ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE АСТИН® (ASTIN)

Composizione:

principio attivo: atorvastatina calcio triidrato;

1 compressa contiene atorvastatina calcio triidrato equivalente ad atorvastatina 10 mg o 20 mg o 40 mg o 80 mg;

eccipienti: cellulosa microcristallina (Avicel PH 101); carbonato di calcio; lattosio monoidrato (Super tab 11 SD); sodio croscarmellosio (Ac-Di-Sol); idrossipropilcellulosa (Klucel EXF); polisorbato 80 (Tween 80); magnesio stearato (VG-EP); rivestimento pellicolare Opadry white (YS-1-7040): HPMC 2910/idrossipropilmetilcellulosa, macrogol/PEG, biossido di titanio (E 171), talco.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse da 10 mg: compresse bianche o quasi bianche, rivestite con film, di forma ovale, con incisione «I» su un lato e «90» sull'altro, di dimensioni approssimative di 9,70 mm di lunghezza e 5,10 mm di larghezza;

compresse da 20 mg: compresse bianche o quasi bianche, rivestite con film, di forma ovale, con incisione «I» su un lato e «91» sull'altro, di dimensioni approssimative di 12,00 mm di lunghezza e 6,50 mm di larghezza;

\u>compresse da 40 mg: compresse bianche o quasi bianche, rivestite con film, di forma ovale, con incisione «I» su un lato e «92» sull'altro, di dimensioni approssimative di 15,30 mm di lunghezza e 8,00 mm di larghezza;

\u>compresse da 80 mg: compresse bianche o quasi bianche, rivestite con film, di forma ovale, con incisione «I» su un lato e «93» sull'altro, di dimensioni approssimative di 19,00 mm di lunghezza e 10,40 mm di larghezza.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti ipolipemizzanti. Inibitori dell'HMG-CoA reduttasi. Codice ATC C10A A05.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Astine® è un medicinale ipolipemizzante sintetico. L'atorvastatina è un inibitore della 3-idrossi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reduttasi, l'enzima che catalizza la trasformazione dell'HMG-CoA in mevalonato, fase iniziale e limitante della biosintesi del colesterolo.

L'atorvastatina è un inibitore selettivo e competitivo della HMG-CoA reduttasi, l'enzima responsabile della velocità di conversione dell'HMG-CoA in mevalonato, precursore degli steroli, incluso il colesterolo.

Nei modelli sperimentali sugli animali, l'atorvastatina riduce i livelli plasmatici di colesterolo e lipoproteine inibendo la HMG-CoA reduttasi epatica e la sintesi del colesterolo, aumentando inoltre il numero di recettori epatici per le lipoproteine a bassa densità (LDL) sulla superficie cellulare, favorendo così l'assorbimento e il catabolismo delle LDL, riducendo inoltre la produzione e il numero di queste particelle.

L'atorvastatina e alcuni suoi metaboliti sono farmacologicamente attivi nell'uomo. Il fegato è il principale sito d'azione dell'atorvastatina, dove svolge un ruolo centrale nella sintesi del colesterolo e nella clearance delle LDL. La riduzione del colesterolo LDL è meglio correlata alla dose del farmaco che alla sua concentrazione sistemica. La scelta della dose deve essere effettuata in base alla risposta terapeutica (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Farmacocinetica

Assorbimento. L'atorvastatina viene rapidamente assorbita dopo somministrazione orale, raggiungendo la concentrazione massima plasmatica (Cmax) entro 1-2 ore. Il grado di assorbimento aumenta proporzionalmente alla dose di Astine®. La biodisponibilità assoluta dell'atorvastatina (principio attivo) è di circa il 14%, mentre la biodisponibilità sistemica dell'attività inibitoria sulla HMG-CoA reduttasi è di circa il 30%. La bassa disponibilità sistemica del farmaco è attribuita al clearance presistemico nella mucosa gastrointestinale e/o alla biotrasformazione presistemica epatica. Sebbene il cibo riduca la velocità e il grado di assorbimento del farmaco rispettivamente di circa il 25% e il 9%, in base ai parametri Cmax e AUC (area sotto la curva concentrazione-tempo), la riduzione del colesterolo LDL è simile sia che Astine® venga assunto con o senza cibo. Quando l'atorvastatina viene somministrata la sera, la sua concentrazione plasmatica è inferiore (di circa il 30% in termini di Cmax e AUC) rispetto alla somministrazione mattutina. Tuttavia, la riduzione del colesterolo LDL è simile indipendentemente dall'orario di assunzione (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Distribuzione. Il volume di distribuzione medio dell'atorvastatina è di circa 381 litri. Oltre il 98% del farmaco è legato alle proteine plasmatiche. Il rapporto concentrazione sangue/plasma, pari a circa 0,25, indica un scarso passaggio del farmaco nei globuli rossi. Sulla base di studi effettuati nei ratti, si ritiene che l'atorvastatina possa passare nel latte materno (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali»).

Metabolismo. L'atorvastatina viene ampiamente metabolizzata in derivati orto- e para-idrossilati e in diversi prodotti di ossidazione beta. Studi in vitro hanno dimostrato che l'inibizione della HMG-CoA reduttasi da parte dei metaboliti orto- e para-idrossilati è equivalente a quella dell'atorvastatina stessa. Circa il 70% dell'attività inibitoria circolante sulla HMG-CoA reduttasi è attribuibile ai metaboliti attivi. Studi in vitro indicano un ruolo importante del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) nel metabolismo dell'atorvastatina, coerentemente con l'aumento della concentrazione plasmatica di atorvastatina nell'uomo dopo somministrazione concomitante di eritromicina, un noto inibitore di questo isoenzima (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Eliminazione. L'atorvastatina e i suoi metaboliti vengono eliminati principalmente attraverso la bile dopo metabolismo epatico e/o extraepatico, ma non subiscono circolazione enteroepatica. L'emivita media di eliminazione dell'atorvastatina dal plasma umano è di circa 14 ore, mentre il tempo di dimezzamento dell'attività inibitoria sulla HMG-CoA reduttasi è compreso tra 20 e 30 ore, a causa dell'effetto dei metaboliti attivi. Dopo somministrazione orale, meno del 2% della dose viene escreto nelle urine.

Popolazioni particolari

Anziani. La concentrazione plasmatica di atorvastatina è più elevata (Cmax di circa il 40% e AUC di circa il 30%) in volontari sani anziani (di età ≥ 65 anni) rispetto ai giovani adulti. Dati clinici indicano una maggiore riduzione delle LDL con qualsiasi dose del farmaco negli anziani rispetto ai pazienti più giovani (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Bambini. Il chiarimento apparente dopo somministrazione orale di atorvastatina nei bambini è risultato simile a quello negli adulti, scalato alometricamente per massa corporea, poiché la massa corporea è risultata l'unica covariata significativa nel modello farmacocinetico di popolazione dell'atorvastatina, basato su dati provenienti da uno studio aperto di 8 settimane che includeva bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote (età 10-17 anni).

Sesso. La concentrazione plasmatica di atorvastatina nelle donne differisce da quella negli uomini (Cmax circa il 20% più alta e AUC circa il 10% più bassa). Tuttavia, non vi è differenza clinicamente significativa nella riduzione del colesterolo LDL tra uomini e donne trattati con atorvastatina.

Compromissione renale. Le malattie renali non influenzano la concentrazione plasmatica di atorvastatina né la riduzione del colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (C-LDL), pertanto non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti con compromissione renale (vedi sezioni «Avvertenze speciali» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Emodialisi. Nonostante non siano stati condotti studi su pazienti con insufficienza renale terminale, si ritiene che l'emodialisi non aumenti in modo significativo il chiarimento dell'atorvastatina, poiché il farmaco si lega intensamente alle proteine plasmatiche.

Insufficienza epatica. La concentrazione plasmatica di atorvastatina è notevolmente aumentata nei pazienti con malattia epatica cronica alcolica. I valori di Cmax e AUC sono quattro volte superiori nei pazienti con epatopatia di classe A secondo la scala di Child-Pugh. Nei pazienti con epatopatia di classe B secondo la scala di Child-Pugh, i valori di Cmax e AUC aumentano rispettivamente di circa 16 e 11 volte (vedi sezione «Controindicazioni»).

Studi di interazione farmacologica. L'atorvastatina è un substrato dei trasportatori epatici OATP1B1 e OATP1B3. I metaboliti dell'atorvastatina sono substrati di OATP1B1. L'atorvastatina è inoltre identificata come substrato del trasportatore efflussivo proteina della resistenza al cancro al seno (BCRP), che può limitare l'assorbimento intestinale e la clearance biliare dell'atorvastatina.

Tabella 1

Effetto dei farmaci concomitanti sulla farmacocinetica dell'atorvastatina

& Rapporto tra i metodi di trattamento (somministrazione concomitante del medicinale con atorvastatina rispetto alla somministrazione di atorvastatina da sola).

Per informazioni sulla rilevanza clinica, vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Proprietà particolari di impiego».

* Sono stati riportati aumenti maggiori dell’AUC (rapporto dell’AUC fino a 2,5) e/o della Cmax (rapporto della Cmax fino a 1,71) in caso di consumo eccessivo di succo di pompelmo (750 ml – 1,2 litri al giorno o più).

** Rapporto basato su un singolo campione prelevato 8-16 ore dopo la somministrazione della dose.

† A causa del meccanismo di doppia interazione della rifampicina, si raccomanda la somministrazione concomitante di atorvastatina con rifampicina, poiché è stato dimostrato che l’assunzione differita di atorvastatina dopo la somministrazione di rifampicina è associata ad una significativa riduzione della concentrazione plasmatica di atorvastatina.

‡ La dose della combinazione di farmaci saquinavir + ritonavir in questo studio non corrisponde alla dose clinicamente utilizzata. L’aumento dell’esposizione all’atorvastatina nelle condizioni cliniche sarà probabilmente superiore a quello osservato in questo studio. Pertanto, il medicinale deve essere utilizzato con cautela e alla dose più bassa necessaria.

Tabella 2

Effetto dell’atorvastatina sulla farmacocinetica dei medicinali somministrati contemporaneamente

Per informazioni sulla rilevanza clinica, vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione».

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Prevenzione delle malattie cardiovascolari negli adulti

Per pazienti adulti senza malattia coronarica clinicamente manifesta, ma con più fattori di rischio per lo sviluppo della malattia coronarica, come età, fumo di tabacco, ipertensione arteriosa, bassi livelli di HDL-colesterolo o storia familiare di malattia coronarica precoce, Astine® è indicato per:

• ridurre il rischio di infarto miocardico;
• ridurre il rischio di ictus;
• ridurre il rischio di interventi di rivascolarizzazione e angina.

Per pazienti adulti con diabete mellito di tipo II e senza malattia coronarica clinicamente manifesta, ma con diversi fattori di rischio per lo sviluppo della malattia coronarica, come retinopatia, albuminuria, fumo di tabacco o ipertensione arteriosa, Astine® è indicato per:

• ridurre il rischio di infarto miocardico;
• ridurre il rischio di ictus.

Per pazienti adulti con malattia coronarica clinicamente manifesta, Astine® è indicato per:

• ridurre il rischio di infarto miocardico non fatale;
• ridurre il rischio di ictus fatale e non fatale;
• ridurre il rischio di interventi di rivascolarizzazione;
• ridurre il rischio di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca congestizia;
• ridurre il rischio di angina.

Ipelipidemia

Negli adulti:

• come complemento alla dieta per ridurre i livelli elevati di colesterolo totale, colesterolo LDL, apolipoproteina B e trigliceridi, nonché per aumentare i livelli di colesterolo HDL in pazienti con ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non familiare) e dislipidemia mista (tipi IIa e IIb secondo la classificazione di Fredrickson);
• come complemento alla dieta per il trattamento di pazienti con livelli elevati di trigliceridi sierici (tipo IV secondo la classificazione di Fredrickson);
• per il trattamento di pazienti con disbetalipoproteinemia primaria (tipo III secondo la classificazione di Fredrickson) quando la dieta non è sufficientemente efficace;
• per ridurre il colesterolo totale e il colesterolo LDL in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote, come complemento ad altre terapie ipolipemizzanti (ad esempio aferesi LDL) o quando tali terapie non sono disponibili.

Negli bambini:

• come complemento alla dieta per ridurre i livelli di colesterolo totale, colesterolo LDL e apolipoproteina B in bambini di età compresa tra 10 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote, quando, dopo un adeguato trattamento dietetico, i risultati degli esami sono:

a) colesterolo LDL ≥ 190 mg/dl (4,91 mmol/l) oppure

b) colesterolo LDL ≥ 160 mg/dl (4,14 mmol/l) e:

• storia familiare di malattie cardiovascolari precoci oppure
• due o più altri fattori di rischio per malattie cardiovascolari presenti nel paziente pediatrico.

Controindicazioni

• Malattia epatica attiva, che può includere un aumento persistente dei livelli di transaminasi epatiche di etiologia sconosciuta.
• Ipersensibilità a uno qualsiasi dei componenti del medicinale.
• Gravidanza.
• Allattamento al seno.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Il rischio di sviluppare miopatia durante il trattamento con le statine aumenta con l'uso concomitante di derivati dell'acido fibrinico, dosi lipidomodificanti di niacina, ciclosporina o potenti inibitori del citocromo P450 3A4 (CYP 3A4) (ad esempio claritromicina, inibitori della proteasi dell'HIV e del virus dell'epatite C e itraconazolo) (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Posologia e modo di somministrazione»).

Potenti inibitori del CYP 3A4. L'atorvastatina è metabolizzata dal citocromo P450 3A4. L'uso concomitante di Astine® con potenti inibitori del CYP 3A4 può portare a un aumento della concentrazione plasmatica di atorvastatina (vedi tabella 1 e informazioni dettagliate riportate di seguito). Il grado di interazione e potenziamento dell'effetto dipende dalla variabilità dell'effetto sul CYP 3A4. Si raccomanda di evitare, se possibile, l'uso concomitante con potenti inibitori del CYP 3A4 (ad esempio ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo, alcuni farmaci antivirali per il trattamento dell'HCV (ad esempio elbasvir/grazoprevir) e inibitori della proteasi dell'HIV, compresi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir). Se non è possibile evitare l'uso concomitante di questi farmaci con atorvastatina, si deve considerare la possibilità di utilizzare dosi più basse, iniziali e massime, di atorvastatina. Si raccomanda inoltre un adeguato monitoraggio clinico del paziente (vedi tabella 3).

Gli inibitori moderati del CYP 3A4 (ad esempio eritromicina, diltiazem, verapamil e fluconazolo) possono aumentare la concentrazione plasmatica di atorvastatina (vedi tabella 1). L'uso concomitante di eritromicina e statine è associato a un aumento del rischio di miopatia. Studi di interazione farmacologica per valutare l'effetto di amiodarone o verapamil sull'atorvastatina non sono stati condotti. È noto che amiodarone e verapamil inibiscono l'attività del CYP 3A4; pertanto, l'uso concomitante di questi farmaci con atorvastatina può portare a un aumento dell'esposizione all'atorvastatina. Di conseguenza, nell'uso concomitante di atorvastatina e questi inibitori moderati del CYP 3A4, si deve considerare la possibilità di prescrivere dosi massime più basse di atorvastatina e di effettuare un monitoraggio clinico del paziente. Si raccomanda inoltre un monitoraggio clinico del paziente dopo l'inizio del trattamento con un inibitore o dopo l'aggiustamento della sua dose.

Succo di pompelmo. Contiene uno o più componenti che inibiscono il CYP 3A4 e possono aumentare la concentrazione plasmatica di atorvastatina, specialmente con un consumo eccessivo di succo di pompelmo (più di 1,2 litri al giorno).

Claritromicina. L'AUC di atorvastatina aumenta significativamente quando atorvastatina 80 mg viene assunta contemporaneamente a claritromicina (500 mg due volte al giorno), rispetto all'assunzione di sola atorvastatina (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Pertanto, nei pazienti che assumono claritromicina, si deve usare cautela nell'assunzione di Astine® a dosi superiori a 20 mg (vedi sezioni «Posologia e modo di somministrazione» e «Dose e modalità di somministrazione»).

Combinazione di inibitori della proteasi. L'AUC di atorvastatina aumenta significativamente con l'uso concomitante di atorvastatina con diverse combinazioni di inibitori della proteasi (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Nei pazienti che assumono tipranavir + ritonavir o glecaprevir + pibrentasvir, si deve evitare l'uso concomitante di Astine®. Nei pazienti che assumono lopinavir + ritonavir o simeprevir, Astine® deve essere somministrato alla dose minima necessaria. Per i pazienti che assumono saquinavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir + ritonavir o elbasvir + grazoprevir, la dose di Astine® non deve superare i 20 mg. Per i pazienti che assumono nelfinavir, la dose di Astine® non deve superare i 40 mg, e si raccomanda un attento monitoraggio clinico di tali pazienti (vedi sezioni «Posologia e modo di somministrazione» e «Dose e modalità di somministrazione»).

Itraconazolo. L'AUC di atorvastatina aumenta significativamente con l'uso concomitante di atorvastatina 40 mg e itraconazolo 200 mg (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Pertanto, nei pazienti che assumono itraconazolo, si deve usare cautela se la dose di Astine® supera i 20 mg (vedi sezioni «Posologia e modo di somministrazione» e «Dose e modalità di somministrazione»).

Ciclosporina. L'atorvastatina è un substrato dei trasportatori epatici. I metaboliti dell'atorvastatina sono substrati del trasportatore OATP1B1. Gli inibitori dell'OATP1B1 (ad esempio ciclosporina) possono aumentare la biodisponibilità dell'atorvastatina. L'AUC di atorvastatina aumenta significativamente quando viene assunta a 10 mg contemporaneamente a ciclosporina a 5,2 mg/kg/die, rispetto al valore corrispondente con sola atorvastatina (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Si deve evitare l'uso concomitante di Astine® e ciclosporina (vedi sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Letermovir. L'uso concomitante di atorvastatina 20 mg e letermovir 480 mg al giorno ha portato a un potenziamento dell'effetto dell'atorvastatina (rapporto AUC: 3,29) (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Letermovir è un inibitore dei trasportatori di efflusso P-gp, BCRP, MRP2, OAT2 e del trasportatore epatico OATP1B1/1B3, quindi potenzia l'effetto dell'atorvastatina. La dose di Astine® non deve superare i 20 mg al giorno (vedi sezione «Dose e modalità di somministrazione»).

Il grado delle interazioni farmacologiche mediate da CYP3A e OATP1B1/1B3 sui farmaci concomitanti può variare quando letermovir viene assunto contemporaneamente a ciclosporina. L'uso di Astine® non è raccomandato nei pazienti che assumono letermovir contemporaneamente a ciclosporina.

Glecaprevir e pibrentasvir, elbasvir e grazoprevir. L'uso concomitante di glecaprevir e pibrentasvir o di elbasvir e grazoprevir può portare a un aumento della concentrazione plasmatica di atorvastatina e a un rischio aumentato di miopatia.

Con l'uso concomitante di glecaprevir e pibrentasvir con atorvastatina, la concentrazione plasmatica di atorvastatina aumenta fino a 8,3 volte, parzialmente a causa dell'inibizione di BCRP, OATP1B1/1B3 e CYP3A; pertanto, non è raccomandato l'uso concomitante di Astine® in pazienti che assumono contemporaneamente medicinali contenenti glecaprevir e pibrentasvir.

Con l'uso concomitante di elbasvir e grazoprevir con atorvastatina, la concentrazione plasmatica di atorvastatina aumenta fino a 1,9 volte, parzialmente a causa dell'inibizione di BCRP, OATP1B1/1B3 e CYP3A; pertanto, la dose di Astine® non deve superare i 20 mg al giorno nei pazienti che assumono contemporaneamente medicinali contenenti elbasvir e grazoprevir (vedi sezioni «Farmacocinetica», «Posologia e modo di somministrazione», «Dose e modalità di somministrazione»).

Le raccomandazioni mediche sull'uso di farmaci interagenti sono riassunte nella tabella 3 (vedi anche sezioni «Proprietà farmacologiche», «Posologia e modo di somministrazione», «Dose e modalità di somministrazione»).

Tabella 3

Interazioni tra farmaci associate a un rischio aumentato di miopatia/rabdomiolisi

* Utilizzare alla dose più bassa necessaria.

Gemfibrozil. A causa dell’aumentato rischio di miopatia/rabdomiolisi con l’uso concomitante di inibitori della HMG-CoA reduttasi e gemfibrozil, si deve evitare l’associazione di Astine® con gemfibrozil (vedere la sezione «Avvertenze speciali d’impiego»).

Altri fibrati. Poiché è noto che il rischio di sviluppare miopatia durante il trattamento con inibitori della HMG-CoA reduttasi aumenta con l’uso concomitante di altri fibrati, Astine® deve essere utilizzato con cautela in caso di associazione con altri fibrati (vedere la sezione «Avvertenze speciali d’impiego»).

Niacina. Il rischio di effetti avversi a carico dei muscoli scheletrici può aumentare con l’uso concomitante di niacina; pertanto, in tali condizioni si dovrà considerare la possibilità di ridurre la dose di Astine® (vedere la sezione «Avvertenze speciali d’impiego»).

Rifampicina o altri induttori del citocromo P450 3A4. L’uso concomitante del medicinale con induttori del citocromo P450 3A4 (ad esempio efavirenz, rifampicina) può causare una riduzione instabile della concentrazione plasmatica di atorvastatina. A causa del meccanismo di interazione doppia della rifampicina, si raccomanda l’assunzione contemporanea di Astine® con rifampicina, poiché è stato dimostrato che un’assunzione differita del medicinale dopo la somministrazione di rifampicina è associata a una significativa riduzione della concentrazione plasmatica di atorvastatina.

Cloridrato di diltiazem. L’assunzione concomitante di atorvastatina (40 mg) e diltiazem (240 mg) è associata a un aumento della concentrazione plasmatica di atorvastatina.

Cimetidina. Gli studi condotti non hanno evidenziato segni di interazione tra atorvastatina e cimetidina.

Antiacidi. L’assunzione orale concomitante di atorvastatina e di una sospensione di antiacido contenente idrossido di magnesio e alluminio è associata a una riduzione della concentrazione plasmatica di atorvastatina di circa il 35%. Tuttavia, l’effetto ipolipemizzante dell’atorvastatina non è stato modificato.

Colestipolo. La concentrazione plasmatica di atorvastatina è risultata inferiore (rapporto concentrazioni di atorvastatina 0,74) con l’assunzione concomitante di atorvastatina e colestipolo. Tuttavia, l’effetto ipolipemizzante della combinazione di atorvastatina e colestipolo è risultato superiore a quello ottenuto con l’assunzione di ciascun farmaco separatamente.

Azitromicina. L’uso concomitante di atorvastatina (10 mg una volta al giorno) e azitromicina (500 mg una volta al giorno) non è associato a variazioni della concentrazione plasmatica di atorvastatina.

Inibitori del trasporto. Gli inibitori delle proteine di trasporto (ad esempio ciclosporina, letermovir) possono aumentare il livello di esposizione sistemica all’atorvastatina (vedere tabella 1). L’effetto dell’inibizione dei trasportatori di accumulo sulla concentrazione di atorvastatina nelle cellule epatiche non è noto. Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante di questi farmaci, si raccomanda una riduzione della dose e un monitoraggio clinico dell’efficacia dell’atorvastatina (vedere tabella 1).

Ezetimibe. L’uso di ezetimibe come monoterapia è associato allo sviluppo di effetti avversi a carico del sistema muscolare, inclusa la rabdomiolisi. Pertanto, con l’uso concomitante di ezetimibe e atorvastatina, il rischio di sviluppare tali effetti aumenta. Si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico di questi pazienti.

Acido fusidico. L’uso sistemico concomitante di acido fusidico con le statine può aumentare il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi. Il meccanismo di questa interazione (se farmacodinamico o farmacocinetico, o entrambi) non è noto. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi quelli con esito fatale) in pazienti che assumevano questa combinazione di farmaci.

Se è necessario l’uso sistemico di acido fusidico, si deve interrompere l’assunzione di atorvastatina per tutta la durata del trattamento con acido fusidico (vedere la sezione «Avvertenze speciali d’impiego»).

Digossina. L’uso concomitante di dosi multiple di atorvastatina e digossina aumenta le concentrazioni plasmatiche di digossina a stato stazionario (vedere la sezione «Farmacocinetica»). Si deve monitorare adeguatamente lo stato dei pazienti che assumono digossina.

Contraccettivi orali. L’uso concomitante di atorvastatina con contraccettivi orali aumenta i valori di AUC di noretisterone ed etinilestradiolo (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»). Tali aumenti devono essere presi in considerazione nella scelta di un contraccettivo orale per una donna che assume Astine®.

Warfarina. L’atorvastatina non ha avuto effetti clinicamente significativi sul tempo di protrombina nei pazienti sottoposti a trattamento prolungato con warfarina.

Colchicina. Sono stati riportati casi di miopatia, inclusa rabdomiolisi, con l’uso concomitante di atorvastatina e colchicina; pertanto, si deve prescrivere atorvastatina con cautela in associazione con colchicina.

Daptomicina. Sono stati riportati casi di miopatia e/o rabdomiolisi con l’uso concomitante di inibitori della HMG-CoA reduttasi (inclusa atorvastatina) e daptomicina. Se non è possibile evitare l’uso concomitante, si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico (vedere la sezione «Avvertenze speciali d’impiego»).

Altri medicinali. Studi clinici hanno dimostrato che l’uso concomitante di atorvastatina con farmaci antipertensivi e durante terapia sostitutiva con estrogeni non è stato associato a effetti avversi clinicamente significativi. Non sono stati condotti studi sull’interazione con altri farmaci.

Caratteristiche particolari di impiego

Muscoli scheletrici

Sono stati segnalati raramente casi di rabdomiolisi con insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria durante l'uso di atorvastatina e di altri medicinali appartenenti alla stessa classe. La presenza di compromissione della funzionalità renale anamnestica può rappresentare un fattore di rischio per lo sviluppo di rabdomiolisi. Tali pazienti richiedono un monitoraggio più accurato per rilevare eventuali alterazioni a carico dei muscoli scheletrici.

L'atorvastatina, come altri farmaci della classe delle statine, può occasionalmente causare miopatia, definita come dolore muscolare o debolezza muscolare in associazione con un aumento dei livelli di creatinfosfochinasi (CPK) superiore a 10 volte il limite superiore della norma. L'uso concomitante di dosi più elevate di atorvastatina con determinati medicinali, come ciclosporina e potenti inibitori del CYP3A4 (ad esempio claritromicina, itraconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV e del virus dell'epatite C), aumenta il rischio di miopatia/rabdomiolisi.

Sono state segnalate raramente forme di miopatia necrotizzante mediata da meccanismi immunologici (IMNM), una miopatia autoimmune associata all'uso di statine. L'IMNM si caratterizza per: debolezza muscolare prossimale e livelli elevati di creatinchinasi nel siero, che persistono nonostante l'interruzione del trattamento con statine; la biopsia muscolare rivela una miopatia necrotizzante senza significativa infiammazione; si osserva un miglioramento con l'uso di agenti immunosoppressivi.

La possibilità di sviluppare miopatia deve essere considerata in ogni paziente con mialgia diffusa, dolore o debolezza muscolare e/o un significativo aumento della CPK. Ai pazienti va raccomandato di segnalare immediatamente qualsiasi episodio di dolore muscolare, sensibilità dolorosa o debolezza muscolare di origine sconosciuta, specialmente se accompagnato da malessere generale o febbre, o se i sintomi muscolari persistono dopo l'interruzione di Astine®. Il trattamento con il medicinale deve essere interrotto in caso di aumento significativo dei livelli di CPK, di diagnosi o sospetto di miopatia.

Il rischio di miopatia durante il trattamento con medicinali di questa classe aumenta con l'uso concomitante di farmaci riportati nella tabella 3. I medici che considerano la terapia combinata con Astine® e uno qualsiasi di questi medicinali devono attentamente valutare i potenziali benefici e i rischi, e monitorare attentamente i pazienti per eventuali segni di dolore, sensibilità dolorosa o debolezza muscolare, specialmente durante i primi mesi di terapia e in ogni fase di aggiustamento posologico con aumento della dose di uno dei farmaci. Va considerata la possibilità di utilizzare dosi iniziali e di mantenimento più basse di atorvastatina quando somministrata contemporaneamente a questi medicinal游戏副本

Modalità e posologia di somministrazione

Ipelipidemia e dislipidemia mista

La dose raccomandata iniziale di Astine® è di 10 o 20 mg una volta al giorno. Nei pazienti che richiedono una riduzione significativa del colesterolo LDL (superiore al 45%), la terapia può essere iniziata con una dose di 40 mg una volta al giorno. L'intervallo posologico del farmaco va da 10 a 80 mg una volta al giorno. Il farmaco può essere assunto in una singola dose in qualsiasi momento della giornata, indipendentemente dall'assunzione dei pasti. La dose iniziale e di mantenimento di Astine® deve essere individualizzata in base all'obiettivo terapeutico e alla risposta individuale. Dopo l'inizio del trattamento e/o l'aggiustamento della dose, i livelli lipidici devono essere valutati dopo 2-4 settimane e la dose deve essere adeguatamente aggiustata.

Ipocolesterolemia familiare eterozigote nei bambini di età compresa tra 10 e 17 anni

La dose raccomandata iniziale di Astine® è di 10 mg/die. L'intervallo posologico abituale è compreso tra 10 e 20 mg per via orale una volta al giorno. Le dosi devono essere individualizzate in base all'obiettivo terapeutico. L'aggiustamento della dose deve essere effettuato a intervalli di almeno 4 settimane.

Ipocolesterolemia familiare omozigote

La dose di Astine® nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote varia da 10 a 80 mg al giorno. Astine® deve essere utilizzato come terapia aggiuntiva ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio aferesi LDL) oppure quando tali trattamenti non sono disponibili.

Terapia ipolipemizzante concomitante

Astine® può essere somministrato insieme a sequestranti degli acidi biliari. In generale, la combinazione di inibitori dell'HMG-CoA reduttasi (statine) e fibrati deve essere prescritta con cautela (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Posologia nei pazienti con compromissione renale

Le malattie renali non influiscono né sulle concentrazioni plasmatiche né sulla riduzione del colesterolo LDL con l'atorvastatina; pertanto non è necessario aggiustare la dose del farmaco nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedere le sezioni «Farmacocinetica» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Posologia nei pazienti che assumono ciclosporina, claritromicina, itraconazolo, letermovir o determinati inibitori della proteasi

Si deve evitare il trattamento con Astine® nei pazienti che assumono ciclosporina o inibitori della proteasi dell'HIV tipranavir + ritonavir, o l'inibitore della proteasi del virus dell'epatite C glecaprevir + pibrentasvir, o letermovir in associazione con ciclosporina. Nei pazienti con HIV che assumono lopinavir + ritonavir, Astine® deve essere utilizzato alla dose minima necessaria. Nei pazienti che assumono claritromicina, itraconazolo, elbasvir + grazoprevir, o nei pazienti con HIV che assumono combinazioni di saquinavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir + ritonavir o letermovir, la dose terapeutica di Astine® deve essere limitata a 20 mg e si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico per garantire l'uso della dose minima necessaria. Nei pazienti che assumono l'inibitore della proteasi dell'HIV nelfinavir, il trattamento con Astine® deve essere limitato a una dose massima di 40 mg. Quando l'atorvastatina viene somministrata contemporaneamente ad altri inibitori della proteasi, si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico per garantire l'uso della dose minima necessaria di Astine® (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Bambini

Ipocolesterolemia familiare eterozigote

La sicurezza e l'efficacia dell'atorvastatina sono state stabilite nei bambini di età compresa tra 10 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote, come terapia aggiuntiva alla dieta per ridurre il colesterolo totale, il colesterolo LDL e il livello di apolipoproteina B, quando, dopo un adeguato tentativo di terapia dietetica, si osservano:

• colesterolo LDL ≥ 190 mg/dl (4,91 mmol/l) oppure
• colesterolo LDL ≥ 160 mg/dl (4,14 mmol/l) e
  • anamnesi familiare di ipercolesterolemia familiare o malattie cardiovascolari precoci nei parenti di primo o secondo grado oppure
  • presenza di due o più altri fattori di rischio cardiovascolare.

L'indicazione all'uso di atorvastatina è supportata da studi:

• Uno studio clinico randomizzato controllato con placebo della durata di 6 mesi, condotto su 187 ragazzi e ragazze dopo l'inizio delle mestruazioni, di età compresa tra 10 e 17 anni. I pazienti trattati con atorvastatina in dosi di 10 mg o 20 mg al giorno hanno mostrato un profilo di reazioni avverse complessivamente simile a quello dei pazienti trattati con placebo. In questo studio controllato di breve durata non sono stati osservati effetti significativi del farmaco sulla crescita o sulla maturazione sessuale nei ragazzi o sulla durata del ciclo mestruale nelle ragazze.
• Uno studio aperto non controllato di tre anni, condotto su 163 bambini di età compresa tra 10 e 15 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote, nei quali la dose è stata aggiustata per raggiungere un livello obiettivo di colesterolo LDL < 130 mg/dl (3,36 mmol/l). La sicurezza e l'efficacia dell'atorvastatina nella riduzione del colesterolo LDL sono generalmente sovrapponibili a quelle osservate nei pazienti adulti, nonostante le limitazioni dello studio controllato.

Nelle ragazze dopo l'inizio delle mestruazioni è necessaria una consulenza sulla contraccezione, se appropriato per la paziente.

Non è stato dimostrato che il trattamento con atorvastatina iniziato nell'infanzia riduca la morbilità e la mortalità nell'età adulta.

La sicurezza e l'efficacia del trattamento con atorvastatina non sono state stabilite nei bambini di età inferiore a 10 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote.

Ipocolesterolemia familiare omozigote

L'efficacia clinica dell'atorvastatina in dosi fino a 80 mg/die per un anno è stata valutata in uno studio non controllato su 8 bambini con ipercolesterolemia familiare omozigote.

Sovradosaggio

Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio di Astine®. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere trattato sintomaticamente e, se necessario, devono essere adottate misure di supporto. A causa dell'elevato grado di legame del farmaco alle proteine plasmatiche, non ci si deve attendere un significativo aumento della clearance di Astine® mediante emodialisi.

Effetti indesiderati

Poiché gli studi clinici vengono condotti in condizioni diverse, la frequenza degli effetti indesiderati osservati durante gli studi clinici di un medicinale non può essere direttamente confrontata con quella osservata negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbe non corrispondere alla frequenza osservata nella pratica clinica.

Secondo i dati degli studi clinici, nei pazienti trattati con atorvastatina le reazioni avverse più comuni che hanno portato all'interruzione del trattamento e che si sono verificate con una frequenza maggiore (rispettivamente 9,7% e 9,5% dei pazienti) rispetto al gruppo placebo sono state: mialgia (0,7%), diarrea (0,5%), nausea (0,4%), aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) (0,4%) e aumento degli enzimi epatici (0,4%).

Le reazioni avverse più comuni (≥ 2% rispetto al placebo), indipendentemente dalla causa, nei pazienti che hanno ricevuto placebo negli studi (N = 8755), sono state: nasofaringite (8,3%), artralgia (6,9%), diarrea (6,8%), dolore agli arti (6,0%) e infezioni delle vie urinarie (5,7%).

Tabella 4

Reazioni avverse cliniche verificatesi nel 2% o più dei pazienti trattati con qualsiasi dose di atorvastatina e con una frequenza superiore a quella del gruppo placebo, indipendentemente dal nesso causale (% di pazienti)

Alle altre reazioni avverse riportate durante gli studi controllati con placebo appartengono:

Disturbi generali: malessere, piressia;

Disturbi del sistema gastrointestinale: disagio gastrointestinale, eruttazione, meteorismo, epatite, colestasi;

Disturbi del sistema muscoloscheletrico: dolore muscoloscheletrico, affaticamento muscolare, dolore al collo, gonfiore articolare, tendinopatia (talvolta complicata da rottura del tendine);

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: aumento delle transaminasi, alterazioni dei test di funzionalità epatica, aumento della fosfatasi alcalina nel sangue, aumento dell'attività della creatinfosfocinasi, iperglicemia;

Disturbi del sistema nervoso: incubi;

Disturbi del sistema respiratorio: epistassi;

Disturbi della cute e dei tessuti molli: orticaria;

Disturbi degli organi della vista: visione offuscata, disturbi visivi;

Disturbi dell'udito e dell'equilibrio: acufene;

Disturbi del sistema urinario e riproduttivo: leucocituria;

Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie: ginecomastia.

La frequenza delle reazioni avverse è stata definita come segue: frequente (> 1/100, < 1/10); non frequente (> 1/1000, < 1/100); raro (> 1/10000, < 1/1000); molto raro (< 1/10000).

Disturbi del sistema nervoso: frequente – cefalea; non frequente – vertigini, parestesia, ipoestesia, disgeusia, amnesia; raro – neuropatia periferica; frequenza sconosciuta – miastenia grave.

Disturbi del tratto gastrointestinale: frequente – stitichezza; non frequente – pancreatite, vomito.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: frequente – dolore articolare, dolore alla schiena; raro – miopatia, miosite, rabdomiolisi.

Disturbi generali: non frequente – astenia, dolore toracico, edemi periferici, affaticamento.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: non frequente – ipoglicemia, aumento di peso, anoressia.

Disturbi del fegato e della colecisti: molto raro – insufficienza epatica.

Disturbi della cute e del tessuto connettivo: non frequente – eruzioni cutanee, prurito, alopecia; raro – angioedema, dermatite bollosa (inclusa eritema multiforme), sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica, reazione lichenoide.

Disturbi del sistema respiratorio, del torace e del mediastino: frequente – dolore alla gola e alla laringe.

Disturbi del sangue e dei vasi sanguigni: raro – trombocitopenia, vasculite.

Disturbi del sistema immunitario: frequente – reazioni allergiche; molto raro – anafilassi.

Disturbi degli organi della vista: non frequente – annebbiamento della vista; frequenza sconosciuta – miastenia oculare.

Alterazioni dei risultati degli esami di laboratorio: frequente – alterazioni dei test di funzionalità epatica (aumento dell'attività delle transaminasi nel siero), aumento dell'attività della creatinfosfocinasi nel sangue; non frequente – esito positivo dell'analisi per la presenza di leucociti nell'urina.

Come con altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, nei pazienti che assumevano atorvastatina si è osservato un aumento dell'attività delle transaminasi nel siero. Tali alterazioni erano generalmente lievi, transitorie e non richiedevano intervento o trattamento. Un aumento clinicamente significativo dell'attività delle transaminasi nel siero (oltre 3 volte il limite superiore della norma) è stato osservato nello 0,8% dei pazienti trattati con atorvastatina. Tale aumento aveva un andamento dose-dipendente ed era reversibile in tutti i pazienti.

Nel 2,5% dei pazienti trattati con atorvastatina si è osservato un aumento dell'attività della CK nel siero superiore a 3 volte il limite superiore della norma. Questo dato è in linea con le osservazioni riportate con altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi durante gli studi clinici. Nello 0,4% dei pazienti trattati con atorvastatina si sono osservati livelli superiori a 10 volte il limite superiore della norma.

Sono state riportate reazioni avverse osservate durante gli studi clinici: infezioni del tratto urinario, diabete mellito, ictus.

Reazioni avverse durante gli studi clinici con atorvastatina in bambini

In uno studio controllato di 26 settimane condotto su ragazzi e ragazze dopo l'inizio delle mestruazioni con ipercolesterolemia familiare eterozigote (età compresa tra 10 e 17 anni), il profilo di sicurezza e tollerabilità dell'atorvastatina alla dose di 10-20 mg al giorno, in aggiunta alla dieta per ridurre il colesterolo totale, il colesterolo LDL e l'apolipoproteina B, è stato in generale simile a quello del placebo.

Esperienza post-commercializzazione con atorvastatina.

Durante l'uso post-commercializzazione dell'atorvastatina sono state segnalate le reazioni avverse elencate di seguito. Poiché queste reazioni sono segnalate su base volontaria, non sempre è possibile valutarne con certezza la frequenza o stabilire un rapporto causale con l'uso del farmaco.

Tra le reazioni avverse associate al trattamento con atorvastatina, segnalate dopo l'immissione in commercio, indipendentemente dalla valutazione del rapporto causale, figurano: anafilassi, angioedema, eruzioni bollose (inclusa eritema multiforme esudativa, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica), rabdomiolisi, miosite, affaticamento eccessivo, rottura del tendine, insufficienza epatica fatale e non fatale, vertigini, depressione, neuropatia periferica, pancreatite e malattia polmonare interstiziale.

Sono state segnalate raramente forme di miopatia necrotizzante immunomediata associate all'uso di statine (vedi sezione "Avvertenze particolari e precauzioni di impiego"); disturbi cognitivi (ad esempio perdita di memoria, amnesia, confusione mentale) associati all'uso di statine. Tali disturbi cognitivi sono stati osservati con tutti gli statini. Le segnalazioni generalmente non rientravano nella categoria di reazioni avverse gravi, i sintomi erano reversibili dopo l'interruzione dello statino, con un periodo variabile dall'insorgenza (dal primo giorno a diversi anni) e dalla scomparsa dei sintomi (durata mediana di 3 settimane).

Con l'uso di alcuni statini sono stati descritti effetti indesiderati quali disfunzione sessuale; casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, specialmente durante un trattamento prolungato.

Reazioni avverse segnalate durante le osservazioni post-marketing

Disturbi del sistema emolinfopoietico: trombocitopenia.

Disturbi del sistema immunitario: reazioni allergiche, anafilassi (incluso shock anafilattico).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: aumento di peso.

Disturbi del sistema nervoso: cefalea, ipoestesia, disgeusia.

Disturbi del tratto gastrointestinale: dolore addominale.

Disturbi dell'orecchio e del labirinto: acufene.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: orticaria.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: artralgia, dolore alla schiena.

Disturbi generali: dolore toracico, edema periferico, malessere, affaticamento.

Alterazioni dei risultati degli esami di laboratorio: aumento dell'attività dell'ALT, aumento dell'attività della CK nel plasma.

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'autorizzazione all'immissione in commercio è di grande importanza. Permette di monitorare continuamente il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l'inefficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento. 10 compresse in un blister, 3 blister in una scatola di cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore. Micro Labs Limited

Indirizzo del produttore e sede operativa

Sito n. S.155 - S.159 e N1, Zona Industriale di Veruna, Fase III e Fase IV, Veruna Salkette, In-403 722, India