservate nei pazienti adulti, nonostante i limiti del disegno dello studio non controllato.

È necessaria una consulenza specifica sulle misure contraccettive per le ragazze post-menarca, se appropriato.

Non è stato stabilito l'effetto a lungo termine del trattamento con atorvastatina iniziato in età pediatrica sulla riduzione della morbilità e della mortalità in età adulta.

La sicurezza ed efficacia del trattamento con atorvastatina non sono state stabilite nei bambini di età inferiore ai 10 anni con ipocolesterolemia familiare eterozigote.

Ipocolesterolemia familiare omozigote

L'efficacia clinica del medicinale a dosi fino a 80 mg al giorno per un anno è stata valutata in uno studio non controllato che ha coinvolto 8 bambini con ipocolesterolemia familiare omozigote.

Sovradosaggio.

Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio di Atorvastatina Atorvastatin Corvelva. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere trattato sintomaticamente e devono essere adottate misure di supporto se necessario. A causa dell'elevato grado di legame del medicinale alle proteine plasmatiche, non ci si aspetta un significativo aumento della clearance mediante emodialisi.

Effetti indesiderati

Poiché gli studi clinici vengono condotti in condizioni molto variabili, la frequenza degli effetti indesiderati osservati durante gli studi clinici di un medicinale non può essere direttamente confrontata con quella osservata negli studi clinici di altri farmaci e potrebbe non rispecchiare la frequenza osservata nella pratica clinica.

Nel database degli studi clinici controllati con placebo con atorvastatina, su un totale di 16.066 pazienti (8.755 trattati con atorvastatina e 7.311 con placebo; intervallo di età 10-93 anni, 39 % donne; 91 % di razza caucasica, 3 % di razza afroamericana, 2 % di razza asiatica, 4 % altre razze), con una durata mediana del trattamento di 53 settimane, il 9,7 % dei pazienti trattati con atorvastatina e il 9,5 % di quelli trattati con placebo hanno interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse, indipendentemente dalla relazione causale con il farmaco. Sono state osservate cinque reazioni avverse più comuni nei pazienti trattati con atorvastatina che hanno portato all’interruzione del trattamento e si sono verificate con una frequenza maggiore rispetto al gruppo placebo: mialgia (0,7 %), diarrea (0,5 %), nausea (0,4 %), aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) (0,4 %) e aumento degli enzimi epatici (0,4 %).

Nei pazienti trattati con atorvastatina negli studi controllati con placebo (n=8.755), le reazioni avverse più comuni (frequenza degli eventi > 2 % e superiore rispetto al gruppo placebo), indipendentemente dalla relazione causale, sono state: nasofaringite (8,3 %), artralgia (6,9 %), diarrea (6,8 %), dolore agli arti (6,0 %), infezioni delle vie urinarie (5,7 %).

Nella Tabella 4 è riassunta la frequenza delle reazioni avverse cliniche, indipendentemente dalla relazione causale, registrate in > 2 % dei pazienti e con frequenza superiore rispetto al gruppo placebo, nei pazienti trattati con atorvastatina (n=8.755), sulla base di 17 studi controllati con placebo.

Tabella 4

Reazioni avverse cliniche verificatesi in > 2 % dei pazienti trattati con atorvastatina a qualsiasi dose e con frequenza superiore rispetto al gruppo placebo, indipendentemente dalla relazione causale (% di pazienti).

Reazione avversa*	Qualsiasi dose, n=8755	10 mg, n=3908	20 mg, n=188		40 mg, n=604		80 mg, n=4055	Placebo, n=7311
Nasofaringite	8,3	12,9	5,3	7		4,2		8,2
Artralgia	6,9	8,9	11,7	10,6		4,3		6,5
Diarrea	6,8	7,3	6,4	14,1		5,2		6,3
Dolore agli arti	6	8,5	3,7	9,3		3,1		5,9
Infezioni del tratto urinario	5,7	6,9	6,4	8		4,1		5,6
Dispepsia	4,7	5,9	3,2	6		3,3		4,3
Nausea	4	3,7	3,7	7,1		3,8		3,5
Dolore muscolo-scheletrico	3,8	5,2	3,2	5,1		2,3		3,6
Crampi muscolari	3,6	4,6	4,8	5,1		2,4		3
Mialgia	3,5	3,6	5,9	8,4		2,7		3,1
Insonnia	3	2,8	1,1	5,3		2,8		2,9
Dolore faringo-laringeo	2,3	3,9	1,6	2,8		0,7		2,1

* In > 2 % dei pazienti che hanno assunto atorvastatina in qualsiasi dose, la frequenza delle reazioni avverse era maggiore rispetto al gruppo placebo.

Tra le altre reazioni avverse riportate negli studi controllati con placebo vi sono:

Sintomi generali: malessere, febbre.

Apparato gastrointestinale: disagio gastrointestinale, eruttazioni, meteorismo, epatite, colestasi.

Sistema muscoloscheletrico: dolore muscoloscheletrico, affaticamento muscolare, dolore al collo, gonfiore articolare, tendinopatia (talvolta complicata da rottura del tendine).

Metabolismo e nutrizione: aumento delle transaminasi, alterazioni dei test di funzionalità epatica, aumento della fosfatasi alcalina nel sangue, aumento dell'attività della CPK, iperglicemia.

Sistema nervoso: incubi.

Apparato respiratorio: epistassi.

Pelle e appendici: orticaria.

Organi della vista: visione offuscata, disturbi visivi.

Organi dell'udito e dell'equilibrio: acufene.

Apparato urinario: leucocituria.

Sistema riproduttivo e ghiandole mammarie: ginecomastia.

La frequenza delle reazioni avverse è stata definita come segue: comune (>1/100, <1/10); non comune (>1/1000, <1/100); rara (>1/10000, <1/1000); molto rara (<1/10000); frequenza non nota (non stimabile con i dati disponibili).

Sistema nervoso: comune: cefalea; non comune: vertigini, parestesia, ipoestesia, disgeusia, amnesia; rara: neuropatia periferica; frequenza non nota: miastenia grave.

Apparato gastrointestinale: comune: stitichezza; non comune: pancreatite, vomito.

Sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo: comune: dolore articolare, dolore alla schiena; rara: miopatia, miosite, rabdomiolisi, rottura muscolare; molto rara: sindrome da lupus.

Sintomi generali: non comune: astenia, dolore toracico, edemi periferici, affaticamento.

Metabolismo e nutrizione: non comune: ipoglicemia, aumento di peso, anoressia.

Fegato e colecisti: molto rara: insufficienza epatica.

Pelle e tessuto connettivo: non comune: eruzioni cutanee, prurito, alopecia; rara: angioedema, dermatite bollosa (inclusa eritema multiforme), sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, reazione lichenoide da farmaco.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: comune: dolore alla gola e alla laringe.

Sangue e sistema linfatico: rara: trombocitopenia.

Vasi sanguigni: rara: vasculite.

Sistema immunitario: comune: reazioni allergiche; molto rara: anafilassi.

Organi della vista: non comune: annebbiamento della vista; frequenza non nota: miastenia oculare.

Modifiche nei risultati degli esami di laboratorio: comune: alterazioni dei test di funzionalità epatica, aumento dell'attività della CPK nel sangue; non comune: esito positivo dell'analisi per leucociti nelle urine.

Come con altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, nei pazienti trattati con atorvastatina si è osservato un aumento dell'attività delle transaminasi nel siero. Tali alterazioni erano generalmente lievi, transitorie e non richiedevano intervento o trattamento. Un aumento clinicamente significativo dell'attività delle transaminasi nel siero (superiore a 3 volte il valore massimo normale) è stato osservato nell'0,8 % dei pazienti trattati con atorvastatina. Tale aumento aveva un andamento dose-dipendente ed era reversibile in tutti i pazienti.

Nel 2,5 % dei pazienti trattati con atorvastatina si è osservato un aumento dell'attività della CK nel siero superiore a 3 volte il valore massimo normale. Questo dato è in linea con quanto osservato con altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi negli studi clinici. Un livello superiore a 10 volte il valore massimo normale è stato osservato nello 0,4 % dei pazienti trattati con atorvastatina.

Reazioni avverse osservate negli studi clinici:

infezioni del tratto urinario, diabete mellito, ictus.

In uno studio che ha coinvolto 10305 partecipanti (età compresa tra 40 e 80 anni, 19 % donne; 94,6 % di razza caucasica, 2,6 % di razza africana, 1,5 % di origine sudasiatica e 1,3 % di origine mista/altro), trattati con atorvastatina 10 mg al giorno (n=5168) o placebo (n=5137), il profilo di sicurezza e tollerabilità del farmaco nei pazienti trattati con atorvastatina è risultato paragonabile a quello del gruppo placebo durante il periodo di follow-up con mediana di 3,3 anni.

In uno studio che ha coinvolto 2838 pazienti (età compresa tra 39 e 77 anni, 32 % donne; 94,3 % di razza caucasica, 2,4 % di origine sudasiatica, 2,3 % di origine afro-caraibica e 1 % di altre origini) con diabete mellito di tipo 2, trattati con atorvastatina 10 mg al giorno (n=1428) o placebo (n=1410), non è stata osservata alcuna differenza nella frequenza complessiva di reazioni avverse o di reazioni avverse gravi tra i gruppi di trattamento durante il periodo di follow-up con mediana di 3,9 anni. Non sono stati riportati casi di rabdomiolisi.

In uno studio che ha coinvolto 10001 pazienti (età compresa tra 29 e 78 anni, 19 % donne; 94,1 % di razza caucasica, 2,9 % di razza africana, 1,0 % di razza mongola e 2,0 % di altre origini) con cardiopatia ischemica clinicamente evidente, trattati con atorvastatina 10 mg al giorno (n=5006) o 80 mg al giorno (n=4995), sono state osservate reazioni avverse gravi e interruzioni del trattamento per reazioni avverse più frequenti nel gruppo che assumeva alte dosi di atorvastatina (92, 1,8 %; 497, 9,9 % rispettivamente) rispetto al gruppo con basse dosi (69, 1,4 %; 404, 8,1 % rispettivamente), durante il periodo di follow-up con mediana di 4,9 anni. Aumenti persistenti dei livelli di transaminasi (3 volte o più rispetto al limite superiore della norma, misurati due volte a distanza di 4-10 giorni) sono stati osservati in 62 (1,3 %) pazienti trattati con atorvastatina 80 mg e in 9 (0,2 %) pazienti trattati con atorvastatina 10 mg. Gli aumenti dei livelli di CK (10 volte o più rispetto al limite superiore della norma) sono stati complessivamente bassi, ma più elevati nel gruppo ad alta dose (13, 0,3 %) rispetto al gruppo a bassa dose (6, 0,1 %).

In uno studio che ha coinvolto 8888 pazienti (età compresa tra 26 e 80 anni, 19 % donne; 99,3 % di razza caucasica, 0,4 % di razza mongola, 0,3 % di razza africana e 0,04 % di altre origini), trattati con atorvastatina 80 mg/giorno (n=4439) o simvastatina 20-40 mg al giorno (n=4449), non è stata osservata alcuna differenza nella frequenza complessiva di reazioni avverse o di reazioni avverse gravi tra i gruppi di trattamento durante il periodo di follow-up con mediana di 4,8 anni.

In uno studio che ha coinvolto 4731 pazienti (età compresa tra 21 e 92 anni, 40 % donne; 93,3 % di razza caucasica, 3,0 % di razza africana, 0,6 % di razza mongola e 3,1 % di altre origini) senza cardiopatia ischemica clinicamente evidente ma con anamnesi di ictus o attacco ischemico transitorio (TIA) nei precedenti 6 mesi, trattati con atorvastatina 80 mg (n=2365) o placebo (n=2366), durante il periodo di follow-up con mediana di 4,9 anni è stata osservata una maggiore frequenza di aumenti persistenti dei livelli delle transaminasi epatiche (3 volte o più rispetto al limite superiore della norma, misurati due volte a distanza di 4-10 giorni) nel gruppo atorvastatina (0,9 %) rispetto al gruppo placebo (0,1 %). Gli episodi di aumento della creatinchinasi (10 volte superiore al limite superiore della norma) sono stati rari, ma più frequenti nel gruppo atorvastatina (0,1 %) rispetto al gruppo placebo (0,0 %). Il diabete mellito è stato registrato come reazione avversa in 144 pazienti (6,1 %) del gruppo atorvastatina e in 89 pazienti (3,8 %) del gruppo placebo (vedi sezione «Particolari avvertenze»).

Un'analisi post-hoc ha dimostrato che atorvastatina 80 mg riduceva la frequenza di ictus ischemico (218 su 2365, 9,2 % contro 274 su 2366, 11,6 %) ma aumentava la frequenza di ictus emorragico (55 su 2365, 2,3 % contro 33 su 2366, 1,4 %) rispetto al placebo. La frequenza di ictus emorragico letale è risultata simile tra i gruppi (17 casi nel gruppo atorvastatina contro 18 nel gruppo placebo). La frequenza di ictus emorragico non letale è risultata significativamente più alta nel gruppo atorvastatina (38 casi) rispetto al gruppo placebo (16 casi). È emerso che i pazienti arruolati nello studio con anamnesi di ictus emorragico avevano un rischio aumentato di ictus emorragico (7 (16 %) atorvastatina contro 2 (4 %) placebo).

Non sono state osservate differenze significative tra i gruppi di trattamento per quanto riguarda la mortalità per tutte le cause: 216 (9,1 %) nel gruppo atorvastatina 80 mg/giorno contro 211 (8,9 %) nel gruppo placebo. La quota di pazienti deceduti per cause cardiovascolari è risultata numericamente inferiore nel gruppo atorvastatina 80 mg (3,3 %) rispetto al gruppo placebo (4,1 %). La quota di pazienti deceduti per cause non cardiovascolari è risultata numericamente maggiore nel gruppo atorvastatina 80 mg (5,0 %) rispetto al gruppo placebo (4,0 %).

Reazioni avverse osservate negli studi clinici con atorvastatina in età pediatrica:

In uno studio controllato di 26 settimane condotto su ragazzi e ragazze post-menarca con ipercolesterolemia familiare eterozigote (età compresa tra 10 e 17 anni) (n=140, 31 % di sesso femminile; 92 % di razza caucasica, 1,6 % di razza africana, 1,6 % di razza mongola e 4,8 % di altre etnie), il profilo di sicurezza e tollerabilità di atorvastatina in dosi da 10 a 20 mg al giorno, aggiunta alla dieta per ridurre il colesterolo totale, il colesterolo LDL e l'apolipoproteina B, è risultato in generale simile a quello del placebo.

Esperienza post-commercializzazione.

Durante l'uso post-commercializzazione di atorvastatina sono state segnalate le seguenti reazioni avverse. Poiché queste segnalazioni provengono da una popolazione di dimensioni non definite e in modo spontaneo, non è sempre possibile stimare con precisione la loro frequenza né stabilire un rapporto causale con l'uso del farmaco.

Tra le reazioni avverse segnalate dopo l'immissione in commercio del farmaco, indipendentemente dalla valutazione del rapporto causale, vi sono: anafilassi, angioedema, eruzioni bollose (inclusa eritema multiforme esudativa, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica), rabdomiolisi, miosite, affaticamento eccessivo, rottura del tendine, insufficienza epatica letale e non letale, vertigini, depressione, neuropatia periferica, pancreatite e malattia polmonare interstiziale.

Sono state segnalate rare segnalazioni di miopatia necrotizzante immunomediata associata all'uso di statine (vedi sezione «Particolari avvertenze»).

Sono state segnalate rare segnalazioni post-commercializzazione di disturbi cognitivi (perdita di memoria, amnesia, disturbi della memoria, confusione mentale) associati all'uso di statine. Tali disturbi cognitivi sono stati osservati con tutti gli inibitori delle statine. In generale non sono stati considerati reazioni avverse gravi, erano reversibili dopo l'interruzione della terapia con statine, presentavano tempi di insorgenza variabili (da 1 giorno a diversi anni) e di risoluzione (mediana della durata: 3 settimane).

Con l'uso di alcune statine sono stati descritti disturbi della funzione sessuale; casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, specialmente durante trattamenti a lungo termine.

Reazioni avverse segnalate durante la sorveglianza post-marketing:

Sistema emolinfopoietico: trombocitopenia.

Sistema immunitario: reazioni allergiche, anafilassi (incluso shock anafilattico).

Metabolismo e nutrizione: aumento di peso.

Sistema nervoso: cefalea, ipoestesia, disgeusia.

Apparato gastrointestinale: dolore addominale.

Organi dell'udito e labirinto: acufene.

Pelle e tessuto sottocutaneo: orticaria.

Sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo: artralgia, dolore alla schiena; rara: rottura muscolare; molto rara: sindrome da lupus.

Sintomi generali: dolore toracico, edema periferico, malessere, affaticamento.

Modifiche nei risultati degli esami di laboratorio: aumento dell'attività dell'ALAT, aumento dell'attività della CPK nel sangue.

Segnalazione di sospette reazioni avverse

La segnalazione di reazioni avverse dopo l'autorizzazione del farmaco è di fondamentale importanza. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del farmaco. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l'assenza di efficacia del farmaco attraverso il sistema informatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https//aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 2 anni.

Non utilizzare il farmaco dopo la data di scadenza indicata sulla confezione.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

Compresse da 10 mg: 30 (10x3), 60 (10x6) in blister contenuti in una confezione.

Compresse da 20 mg: 30 (10x3), 40 (10x4) in blister contenuti in una confezione.

Compresse da 40 mg: 30 (10x3) in blister contenuti in una confezione.

Compresse da 80 mg: 30 (6x5) in blister contenuti in una confezione.

Categoria di distribuzione. Su prescrizione medica.

Produttore. AT «Farmak».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 04080, Kiev, via Kirilivska, 74.