Atoris
Ucraina
Indice
ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE Atoris® (Atoris®)
Composizione:
Principio attivo: atorvastatina;
Ogni compressa contiene 30 mg, 60 mg o 80 mg di atorvastatina sotto forma di atorvastatina calcica;
Eccipienti: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, idrossipropilcellulosa, sodio croscarmellosa, crospovidone, polisorbato 80, sodio idrossido, magnesio stearato;
rivestimento: alcool polivinilico, talco, macrogol 3000, biossido di titanio (E 171).
Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.
Principali proprietà fisico-chimiche:
30 mg: compresse bianche o quasi bianche, rotonde, leggermente biconvesse, rivestite con film, con bordo smussato;
60 mg: compresse bianche o quasi bianche, ovali, biconvesse, rivestite con film;
80 mg: compresse bianche o quasi bianche, a forma di capsula, biconvesse, rivestite con film.
Categoria farmacoterapeutica. Agenti ipolipemizzanti. Inibitori dell'HMG-CoA reduttasi. Atorvastatina. Codice ATC C10AA05.
Proprietà farmacologiche
Farmacodinamica
Atoris contiene il principio attivo atorvastatina. L’atorvastatina è un inibitore selettivo e competitivo dell’HMG-CoA reduttasi, l’enzima che catalizza la conversione dell’acido 3-idrossi-3-metilglutarico coenzima A in mevalonato, precursore degli steroli, tra cui il colesterolo. I trigliceridi e il colesterolo nel fegato vengono incorporati nelle lipoproteine a densità molto bassa (VLDL), che entrano nel plasma e vengono trasportate ai tessuti periferici. Le lipoproteine a bassa densità (LDL) si formano dalle VLDL e vengono metabolizzate principalmente attraverso l’interazione con recettori LDL ad alta affinità (recettori LDL).
L’atorvastatina riduce le concentrazioni plasmatiche di colesterolo e delle lipoproteine nel siero inibendo l’HMG-CoA reduttasi e la biosintesi epatica del colesterolo, e aumenta il numero di recettori epatici LDL sulla superficie cellulare, determinando un maggiore uptake e catabolismo delle LDL.
L’atorvastatina riduce la produzione di LDL e il numero di particelle LDL. Induce un marcato e sostenuto aumento dell’attività dei recettori LDL in combinazione con cambiamenti favorevoli nella qualità delle particelle LDL circolanti. L’atorvastatina riduce efficacemente i livelli di colesterolo LDL in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote, una popolazione che in passato non sempre aveva risposto alla terapia ipolipemizzante.
Oltre agli effetti sui lipidi plasmatici, l’atorvastatina ha altri effetti che potenziano la sua azione antiaterosclerotica. Inibisce la sintesi degli isoprenoidi, sostanze che agiscono come fattori di crescita per la proliferazione delle cellule muscolari lisce vascolari, riduce la viscosità plasmatica e l’attività di alcuni fattori della coagulazione, favorendo la normalizzazione dei processi di coagulazione del sangue. Inoltre, gli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi influenzano il metabolismo dei macrofagi e, di conseguenza, ne inibiscono l’attivazione, riducendo il rischio di rottura delle placche aterosclerotiche.
È stato dimostrato che l’atorvastatina riduce le concentrazioni di colesterolo totale (30–46%), colesterolo LDL (41–61%), apolipoproteina B (34–50%) e trigliceridi (14–33%), causando un aumento variabile del colesterolo HDL e dell’apolipoproteina A, in uno studio sulla relazione dose-risposta. Questi risultati sono coerenti con i dati ottenuti in pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote, forme non familiari di ipercolesterolemia e iperlipidemia mista, inclusi pazienti con diabete mellito non insulino-dipendente.
È stato dimostrato che la riduzione dei livelli di colesterolo totale, colesterolo LDL e apolipoproteina B riduce il rischio di complicanze cardiovascolari e la mortalità per malattie cardiovascolari.
Farmacocinetica
Assorbimento
L’atorvastatina viene rapidamente assorbita dopo somministrazione orale e raggiunge la concentrazione plasmatica massima entro 1–2 ore. Il grado di assorbimento e la concentrazione plasmatica di atorvastatina dipendono dalla dose. La biodisponibilità dell’atorvastatina in forma di compresse rispetto alla soluzione è del 95% e del 99% rispettivamente. La biodisponibilità assoluta dell’atorvastatina è di circa il 12–14%, mentre la disponibilità sistemica dell’attività inibitoria nei confronti dell’HMG-CoA reduttasi è di circa il 30%. La bassa biodisponibilità sistemica è dovuta al clearance presistemico nella mucosa gastrointestinale e alla biotrasformazione durante il primo passaggio epatico.
Distribuzione
Il volume medio di distribuzione dell’atorvastatina è di circa 381 l. Il legame con le proteine plasmatiche è > 98%. Il rapporto concentrazionale sangue/plasma, pari a circa 0,25, indica una scarsa penetrazione del farmaco nei globuli rossi.
Metabolismo
L’atorvastatina subisce un ampio metabolismo, formando derivati orto- e para-idrossilati e diversi prodotti di ossidazione β. In vitro, i metaboliti orto- e para-idrossilati mostrano un’attività inibitoria nei confronti dell’HMG-CoA reduttasi equivalente a quella dell’atorvastatina. L’effetto inibitorio del farmaco nei confronti dell’HMG-CoA reduttasi è determinato per circa il 70% dall’attività dei metaboliti circolanti.
Eliminazione
L’atorvastatina e i suoi metaboliti sono eliminati principalmente attraverso la bile dopo biotrasformazione epatica e/o extraepatica, senza subire ricircolo enteroepatico. L’emivita media di eliminazione dell’atorvastatina nell’uomo è di circa 14 ore. L’attività inibitoria nei confronti dell’HMG-CoA reduttasi persiste per 20–30 ore a causa della presenza di metaboliti attivi. Meno del 2% della dose somministrata per via orale viene escreto nelle urine.
L’atorvastatina è un substrato dei trasportatori epatici, il peptide trasportatore di anioni organici 1B1 (OATP1B1) e 1B3 (OATP1B3). I metaboliti dell’atorvastatina sono substrati di OATP1B1. L’atorvastatina è inoltre identificata come substrato della proteina di resistenza ai farmaci 1 (MDR1) e della proteina di resistenza al cancro della mammella (BCRP), che possono limitare l’assorbimento intestinale e il clearance biliare dell’atorvastatina.
Popolazioni di pazienti
Pazienti anziani
La concentrazione plasmatica di atorvastatina in volontari sani anziani (età > 65 anni) è più elevata rispetto ai soggetti più giovani, mentre gli effetti ipolipemizzanti sono comparabili a quelli osservati nei pazienti più giovani.
Bambini
La clearance apparente orale dell’atorvastatina nei bambini si è dimostrata simile a quella dell’adulto, scalata allometricamente per massa corporea, poiché la massa corporea è stata l’unica covariata significativa nel modello farmacocinetico di popolazione dell’atorvastatina, basato su dati che includevano bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote (età compresa tra 6 e 17 anni).
Sesso
La concentrazione plasmatica di atorvastatina nelle donne differisce da quella negli uomini (la concentrazione massima plasmatica (Cmax) è circa il 20% più alta nelle donne, mentre l’area sotto la curva (AUC) è del 10% più bassa). Tuttavia, queste differenze non hanno rilevanza clinica e l’effetto ipolipemizzante del farmaco è quasi identico in uomini e donne.
Insufficienza renale
Le malattie renali non influenzano la concentrazione plasmatica o gli effetti ipolipemizzanti dell’atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi.
Emodialisi. Nonostante non siano stati condotti studi con pazienti in stadio terminale di malattia renale, si ritiene che l’emodialisi non aumenti in modo significativo il clearance del farmaco, poiché l’atorvastatina si lega intensamente alle proteine plasmatiche.
Insufficienza epatica
La concentrazione plasmatica di atorvastatina è notevolmente aumentata in pazienti con malattia epatica cronica alcolica. I valori di Cmax e AUC sono quattro volte superiori in pazienti con malattia epatica di classe A secondo la scala di Child-Pugh.
Nei pazienti con malattia epatica di classe B secondo la scala di Child-Pugh, i valori di Cmax e AUC aumentano rispettivamente di circa 16 e 11 volte (vedi sezione «Controindicazioni»).
Caratteristiche cliniche.
Indicazioni.
Prevenzione delle malattie cardiovascolari
Ai pazienti adulti senza malattia coronarica clinicamente manifesta (CAD), ma con più fattori di rischio per CAD, come età avanzata, fumo di tabacco, ipertensione arteriosa, bassi livelli di HDL-C o storia familiare di CAD precoce, il medicinale è indicato per:
- ridurre il rischio di insorgenza di infarto miocardico;
- ridurre il rischio di insorgenza di ictus;
- ridurre il rischio di insorgenza di angina pectoris e necessità di procedure di rivascolarizzazione miocardica.
Ai pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2 e senza malattia coronarica clinicamente manifesta, ma con più fattori di rischio per lo sviluppo di CAD, come retinopatia, microalbuminuria, fumo di tabacco o ipertensione arteriosa, il medicinale è indicato per:
- ridurre il rischio di insorgenza di infarto miocardico;
- ridurre il rischio di insorgenza di ictus.
Ai pazienti adulti con malattia coronarica clinicamente manifesta, il medicinale è indicato per:
- ridurre il rischio di insorgenza di infarto miocardico non fatale;
- ridurre il rischio di insorgenza di ictus fatale e non fatale;
- ridurre il rischio di necessità di procedure di rivascolarizzazione miocardica;
- ridurre il rischio di necessità di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca congestizia;
- ridurre il rischio di insorgenza di angina pectoris.
Iperlipidemia
In adulti
- Ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non familiare) e dislipidemia mista (tipo IIa e IIb secondo la classificazione di Fredrickson). Come aggiunta alla dieta, per ridurre i livelli elevati di colesterolo totale (TC), colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (LDL-C), apolipoproteina B e trigliceridi, nonché per aumentare il livello di colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (HDL-C).
- Ipertrigliceridemia (tipo IV secondo la classificazione di Fredrickson). Come aggiunta alla dieta per il trattamento di pazienti con livelli elevati di trigliceridi nel siero.
- Disbetalipoproteinemia primaria (tipo III secondo la classificazione di Fredrickson). Per il trattamento di pazienti nei casi in cui l'aderenza alla dieta non risulta sufficientemente efficace.
- Ipercolesterolemia familiare omozigote. Per ridurre TC e LDL-C, come aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio afèresi LDL) o quando tali trattamenti non sono disponibili.
- Ipercolesterolemia familiare eterozigote in pazienti pediatrici (età 10–17 anni). Come aggiunta alla dieta per ridurre i livelli di TC, LDL-C e apolipoproteina B in ragazzi e ragazze post-menarca di età compresa tra 10 e 17 anni, qualora, dopo un'adeguata terapia dietetica, i risultati degli esami siano:
a) colesterolo LDL ≥ 190 mg/dl (4,91 mmol/l) oppure
b) colesterolo LDL ≥ 160 mg/dl (4,14 mmol/l) e:
- storia familiare di malattie cardiovascolari precoci oppure
- presenza in pazienti pediatrici di due o più altri fattori di rischio per lo sviluppo di malattie cardiovascolari.
Controindicazioni.
- Ipersensibilità a qualsiasi componente del medicinale.
- Malattie epatiche in fase acuta o aumento persistente (di origine sconosciuta) dei livelli delle transaminasi nel siero di tre volte o più.
- Il medicinale è controindicato in donne in gravidanza, in quelle che allattano al seno e in donne in età fertile che non utilizzano adeguati metodi contraccettivi (vedi sezione «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).
- Trattamento con farmaci antivirali glecaprevir/pibrentasvir per l’epatite C.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.
Atorvastatina è un substrato del CYP3A4 e dei trasportatori (ad esempio, OATP1B1/1B3, P-gp o BCRP). I livelli plasmatici di atorvastatina possono aumentare significativamente in caso di somministrazione concomitante con inibitori del CYP3A4 e dei trasportatori. Nella Tabella 1 è riportato un elenco di medicinali che possono aumentare l’esposizione al medicinale Atoris® e il rischio di sviluppare miopatia e rabdomiolisi in caso di somministrazione concomitante, nonché le raccomandazioni per il trattamento e la prevenzione di tali rischi (vedi sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego» e «Proprietà farmacologiche»).
Tabella 1
Interazioni del medicinale Atoris® con altri medicinali che aumentano il rischio di sviluppare miopatia e rabdomiolisi con Atoris®.
| Ciclosporina o gemfibrozil |
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| Impatto clinico |
I livelli plasmatici di atorvastatina aumentavano significativamente con l'uso concomitante del medicinale Atoris® e ciclosporina, un inibitore del CYP3A4 e del trasportatore OATP1B1 (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»). La monoterapia con gemfibrozil può causare miopatia. Il rischio di sviluppare miopatia e rabdomiolisi aumenta con l'uso concomitante di ciclosporina o gemfibrozil con il medicinale Atoris®. |
| Misure |
Non si raccomanda l'uso concomitante di ciclosporina o gemfibrozil con il medicinale Atoris®. |
| Agenti antivirali |
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| Impatto clinico |
I livelli plasmatici di atorvastatina aumentavano significativamente con l'uso concomitante del medicinale Atoris® con numerosi agenti antivirali inibitori del CYP3A4 e/o dei trasportatori (ad esempio, BCRP, OATP1B1/1B3, P-gp, MRP2, OAT2) (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»). Sono stati riportati casi di miopatia e rabdomiolisi con l'uso concomitante della combinazione ledipasvir + sofosbuvir con il medicinale Atoris®. |
| Misure |
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| Esempi |
Tipranavir + ritonavir, glecaprevir + pibrentasvir, lopinavir + ritonavir, simeprevir, saquinavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir + ritonavir, elbasvir + grazoprevir, letermovir, nelfinavir e ledipasvir + sofosbuvir. |
| Alcuni antifungini azolici o antibiotici macrolidi |
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| Impatto clinico |
I livelli plasmatici di atorvastatina aumentavano significativamente con l'uso concomitante del medicinale Atoris® con alcuni antifungini azolici o antibiotici macrolidi, a causa dell'inibizione del CYP3A4 e/o dei trasportatori (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»). |
| Misure |
Nei pazienti che ricevono claritromicina o itraconazolo, la dose del medicinale Atoris® non deve superare i 20 mg (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»). Si deve valutare il rapporto beneficio/rischio dell'uso concomitante di alcuni antifungini azolici o antibiotici macrolidi con il medicinale Atoris®. Si deve monitorare la comparsa di segni e sintomi di miopatia in tutti i pazienti, specialmente all'inizio della terapia e durante l'aumento della dose di uno qualsiasi dei farmaci. |
| Esempi |
Eritromicina, claritromicina, itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo e voriconazolo. |
| Niacina |
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| Impatto clinico |
Sono stati osservati casi di miopatia e rabdomiolisi con l'uso concomitante di dosi lipidomodificanti di niacina (> 1 g/giorno di niacina) con il medicinale Atoris®. |
| Misure |
Si deve valutare se il beneficio derivante dall'uso concomitante di dosi lipidomodificanti di niacina con il medicinale Atoris® supera il rischio aumentato di sviluppare miopatia e rabdomiolisi. Se si decide di usare i due farmaci insieme, si deve monitorare la comparsa di segni e sintomi di miopatia nei pazienti, specialmente all'inizio della terapia e durante l'aumento della dose di uno qualsiasi dei farmaci. |
| Fibrati (eccetto il gemfibrozil) |
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| Impatto clinico |
L'uso di fibrati come monoterapia può causare miopatia. Il rischio di sviluppare miopatia e rabdomiolisi aumenta con l'uso concomitante di fibrati con il medicinale Atoris®. |
| Misure |
Si deve valutare se il beneficio derivante dall'uso concomitante di fibrati con il medicinale Atoris® supera il rischio aumentato di sviluppare miopatia e rabdomiolisi. Se si decide di usare i due farmaci insieme, si deve monitorare la comparsa di segni e sintomi di miopatia nei pazienti, specialmente all'inizio della terapia e durante l'aumento della dose di uno qualsiasi dei farmaci. |
| Colchicina |
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| Impatto clinico |
Sono stati osservati casi di miopatia e rabdomiolisi con l'uso concomitante di colchicina con il medicinale Atoris®. |
| Misure |
Si deve valutare il rapporto beneficio/rischio dell'uso concomitante di colchicina con il medicinale Atoris®. Se si decide di usare i due farmaci insieme, si deve monitorare la comparsa di segni e sintomi di miopatia nei pazienti, specialmente all'inizio della terapia e durante l'aumento della dose di uno qualsiasi dei farmaci. |
| Succo di pompelmo |
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| Impatto clinico |
Il consumo di succo di pompelmo, specialmente in grandi quantità (oltre 1,2 litri al giorno), può portare ad un aumento dei livelli plasmatici di atorvastatina e aumentare il rischio di sviluppare miopatia e rabdomiolisi. |
| Misure |
Si deve evitare il consumo di grandi quantità di succo di pompelmo (oltre 1,2 litri al giorno) durante il trattamento con il medicinale Atoris®. |
Tabella 2
Interazione con medicinali che possono ridurre l'esposizione al medicinale Atoris®
| Rifampicina |
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| Impatto clinico |
L'uso concomitante del medicinale Atoris® con la rifampicina, un induttore del citocromo P450 3A4 e un inibitore dell'OATP1B1, può causare una riduzione instabile della concentrazione plasmatica di atorvastatina. A causa del meccanismo di interazione doppia, la somministrazione del medicinale Atoris® ritardata rispetto alla somministrazione della rifampicina è stata associata a una significativa riduzione della concentrazione di atorvastatina nel plasma. |
| Misure |
Si raccomanda l'assunzione concomitante del medicinale Atoris® e della rifampicina. |
Tabella 3
Influenza del medicinale Atoris® su altri medicinali
| Contraccettivi orali |
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| Influenza clinica |
L'uso concomitante del medicinale Atoris e di contraccettivi orali aumenta la concentrazione di noretisterone ed etinilestradiolo nel plasma sanguigno (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche»). |
| Misure |
Questo aspetto deve essere tenuto in considerazione nella scelta di un contraccettivo orale per pazienti che assumono Atoris. |
| Digossina |
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| Influenza clinica |
L'uso concomitante di dosi ripetute del medicinale Atoris e digossina aumenta le concentrazioni plasmatiche di digossina a stato stazionario (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche»). |
| Misure |
È necessario monitorare adeguatamente lo stato dei pazienti che assumono digossina. |
Cloridrato di diltiazem.
L’assunzione concomitante di atorvastatina (40 mg) e diltiazem (240 mg) è associata ad un aumento della concentrazione plasmatica di atorvastatina.
Cimetidina.
Negli studi effettuati non sono state osservate evidenze di interazione tra atorvastatina e cimetidina.
Anti-acidi.
L’assunzione orale concomitante di atorvastatina e di una sospensione anti-acida contenente idrossido di magnesio e alluminio è associata ad una riduzione della concentrazione plasmatica di atorvastatina di circa il 35%. Tuttavia, l’effetto ipolipemizzante dell’atorvastatina non è stato alterato.
Azitromicina.
La somministrazione concomitante di atorvastatina (10 mg una volta al giorno) e azitromicina (500 mg una volta al giorno) non è stata associata a variazioni della concentrazione plasmatica di atorvastatina.
Inibitori delle proteine trasportatrici.
Gli inibitori delle proteine trasportatrici possono aumentare l’esposizione sistemica all’atorvastatina (vedere tabella 1). La ciclosporina e il letermovir sono inibitori dei trasportatori coinvolti nella distribuzione dell’atorvastatina, inclusi OATP1B1/1B3, P-gp e BCRP, che determinano un aumento dell’esposizione sistemica all’atorvastatina (vedere tabella 1). L’effetto dell’inibizione dei trasportatori di accumulo sull’esposizione epatica all’atorvastatina non è noto. Se non è possibile evitare l’assunzione concomitante, si raccomanda di ridurre la dose e di effettuare un monitoraggio clinico dell’efficacia del trattamento (vedere tabella 1).
Non è raccomandato l’uso di atorvastatina nei pazienti che assumono contemporaneamente letermovir e ciclosporina (vedere «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
Gemfibrozil/derivati dell’acido fibrico.
L’uso dei fibrati come monoterapia è associato allo sviluppo di effetti avversi a carico del sistema muscolare, incluso il rabdomiolisi. Il rischio di tali eventi può aumentare con l’assunzione concomitante di derivati dell’acido fibrico e atorvastatina. Se non è possibile evitare l’uso concomitante, si raccomanda di utilizzare la dose più bassa possibile di atorvastatina per raggiungere l’obiettivo terapeutico e di monitorare adeguatamente il paziente (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
Ezetimibe.
L’uso esclusivo di ezetimibe è stato associato a complicanze muscolari, inclusa la rabdomiolisi. Pertanto, il rischio di tali eventi può aumentare con l’uso concomitante di ezetimibe e atorvastatina. Si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico di tali pazienti.
Colestipolo.
Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono risultate inferiori (circa il 25%) quando il colestipolo è stato assunto contemporaneamente all’atorvastatina. Tuttavia, gli effetti lipidici sono risultati maggiori quando atorvastatina e colestipolo sono stati assunti contemporaneamente rispetto all’assunzione separata dei singoli farmaci.
Acido fusidico.
Non sono stati condotti studi di interazione tra atorvastatina e acido fusidico. Come osservato con altre statine, l’uso concomitante di atorvastatina e acido fusidico è stato associato a complicanze muscolari, inclusa la rabdomiolisi. Il meccanismo di questa interazione non è noto. È necessario monitorare attentamente il paziente e potrebbe essere opportuno sospendere temporaneamente l’atorvastatina.
Colchicina.
Sono stati riportati casi di miopatia, inclusa rabdomiolisi, con l’uso concomitante di atorvastatina e colchicina; pertanto, l’atorvastatina deve essere somministrata con cautela in associazione con colchicina.
Daptomicina.
Sono stati riportati casi di miopatia e/o rabdomiolisi con l’uso concomitante di inibitori dell’HMG-CoA reduttasi (ad esempio, atorvastatina) e daptomicina. Se non è possibile evitare l’uso concomitante, si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
Effetto dell’atorvastatina sui farmaci assunti concomitanti
Digossina.
Con l’assunzione concomitante di dosi multiple del farmaco e digossina, le concentrazioni plasmatiche di digossina a stato stazionario aumentano di circa il 20%. È necessario monitorare adeguatamente i pazienti che assumono digossina.
Contraccettivi orali.
L’assunzione concomitante di atorvastatina e contraccettivi orali determina un aumento delle concentrazioni plasmatiche di noretindrone ed etinilestradiolo. Tali aumenti devono essere presi in considerazione nella scelta di un contraccettivo orale per una donna che assume atorvastatina.
Warfarin.
In uno studio clinico su pazienti in trattamento a lungo termine con warfarin, l’assunzione concomitante di 80 mg di atorvastatina al giorno con warfarin ha determinato una riduzione minima (circa 1,7 secondi) del tempo di protrombina nei primi 4 giorni di terapia, ma tale parametro è tornato alla normalità entro i successivi 15 giorni di trattamento con atorvastatina. Sebbene siano stati riportati solo casi molto rari di interazioni anticoagulanti clinicamente significative, nei pazienti in trattamento con anticoagulanti cumarinici all’inizio della terapia con atorvastatina è necessario determinare frequentemente il tempo di protrombina per confermare l’assenza di variazioni significative. Una volta stabilito un tempo di protrombina stabile, il parametro può essere controllato con intervalli normalmente raccomandati per i pazienti in trattamento con anticoagulanti cumarinici. Nel caso di interruzione o modifica della dose di atorvastatina, tale procedura deve essere ripetuta. Nei pazienti che non assumono anticoagulanti, la terapia con atorvastatina non è stata associata a sanguinamenti o a variazioni del tempo di protrombina.
Caratteristiche particolari di impiego.
Miopatia e rabdomiolisi
Il medicinale può causare miopatia (dolore muscolare, dolorabilità o debolezza associati ad un aumento della creatinchinasi (CK) superiore a 10 volte il limite superiore della norma) e rabdomiolisi (con insufficienza renale acuta con o senza mioglobinuria). Sono stati riportati casi rari di esiti fatali a seguito di rabdomiolisi con l'uso di statine, incluso Atoris®.
Fattori di rischio per lo sviluppo di miopatia
I fattori di rischio per lo sviluppo di miopatia includono età ≥ 65 anni, ipotiroidismo non controllato, compromissione della funzionalità renale, assunzione concomitante di alcuni altri farmaci e uso di dosi elevate del medicinale Atoris® (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Misure per evitare o ridurre il rischio di miopatia e rabdomiolisi
L'esposizione al medicinale Atoris® può aumentare a causa di interazioni con altri farmaci tramite inibizione del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) e/o dei trasportatori (ad esempio, proteina di resistenza al cancro al seno [BCRP], peptide trasportatore anionico organico [OATP1B1/OATP1B3], glicoproteina P [P-gp]), aumentando così il rischio di miopatia e rabdomiolisi. Non è raccomandata l'assunzione concomitante di Atoris® con ciclosporina, gemfibrozil, associazioni tipranavir + ritonavir o glecaprevir + pibrentasvir. Si raccomanda una modifica della dose di Atoris® nei pazienti che assumono determinati antivirali, agenti antifungini azolici o antibiotici macrolidi (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Sono stati riportati casi di miopatia/rabdomiolisi con l'assunzione concomitante di atorvastatina con dosi lipidomodificanti (> 1 g/giorno) di niacina, fibrati, colchicina e l'associazione ledipasvir + sofosbuvir. È necessario valutare se il beneficio derivante dall'uso di questi farmaci supera il rischio aumentato di miopatia e rabdomiolisi (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Non è raccomandato l'uso concomitante di grandi quantità di succo di pompelmo (oltre 1,2 litri al giorno) nei pazienti che assumono Atoris® (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Il trattamento con Atoris® deve essere interrotto se si osserva un aumento significativo dei livelli di CK o se si diagnostica o sospetta miopatia. I sintomi muscolari e l'aumento dei livelli di CK regrediscono dopo la sospensione dell'atorvastatina. Atoris® deve essere temporaneamente sospeso nei pazienti con condizioni acute o gravi ad alto rischio di insufficienza renale indotta da rabdomiolisi (ad esempio, sepsi; shock; grave ipovolemia; intervento chirurgico grave; trauma; gravi alterazioni metaboliche, endocrine o elettrolitiche; epilessia non controllata).
I pazienti devono essere informati del rischio di sviluppare miopatia e rabdomiolisi all'inizio del trattamento o con l'aumento della dose di Atoris®. Ai pazienti si deve raccomandare di segnalare immediatamente qualsiasi dolore muscolare inspiegabile, dolorabilità o debolezza, specialmente se accompagnati da malessere o febbre.
Miopatia necrotizzante mediata da immunoreazioni
Sono stati riportati casi rari di miopatia necrotizzante mediata da immunoreazioni (IMNM) durante o dopo il trattamento con alcune statine. Clinicamente, l'IMNM si caratterizza per debolezza persistente dei muscoli prossimali e aumento della creatinchinasi nel siero, che persistono nonostante l'interruzione del trattamento con statine; risultato positivo per anticorpi anti-HMG-CoA reduttasi; biopsia muscolare che evidenzia miopatia necrotizzante e miglioramento con l'uso di immunosoppressori. Potrebbe essere necessario effettuare ulteriori esami neuromuscolari e sierologici. Potrebbe essere necessaria una terapia con immunosoppressori. Si deve valutare attentamente il rischio di sviluppare IMNM prima di iniziare l'uso di un'altra statina. Se si inizia il trattamento con un'altra statina, è necessario monitorare attentamente segni e sintomi di IMNM.
Effetti sul fegato
Prima di iniziare la terapia, si raccomanda di effettuare analisi per determinare i livelli degli enzimi epatici e di ripeterli periodicamente successivamente. Ai pazienti che sviluppano sintomi indicativi di danno epatico, si devono effettuare analisi della funzionalità epatica. Nei pazienti con aumento dei livelli di transaminasi, si deve monitorare la funzionalità epatica fino alla risoluzione delle anomalie. Se si verifica un aumento persistente dei livelli sierici delle transaminasi pari a 3 volte o più il limite superiore della norma (LSN), si raccomanda di interrompere il trattamento (vedi sezione «Effetti indesiderati»).
L'atorvastatina deve essere somministrata con cautela ai pazienti che abusano di alcol e/o hanno anamnesi di malattie epatiche.
Prevenzione dell'ictus mediante abbassamento intensivo del colesterolo (SPARCL)
È stato riportato che, in un'analisi post-hoc dei sottotipi di ictus in pazienti senza cardiopatia ischemica (CAD) con ictus recente o attacco ischemico transitorio (TIA), si è osservato un tasso più elevato di ictus emorragico con atorvastatina 80 mg rispetto al gruppo placebo. L'aumento del rischio è stato particolarmente evidente nei pazienti con pregresso ictus emorragico o infarto lacunare all'inclusione nello studio. Per i pazienti con pregresso ictus emorragico o infarto lacunare, il bilancio rischio-beneficio dell'assunzione di atorvastatina 80 mg non è definito; pertanto, prima di iniziare il trattamento, è necessario analizzare attentamente il potenziale rischio di ictus emorragico.
Muscoli scheletrici
L'atorvastatina, come altre inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, in singoli casi può influire sul muscolo scheletrico causando mialgia, miosite e miopatia, che possono progredire fino alla rabdomiolisi – uno stato potenzialmente letale caratterizzato da un marcato aumento della creatinchinasi (CK) (> 10 volte la norma), mioglobinemia e mioglobinuria, che possono portare all'insufficienza renale.
Prima dell'inizio del trattamento
L'atorvastatina deve essere somministrata con cautela ai pazienti con predisposizione alla rabdomiolisi. Prima di iniziare il trattamento con statine, nei pazienti predisposti alla rabdomiolisi, si deve determinare il livello di CK in caso di:
- compromissione della funzionalità renale;
- ipofunzione della tiroide;
- disturbi muscolari ereditari nell'anamnesi familiare o personale;
- precedenti effetti tossici delle statine o dei fibrati sui muscoli;
- precedenti malattie epatiche e/o abuso di alcol.
Nel trattamento di pazienti anziani (≥ 70 anni), la necessità di adottare queste misure deve essere valutata considerando la presenza di altri fattori predisponenti alla rabdomiolisi.
Un aumento dei livelli del farmaco nel plasma è possibile, in particolare in caso di interazioni (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») e nell'uso in gruppi particolari di pazienti, inclusi pazienti con malattie ereditarie (vedi sezione «Farmacocinetica»).
In tali casi, si raccomanda di valutare il rapporto rischio-beneficio del trattamento e di effettuare un monitoraggio clinico dei pazienti.
Se prima dell'inizio del trattamento il livello di CK è significativamente elevato (oltre 5 volte il limite superiore della norma), il trattamento non deve essere iniziato.
Misurazione del livello di creatinchinasi
Il livello di CK non deve essere misurato dopo sforzi fisici intensi o in presenza di qualsiasi altra possibile causa alternativa di aumento della CK, poiché ciò potrebbe complicare la valutazione dei risultati. Se all'inizio si osserva un aumento significativo della CK (oltre 5 volte il limite superiore della norma), è necessario ripetere il test dopo 5-7 giorni per confermare il risultato.
Durante il trattamento
- I pazienti devono essere informati della necessità di segnalare immediatamente l'insorgenza di dolore muscolare, crampi o debolezza, specialmente se accompagnati da malessere o febbre.
- In caso di comparsa di questi sintomi durante il trattamento con atorvastatina, si deve determinare il livello di CK nel paziente. Se il livello di CK è significativamente elevato (oltre 5 volte il limite superiore della norma), il trattamento deve essere interrotto.
- Si deve considerare l'opportunità di interrompere il trattamento anche se l'aumento del livello di CK non supera 5 volte il limite superiore della norma, ma i sintomi muscolari sono gravi e causano disagio quotidiano.
- Dopo la scomparsa dei sintomi e la normalizzazione del livello di CK, si può considerare la possibilità di riprendere il trattamento con atorvastatina o iniziare un'altra statina, a condizione di utilizzare la dose minima possibile e con un attento monitoraggio del paziente.
- Il trattamento con atorvastatina deve essere interrotto se si osserva un aumento clinicamente significativo del livello di CK (oltre 10 volte il limite superiore della norma) o se viene diagnosticata o sospettata rabdomiolisi.
Uso concomitante con altri medicinali
Il rischio di sviluppare rabdomiolisi aumenta con l'assunzione concomitante di atorvastatina con alcuni medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di atorvastatina, come potenti inibitori del CYP3A4 o proteine trasportatrici (ad esempio, ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo, lettermovir e inibitori della proteasi dell'HIV, inclusi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir, ecc.). Il rischio di miopatia può essere aumentato anche con l'assunzione concomitante di gemfibrozil e altri derivati dell'acido fibrinico, farmaci antivirali per il trattamento dell'epatite C (HCV) (ad esempio, boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir, ledipasvir/sofosbuvir), eritromicina, niacina o ezetimibe. Ove possibile, si devono considerare alternative terapeutiche (non interagenti) a questi medicinali.
Se è necessario un trattamento concomitante con atorvastatina e i farmaci sopra menzionati, si deve attentamente valutare il rapporto rischio-beneficio. Nei pazienti che assumono medicinali che aumentano la concentrazione plasmatica di atorvastatina, si raccomanda di ridurre la dose di atorvastatina alla minima possibile. Inoltre, in caso di uso di potenti inibitori del CYP3A4, si deve considerare l'uso di una dose iniziale più bassa di atorvastatina e un adeguato monitoraggio clinico di questi pazienti (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
L'atorvastatina non deve essere usata in associazione con farmaci sistemici contenenti acido fusidico o entro 7 giorni dal termine del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti per i quali il trattamento con acido fusidico è considerato importante, la terapia con statine deve essere interrotta per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni fatali) in pazienti che assumevano contemporaneamente acido fusidico e statine (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). I pazienti devono rivolgersi immediatamente al medico in caso di comparsa di segni di debolezza muscolare, dolore o sensibilità.
La terapia con statine può essere ripresa 7 giorni dopo l'assunzione dell'ultima dose di acido fusidico.
In casi eccezionali, quando è necessaria una terapia prolungata con acido fusidico, ad esempio per il trattamento di infezioni gravi, la possibilità di un uso concomitante di atorvastatina e acido fusidico deve essere valutata caso per caso e deve essere effettuata sotto stretto controllo medico.
Il rischio di sviluppare miopatia e/o rabdomiolisi può aumentare con l'uso concomitante di inibitori dell'HMG-CoA reduttasi (ad esempio, atorvastatina) e daptomicina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Si deve considerare la possibilità di sospendere temporaneamente il medicinale Atoris® nei pazienti che assumono daptomicina, a meno che il beneficio dell'uso concomitante non superi il rischio. Se non è possibile evitare l'uso concomitante, si deve monitorare il livello di creatinchinasi 2-3 volte alla settimana e i pazienti devono essere sottoposti a un attento controllo per rilevare eventuali segni o sintomi di miopatia.
Malattia polmonare interstiziale
Con l'uso di alcune statine sono stati riportati casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, specialmente con trattamenti prolungati (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Le caratteristiche cliniche possono includere dispnea, tosse secca e peggioramento delle condizioni generali (affaticamento, perdita di peso e febbre). In caso di sospetto di malattia polmonare interstiziale, il trattamento con statina deve essere interrotto.
Popolazione pediatrica
In uno studio triennale basato sulla valutazione dello sviluppo generale secondo la scala di Tanner e sulla misurazione di altezza e peso corporeo, non è stato osservato alcun effetto clinicamente significativo sullo sviluppo generale e sessuale (vedi «Effetti indesiderati»).
Diabete mellito
Alcuni dati indicano che le statine, come classe, possono aumentare i livelli di HbA1c e di glucosio nel siero e in alcuni pazienti a rischio elevato di sviluppare diabete possono indurre un grado di iperglicemia che richiede un trattamento specifico per il diabete. Tuttavia, questo rischio è superato dalla riduzione del rischio vascolare derivante dall'uso delle statine e pertanto non costituisce motivo per interrompere il trattamento con statine. Secondo le linee guida nazionali, è necessario effettuare un monitoraggio clinico e biochimico dei pazienti a rischio (glicemia a digiuno da 5,6 a 6,9 mmol/l, indice di massa corporea > 30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione).
Miastenia grave
In singoli casi sono stati riportati casi di miastenia grave "de novo" o di peggioramento di una miastenia grave preesistente o miastenia oculare indotta da statine (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di peggioramento dei sintomi, si deve interrompere l'assunzione di atorvastatina. Sono stati riportati recidive con la riassunzione della stessa o di un'altra statina.
Sostanze ausiliarie
Il medicinale contiene lattosio; pertanto non deve essere somministrato a pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio o deficienza di lattasi di Lapp.
Uso durante la gravidanza o l'allattamento.
Donne in età fertile
Durante il trattamento, le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi adeguati (vedi sezione «Controindicazioni»). Se una paziente decide di rimanere incinta durante il trattamento con atorvastatina, deve interrompere il medicinale almeno un mese prima della gravidanza programmata.
Gravidanza
Atoris® è controindicato durante la gravidanza poiché non è stata stabilita la sicurezza dell'assunzione e non esistono studi controllati sull'uso di atorvastatina in donne in gravidanza. Sono stati riportati raramente casi di anomalie congenite dopo esposizione intrauterina ad inibitori dell'HMG-CoA reduttasi. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità sulla funzione riproduttiva.
Il trattamento con atorvastatina può ridurre i livelli intrauterini di mevalonato, necessario per la biosintesi del colesterolo. L'aterosclerosi è un processo cronico; pertanto, l'interruzione del trattamento ipolipemizzante durante la gravidanza non dovrebbe avere un impatto significativo sui risultati del trattamento a lungo termine dell'ipercolesterolemia primaria.
Pertanto, l'atorvastatina non deve essere somministrata a donne in gravidanza o che pianificano o sospettano una gravidanza. Il trattamento con Atoris® deve essere interrotto durante la gravidanza o finché non si accerta che la donna non è in gravidanza (vedi sezione «Controindicazioni»).
Periodo di allattamento
Non è noto se atorvastatina e i suoi metaboliti passino nel latte materno umano, ma si sa che piccole quantità di atorvastatina o dei suoi metaboliti passano nel latte dei ratti. Poiché esiste un potenziale rischio di effetti indesiderati seri, le donne che assumono atorvastatina devono interrompere l'allattamento (vedi sezione «Controindicazioni»).
Atoris® è controindicato durante l'allattamento (vedi sezione «Controindicazioni»).
Fertilità
Negli studi sugli animali, l'atorvastatina non ha influenzato la fertilità nei maschi o nelle femmine.
Capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
Non ci sono segnalazioni di effetti del medicinale Atoris® sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, durante l'uso del medicinale alcuni pazienti possono avvertire capogiri o crampi muscolari. Pertanto, durante il trattamento si deve prestare cautela nella guida di veicoli o nell'uso di macchinari.
Modalità e posologia di somministrazione.
Posologia
Prima di iniziare il trattamento con Atoris® è necessario determinare il livello di ipercolesterolemia e controllare l'aderenza a una dieta appropriata, all'attività fisica, alla riduzione del peso corporeo nei pazienti con obesità e al trattamento di altre condizioni mediche sottostanti. Durante la terapia con Atoris® il paziente deve seguire una dieta standard ipocolesterolemizzante.
Ipelipidemia e dislipidemia mista
La dose raccomandata iniziale di atorvastatina è di 10 mg o 20 mg una volta al giorno. Nei pazienti che richiedono una riduzione significativa del colesterolo LDL (superiore al 45%) il trattamento può essere iniziato con una dose di 40 mg una volta al giorno.
L'intervallo posologico del medicinale va da 10 mg a 80 mg una volta al giorno. Il farmaco può essere assunto in un'unica dose a qualsiasi ora della giornata, indipendentemente dal pasto. La dose iniziale e di mantenimento deve essere stabilita individualmente in base al livello di colesterolo LDL, all'obiettivo terapeutico e alla risposta al trattamento. Dopo l'inizio della terapia e/o ogni modifica della dose, i livelli lipidici devono essere monitorati entro 2-4 settimane e la dose deve essere adeguatamente aggiustata.
Eterozigote familiare ipercolesterolemia in pazienti pediatrici (dai 10 ai 17 anni)
La dose iniziale raccomandata di atorvastatina è di 10 mg/die; l'intervallo posologico comune va da 10 mg a 20 mg per via orale una volta al giorno. La dose deve essere adattata individualmente in base all'obiettivo terapeutico. La risposta terapeutica si manifesta entro
2-4 settimane e si mantiene durante un trattamento prolungato. L'aggiustamento della dose deve essere effettuato a intervalli di almeno 4 settimane.
Omologa familiare ipercolesterolemia
La dose di atorvastatina nei pazienti con omologa familiare ipercolesterolemia va da 10 mg a 80 mg al giorno (vedi sezione «Farmacodinamica»). L'atorvastatina deve essere utilizzata come terapia aggiuntiva ad altri metodi ipolipemizzanti (ad esempio aferesi LDL) oppure quando tali metodi non sono disponibili.
Terapia ipolipemizzante combinata
Atoris® può essere assunto insieme a sequestranti degli acidi biliari. La combinazione di inibitori dell'HMG-CoA reduttasi (statine) e fibrati deve generalmente essere utilizzata con cautela (vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Prevenzione delle malattie cardiovascolari
La dose iniziale raccomandata è di 10 mg/die. Per raggiungere il livello target di colesterolo LDL secondo le raccomandazioni vigenti, potrebbero essere necessarie dosi più elevate.
Compromissione renale
La malattia renale non influenza né la concentrazione plasmatica né la riduzione del colesterolo LDL durante il trattamento; pertanto non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti con compromissione renale (vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso», «Farmacocinetica»).
Insufficienza epatica
Atoris® deve essere somministrato con cautela ai pazienti con alterazioni della funzionalità epatica (vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso», «Farmacocinetia»). Atoris® è controindicato nei pazienti con malattia epatica in fase acuta (vedi sezione «Controindicazioni»).
Uso in combinazione con altri medicinali
Deve essere evitato il trattamento con il medicinale nei pazienti che assumono ciclosporina o inibitori della proteasi dell'HIV (tipranavir + ritonavir), o inibitori della proteasi del virus dell'epatite C (telaprevir). Deve essere prescritto con cautela ai pazienti con HIV che assumono lopinavir + ritonavir, utilizzando la dose più bassa necessaria. Nei pazienti che assumono claritromicina, itraconazolo, o nei pazienti con HIV che assumono combinazioni di saquinavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir o fosamprenavir + ritonavir, la dose terapeutica del medicinale deve essere limitata a 20 mg e si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico per garantire l'uso della dose efficace più bassa. Nei pazienti che assumono l'inibitore della proteasi dell'HIV nelfinavir o l'inibitore della proteasi del virus dell'epatite C boceprevir, il trattamento con il medicinale deve essere limitato a una dose massima di 40 mg e si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico per garantire l'uso della dose efficace più bassa (vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Pazienti anziani
Nei pazienti di età pari o superiore a 70 anni, l'efficacia e la sicurezza della terapia con le dosi raccomandate di atorvastatina devono essere valutate tenendo conto della presenza di altri fattori di rischio per lo sviluppo di rabdomiolisi.
Uso concomitante con altri medicinali
Nei pazienti che assumono contemporaneamente atorvastatina e farmaci antivirali per l'epatite C elbasvir/grazoprevir o letermovir per la profilassi dell'infezione da citomegalovirus, la dose di atorvastatina non deve superare i 20 mg/die (vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Non è raccomandato l'uso di atorvastatina nei pazienti che assumono letermovir in associazione con ciclosporina (vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Bambini.
Eterozigote familiare ipercolesterolemia
Nei pazienti di età pari o superiore a 10 anni con eterozigote familiare ipercolesterolemia, la dose iniziale raccomandata di atorvastatina è di 10 mg al giorno (vedi sezione «Farmacodinamica»). La dose può essere aumentata fino a 80 mg al giorno in base alla risposta e alla tollerabilità. La dose deve essere adattata individualmente in base all'obiettivo terapeutico. L'aggiustamento deve essere effettuato a intervalli di almeno 4 settimane. La titolazione della dose fino a 80 mg al giorno è supportata da dati di studi negli adulti e da dati clinici limitati in bambini con eterozigote familiare ipercolesterolemia (vedi sezioni «Effetti indesiderati» e «Farmacodinamica»).
I dati sulla sicurezza e sull'efficacia nei bambini di età compresa tra 6 e 10 anni con eterozigote familiare ipercolesterolemia provengono da studi aperti. Atoris® non deve essere utilizzato per il trattamento di pazienti di età inferiore a 10 anni (vedi sezioni «Effetti indesiderati», «Farmacodinamica» e «Farmacocinetica»).
Per questo gruppo di pazienti potrebbe essere più indicata un'altra forma farmaceutica/dosaggio.
Sono stati riportati studi sulla efficacia clinica dell'atorvastatina in dosi fino a 80 mg/die per un anno in pazienti con omologa familiare ipercolesterolemia, inclusi 8 pazienti pediatrici (vedi sezione «Omologa familiare ipercolesterolemia»).
Sovradosaggio.
Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio di atorvastatina. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere trattato in modo sintomatico e, se necessario, devono essere adottate misure di supporto. È necessario eseguire analisi della funzionalità epatica e monitorare il livello di CPK nel siero. A causa dell'elevato grado di legame dell'atorvastatina alle proteine plasmatiche, non ci si aspetta un significativo aumento della clearance dell'atorvastatina con l'emodialisi.
Effetti indesiderati.
Poiché gli studi clinici vengono condotti in condizioni diverse, la frequenza degli effetti indesiderati osservati durante gli studi clinici di un medicinale non può essere direttamente confrontata con i dati ottenuti da studi clinici di altri farmaci e potrebbe non corrispondere alle frequenze osservate nella pratica clinica.
Secondo i dati degli studi clinici, le reazioni avverse più comuni che hanno portato all’interruzione del trattamento e che si sono verificate con una frequenza superiore (> 2%) rispetto al gruppo placebo nei pazienti trattati con atorvastatina sono state: mialgia (0,7%), diarrea (0,5%), nausea (0,4%), aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) (0,4%) e degli enzimi epatici (0,4%).
Le reazioni avverse più comuni (≥ 2% rispetto al placebo), indipendentemente dalla causa, nei pazienti che hanno ricevuto placebo negli studi (n = 8755), sono state: nasofaringite (8,3%), artralgia (6,9%), diarrea (6,8%), dolore agli arti (6,0%) e infezione delle vie urinarie (5,7%).
Altre reazioni avverse riportate durante gli studi controllati con placebo includono:
Disturbi generali: malessere, piressia.
Patologie del sistema gastrointestinale: disagio gastrointestinale, eruttazione, meteorismo, epatite, colestasi.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: dolore muscoloscheletrico, aumento dell’affaticamento muscolare, dolore al collo, gonfiore articolare, tendinopatia (talvolta complicata da rottura del tendine).
Patologie del metabolismo e della nutrizione: aumento delle transaminasi, alterazioni dei test di funzionalità epatica, aumento della fosfatasi alcalina nel sangue, aumento dell’attività della creatinfosfochinasi, iperglicemia.
Patologie del sistema nervoso: incubi.
Patologie del sistema respiratorio: epistassi.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: orticaria.
Patologie dell’occhio: visione offuscata, disturbi visivi.
Patologie dell’orecchio e dell’orecchio interno: acufene.
Patologie vascolari: vasculite.
Patologie del sistema urinario: leucocituria.
Patologie del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie: ginecomastia.
La frequenza degli effetti indesiderati è stata definita come segue: comune (> 1/100, < 1/10); non comune (> 1/1000, < 1/100); rara (> 1/10000, < 1/1000); molto rara (< 1/10000).
Patologie del sistema nervoso: comune: cefalea; non comune: capogiri, parestesia, ipoestesia, disgeusia, amnesia; rara: neuropatie periferiche; frequenza non nota: miastenia grave.
Patologie dell’occhio: frequenza non nota: miastenia oculare.
Patologie del tratto gastrointestinale: comune: stitichezza; non comune: pancreatite, vomito.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: comune: dolore articolare, dolore alla schiena; rara: miopatia, miosite, rabdomiolisi e colorazione rossastra delle urine.
Disturbi generali: non comune: astenia, dolore toracico, edemi periferici, affaticamento.
Patologie del metabolismo e della nutrizione: non comune: ipoglicemia, aumento di peso, anoressia.
Patologie del fegato e della colecisti: molto rara: insufficienza epatica.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: non comune: eruzioni cutanee, prurito, alopecia; rara: angioedema, dermatite bollosa (inclusa eritema multiforme), sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica, reazione lichenoide da farmaco.
Patologie del sistema respiratorio, torace e mediastino: comune: dolore alla gola e alla laringe.
Patologie del sistema emolinfopoietico: rara: trombocitopenia.
Patologie del sistema immunitario: comune: reazioni allergiche; molto rara: anafilassi.
Patologie dell’occhio: non comune: offuscamento della vista.
Alterazioni dei risultati degli esami di laboratorio: comune: alterazioni dei test di funzionalità epatica, aumento dell’attività della creatinfosfochinasi nel sangue; non comune: positività del test per leucociti nelle urine.
Come con altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, nei pazienti trattati con Atoris si è osservato un aumento dell’attività delle transaminasi nel siero. Queste alterazioni erano generalmente lievi, transitorie e non richiedevano intervento o trattamento. Un aumento clinicamente significativo dell’attività delle transaminasi nel siero (superiore a 3 volte il valore massimo normale) è stato osservato nel 0,8% dei pazienti trattati con Atoris. Questo aumento aveva un carattere dose-dipendente ed era reversibile in tutti i pazienti.
Nel 2,5% dei pazienti trattati con Atoris si è osservato un aumento dell’attività della creatina chinasi nel siero superiore a 3 volte il valore massimo normale. Questo dato è in linea con quanto osservato con altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi negli studi clinici. Nel 0,4% dei pazienti trattati con Atoris si sono osservati livelli superiori a 10 volte il limite superiore della norma.
Le reazioni avverse osservate negli studi clinici includono: infezione delle vie urinarie, diabete mellito, ictus, aumento dell’attività delle transaminasi nel siero (di tipo dose-dipendente e reversibile in tutti i pazienti), aumento dell’attività della creatina chinasi nel siero, diabete mellito.
Esperienza post-commercializzazione
Durante l’uso post-commercializzazione di Atoris sono state segnalate le seguenti reazioni avverse. Poiché queste segnalazioni provengono da una popolazione di dimensioni sconosciute e sono state effettuate su base volontaria, non è sempre possibile stimare con precisione la loro frequenza né stabilire un rapporto causale con l’uso del farmaco.
Le reazioni avverse associate al trattamento con Atoris e segnalate dopo l’immissione in commercio, indipendentemente dalla valutazione del rapporto causale, includono: anafilassi, angioedema, eruzioni bollose (inclusa eritema multiforme esudativa, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica), rabdomiolisi, miosite, aumento dell’affaticamento, rottura del tendine, insufficienza epatica fatale e non fatale, capogiri, depressione, neuropatia periferica e pancreatite.
Sono state segnalate raramente forme di miopatia necrotizzante immunomediata associate all’uso di statine (vedere sezione «Informazioni importanti»).
Sono state segnalate raramente, in fase post-commercializzazione, alterazioni cognitive (ad esempio, perdita parziale di memoria, distrazione, amnesia, disturbi della memoria, confusione mentale) associate all’uso di statine. Tali alterazioni cognitive sono state osservate con tutte le statine. In generale, non si sono classificate come reazioni avverse gravi e sono state reversibili dopo l’interruzione della terapia con statine, con tempi variabili di insorgenza (da 1 giorno a diversi anni) e di risoluzione (durata mediana di 3 settimane).
Durante l’uso di alcune statine sono stati descritti effetti indesiderati come disfunzione sessuale; casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, specialmente durante un trattamento a lungo termine.
Durante la sorveglianza post-marketing sono state segnalate le seguenti reazioni avverse.
Patologie del sistema emolinfopoietico: trombocitopenia.
Patologie del sistema immunitario: reazioni allergiche, anafilassi (incluso shock anafilattico).
Patologie del metabolismo e della nutrizione: aumento di peso.
Patologie del sistema nervoso: cefalea, ipoestesia, disgeusia.
Disturbi gastrointestinali: dolore addominale.
Patologie dell’orecchio e del labirinto: acufene.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: orticaria.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: artralgia, dolore alla schiena, sindrome del lupus, rottura muscolare.
Disturbi generali: dolore toracico, edema periferico, malessere, affaticamento.
Alterazioni dei risultati degli esami di laboratorio: aumento dell’attività dell’alanina aminotransferasi, aumento dell’attività della creatinfosfochinasi nel sangue.
Popolazione pediatrica
I pazienti pediatrici di età compresa tra 10 e 17 anni trattati con Atoris hanno mostrato un profilo di reazioni avverse generalmente simile a quello dei pazienti trattati con placebo. In uno studio triennale basato sulla valutazione dello sviluppo generale secondo la scala di Tanner e sulla misurazione di altezza e peso, non è stato osservato alcun effetto clinicamente significativo sullo sviluppo generale e sessuale. Il profilo di sicurezza e tollerabilità nei pazienti pediatrici è risultato simile a quello noto per Atoris negli adulti.
La base dati sulla sicurezza clinica comprende informazioni su 520 pazienti pediatrici trattati con Atoris, di cui 7 pazienti di età inferiore a 6 anni, 121 pazienti di età compresa tra 6 e 9 anni e 392 pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni. Sulla base dei dati disponibili, la frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse nei bambini sono simili a quelli negli adulti.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette.
La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del farmaco. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale al Centro di Esperto di Stato del Ministero della Salute dell’Ucraina tramite il seguente link: https://aisf.dec.gov.ua.
Durata della conservazione. 2 anni.
Condizioni di conservazione.
Conservare nell’imballaggio originale per proteggere dall’umidità. Conservare fuori dalla portata dei bambini.
Confezionamento.
10 compresse in blister; 3, 6 o 9 blister in una confezione di cartone.
Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.
Produttore.
KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.
Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.
Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.