Atomoxina®

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE ATOXETINA® (ATOMOXIN)

Composizione:

Principio attivo: atomoxetina in forma di cloridrato di atomoxetina;

1 capsula contiene 11,43 mg o 20,57 mg o 28,57 mg o 45,71 mg di cloridrato di atomoxetina, equivalente a 10 mg o 18 mg o 25 mg o 40 mg di atomoxetina;

Eccipienti: amido pregelatinizzato di mais (amido 1500), biossido di silicio colloidale anidro, dimeticona (350);

Composizione della capsula:

per capsule da 10 mg: gelatina, laurilsolfato sodico (E 487), biossido di titanio (E 171), acqua depurata;

per capsule da 18 mg: gelatina, laurilsolfato sodico (E 487), biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), acqua depurata;

per capsule da 25 mg, 40 mg: gelatina, laurilsolfato sodico (E 487), biossido di titanio (E 171), indigocarminio (E 132), acqua depurata;

Inchiostro da stampa (nero): sciroppo di lacca al 45% (20% etereificato) in etanolo, ossido di ferro nero (E172), propilenglicole (E1520).

Forma farmaceutica. Capsule rigide.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

capsule da 10 mg: polvere di colore bianco contenuta in capsula rigida di gelatina di dimensione n. 3; cappuccio opaco di colore bianco con la scritta «10» e corpo opaco di colore bianco con la scritta «mg»;

capsule da 18 mg: polvere di colore bianco contenuta in capsula rigida di gelatina di dimensione n. 3; cappuccio opaco di colore giallo scuro con la scritta «18» e corpo opaco di colore bianco con la scritta «mg»;

capsule da 25 mg: polvere di colore bianco contenuta in capsula rigida di gelatina di dimensione n. 3; cappuccio opaco di colore blu con la scritta «25» e corpo opaco di colore bianco con la scritta «mg»;

capsule da 40 mg: polvere di colore bianco contenuta in capsula rigida di gelatina di dimensione n. 3; cappuccio opaco di colore blu con la scritta «40» e corpo opaco di colore blu con la scritta «mg».

Gruppo farmacoterapeutico. Psicostimolanti e nootropi. Simpaticomimetici ad azione centrale. Atomoxetina. Codice ATC N06B A09.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione ed effetti farmacodinamici

Atomoxetina® è un inibitore potente e altamente selettivo del trasportatore presinaptico della noradrenalina, il cui meccanismo d'azione probabile consiste nell'effetto indiretto sui trasportatori della serotonina e della dopamina. L'atomoxetina ha una minima affinità per altri recettori noradrenergici o per altri trasportatori o recettori di neurotrasmettitori. L'atomoxetina ha due principali metaboliti ossidativi: 4-idrossi-atomoxetina e N-desmetil-atomoxetina. Il 4-idrossi-atomoxetina ha un'efficacia equivalente a quella dell'atomoxetina come inibitore del trasportatore della noradrenalina, ma, a differenza dell'atomoxetina, questo metabolita possiede anche una certa attività inibitoria nei confronti del trasportatore della serotonina. Tuttavia, qualsiasi effetto su questo trasportatore è generalmente minimo, poiché la maggior parte del 4-idrossi-atomoxetina subisce un ulteriore metabolismo, circolando nel plasma a concentrazioni molto più basse (1% della concentrazione di atomoxetina nei pazienti metabolizzatori rapidi e 0,1% della concentrazione di atomoxetina nei pazienti metabolizzatori lenti). Il N-desmetil-atomoxetina ha un'attività farmacologica significativamente più bassa rispetto all'atomoxetina. A regime stazionario, circola nel plasma a concentrazioni più basse nei metabolizzatori rapidi e a concentrazioni paragonabili a quelle del farmaco originale nei metabolizzatori lenti.

L'atomoxetina non è uno stimolante psichico né un derivato dell'anfetamina. Negli studi sull'abuso potenziale condotti in adulti, in cui sono stati confrontati gli effetti dell'atomoxetina e del placebo, l'atomoxetina non è stata associata a un modello di risposta indicativo di proprietà stimolanti o euforizzanti.

Efficacia e sicurezza clinica

Pazienti pediatrici

È noto che l'atomoxetina è stata studiata in studi clinici su bambini e adolescenti con disturbo da deficit di attenzione con iperattività (ADHD). È stata osservata una superiorità statisticamente significativa dell'atomoxetina rispetto al placebo nella riduzione dei segni e dei sintomi dell'ADHD, nonché nel mantenimento della risposta. Dopo un anno di trattamento con atomoxetina, i pazienti avevano minori probabilità di recidiva o di parziale ritorno dei sintomi rispetto ai pazienti che avevano interrotto il trattamento attivo e passato al placebo. Nei bambini e negli adolescenti deve essere effettuata una valutazione periodica dell'efficacia del trattamento in corso durante la terapia a lungo termine.

L'atomoxetina si è dimostrata efficace sia quando somministrata una volta al giorno, sia quando la dose è stata frazionata in due somministrazioni, al mattino e dopo pranzo/inizio serata.

Studi con comparatore attivo

È noto che in uno studio volto a dimostrare l'equivalenza terapeutica dell'atomoxetina rispetto al metilfenidato a rilascio prolungato standard, il comparatore è stato associato a una frequenza di risposta più elevata rispetto all'atomoxetina.

Pazienti adulti

È noto che l'uso dell'atomoxetina è stato studiato in studi clinici su adulti con diagnosi conforme ai criteri diagnostici DSM-IV per l'ADHD. È stata osservata una superiorità statisticamente significativa dell'atomoxetina rispetto al placebo nella riduzione dei segni e dei sintomi dell'ADHD. Nell'analisi della risposta clinicamente significativa, negli studi sono stati costantemente osservati tassi di risposta statisticamente più elevati rispetto ai pazienti trattati con placebo.

È noto che in studi su pazienti con ADHD e comorbilità da alcolismo o disturbo d'ansia sociale, si è osservato un miglioramento dei sintomi dell'ADHD. In uno studio su pazienti con abuso di alcol non è stata osservata alcuna differenza nel consumo di alcol tra i gruppi trattati con atomoxetina e placebo. In uno studio su pazienti con disturbo d'ansia sociale, l'uso di atomoxetina non ha peggiorato il decorso di tale disturbo.

È noto che in uno studio è stata dimostrata l'efficacia dell'atomoxetina nel mantenimento della risposta al trattamento.

Studi sull'effetto sull'intervallo QT/QTc

È noto che in uno studio sull'effetto sull'intervallo QT/QTc, l'intervallo QTc nei pazienti trattati con atomoxetina non differiva statisticamente in modo significativo rispetto al gruppo placebo. Con l'aumento della concentrazione di atomoxetina è stato osservato un lieve aumento dell'intervallo QTc.

Farmacocinetica.

I parametri farmacocinetici dell'atomoxetina nei bambini e negli adolescenti sono simili a quelli negli adulti. La farmacocinetica dell'atomoxetina non è stata valutata nei bambini di età inferiore ai 6 anni.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, l'atomoxetina viene rapidamente e quasi completamente assorbita, raggiungendo la concentrazione plasmatica media massima (Cmax) circa 1-2 ore dopo l'assunzione. La biodisponibilità assoluta dell'atomoxetina dopo somministrazione orale varia dal 63% al 94%, a seconda delle differenze individuali nel metabolismo presistemico moderato. L'atomoxetina può essere somministrata indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Distribuzione

L'atomoxetina si distribuisce ampiamente ed è legata in modo attivo (98%) alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina.

Biotrasformazione

L'atomoxetina subisce biotrasformazione principalmente attraverso il percorso dell'enzima citocromo P450 2D6 (CYP2D6). Gli individui con attività ridotta di questo percorso (metabolizzatori lenti) rappresentano circa il 7% della popolazione di origine europea e presentano concentrazioni plasmatiche di atomoxetina più elevate rispetto a quelle dei pazienti con attività normale (metabolizzatori rapidi). Nei metabolizzatori lenti, l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) dell'atomoxetina è circa 10 volte maggiore e il valore Css max quasi 5 volte superiore rispetto ai metabolizzatori rapidi. Il principale metabolita ossidativo è il 4-idrossi-atomoxetina, che viene rapidamente coniugato tramite glucuronidazione. Il 4-idrossi-atomoxetina ha un'attività equivalente a quella dell'atomoxetina, ma circola nel plasma a concentrazioni molto più basse. Sebbene il 4-idrossi-atomoxetina sia prodotto principalmente dal CYP2D6, in soggetti con carenza di attività del CYP2D6, il 4-idrossi-atomoxetina può essere prodotto da diversi altri enzimi del citocromo P450, ma a una velocità inferiore. A dosi terapeutiche, l'atomoxetina non inibisce né induce il CYP2D6.

Enzimi del citocromo P450: l'atomoxetina non causa inibizione o induzione clinicamente significativa degli enzimi del citocromo P450, inclusi CYP1A2, CYP3A, CYP2D6 e CYP2C9.

Eliminazione

L'emivita media di eliminazione dell'atomoxetina dopo somministrazione orale è di 3,6 ore nei metabolizzatori rapidi e di 21 ore nei metabolizzatori lenti. L'atomoxetina viene eliminata principalmente come 4-idrossi-atomoxetina O-glucuronide ed è escretata prevalentemente con le urine.

Linearità/non linearità

La farmacocinetica dell'atomoxetina è lineare nell'intervallo di dosi studiato sia nei metabolizzatori rapidi che in quelli lenti.

Popolazioni speciali

Le alterazioni della funzionalità epatica determinano una riduzione della clearance dell'atomoxetina, un aumento dell'AUC dell'atomoxetina (l'AUC raddoppia in caso di compromissione moderata e quadruplica in caso di compromissione grave) e un prolungamento dell'emivita del farmaco originale rispetto ai volontari sani con lo stesso genotipo di metabolizzatore rapido CYP2D6. I pazienti con compromissione epatica moderata o grave (classe B e C secondo la classificazione di Child-Pugh) richiedono un aggiustamento delle dosi iniziali e target (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

La concentrazione plasmatica media di atomoxetina nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) è stata in generale più alta rispetto ai volontari sani, come confermato dall'aumento dei valori di Cmax (differenza del 7%) e di AUC0–∞ (differenza di circa il 65%). Dopo correzione per il peso corporeo, le differenze tra i due gruppi sono state minime. La farmacocinetica dell'atomoxetina e dei suoi metaboliti nei pazienti con ESRD indica l'assenza di necessità di aggiustamento della dose (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Atomoxina® è indicata per il trattamento del disturbo da deficit di attenzione con iperattività (ADHD) in bambini a partire dai 6 anni, adolescenti e adulti, nell'ambito di un programma terapeutico complessivo. Il trattamento deve essere iniziato da un medico specialista con esperienza nel trattamento dell'ADHD, come ad esempio un pediatra, uno psichiatra infantile/adolescenziale o uno psichiatra. La diagnosi deve essere formulata in base ai criteri DSM (Manuale Diagnostico e Statistico dei Disturbi Mentali) attualmente in vigore o alle linee guida della Classificazione Internazionale delle Malattie (ICD).

Negli adulti, deve essere confermata la presenza di sintomi di ADHD insorti nell'infanzia. È opportuno coinvolgere una persona non interessata nella valutazione diagnostica; non si deve iniziare il trattamento con atomoxina se non è confermata la presenza di sintomi di ADHD nell'infanzia. La diagnosi non può essere posta sulla base della sola presenza di uno o più sintomi di ADHD. Sulla base della valutazione clinica, i pazienti devono presentare sintomi di ADHD di almeno moderata gravità, confermati da un deficit funzionale di moderata entità in almeno due ambiti (ad esempio sociale, scolastico e/o professionale), che influiscono su diversi aspetti della vita della persona.

Informazioni aggiuntive sulla sicurezza dell'uso di questo medicinale

Un programma terapeutico complessivo comprende generalmente interventi psicologici, educativi e sociali ed è finalizzato a stabilizzare lo stato di pazienti con un disturbo comportamentale caratterizzato da sintomi che possono includere instabilità cronica dell'attenzione, distrazione patologica, labilità emotiva, impulsività, iperattività moderata o grave, lievi segni neurologici e alterazioni all'EEG. In alcuni casi può essere presente un disturbo dell'apprendimento.

Il trattamento farmacologico non è indicato per tutti i pazienti con questo disturbo; pertanto, la decisione di utilizzare il medicinale deve basarsi su una valutazione molto accurata della gravità dei sintomi e del grado di compromissione, tenendo conto dell'età del paziente e della durata dei sintomi.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.

L'atomoxina non deve essere somministrata in associazione con inibitori della monoamino ossidasi (IMAO). L'atomoxina non deve essere utilizzata almeno per 2 settimane dopo l'interruzione del trattamento con IMAO. Il trattamento con IMAO non deve essere iniziato entro 2 settimane dall'interruzione dell'atomoxina.

Il medicinale non deve essere somministrato a pazienti con glaucoma ad angolo chiuso, poiché negli studi clinici l'uso di atomoxina è stato associato a un aumento della frequenza di midriasi.

L'atomoxina non deve essere somministrata a pazienti con gravi disturbi cardiovascolari o cerebrovascolari (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). I gravi disturbi cardiovascolari possono includere grave ipertensione, insufficienza cardiaca, malattia arteriosa occlusiva, angina pectoris, malformazioni cardiache congenite emodinamicamente significative, cardiomiopatia, infarto del miocardio, aritmie potenzialmente letali e canalopatie (disturbi causati da disfunzione dei canali ionici). I gravi disturbi cerebrovascolari possono includere aneurisma cerebrale o ictus.

L'atomoxina non deve essere somministrata a pazienti con feocromocitoma attivo o in anamnesi (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Effetto di altri medicinali sull'atomoxina

IMAO. L'atomoxina non deve essere utilizzata contemporaneamente agli IMAO (vedere sezione «Controindicazioni»).

Inibitori del CYP2D6 (SSRI (ad esempio fluoxetina, paroxetina), chinidina, terbinafina). Nei pazienti che assumono questi medicinali, l'AUC dell'atomoxina può aumentare di 6-8 volte e la Css max può aumentare di 3-4 volte, poiché il farmaco è metabolizzato attraverso il CYP2D6. Ai pazienti che assumono già medicinali inibitori del CYP2D6 potrebbe essere necessaria una riduzione graduale della dose e una dose finale più bassa di atomoxina. Se un inibitore del CYP2D6 viene iniziato o interrotto dopo il raggiungimento della dose appropriata di atomoxina, si raccomanda di rivalutare la risposta clinica e la tollerabilità del paziente per determinare se sia necessario un aggiustamento della dose.

Si raccomanda cautela nell'associare l'atomoxina a potenti inibitori degli enzimi del citocromo P450, diversi dal CYP2D6, in pazienti che sono metabolizzatori lenti del CYP2D6, poiché il rischio di un aumento clinicamente significativo dell'AUC dell'atomoxina in vivo non è noto.

Salbutamolo (o altri agonisti β2). L'atomoxina deve essere somministrata con cautela a pazienti che assumono alte dosi di salbutamolo (o altri agonisti β2) per via aerosolica o sistemica, poiché l'effetto cardiovascolare potrebbe essere potenziato.

I dati su questa interazione sono contrastanti. Il salbutamolo somministrato per via sistemica (600 mcg in infusione endovenosa per 2 ore) in associazione con atomoxina (60 mg due volte al giorno per 5 giorni) ha causato un aumento della frequenza cardiaca (FC) e della pressione arteriosa (PA). Questo effetto è stato più evidente dopo la prima somministrazione concomitante di salbutamolo e atomoxina, ma i valori sono tornati ai livelli basali entro 8 ore. Tuttavia, in uno studio separato condotto su volontari sani adulti di origine asiatica, metabolizzatori veloci di atomoxina, la somministrazione concomitante a breve termine di atomoxina (80 mg una volta al giorno per 5 giorni) non ha potenziato l'effetto della dose inalatoria standard di salbutamolo (200 mcg) sulla PA e sulla FC. Analogamente, dopo somministrazioni multiple di salbutamolo per via inalatoria (800 mcg), la FC non è variata indipendentemente dalla presenza o assenza di atomoxina.

È necessario monitorare FC e PA; in caso di aumenti significativi di FC e PA durante la somministrazione concomitante di questi medicinali, può essere giustificato un aggiustamento della dose di atomoxina o di salbutamolo (o di altri agonisti β2).

Esiste un potenziale rischio di prolungamento dell'intervallo QT quando l'atomoxina viene somministrata con altri medicinali che prolungano l'intervallo QT (come neurolettici, antiaritmici di classe IA e III, moxifloxacina, eritromicina, metadone, meflochina, antidepressivi triciclici, litio o cisapride), con medicinali che causano squilibrio elettrolitico (come diuretici tiazidici) e con medicinali inibitori del CYP2D6.

Le convulsioni rappresentano un rischio potenziale con l'uso di atomoxina. Si raccomanda cautela nella somministrazione concomitante di medicinali che abbassano la soglia convulsiva (come antidepressivi triciclici o inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), neurolettici, fenotiazine o butirrofenoni, meflochina, clorochina, bupropione o tramadolo) (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Inoltre, a causa del rischio di crisi convulsive, si raccomanda cautela nell'interruzione del trattamento concomitante con benzodiazepine.

Farmaci ipotensivi. L'atomoxina deve essere utilizzata con cautela in associazione con farmaci ipotensivi. Poiché l'atomoxina può aumentare la PA, potrebbe ridurre l'efficacia dei farmaci ipotensivi o di quelli utilizzati per il trattamento dell'ipertensione. È necessario monitorare la PA; in caso di variazioni significative, si può rivedere il regime terapeutico con atomoxina o con i farmaci ipotensivi.

Farmaci vasopressori o farmaci che aumentano la PA. A causa del possibile aumento dell'effetto sulla PA, l'atomoxina deve essere utilizzata con cautela in associazione con farmaci vasopressori o con farmaci che possono aumentare la PA (ad esempio, con salbutamolo). È necessario monitorare la PA; in caso di variazioni significative, si può rivedere il regime terapeutico con atomoxina o con i farmaci vasopressori.

Farmaci che influenzano la noradrenalina. A causa del possibile effetto farmacologico additivo o sinergico, si raccomanda cautela nell'associare l'atomoxina a farmaci che influenzano la noradrenalina (ad esempio, con antidepressivi come imipramina, venlafaxina e mirtazapina, o con decongestionanti come pseudoefedrina o fenilefrina).

Farmaci che influenzano il pH gastrico. I farmaci che aumentano il pH gastrico (idrossido di magnesio/idrossido di alluminio, omeprazolo) non hanno influenzato la biodisponibilità dell'atomoxina.

Farmaci altamente legati alle proteine plasmatiche. Sono stati condotti studi in vitro sull'effetto di spiazzamento farmacologico tra atomoxina e altri medicinali altamente legati alle proteine plasmatiche a concentrazioni terapeutiche. Warfarin, acido acetilsalicilico, fenitoina o diazepam non hanno influenzato il legame dell'atomoxina all'albumina umana. Analogamente, l'atomoxina non ha influenzato il legame di questi composti all'albumina umana.

Farmaci serotoninergici. L'atomoxina deve essere utilizzata con cautela in combinazione con farmaci serotoninergici, inibitori della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina (SNRI), inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), oppioidi come il tramadolo e antidepressivi tetraciclici o triciclici, poiché aumenta il rischio di sindrome serotoninergica, una condizione potenzialmente letale (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Caratteristiche particolari di impiego.

Comportamento suicidario

È noto che nei pazienti trattati con atomoxetina si sono verificati episodi di comportamento suicidario (tentativi di suicidio e pensieri suicidari). Negli studi clinici in doppio cieco, episodi di comportamento suicidario sono stati osservati raramente, ma più frequentemente nei bambini e negli adolescenti trattati con atomoxetina rispetto a quelli che assumevano placebo, nei quali tali eventi erano assenti. Negli studi clinici in doppio cieco condotti su adulti, non è stata osservata alcuna differenza nella frequenza di comportamenti suicidari tra il gruppo trattato con atomoxetina e quello trattato con placebo. I pazienti in trattamento per il DDAI devono essere attentamente monitorati per rilevare l’insorgenza o il peggioramento di comportamenti suicidari.

Sindrome serotoninergica

È stata riportata la comparsa della sindrome serotoninergica in seguito all’uso concomitante di atomoxetina con altri farmaci serotoninergici (ad esempio inibitori della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina (IRSN), inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), altri SSRI, triptani, oppioidi, nonché antidepressivi triciclici e tetraciclici). Se l’uso concomitante di atomoxetina con farmaci serotoninergici è giustificato, è fondamentale riconoscere rapidamente i sintomi della sindrome serotoninergica. Tali sintomi possono includere alterazioni dello stato mentale, instabilità autonoma, disturbi neuromuscolari e/o sintomi gastrointestinali.

In caso di sospetto di sindrome serotoninergica, si deve considerare la riduzione della dose o l’interruzione della terapia, a seconda della gravità dei sintomi.

Morte improvvisa e patologie cardiache preesistenti

Sono stati riportati casi di morte improvvisa in pazienti con patologie strutturali cardiache che assumevano atomoxetina alle dosi abituali. Sebbene solo alcune gravi patologie strutturali cardiache comportino un rischio aumentato di morte improvvisa, l’atomoxetina deve essere somministrata con cautela e previa consultazione con un cardiologo ai pazienti con note gravi patologie strutturali cardiache.

Effetto sul sistema cardiovascolare

L’atomoxetina può influenzare la frequenza cardiaca (FC) e la pressione arteriosa (PA). La maggior parte dei pazienti che assumono atomoxetina manifesta un lieve aumento della FC (in media < 10 bpm) e/o un aumento della PA (in media < 5 mmHg) (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Tuttavia, secondo i dati degli studi clinici, nei pazienti con DDAI si osservano cambiamenti più marcati della FC (≥ 20 battiti al minuto) e della PA (≥ 15–20 mmHg); durante il trattamento con atomoxetina, tali cambiamenti sono stati progressivi e sostenuti. Variazioni sostenute e stabili della PA potrebbero potenzialmente causare conseguenze cliniche come l’ipertrofia del miocardio.

Pertanto, ai pazienti ai quali si prevede di iniziare il trattamento con atomoxetina, deve essere effettuata un’accurata raccolta dell’anamnesi e un esame fisico per escludere patologie cardiache. Se i risultati iniziali indicano una storia clinica o una patologia cardiaca, i pazienti devono essere ulteriormente valutati da un cardiologo.

Si raccomanda di misurare e registrare la FC e la PA prima dell’inizio del trattamento, dopo ogni aggiustamento della dose durante il trattamento e successivamente almeno ogni 6 mesi, per identificare eventuali casi clinicamente significativi di aumento. Nei pazienti pediatrici si raccomanda l’uso di tabelle di percentili. Negli adulti si devono seguire le linee guida vigenti per l’ipertensione.

L’atomoxetina non deve essere somministrata a pazienti con gravi disturbi cardiovascolari o cerebrovascolari (vedere sezione «Controindicazioni»). L’atomoxetina deve essere somministrata con cautela ai pazienti con patologie di base che potrebbero peggiorare a causa dell’aumento della PA e della FC, come ipertensione, tachicardia o malattie cardiovascolari e disturbi cerebrovascolari.

I pazienti che sviluppano sintomi come palpitazioni, dolore toracico durante sforzo fisico, sincope inspiegata, dispnea o altri sintomi suggerenti una patologia cardiaca durante il trattamento con atomoxetina devono consultare un cardiologo.

Inoltre, l’atomoxetina deve essere somministrata con cautela ai pazienti con intervallo QT congenito o acquisito prolungato o con storia familiare di prolungamento dell’intervallo QT (vedere sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Poiché è stata anche riportata ipotensione ortostatica, l’atomoxetina deve essere utilizzata con cautela in qualsiasi condizione che possa causare ipotensione o in condizioni associate a bruschi cambiamenti della FC o della PA.

Disturbi cerebrovascolari

I pazienti con ulteriori fattori di rischio per disturbi cerebrovascolari (come malattie cardiovascolari in anamnesi, farmaci concomitanti che aumentano la PA) devono essere valutati ad ogni visita per segni e sintomi neurologici dopo l’inizio del trattamento con atomoxetina.

Effetto sulla funzione epatica

Molto raramente sono stati riportati danni epatici, manifestati da un aumento degli enzimi epatici e della bilirubina con ittero. Sono stati inoltre riportati molto raramente casi gravi di danno epatico, inclusa insufficienza epatica acuta. Nei pazienti con ittero o segni di laboratorio di danno epatico, il trattamento con atomoxetina deve essere interrotto e non deve essere ripreso.

Sintomi psicotici o maniacali

Sintomi psicotici o maniacali che si manifestano durante il trattamento, come allucinazioni, deliri, mania o agitazione, in pazienti senza storia di malattie psicotiche o mania, possono essere indotti dall’atomoxetina alle dosi abituali. Se compaiono tali sintomi, si deve valutare il possibile legame con l’atomoxetina e considerare l’interruzione del trattamento. Non può essere esclusa la possibilità che l’atomoxetina causi un peggioramento di sintomi psicotici o maniacali preesistenti.

Comportamento aggressivo, ostilità o labilità emotiva

Negli studi clinici, l’ostilità (principalmente aggressività, comportamento oppositivo e rabbia) si è verificata più frequentemente nei bambini, negli adolescenti e negli adulti trattati con atomoxetina rispetto a quelli trattati con placebo. Negli studi clinici, la labilità emotiva si è verificata più frequentemente nei bambini trattati con atomoxetina rispetto a quelli trattati con placebo. I pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare l’insorgenza o il peggioramento di comportamento aggressivo, ostilità o labilità emotiva.

Sono stati riportati casi gravi in pazienti pediatrici, inclusi episodi di violenza fisica, comportamento minaccioso e pensieri di nuocere ad altri. Le famiglie e i caregiver dei pazienti pediatrici in trattamento con atomoxetina devono essere avvertiti della necessità di consultare immediatamente un medico in caso di significativi cambiamenti dell’umore o del comportamento, specialmente all’inizio del trattamento o dopo un cambiamento di dose. I medici devono valutare la necessità di aggiustare la dose o interrompere il trattamento nei pazienti che manifestano cambiamenti comportamentali.

Possibili reazioni allergiche

Nei pazienti che assumevano atomoxetina, reazioni allergiche, inclusi eventi anafilattici, eruzioni cutanee, angioedema e orticaria, si sono verificate con frequenza «non comune».

Irritazione oculare

Le capsule non devono essere aperte. L’atomoxetina è un irritante oculare. In caso di contatto del contenuto delle capsule con gli occhi, l’occhio colpito deve essere immediatamente sciacquato con acqua e si deve consultare un medico. Le mani e qualsiasi superficie potenzialmente contaminata devono essere lavate il più rapidamente possibile.

Convulsioni

Le convulsioni rappresentano un potenziale rischio con l’uso di atomoxetina. L’atomoxetina deve essere somministrata con cautela ai pazienti con anamnesi di crisi epilettiche. Si deve considerare l’interruzione del trattamento con atomoxetina in qualsiasi paziente che sviluppi una crisi epilettica o in cui si osservi un aumento della frequenza delle crisi senza causa identificabile.

Crescita e sviluppo

Durante il trattamento con atomoxetina, devono essere monitorati la crescita e lo sviluppo di bambini e adolescenti. I pazienti che necessitano di una terapia a lungo termine devono essere tenuti sotto controllo, e nei bambini e negli adolescenti che non crescono o non aumentano adeguatamente di peso si può considerare la possibilità di ridurre la dose o interrompere il trattamento.

I dati clinici non indicano effetti dannosi dell’atomoxetina sulla cognizione o sulla maturazione sessuale, tuttavia il numero di dati a lungo termine disponibili è limitato. Pertanto, i pazienti che necessitano di una terapia a lungo termine devono essere attentamente monitorati.

Sviluppo o peggioramento di depressione concomitante, ansia o tic

In uno studio controllato su bambini con DDAI e tic cronici motori o sindrome di Tourette, i pazienti trattati con atomoxetina non hanno mostrato un peggioramento dei tic rispetto ai pazienti trattati con placebo. In uno studio controllato su adolescenti con DDAI e disturbo depressivo maggiore, i pazienti trattati con atomoxetina non hanno mostrato un peggioramento della depressione rispetto ai pazienti trattati con placebo. In due studi controllati (uno su bambini e uno su adulti) su pazienti con DDAI e disturbi d’ansia concomitanti, i pazienti trattati con atomoxetina non hanno mostrato un peggioramento dell’ansia rispetto ai pazienti trattati con placebo.

Sono stati riportati raramente, in fase post-marketing, casi di ansia, depressione o abbassamento dell’umore e segnalazioni isolate di tic in pazienti che assumevano atomoxetina (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

I pazienti in trattamento con atomoxetina per il DDAI devono essere attentamente monitorati per rilevare l’insorgenza o il peggioramento di sintomi di ansia, abbassamento dell’umore e depressione o tic.

Pazienti di età inferiore ai 6 anni

L’atomoxetina non deve essere somministrata a pazienti di età inferiore ai 6 anni, poiché l’efficacia e la sicurezza di impiego in questa fascia di età non sono state stabilite.

Altre indicazioni terapeutiche

L’atomoxetina non è indicata per il trattamento di episodi depressivi maggiori e/o ansia, poiché i risultati degli studi clinici negli adulti con tali condizioni ma senza DDAI non hanno dimostrato efficacia rispetto al placebo (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»).

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

È noto che studi su animali non hanno evidenziato effetti negativi sulla gravidanza, lo sviluppo embrionale o fetale, il parto e lo sviluppo postnatale. I dati clinici sull’effetto dell’atomoxetina in gravidanza sono limitati. Tali dati sono insufficienti per stabilire un legame tra atomoxetina e esiti avversi della gravidanza e/o dell’allattamento al seno o per escluderlo. L’atomoxetina deve essere usata durante la gravidanza solo se il beneficio atteso supera il potenziale rischio per il feto.

Allattamento

L’atomoxetina e/o i suoi metaboliti sono escreti nel latte delle ratte. Non è noto se l’atomoxetina passi nel latte materno umano. A causa della scarsità di dati, si deve evitare l’uso di atomoxetina durante l’allattamento.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

I dati sull’effetto del medicinale sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari sono limitati. L’atomoxetina ha un effetto minimo sulla capacità di guidare autoveicoli o lavorare con macchinari. In bambini e adulti, l’atomoxetina è stata associata a un aumento di affaticamento, sonnolenza e capogiri rispetto al placebo. Si raccomanda ai pazienti di prestare cautela nella guida di autoveicoli e nell’uso di macchinari pericolosi finché non siano certi che l’atomoxetina non influisca sulla loro capacità lavorativa.

Modalità e posologia

Posologia

Il medicinale Atomoxina® può essere assunto al mattino come dose giornaliera singola. I pazienti che non raggiungono una risposta clinica soddisfacente (ad esempio in caso di nausea o sonnolenza) o una sufficiente tollerabilità quando assumono Atomoxina® come dose giornaliera singola, possono trarre beneficio dall’assunzione del medicinale due volte al giorno, con dosi suddivise equamente al mattino e nel pomeriggio o in prima serata.

Pazienti pediatrici

Adattamento della dose per pazienti pediatrici con peso corporeo inferiore a 70 kg:

Il trattamento con il medicinale Atomoxina® deve essere iniziato con una dose giornaliera totale di circa 0,5 mg/kg. Questa dose deve essere mantenuta per almeno 7 giorni prima di aumentare la dose in base alla risposta clinica e alla tollerabilità. La dose di mantenimento raccomandata è di circa 1,2 mg/kg/giorno (in base al peso corporeo del paziente e alle concentrazioni disponibili di atomoxetina). Non è stata osservata un’ulteriore efficacia con dosi superiori a 1,2 mg/kg/giorno. La sicurezza di dosi singole superiori a 1,8 mg/kg/giorno e di dosi giornaliere totali superiori a 1,8 mg/kg non è stata valutata sistematicamente. In alcuni casi, la prosecuzione del trattamento nell’età adulta può essere appropriata.

Adattamento della dose per pazienti pediatrici con peso corporeo pari o superiore a 70 kg:

Il trattamento con il medicinale Atomoxina® deve essere iniziato con una dose giornaliera totale di 40 mg. Questa dose deve essere mantenuta per almeno 7 giorni prima di aumentare la dose in base alla risposta clinica e alla tollerabilità. La dose di mantenimento raccomandata è di 80 mg. Non è stata osservata un’ulteriore efficacia con dosi superiori a 80 mg. La dose giornaliera massima raccomandata è di 100 mg. La sicurezza di dosi singole superiori a 120 mg e di dosi giornaliere totali superiori a 150 mg non è stata valutata sistematicamente.

Pazienti adulti

Il trattamento con il medicinale Atomoxina® deve essere iniziato con una dose giornaliera totale di 40 mg. Questa dose deve essere mantenuta per almeno 7 giorni prima di aumentare la dose in base alla risposta clinica e alla tollerabilità. La dose giornaliera massima raccomandata è compresa tra 80 mg e 100 mg. La dose giornaliera totale massima raccomandata è di 100 mg. La sicurezza di dosi singole superiori a 120 mg e di dosi giornaliere totali superiori a 150 mg non è stata valutata sistematicamente.

Informazioni aggiuntive sulla sicurezza d’uso di questo medicinale

Valutazione iniziale

Prima di iniziare il trattamento, è necessario raccogliere un’adeguata anamnesi medica e effettuare una valutazione basale della funzionalità cardiovascolare del paziente, compresa la misurazione della PA e della FC (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Sorveglianza continua

È necessario effettuare regolarmente la valutazione della funzionalità cardiovascolare del paziente, misurando PA e FC dopo ogni aggiustamento della dose e successivamente ogni 6 mesi. Nei pazienti pediatrici si raccomanda l’utilizzo del metodo percentile per la valutazione della PA. Nei pazienti adulti si devono seguire le linee guida correnti per l’ipertensione (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Interruzione del trattamento

Durante gli studi clinici non sono stati descritti sintomi di astinenza marcati. In caso di sviluppo di effetti indesiderati significativi, l’assunzione di atomoxetina può essere interrotta bruscamente o la dose può essere ridotta gradualmente per un periodo di tempo appropriato.

Il trattamento con Atomoxina® non deve essere a lungo termine senza interruzioni. Dopo un anno di trattamento, è necessario riesaminare la necessità di continuare la terapia, specialmente se il paziente ha raggiunto una risposta clinica soddisfacente e duratura.

Popolazioni particolari

Pazienti anziani

L’uso di atomoxetina nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni non è stato valutato sistematicamente.

Insufficienza epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica moderata (classe B secondo la classificazione di Child-Pugh), le dosi iniziali e quelle di mantenimento devono essere ridotte al 50% della dose normale. Nei pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh), la dose iniziale e le dosi di mantenimento devono essere ridotte al 25% della dose normale (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Insufficienza renale

Nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale, l’esposizione sistemica ad atomoxetina è risultata più elevata rispetto a soggetti sani (circa il 65%), ma quando l’esposizione è stata corretta per dose mg/kg, la differenza non è risultata significativa. Pertanto, il medicinale Atomoxina® può essere somministrato a pazienti con ADHD e malattia renale allo stadio terminale o con grado inferiore di insufficienza renale alle dosi standard. L’atomoxetina può aggravare l’ipertensione nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Circa il 7% dei pazienti di razza caucasica possiede un genotipo corrispondente a un enzima CYP2D6 non funzionale (questi soggetti sono definiti metabolizzatori lenti CYP2D6). Nei pazienti con questo genotipo, l’esposizione ad atomoxetina è di molte volte superiore rispetto a quella dei pazienti con enzima funzionale. Di conseguenza, i metabolizzatori lenti sono esposti a un rischio elevato di reazioni avverse (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Effetti indesiderati»). Nei pazienti con genotipo noto di metabolizzatori lenti, si può prendere in considerazione la possibilità di utilizzare una dose iniziale più bassa e un aumento graduale della dose.

Modalità di somministrazione

Per uso orale. Il medicinale Atomoxina® può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Le capsule non devono essere aperte e il contenuto delle capsule non deve essere estratto né assunto in altro modo.

Bambini

La sicurezza e l’efficacia dell’uso di atomoxetina nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 6 anni non sono state stabilite; pertanto, il medicinale Atomoxina® non deve essere somministrato a questa fascia di età (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Sovradosaggio.

Segni e sintomi

È noto che nel periodo post-marketing si sono verificati casi non letali di sovradosaggio acuto e cronico di atomoxetina in monoterapia. I sintomi più comuni osservati in caso di sovradosaggio acuto e cronico sono stati disturbi gastrointestinali, sonnolenza, capogiri, tremore e alterazioni del comportamento. Sono stati inoltre riportati iperattività e agitazione. Inoltre, sono stati osservati segni e sintomi compatibili con un’attivazione lieve o moderata del sistema nervoso autonomo (ad esempio tachicardia, aumento della PA, midriasi, secchezza orale), nonché prurito e eruzioni cutanee. La maggior parte dei casi è stata di gravità lieve o moderata. In alcuni casi di sovradosaggio associato all’atomoxetina sono stati riportati episodi epilettiformi, molto raramente prolungamento dell’intervallo QT e sindrome serotoninergica. Sono stati inoltre registrati casi letali in seguito a sovradosaggio acuto associato all’assunzione concomitante di atomoxetina e di almeno un altro medicinale.

L’esperienza relativa al sovradosaggio di atomoxetina negli studi clinici è limitata.

Trattamento

È necessario assicurare un’adeguata ventilazione polmonare. Entro 1 ora dal sovradosaggio, può essere somministrato carbone attivo per ridurre l’assorbimento. Si raccomanda il monitoraggio della funzione cardiaca e dei parametri vitali fondamentali, nonché l’applicazione di opportune misure sintomatiche e di supporto. Il paziente deve essere tenuto sotto osservazione per almeno 6 ore. Poiché l’atomoxetina si lega in larga misura alle proteine, il trattamento del sovradosaggio mediante dialisi sarà probabilmente inefficace.

Effetti indesiderati.

Pazienti in età pediatrica

Profilo di sicurezza sintetico

Nei studi clinici, le reazioni avverse più comuni osservate con l'uso di atomoxetina sono risultate essere cefalea, dolore addominale¹ e riduzione dell'appetito, osservate rispettivamente in circa il 19%, 18% e 16% dei pazienti, ma raramente associate all'interruzione del trattamento (frequenza di interruzione pari allo 0,1% per cefalea, 0,2% per dolore addominale e 0% per riduzione dell'appetito). I casi di dolore addominale e riduzione dell'appetito erano generalmente di natura transitoria.

A causa della riduzione dell'appetito nelle fasi iniziali della terapia, si è osservato un rallentamento della crescita ponderale e staturale. Mediamente, dopo una riduzione iniziale della crescita ponderale e staturale nei pazienti in trattamento con atomoxetina, si è assistito a un recupero verso valori medi normali, come previsto dai dati basali del gruppo, durante un trattamento prolungato.

Nausea, vomito e sonnolenza² possono verificarsi in circa il 10-11% dei pazienti, specialmente durante il primo mese di terapia. Tuttavia, questi episodi erano generalmente di intensità lieve o moderata e di natura transitoria e non hanno portato all'interruzione del trattamento in un numero significativo di casi (frequenza di interruzione ≤ 0,5%).

Negli studi controllati con placebo, sia nei bambini che negli adulti, si è osservato un aumento della frequenza cardiaca, della pressione arteriosa sistolica e diastolica nei pazienti che assumevano atomoxetina (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

A causa dell'effetto sul tono noradrenergico, nei pazienti trattati con atomoxetina sono state osservate ipotensione ortostatica (0,2%) e sincope (0,8%). L'atomoxetina deve essere somministrata con cautela ai pazienti con condizioni predisponenti allo sviluppo di ipotensione ortostatica.

Le seguenti reazioni avverse si basano su segnalazioni di eventi avversi e risultati di esami di laboratorio durante studi clinici, nonché su segnalazioni spontanee post-marketing nell'uso in bambini e adolescenti.

Categorie di frequenza: molto frequente (≥ 1/10), frequente (da ≥ 1/100 a < 1/10), non frequente (da ≥ 1/1.000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: molto frequente – riduzione dell'appetito; frequente – anoressia (perdita di appetito).

Disturbi psichici: frequente – irritabilità, instabilità dell'umore, insonnia³, eccitazione*, ansia, depressione e abbassamento dell'umore*, tic*; non frequente – ideazione suicidaria, aggressività, ostilità, labilità emotiva*, psicosi (inclusa allucinazioni)*; frequenza non nota – bruxismo.

Sistema nervoso: molto frequente – cefalea, sonnolenza²; frequente – vertigini; non frequente – sincope, tremore, emicrania, parestesia*, ipoestesia*, crisi**.

Organi della vista: frequente – midriasi; non frequente – offuscamento della vista.

Cuore: non frequente – palpitazioni, tachicardia sinusale, allungamento dell'intervallo QT**.

Vasi sanguigni: raro – malattia di Raynaud.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: non frequente – dispnea (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Apparato gastrointestinale: molto frequente – dolore addominale¹, vomito, nausea; frequente – stipsi, dispepsia.

Fegato e vie biliari: non frequente – aumento dei livelli ematici di bilirubina*; raro – livelli patologici/aumento dei livelli degli enzimi epatici, ittero, epatite, danno epatico, insufficienza epatica acuta*.

Pelle e tessuto sottocutaneo: frequente – dermatite, prurito, eruzione cutanea; non frequente – iperidrosi, reazioni allergiche.

Renella e apparato urinario: raro – difficoltà urinarie, ritenzione urinaria.

Sistema riproduttivo e ghiandole mammarie: raro – priapismo, dolore genitale nei pazienti di sesso maschile.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione: frequente – affaticamento, apatia, dolore toracico (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»); non frequente – astenia.

Risultati di esami di laboratorio e strumentali: molto frequente – aumento della pressione arteriosa⁴, aumento della frequenza cardiaca⁴; frequente – perdita di peso.

¹ Include anche dolore nell'area superiore dell'addome, disagio gastrico, disagio addominale e disagio epigastrico.

² Include anche sedazione.

³ Include difficoltà ad addormentarsi, disturbi del sonno notturno e disturbi del risveglio (risveglio precoce mattutino).

⁴ I risultati relativi alla frequenza cardiaca e pressione arteriosa sono riportati in base ai parametri vitali fondamentali.

*Vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego».

**Vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego».

Metabolizzatori lenti (PM) CYP2D6:

Le seguenti reazioni avverse sono state osservate in almeno il 2% dei pazienti classificati come metabolizzatori lenti (PM) CYP2D6, con una frequenza statisticamente significativamente più alta nei pazienti PM rispetto ai pazienti metabolizzatori rapidi (EM) CYP2D6: riduzione dell'appetito (24,1% PM, 17% EM); insonnia complessiva (inclusa insonnia, disturbi del sonno, difficoltà ad addormentarsi, 14,9% PM, 9,7% EM); depressione complessiva (inclusa depressione, disturbo depressivo maggiore, sintomi depressivi, abbassamento dell'umore e disforia, 6,5% PM e 4,1% EM), perdita di peso (7,3% PM, 4,4% EM), stipsi (6,8% PM, 4,3% EM), tremore (4,5% PM, 0,9% EM), sedazione (3,9% PM, 2,1% EM), scorticature (3,9% PM, 1,7% EM), enuresi (3% PM, 1,2% EM), congiuntivite (2,5% PM, 1,2% EM), sincope (2,5% PM, 0,7% EM), risveglio precoce mattutino (2,3% PM, 0,8% EM), midriasi (2% PM, 0,6% EM). Il seguente evento non soddisfaceva i criteri definiti ma merita menzione: disturbo d'ansia generalizzato (0,8% PM e 0,1% EM). Inoltre, negli studi della durata fino a 10 settimane, la perdita di peso è risultata più marcata nei pazienti PM (in media 0,6 kg negli EM e 1,1 kg nei PM).

Adulti

Profilo di sicurezza sintetico

Negli studi clinici condotti su adulti con ADHD, la frequenza delle reazioni avverse durante il trattamento con atomoxetina è stata più elevata nei seguenti sistemi/organi: disturbi gastrointestinali, del sistema nervoso e disturbi psichici. Le reazioni avverse più frequenti (≥ 5%) segnalate sono state riduzione dell'appetito (14,9%), insonnia (11,3%), cefalea (16,3%), bocca secca (18,4%) e nausea (26,7%). La maggior parte di questi eventi era di intensità lieve o moderata, mentre le reazioni avverse gravi più comuni sono state nausea, insonnia, affaticamento e cefalea. I sintomi di ritenzione urinaria o difficoltà urinarie negli adulti devono essere considerati potenzialmente correlati all'uso di atomoxetina.

Le seguenti reazioni avverse si basano su segnalazioni di eventi avversi e risultati di esami di laboratorio durante studi clinici, nonché su segnalazioni spontanee post-marketing nell'uso negli adulti.

Categorie di frequenza: molto frequente (≥ 1/10), frequente (da ≥ 1/100 a < 1/10), non frequente (da ≥ 1/1.000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: molto frequente – riduzione dell'appetito.

Disturbi psichici: molto frequente – insonnia²; frequente – eccitazione*, riduzione del desiderio sessuale, disturbi del sonno, depressione e abbassamento dell'umore*, ansia; non frequente – ideazione suicidaria*, aggressività, ostilità e labilità emotiva*, ansia, tic*; raro – psicosi (inclusa allucinazioni)*.

Sistema nervoso: molto frequente – cefalea; frequente – vertigini, alterazione del gusto, parestesia, sonnolenza (inclusa sedazione), tremore; non frequente – sincope, emicrania, ipoestesia*; raro – crisi**.

Organi della vista: non frequente – offuscamento della vista.

Cuore: frequente – palpitazioni, tachicardia; non frequente – allungamento dell'intervallo QT**.

Vasi sanguigni: frequente – iperemia, vampate; non frequente – freddolosità degli arti; raro – malattia di Raynaud.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: non frequente – dispnea (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Apparato gastrointestinale: molto frequente – bocca secca, nausea; frequente – dolore addominale¹, stipsi, dispepsia, meteorismo, vomito.

Fegato e vie biliari: raro – livelli patologici/aumento dei livelli degli enzimi epatici, ittero, epatite, danno epatico, insufficienza epatica acuta, aumento dei livelli ematici di bilirubina*.

Pelle e tessuto sottocutaneo: frequente – dermatite, iperidrosi, eruzione cutanea; non frequente – reazioni allergiche⁴, prurito, orticaria.

Apparato muscoloscheletrico e tessuti connettivi: non frequente – crampi muscolari.

Renella e apparato urinario: frequente – disuria, poliuria, difficoltà urinarie, ritenzione urinaria; non frequente – impulso urinario.

Sistema riproduttivo e ghiandole mammarie: frequente – dismenorrea, disturbi dell'eiaculazione, disfunzione erettile, prostatite, dolore genitale nei pazienti di sesso maschile; non frequente – incapacità di eiaculazione, ciclo mestruale irregolare, disturbi dell'orgasmo; raro – priapismo.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione: frequente – astenia, affaticamento, apatia, brividi, sensazione di irrequietezza, irritabilità, sete; non frequente – sensazione di freddo, dolore toracico (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Risultati di esami di laboratorio e strumentali: molto frequente – aumento della pressione arteriosa³, aumento della frequenza cardiaca³; frequente – perdita di peso.

¹ Include anche dolore nell'area superiore dell'addome, disagio gastrico, disagio addominale e disagio epigastrico.

² Include difficoltà ad addormentarsi, disturbi del sonno notturno e disturbi del risveglio (risveglio precoce mattutino).

³ I risultati relativi alla frequenza cardiaca e pressione arteriosa sono riportati in base ai parametri vitali fondamentali.

⁴ Include reazioni anafilattiche e angioedema.

*Vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego».

**Vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego».

Metabolizzatori lenti (PM) CYP2D6

I seguenti eventi avversi sono stati osservati in almeno il 2% dei pazienti classificati come metabolizzatori lenti (PM) CYP2D6, con una frequenza statisticamente significativamente più alta nei pazienti PM rispetto ai pazienti metabolizzatori rapidi (EM) CYP2D6: vista offuscata (3,9% PM, 1,3% EM), bocca secca (34,5% PM, 17,4% EM), stipsi (11,3% PM, 6,7% EM), sensazione di irrequietezza (4,9% PM, 1,9% EM), riduzione dell'appetito (23,2% PM, 14,7% EM), tremore (5,4% PM, 1,2% EM), insonnia (19,2% PM, 11,3% EM), disturbi del sonno (6,9% PM, 3,4% EM), disturbi durante il sonno (5,4% PM, 2,7% EM), risveglio precoce mattutino (3% PM, 0,9% EM), ritenzione urinaria (5,9% PM, 1,2% EM), disfunzione erettile (20,9% PM, 8,9% EM), disturbi dell'eiaculazione (6,1% PM, 2,2% EM), iperidrosi (14,8% PM, 6,8% EM), freddolosità degli arti (3% PM, 0,5% EM).

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale, in un luogo inaccessibile ai bambini. Non richiede condizioni particolari di conservazione.

Confezionamento.

Per capsule da 10 mg: 7 capsule in blister; 1 blister per confezione in cartone.

Per capsule da 18 mg, 25 mg e 40 mg: 7 capsule in blister; 1 o 2 blister per confezione in cartone.

Categoria di vendita. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

FARMATEN INTERNATIONAL S.A.

FARMATEN S.A.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Industrial Park Sapes, Prefettura Rodopi, blocco n. 5, Rodopi 69300, Grecia.

Dervenakion 6, Pallini Attica 15351, Grecia.