Aripikad

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Aripikad (Aripicad)

Composizione:

principio attivo: aripiprazolo;

1 compressa contiene 10 mg o 30 mg di aripiprazolo;

eccipienti: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, idrossipropilcellulosa, amido di mais, magnesio stearato, ossido di ferro rosso (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

• compresse da 10 mg: compresse rettangolari di colore rosa, senza rivestimento, con incisione «C173» su un lato;
• compresse da 30 mg: compresse rotonde di colore rosa, senza rivestimento, con incisione «C176» su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Psicofarmaci. Agenti antipsicotici.
Altri agenti antipsicotici. Aripiprazolo. Codice ATC N05AX12.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Si ritiene che l'efficacia dell'aripiprazolo nel trattamento della schizofrenia e del disturbo bipolare di tipo I sia mediata dalla combinazione della sua attività di agonista parziale sui recettori dopaminergici D2 e sui recettori serotoninergici 5HT1, e di antagonista sui recettori serotoninergici 5HT2. L'aripiprazolo mostra proprietà di antagonista negli animali con iperattività dopaminergica e proprietà di agonista negli animali con ipoattività dopaminergica. L'aripiprazolo presenta un'elevata affinità di legame in vitro per i recettori dopaminergici D2 e D3, per i recettori serotoninergici 5HT1a e 5HT2, e un'affinità moderata per i recettori dopaminergici D4, per i recettori serotoninergici 5HT2c e 5HT7, per i recettori alfa-1 adrenergici e per i recettori H1 istaminergici. L'aripiprazolo mostra inoltre un'affinità moderata per il trasportatore di ricaptazione della serotonina e nessuna affinità significativa per i recettori muscarinici. L'interazione con altri recettori, oltre ai sottotipi dopaminergici e serotoninergici, potrebbe spiegare alcuni degli altri effetti clinici dell'aripiprazolo.

L'aripiprazolo, somministrato a soggetti sani in dosi da 0,5 a 30 mg una volta al giorno per 2 settimane, ha determinato una riduzione dose-dipendente del legame di 11C-raclopride, un ligando del recettore D2/D3, nel nucleo caudato e nel putamen, misurata mediante tomografia a emissione di positroni.

Efficacia e sicurezza clinica

Pazienti adulti

Schizofrenia

In tre studi a breve termine (da 4 a 6 settimane) controllati con placebo, che hanno coinvolto 1228 pazienti adulti con schizofrenia con sintomi positivi o negativi, l'aripiprazolo si è associato a un miglioramento statisticamente significativo dei sintomi psicotici rispetto al placebo.

L'aripiprazolo è efficace nel mantenimento del miglioramento clinico durante il proseguimento della terapia in pazienti adulti che hanno mostrato una risposta iniziale al trattamento. In uno studio controllato con aloperidolo, la proporzione di pazienti che hanno risposto al trattamento e che hanno mantenuto la risposta al farmaco dopo 52 settimane è stata simile in entrambi i gruppi (aripiprazolo 77 % e aloperidolo 73 %). La frequenza complessiva di interruzione è stata significativamente più alta nei pazienti trattati con aripiprazolo (43 %) rispetto a quelli trattati con aloperidolo (30 %). I punteggi effettivi nei rating scale utilizzati come endpoint secondari, inclusi PANSS e la scala di valutazione della depressione di Montgomery-Åsberg (MADRS), hanno mostrato un miglioramento significativo rispetto all'alooperidolo.

In uno studio controllato con placebo della durata di 26 settimane, condotto su pazienti adulti con schizofrenia cronica in condizioni stabilizzate, l'aripiprazolo ha determinato una riduzione significativamente maggiore della frequenza di recidive: 34 % nel gruppo aripiprazolo e 57 % nel gruppo placebo.

Aumento di peso

È stato dimostrato che l'aripiprazolo non provoca un aumento di peso clinicamente significativo. In uno studio multicentrico in doppio cieco controllato con olanzapina, della durata di 26 settimane, su pazienti con schizofrenia (n = 314), in cui l'aumento di peso era l'endpoint primario, un numero significativamente minore di pazienti ha mostrato un aumento di peso ≥ 7 % rispetto al valore basale (ossia un aumento di almeno 5,6 kg con un peso corporeo medio iniziale di circa 80,5 kg) nel gruppo aripiprazolo (n = 18, pari al 13 % dei pazienti valutati) rispetto al gruppo olanzapina (n = 45, pari al 33 % dei pazienti valutati).

Parametri lipidici

L'aripiprazolo non provoca variazioni clinicamente significative nei livelli totali di colesterolo, trigliceridi, lipoproteine ad alta densità (HDL) e lipoproteine a bassa densità (LDL).

Prolattina

I livelli di prolattina sono stati valutati in tutti gli studi clinici con tutte le dosi di aripiprazolo (n = 28242). La frequenza di iperprolattinemia o di aumento dei livelli sierici di prolattina nei pazienti trattati con aripiprazolo (0,3 %) è risultata simile a quella del gruppo placebo (0,2 %). Nei pazienti trattati con aripiprazolo, il tempo medio all'insorgenza dell'evento è stato di 42 giorni e la durata media di 34 giorni.

La frequenza di ipoprolattinemia o di riduzione dei livelli sierici di prolattina nei pazienti trattati con aripiprazolo è stata del 0,4 %, rispetto allo 0,02 % nei pazienti trattati con placebo. Nei pazienti trattati con aripiprazolo, il tempo medio all'insorgenza è stato di 30 giorni e la durata media di 194 giorni.

Episodi maniacali nel disturbo bipolare di tipo I

In due studi controllati con placebo di tre settimane di monoterapia con dose variabile, condotti su pazienti con episodio maniacale o misto del disturbo bipolare di tipo I, l'aripiprazolo ha dimostrato un'efficacia superiore rispetto al placebo nella riduzione dei sintomi maniacali entro 3 settimane. Questi studi hanno incluso pazienti con o senza segni psicotici e con o senza decorso rapido. In uno studio di tre settimane di monoterapia con dose fissa, condotto su pazienti con episodio maniacale o misto del disturbo bipolare di tipo I, l'aripiprazolo non ha dimostrato un'efficacia superiore rispetto al placebo.

In due studi di 12 settimane controllati con placebo e con trattamento attivo, di monoterapia su pazienti con episodio maniacale o misto del disturbo bipolare di tipo I con o senza segni psicotici, l'aripiprazolo ha dimostrato un'efficacia superiore rispetto al placebo già alla terza settimana e un mantenimento dell'effetto paragonabile a litio o aloperidolo alla dodicesima settimana. L'aripiprazolo ha inoltre dimostrato una proporzione paragonabile di pazienti con remissione sintomatica della mania rispetto a litio o aloperidolo alla dodicesima settimana.

In uno studio di sei settimane controllato con placebo, condotto su pazienti con episodio maniacale o misto del disturbo bipolare di tipo I con o senza segni psicotici, che avevano mostrato una risposta parziale alla monoterapia con litio o valproato per 2 settimane con livelli terapeutici nel siero, l'aggiunta di aripiprazolo come terapia aggiuntiva ha determinato un'efficacia superiore rispetto alla monoterapia con litio o valproato nella riduzione dei sintomi maniacali.

In uno studio di 26 settimane controllato con placebo, seguito da un'estensione fino alla 74^a^ settimana, condotto su pazienti maniacali che avevano raggiunto la remissione con aripiprazolo durante la fase di stabilizzazione prima della randomizzazione, l'aripiprazolo ha dimostrato un vantaggio rispetto al placebo nella prevenzione delle recidive del disturbo bipolare, principalmente nella prevenzione delle recidive di mania, ma non è stato possibile dimostrare un vantaggio rispetto al placebo nella prevenzione delle recidive depressive.

In uno studio di 52 settimane controllato con placebo, condotto su pazienti con attuale episodio maniacale o misto del disturbo bipolare di tipo I che avevano raggiunto una remissione stabile (Young Mania Rating Scale [YMRS] e MADRS con punteggio totale ≤ 12) con aripiprazolo (10 mg/giorno fino a 30 mg/giorno) in aggiunta a litio o valproato per 12 settimane consecutive, l'aggiunta di aripiprazolo ha dimostrato un vantaggio rispetto al placebo con una riduzione del rischio del 46 % (hazard ratio 0,54) nella prevenzione delle recidive del disturbo bipolare e una riduzione del rischio del 65 % (hazard ratio 0,35) nella prevenzione delle recidive di mania, rispetto all'aggiunta di placebo, ma non è stato possibile dimostrare un vantaggio rispetto al placebo nella prevenzione delle recidive depressive. L'aripiprazolo aggiuntivo ha dimostrato un vantaggio rispetto al placebo anche per quanto riguarda la valutazione secondaria dei risultati nei punteggi Clinical Global Impression - Bipolar version (CGI-BP) Severity of Illness (SOI; mania). In questo studio, i ricercatori hanno assegnato ai pazienti una monoterapia aperta con litio o valproato per determinare una risposta parziale insufficiente. I pazienti sono stati stabilizzati per almeno 12 settimane consecutive con la combinazione di aripiprazolo e lo stesso stabilizzatore dell'umore. Successivamente, i pazienti stabilizzati sono stati randomizzati per continuare lo stesso stabilizzatore dell'umore con aripiprazolo in doppio cieco o con placebo. Nella fase randomizzata sono state valutate quattro sottogruppi di stabilizzatori dell'umore: aripiprazolo + litio; aripiprazolo + valproato; placebo + litio; placebo + valproato. Le stime di Kaplan-Meier per la recidiva di qualsiasi episodio dell'umore nel gruppo di trattamento aggiuntivo sono state del 16 % nel gruppo aripiprazolo + litio e del 18 % nel gruppo aripiprazolo + valproato, rispetto al 45 % nel gruppo placebo + litio e al 19 % nel gruppo placebo + valproato.

Pazienti pediatrici

Schizofrenia negli adolescenti

In uno studio di sei settimane controllato con placebo, condotto su 302 adolescenti (età da 13 a 17 anni) affetti da schizofrenia con sintomi positivi o negativi, l'aripiprazolo si è associato a un miglioramento statisticamente significativo dei sintomi psicotici rispetto al placebo. Durante una sottanalisi di adolescenti di età compresa tra 15 e 17 anni, che rappresentavano il 74 % della popolazione totale, il mantenimento dell'effetto è stato osservato durante uno studio aperto di estensione della durata di 26 settimane.

In uno studio randomizzato in doppio cieco controllato con placebo della durata di 60-89 settimane, condotto su adolescenti (n = 146; età da 13 a 17 anni) con schizofrenia, è stata osservata una differenza statisticamente significativa nella frequenza di recidive dei sintomi psicotici tra i gruppi aripiprazolo (19,39 %) e placebo (37,50 %). La stima puntuale del rapporto di rischio (HR) è stata di 0,461 (intervallo di confidenza al 95 %, da 0,242 a 0,879) nella popolazione completa. Nell'analisi per sottogruppi, la stima puntuale dell'HR è stata di 0,495 per i soggetti di età compresa tra 13 e 14 anni rispetto a 0,454 per i soggetti di età compresa tra 15 e 17 anni. Tuttavia, la stima dell'HR per il gruppo più giovane (13-14 anni) non è stata precisa, a causa del numero minore di soggetti in questo gruppo (aripiprazolo, n = 29; placebo, n = 12), e l'intervallo di confidenza (da 0,151 a 1,628) non ha permesso di trarre conclusioni sull'effetto del trattamento. Al contrario, l'intervallo di confidenza al 95 % per l'HR nel sottogruppo più anziano (aripiprazolo, n = 69; placebo, n = 36) è stato da 0,242 a 0,879, permettendo quindi di concludere che l'effetto del trattamento è presente nei pazienti di età superiore.

Episodi maniacali nel disturbo bipolare in bambini e adolescenti

L'aripiprazolo è stato studiato in uno studio controllato con placebo della durata di 30 settimane, condotto su 296 bambini e adolescenti (età da 10 a 17 anni) che soddisfacevano i criteri DSM-IV (Manuale Diagnostico e Statistico dei Disturbi Mentali) per il disturbo bipolare di tipo I con episodi maniacali o misti con o senza segni psicotici e con un punteggio YMRS ≥ 20 al basale. Tra i pazienti inclusi nell'analisi primaria di efficacia, 139 avevano una diagnosi concomitante di ADHD.

L'aripiprazolo ha superato il placebo per quanto riguarda la variazione del punteggio totale di Y-MRS rispetto al basale alla quarta settimana e alla dodicesima settimana. Nell'analisi per sottogruppi, il miglioramento rispetto al placebo è risultato più pronunciato nei pazienti con comorbilità ADHD rispetto al gruppo senza ADHD, in cui non sono state osservate differenze rispetto al placebo. La prevenzione delle recidive non è stata stabilita.

Gli effetti indesiderati più comuni osservati durante il trattamento nei pazienti trattati con compresse da 30 mg sono stati: disturbo extrapiramidale (28,3 %), sonnolenza (27,3 %), cefalea (23,2 %) e nausea (14,1 %). L'aumento medio di peso durante 30 settimane di trattamento è stato di 2,9 kg rispetto a 0,98 kg nei pazienti trattati con placebo.

Irritabilità associata al disturbo autistico in pazienti pediatrici (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»)

L'aripiprazolo è stato studiato in pazienti di età compresa tra 6 e 17 anni in due studi controllati con placebo della durata di 8 settimane [una dose flessibile (da 2 mg/giorno a 15 mg/giorno) e una dose fissa (5 mg/giorno, 10 mg/giorno o 15 mg/giorno)] e in uno studio aperto della durata di 52 settimane. La titolazione in questi studi è iniziata con 2 mg/giorno, aumentata a 5 mg/giorno dopo una settimana e aumentata di 5 mg/giorno a intervalli settimanali fino alla dose target. Oltre il 75 % dei pazienti aveva meno di 13 anni. L'aripiprazolo ha dimostrato un'efficacia statisticamente superiore rispetto al placebo nella sottoscala di valutazione del comportamento anomalo «Irritabilità». Tuttavia, la rilevanza clinica di questa conclusione non è stata stabilita. Il profilo di sicurezza ha incluso aumento di peso e variazioni dei livelli di prolattina. La durata dello studio di sicurezza a lungo termine è stata limitata a 52 settimane. Negli studi combinati, la frequenza di livelli bassi di prolattina nel siero nei pazienti trattati con aripiprazolo è stata del 27/46 (58,7 %) nelle donne (< 3 ng/ml) e del 258/298 (86,6 %) negli uomini (< 2 ng/ml). Negli studi controllati con placebo, l'aumento medio di peso è stato di 0,4 kg per il placebo e di 1,6 kg per l'aripiprazolo.

L'aripiprazolo è stato inoltre studiato in uno studio di mantenimento a lungo termine controllato con placebo. Dopo un periodo di stabilizzazione di 13-26 settimane con aripiprazolo (da 2 mg/giorno a 15 mg/giorno), i pazienti con risposta stabile sono stati continuati con aripiprazolo o passati a placebo per le successive 16 settimane. La frequenza di recidiva stimata con il metodo Kaplan-Meier alla 16^a^ settimana è stata del 35 % per l'aripiprazolo e del 52 % per il placebo; il rapporto di rischio di recidiva entro 16 settimane (aripiprazolo/placebo) è stato di 0,57 (differenza statisticamente non significativa). L'aumento medio di peso durante la fase di stabilizzazione (fino a 26 settimane) con aripiprazolo è stato di 3,2 kg, e un ulteriore aumento medio di 2,2 kg per l'aripiprazolo rispetto a 0,6 kg per il placebo è stato osservato nella seconda fase (16 settimane) dello studio. I sintomi extrapiramidali sono stati osservati principalmente durante la fase di stabilizzazione nel 17 % dei pazienti, con tremore nel 6,5 %.

Sulla base dei risultati degli studi, è stato stabilito che l'aripiprazolo ha dimostrato un'efficacia statisticamente superiore rispetto al placebo.

Tic associati al disturbo di Gilles de la Tourette in pazienti pediatrici (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»)

L'efficacia dell'aripiprazolo è stata studiata in bambini con sindrome di Tourette (aripiprazolo: n = 99, placebo: n = 44) in uno studio randomizzato in doppio cieco controllato con placebo della durata di 8 settimane con dose fissa nel gruppo di trattamento, con un intervallo di dosi da 5 mg/giorno a 20 mg/giorno e dose iniziale di 2 mg. I pazienti avevano un'età compresa tra 7 e 17 anni e un punteggio medio di 30 nella valutazione globale dei tic secondo la Yale Global Tic Severity Scale (TTS-YGTSS) al basale. L'aripiprazolo ha dimostrato un miglioramento della variazione del punteggio TTS-YGTSS dal basale all'8^a^ settimana di 13,35 nel gruppo a bassa dose (5 mg o 10 mg) e di 16,94 nel gruppo ad alta dose (10 mg o 20 mg), rispetto a un miglioramento di 7,09 nel gruppo placebo.

L'efficacia dell'aripiprazolo in pazienti pediatrici con sindrome di Tourette (aripiprazolo: n = 32, placebo: n = 29) è stata inoltre valutata in un intervallo di dosi flessibile da 2 mg/giorno a 20 mg/giorno e dose iniziale di 2 mg, in uno studio randomizzato in doppio cieco controllato con placebo della durata di 10 settimane condotto in Corea del Sud. I pazienti avevano un'età compresa tra 6 e 18 anni e un punteggio medio di 29 nella TTS-YGTSS all'inizio dello studio. Il gruppo aripiprazolo ha mostrato un miglioramento di 14,97 nella variazione del punteggio TTS-YGTSS dal basale alla 10^a^ settimana rispetto a un miglioramento di 9,62 nel gruppo placebo.

In entrambi questi studi a breve termine, la rilevanza clinica dei risultati di efficacia non è stata stabilita, considerando l'entità dell'effetto del trattamento rispetto all'ampio effetto placebo e gli effetti poco chiari sul funzionamento psicosociale. Non esistono dati a lungo termine sull'efficacia e sulla sicurezza dell'aripiprazolo in questo disturbo fluttuante.

L'Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l'obbligo di presentare i risultati degli studi del medicinale originale in una o più sottopopolazioni pediatriche per il trattamento della schizofrenia e del disturbo affettivo bipolare (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia» per informazioni sull'uso in bambini).

Farmacocinetica.

Absorbimento

L'aripiprazolo viene ben assorbito e la concentrazione plasmatica massima si verifica entro 3-5 ore dall'assunzione della dose. L'aripiprazolo subisce un metabolismo presistemico minimo. La biodisponibilità assoluta della forma compresse è dell'87 %. Il cibo ad alto contenuto lipidico non influenza le proprietà farmacocinetiche dell'aripiprazolo.

Distribuzione

L'aripiprazolo si distribuisce ampiamente nei tessuti corporei. Il volume di distribuzione è di 4,9 l/kg, indicando una distribuzione extravascolare estesa. A concentrazioni terapeutiche, oltre il 99 % dell'aripiprazolo e del deidroaripiprazolo è legato alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina.

Biotrasformazione

L'aripiprazolo viene ampiamente metabolizzato dal fegato, principalmente attraverso tre vie di biotrasformazione: deidrogenazione, idrossilazione e N-dealchilazione. Sulla base di studi in vitro, gli enzimi CYP3A4 e CYP2D6 sono responsabili della deidrogenazione e dell'idrossilazione dell'aripiprazolo, mentre la N-dealchilazione è catalizzata dall'enzima CYP3A4. L'aripiprazolo è la sostanza predominante del farmaco nel circolo sistemico. A stato stazionario, il deidroaripiprazolo, metabolita attivo, rappresenta circa il 40 % dell'AUC dell'aripiprazolo nel plasma.

Eliminazione

L'emivita media dell'aripiprazolo è di circa 75 ore nei soggetti con metabolismo CYP2D6 attivo e di circa 146 ore nei soggetti con metabolismo CYP2D6 debole.

La clearance totale dell'aripiprazolo è di 0,7 ml/min/kg e avviene principalmente nel fegato.

Dopo una singola dose orale di aripiprazolo, circa il 27 % viene escreto nelle urine e circa il 60 % nelle feci. Meno dell'1 % di aripiprazolo in forma invariata viene escreto nelle urine, mentre circa il 18 % della dose assunta in forma invariata viene escreto nelle feci.

Bambini

Le proprietà farmacocinetiche dell'aripiprazolo e dell'idroaripiprazolo nei pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni sono risultate simili a quelle negli adulti, tenendo conto del peso corporeo.

Pazienti anziani

Non sono state osservate differenze nelle proprietà farmacocinetiche dell'aripiprazolo tra soggetti sani anziani e adulti, né un impatto significativo dell'età dei pazienti sull'analisi farmacocinetica nei pazienti con schizofrenia.

Sesso

Non sono state osservate differenze nelle proprietà farmacocinetiche dell'aripiprazolo tra soggetti sani di sesso maschile e femminile, né un impatto significativo del sesso sull'analisi farmacocinetica nei pazienti con schizofrenia.

Fumo

L'analisi dei gruppi di pazienti non ha evidenziato prove di conseguenze clinicamente significative dell'effetto del fumo sulle proprietà farmacocinetiche dell'aripiprazolo.

Razza

L'analisi dei gruppi di pazienti non ha evidenziato prove di conseguenze clinicamente significative dell'effetto della razza sulle proprietà farmacocinetiche dell'aripiprazolo.

Insufficienza renale

Le caratteristiche farmacocinetiche dell'aripiprazolo e dell'idroaripiprazolo si sono dimostrate simili nei pazienti con malattia renale acuta rispetto a soggetti giovani sani.

Insufficienza epatica

Uno studio clinico con singola dose in pazienti con diversi gradi di cirrosi epatica (classi A, B e C secondo la classificazione di Child-Pugh) non ha evidenziato un impatto significativo dell'insufficienza epatica sulle proprietà farmacocinetiche dell'aripiprazolo e dell'idroaripiprazolo; tuttavia, lo studio è stato condotto solo su 3 pazienti con cirrosi epatica di classe C, numero insufficiente per trarre conclusioni sulle loro capacità metaboliche.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale Aripikad è indicato per il trattamento della schizofrenia negli adulti e negli adolescenti di età pari o superiore a 15 anni.

Il medicinale Aripikad è indicato per il trattamento degli episodi maniacali moderati e gravi nel disturbo bipolare di tipo I, nonché per la prevenzione di nuovi episodi maniacali negli adulti che in precedenza hanno avuto episodi maniacali e che hanno risposto al trattamento con aripiprazolo (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Il medicinale Aripikad è indicato per il trattamento degli episodi maniacali da moderati a gravi negli adolescenti di età pari o superiore a 13 anni con disturbo bipolare di tipo I, fino a 12 settimane (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Controindicazioni.

Ipersensibilità all’aripiprazolo o ad uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

A causa dell’antagonismo sui recettori α1-adrenergici, l’aripiprazolo può potenziare l’effetto di alcuni farmaci antipertensivi.

Poiché l’aripiprazolo esercita un effetto principale sul sistema nervoso centrale (SNC), si deve procedere con cautela quando si somministra l’aripiprazolo in associazione con altri medicinali che agiscono sul SNC, a causa della possibile comparsa di effetti indesiderati sovrapposti, come l’azione sedativa (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

È inoltre necessario evitare l’assunzione di alcol durante la terapia con aripiprazolo. Si raccomanda cautela nell’uso concomitante di aripiprazolo con altri medicinali che prolungano l’intervallo QT o alterano l’equilibrio elettrolitico.

Potenziale influenza di altri medicinali sull’effetto dell’aripiprazolo.

L’antagonista dei recettori H2 degli istamini famotidina, inibitore della secrezione acida, riduce la velocità di assorbimento dell’aripiprazolo, ma tale effetto non è considerato clinicamente rilevante. L’aripiprazolo è metabolizzato attraverso diversi percorsi che coinvolgono gli enzimi CYP2D6 e CYP3A4, ma non l’enzima CYP1A. Pertanto, non è necessario alcun aggiustamento posologico nei fumatori.

Chinidina e altri inibitori del CYP2D6.

Potenti inibitori del CYP2D6 (chinidina) aumentano l’AUC dell’aripiprazolo del 107%, mentre la concentrazione massima (Cmax) rimane invariata.

L’AUC e la Cmax del diidroaripiprazolo, metabolita attivo, diminuiscono rispettivamente del 32% e del 47%. La dose di aripiprazolo deve essere dimezzata quando somministrata contemporaneamente alla chinidina. Altri inibitori del CYP2D6, come fluoxetina e paroxetina, possono avere un effetto simile e potrebbe essere necessaria una riduzione della dose.

Chetocanazolo e altri inibitori del CYP3A4.

Studi hanno mostrato che potenti inibitori del CYP3A4 (chetocanazolo) aumentano l’AUC e la Cmax dell’aripiprazolo rispettivamente del 63% e del 37%. L’AUC e la Cmax del deidroaripiprazolo aumentano rispettivamente del 77% e del 43%. La somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 può portare a un aumento della concentrazione plasmatica di aripiprazolo. Quando si somministra concomitantemente chetocanazolo o altri potenti inibitori del CYP3A4, si deve valutare attentamente il rapporto beneficio/rischio per il paziente. In caso di somministrazione concomitante di chetocanazolo, la dose raccomandata di aripiprazolo deve essere ridotta approssimativamente della metà. Effetti simili sono attesi con altri potenti inibitori del CYP3A4, come itraconazolo o inibitori della proteasi dell’HIV, pertanto è necessaria una riduzione della dose. Dopo l’interruzione del trattamento con inibitori del CYP2D6 o del CYP3A4, la dose di aripiprazolo deve essere aumentata al livello iniziale. Con l’uso concomitante di inibitori deboli del CYP3A4 (ad esempio diltiazem) o del CYP2D6 (ad esempio escitalopram), si può prevedere un aumento moderato della concentrazione di aripiprazolo.

Carbamazepina e altri inibitori del CYP3A4.

Quando carbamazepina, un potente induttore del CYP3A4, è stata somministrata in associazione con aripiprazolo orale, nei pazienti con schizofrenia o disturbo schizoaffectivo, le Cmax e l’AUC geometriche dell’aripiprazolo sono risultate rispettivamente del 68% e del 73% inferiori rispetto ai valori ottenuti con monoterapia aripiprazolo alla dose di 30 mg. Le Cmax e l’AUC geometriche medie del deidroaripiprazolo sono risultate ridotte del 69% e del 71% rispetto ai valori della monoterapia con aripiprazolo.

La dose di aripiprazolo deve essere raddoppiata in caso di somministrazione concomitante con carbamazepina. Altri potenti induttori del CYP3A4 (come rifampicina, rifabutina, fenitoina, fenobarbital, primidone, efavirenz, nevirapina e iperico) potrebbero avere un effetto analogo, pertanto è necessario un aumento corrispondente della dose di aripiprazolo. Dopo l’interruzione del trattamento con potenti induttori del CYP3A4, la dose di aripiprazolo deve essere ridotta alla dose raccomandata.

Valproato e litio.

Quando valproato o litio sono assunti contemporaneamente all’aripiprazolo, non sono state osservate variazioni clinicamente significative della concentrazione di aripiprazolo; pertanto non è necessario alcun aggiustamento posologico.

Potenziale influenza dell’aripiprazolo sull’effetto di altri medicinali.

L’assunzione di aripiprazolo alla dose di 10–30 mg/giorno non ha mostrato alcun effetto sul metabolismo dei substrati del CYP2D6 (rapporto destrometorfan/3-metossimorfina), del CYP2C9 (warfarin), del CYP2C19 (omeprazolo) e del CYP3A4 (destrometorfan). Inoltre, l’aripiprazolo e il suo metabolita principale, il deidroaripiprazolo, non modificano in vitro il metabolismo mediato dall’enzima CYP1A2. È quindi improbabile un effetto clinicamente significativo dell’aripiprazolo sui medicinali metabolizzati da questi enzimi. Pertanto, l’aripiprazolo non causa interazioni clinicamente significative mediate da questi enzimi.

L’uso concomitante di aripiprazolo con valproato, litio o lamotrigina non provoca variazioni clinicamente rilevanti delle concentrazioni di valproato, litio o lamotrigina.

Complesso serotoninergico.

Nei pazienti che assumevano aripiprazolo sono stati riportati casi di sindrome serotoninergica, in particolare quando somministrato concomitantemente ad altri farmaci serotoninergici, come gli SSRI (inibitori selettivi del reuptake della serotonina) o SNRI (inibitori selettivi del reuptake della serotonina/noradrenalina), o con medicinali che aumentano la concentrazione di aripiprazolo (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Caratteristiche particolari dell'uso.

Il miglioramento dello stato clinico del paziente con il trattamento neurolettico può richiedere da alcuni giorni a diverse settimane. Durante questo periodo è necessario un attento monitoraggio dello stato dei pazienti.

Predisposizione al suicidio: il comportamento suicidario è caratteristico dei pazienti con disturbi psicotici e affettivi e in alcuni casi è stato osservato poco dopo l'inizio del trattamento con neurolettici o il passaggio da un neurolettico a un altro, compreso il trattamento con aripiprazolo (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Il trattamento con neurolettici deve essere accompagnato da un attento monitoraggio dei pazienti appartenenti ai gruppi a rischio elevato.

Disturbi cardiovascolari: aripiprazolo deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di malattie cardiovascolari (infarto miocardico o malattia coronarica, insufficienza cardiaca o disturbi della conduzione), alterazioni cerebrovascolari, condizioni che predisponevano i pazienti all'ipotensione (disidratazione, ipovolemia, uso di farmaci antipertensivi) o ipertensione, compresa l'ipertensione progressiva o maligna.

Durante il trattamento con neurolettici sono stati osservati casi di tromboembolia venosa (TEV).

Poiché nei pazienti che assumono neurolettici spesso si riscontrano fattori di rischio acquisiti per TEV, prima e durante il trattamento con aripiprazolo devono essere identificati tutti i possibili fattori di rischio per TEV e devono essere adottate tutte le misure preventive.

Allungamento dell'intervallo QT: la frequenza dell'allungamento dell'intervallo QT durante il trattamento con aripiprazolo è risultata paragonabile a quella osservata con placebo. Tuttavia, si deve usare cautela nell'uso di aripiprazolo nei pazienti con anamnesi familiare di allungamento dell'intervallo QT (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Discinesia tardiva: raramente sono stati segnalati sintomi di discinesia tardiva in pazienti che hanno assunto aripiprazolo per un periodo fino a un anno. In caso di comparsa di sintomi di discinesia tardiva in un paziente in trattamento con aripiprazolo, si deve considerare l'opportunità di ridurre il dosaggio del farmaco o di interrompere il trattamento (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Tali sintomi possono temporaneamente peggiorare o addirittura insorgere dopo l'interruzione del trattamento.

Altri sintomi extrapiramidali: con l'uso di aripiprazolo nei bambini sono stati osservati acatisia e parkinsonismo. In caso di comparsa di segni di altri sintomi extrapiramidali, si deve considerare la possibilità di ridurre il dosaggio e si deve effettuare un attento monitoraggio clinico dello stato del paziente.

Sindrome neurolettica maligna (SNM): durante il trattamento con neurolettici, compreso aripiprazolo, è stato descritto un complesso sintomatologico potenzialmente letale noto come sindrome neurolettica maligna. I segni clinici della SNM includono iperpiressia, rigidità muscolare, alterazione dello stato psichico e segni di disfunzione del sistema nervoso autonomo (polso o pressione arteriosa irregolari, tachicardia, sudorazione eccessiva e aritmia cardiaca). Possono essere presenti anche segni aggiuntivi come aumento del livello di creatinchinasi, mioglobinuria (rabdomiolisi) e insufficienza renale acuta. Tuttavia, sono stati osservati anche singoli casi di aumento del livello di creatinchinasi e rabdomiolisi non necessariamente correlati alla SNM. In caso di comparsa di sintomi di SNM o di febbre molto elevata di origine sconosciuta senza altri segni clinici di SNM, l'assunzione di tutti i farmaci neurolettici, compreso aripiprazolo, deve essere interrotta.

Convulsioni epilettiche: negli studi clinici con aripiprazolo sono stati segnalati raramente episodi di convulsioni. Pertanto, aripiprazolo deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di convulsioni o in condizioni associate al rischio di convulsioni (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Pazienti anziani con psicosi associata a demenza.

Mortalità aumentata: negli studi clinici con aripiprazolo in pazienti anziani con malattia di Alzheimer (età media 82 anni) è stato osservato un aumento del rischio di mortalità rispetto a placebo. Il tasso di mortalità era del 3,5% con aripiprazolo rispetto all'1,7% con placebo. Le cause di morte sono state diverse, tra cui malattie cardiovascolari (ad esempio insufficienza cardiaca, morte cardiaca improvvisa) e infezioni (ad esempio polmonite) (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Reazioni avverse di natura cerebrovascolare: nei pazienti anziani (età media 84 anni; range 78-88 anni) sono state osservate reazioni avverse cerebrovascolari (ad esempio ictus, attacco ischemico transitorio), anche con esito fatale. Nel complesso, le reazioni avverse cardiovascolari si sono verificate nel 1,3% dei pazienti trattati con aripiprazolo rispetto allo 0,6% di quelli trattati con placebo. Tale differenza non è statisticamente significativa. Inoltre, negli studi con dosaggio fisso è stato osservato un legame tra l'assunzione di aripiprazolo e l'insorgenza di reazioni avverse cerebrovascolari (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Aripiprazolo non è indicato per il trattamento di pazienti con psicosi causata da demenza.

Iperglicemia e diabete mellito: iperglicemia, in alcuni casi gravissima e associata a chetoacidosi o coma iperosmolare, talvolta con esito fatale, è stata osservata in pazienti che assumevano neurolettici atipici, compreso aripiprazolo. I fattori di rischio per complicanze gravi includono obesità e anamnesi familiare di diabete. Negli studi clinici con aripiprazolo non sono state osservate differenze significative nella frequenza di reazioni avverse correlate all'iperglicemia (incluso il diabete) o negli esiti anomali di laboratorio della glicemia rispetto a placebo. Non esiste una valutazione comparativa precisa dei rischi di reazioni avverse correlate all'iperglicemia nei pazienti che assumono aripiprazolo rispetto ad altri neurolettici atipici. È necessario un attento monitoraggio dei pazienti che assumono qualsiasi neurolettico, compreso aripiprazolo, registrando i sintomi di iperglicemia (come polidipsia, poliuria, polifagia e debolezza), e un controllo regolare del livello di glucosio nei pazienti con diabete o con fattori di rischio per lo sviluppo di diabete (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Ipersensibilità: con l'uso di aripiprazolo possono svilupparsi reazioni di ipersensibilità caratterizzate da sintomi allergici (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Aumento di peso: nei pazienti con schizofrenia e mania bipolare si osserva spesso aumento di peso dovuto a malattie concomitanti, all'uso di neurolettici noti per causare aumento di peso e all'assenza di uno stile di vita sano; questo fenomeno può portare a complicanze gravi. Sono stati segnalati aumenti di peso nel periodo post-marketing tra pazienti che assumevano aripiprazolo. Durante il trattamento con aripiprazolo, i casi di aumento di peso si sono verificati generalmente in pazienti con significativi fattori di rischio, come diabete, disturbi della tiroide o adenoma ipofisario in anamnesi.

Negli studi clinici non è stato dimostrato che aripiprazolo causi un aumento clinicamente significativo di peso negli adulti (vedi sezione «Farmacodinamica»). Negli studi con pazienti adolescenti con mania bipolare è stato osservato un aumento di peso durante il trattamento con aripiprazolo dopo 4 settimane di terapia. È necessario monitorare il peso corporeo negli adolescenti con mania bipolare. In caso di aumento significativo di peso, può essere indicata una riduzione del dosaggio (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Disfagia: i neurolettici, compreso aripiprazolo, possono causare alterazioni della motilità esofagea e aspirazione del contenuto gastrico. Aripiprazolo e altri neurolettici devono essere usati con cautela nei pazienti con rischio aumentato di polmonite da aspirazione.

Predisposizione patologica al gioco d'azzardo: i pazienti possono sperimentare un aumento di episodi di predisposizione patologica, in particolare al gioco d'azzardo, e incapacità di controllare questi episodi durante l'assunzione di aripiprazolo. Sono stati segnalati anche ipersessualità, impulso incontrollabile all'acquisto, abbuffate o impulso incontrollabile al consumo di cibo e altri disturbi del comportamento impulsivo e compulsivo. È importante che i medici informino i pazienti dello sviluppo di nuovi disturbi o di quelli sopra menzionati durante il trattamento con aripiprazolo. È importante notare che i sintomi di controllo degli impulsi possono essere correlati al disturbo di base; tuttavia, a volte è stato segnalato il cessare degli impulsi con la riduzione del dosaggio del farmaco o con l'interruzione del trattamento. I disturbi del controllo degli impulsi possono danneggiare il paziente e altre persone se non vengono riconosciuti. Se un paziente sviluppa tali comportamenti durante l'assunzione di aripiprazolo, si deve considerare la riduzione del dosaggio o l'interruzione del trattamento (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Lattosio: il medicinale Aripikad contiene lattosio. I pazienti con rari disturbi ereditari come intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Pazienti con disturbo concomitante ADHD (disturbo da deficit di attenzione e iperattività): nonostante l'elevata frequenza di comorbidità tra disturbo bipolare di tipo I e ADHD, i dati sulla sicurezza dell'uso contemporaneo di aripiprazolo e stimolanti sono molto limitati; pertanto, è necessaria la massima cautela quando si prescrivono contemporaneamente questi farmaci.

Cadute: aripiprazolo può causare sonnolenza, ipotensione ortostatica, instabilità motoria e sensoriale, che possono portare a cadute. Si deve usare cautela nel trattamento di pazienti a rischio aumentato e si deve iniziare il trattamento con dosi iniziali più basse (ad esempio, nei pazienti anziani o nei pazienti debilitati; vedere sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza.

Non esistono studi adeguati e ben controllati sull'uso di aripiprazolo in donne in gravidanza. Sono state segnalate malformazioni congenite, ma non è stato possibile stabilire un rapporto causale con aripiprazolo. Gli studi sugli animali non hanno escluso un potenziale effetto sfavorevole sullo sviluppo fetale. Ai pazienti si deve raccomandare di informare il proprio medico se sono incinte o intendono rimanere incinte durante il trattamento con aripiprazolo. A causa dell'insufficienza di informazioni sulla sicurezza nell'uomo e dei problemi evidenziati dagli studi riproduttivi sugli animali, questo medicinale non deve essere usato durante la gravidanza a meno che il beneficio atteso non giustifichi chiaramente il rischio potenziale per il feto.

Nei neonati le cui madri hanno assunto farmaci antipsicotici (incluso aripiprazolo) durante il III trimestre di gravidanza, esiste il rischio di reazioni avverse, compresi sintomi extrapiramidali e/o sindrome da astinenza, che possono variare in gravità e durata. Sono stati riportati casi di agitazione, ipertonia, ipotonia, tremore, sonnolenza, distress respiratorio o disturbi nell'alimentazione. Pertanto, è necessario un attento monitoraggio di tali neonati (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Allattamento.

Aripiprazolo passa nel latte materno. Si deve prendere una decisione riguardo all'interruzione dell'allattamento o all'interruzione/sospensione della terapia con aripiprazolo, considerando i benefici dell'allattamento per il bambino e i vantaggi della terapia per la madre.

Fertilità.

Secondo i dati degli studi di tossicità riproduttiva, aripiprazolo non influenza la fertilità.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Aripiprazolo ha un effetto trascurabile o moderato sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari a causa del potenziale effetto sul sistema nervoso e sugli organi della vista e della comparsa di effetti indesiderati come sedazione, sonnolenza, perdita di coscienza, visione offuscata, diplopia (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Modalità di somministrazione e dosaggio

Adulti

Schizofrenia: la dose iniziale raccomandata del medicinale Aripikad è di 10 o 15 mg/die, con una dose di mantenimento di 15 mg/die, somministrata una volta al giorno indipendentemente dall'assunzione di cibo. Il medicinale Aripikad è efficace nell’intervallo di dosaggio da 10 a 30 mg/die. Un’efficacia maggiore con dosi superiori a 15 mg/die non è stata dimostrata, anche se dosi più elevate possono risultare utili per singoli pazienti. La dose massima giornaliera non deve superare i 30 mg.

Episodi maniacali nel disturbo bipolare di tipo I: la dose iniziale raccomandata del medicinale Aripikad è di 15 mg una volta al giorno, indipendentemente dall’assunzione di cibo, come terapia monodose o terapia combinata (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Per singoli pazienti possono essere utili dosi più elevate. La dose massima giornaliera non deve superare i 30 mg.

Prevenzione di nuovi episodi maniacali nel disturbo bipolare di tipo I: per prevenire le ricadute degli episodi maniacali nei pazienti trattati con aripiprazolo come terapia monodose o terapia combinata, la terapia deve proseguire alla stessa dose. L’aggiustamento della dose giornaliera, compresa la riduzione della dose, deve essere considerato sulla base dello stato clinico.

Pazienti pediatrici

Schizofrenia negli adolescenti di età pari o superiore a 15 anni: la dose raccomandata di aripiprazolo è di 10 mg/die, una volta al giorno, indipendentemente dall’assunzione di cibo. Il trattamento deve essere iniziato con una dose di 2 mg (utilizzando la soluzione orale di aripiprazolo 1 mg/ml) per 2 giorni, quindi la dose deve essere titolata a 5 mg* per ulteriori 2 giorni per raggiungere la dose giornaliera raccomandata di 10 mg. Se necessario, ulteriori aumenti della dose devono essere effettuati a passi di 5 mg*, senza superare la dose massima giornaliera di 30 mg (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). L’aripiprazolo è efficace nell’intervallo di dosaggio da 10 mg/die a 30 mg/die. Un aumento dell’efficacia con dosi superiori a 10 mg/die non è stato dimostrato, anche se singoli pazienti possono trarre beneficio da dosi più elevate.

L’aripiprazolo non è raccomandato nei pazienti con schizofrenia di età inferiore a 15 anni a causa dell’insufficienza di dati sulla sicurezza ed efficacia (vedi sezioni «Effetti indesiderati» e «Proprietà farmacologiche»).

Episodi maniacali nel disturbo bipolare di tipo I negli adolescenti di età pari o superiore a 13 anni: la dose raccomandata di aripiprazolo è di 10 mg/die, una volta al giorno, indipendentemente dall’assunzione di cibo. Il trattamento deve essere iniziato con una dose di 2 mg (utilizzando la soluzione orale di aripiprazolo 1 mg/ml) per 2 giorni, quindi la dose deve essere titolata a 5 mg* per ulteriori 2 giorni per raggiungere la dose giornaliera raccomandata di 10 mg. La durata del trattamento deve essere la minima necessaria per il controllo dei sintomi e non deve superare le 12 settimane. Un aumento dell’efficacia con dosi superiori a 10 mg/die non è stato dimostrato, mentre la dose giornaliera di 30 mg è associata a una frequenza significativamente maggiore di effetti indesiderati gravi, inclusi sintomi extrapiramidali, sonnolenza, affaticamento e aumento di peso (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Pertanto, dosi superiori a 10 mg/die devono essere utilizzate solo in casi eccezionali e sotto rigoroso monitoraggio clinico (vedi sezioni «Avvertenze particolari», «Effetti indesiderati» e «Proprietà farmacologiche»). I pazienti più giovani presentano un rischio aumentato di effetti indesiderati legati all’uso di aripiprazolo. Pertanto, l’aripiprazolo non è raccomandato nei pazienti di età inferiore a 13 anni (vedi sezioni «Effetti indesiderati» e «Proprietà farmacologiche»).

Irritabilità associata all’autismo: la sicurezza e l’efficacia dell’aripiprazolo nei bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite. I dati attualmente disponibili sono descritti nella sezione «Proprietà farmacologiche», ma non è possibile fornire raccomandazioni sul dosaggio.

Tic associati al disturbo di Tourette: la sicurezza e l’efficacia dell’aripiprazolo nei bambini e adolescenti di età compresa tra 6 e 18 anni non sono state ancora stabilite. I dati attualmente disponibili sono descritti nella sezione «Proprietà farmacologiche», ma non è possibile fornire raccomandazioni sul dosaggio.

*Utilizzare formulazioni di aripiprazolo con dosaggio appropriato.

Insufficienza epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata non è necessario un aggiustamento del dosaggio. Per i pazienti con insufficienza epatica grave, i dati disponibili non sono sufficienti per stabilire raccomandazioni. In questi pazienti, la somministrazione del dosaggio deve essere effettuata con cautela. Tuttavia, la dose massima giornaliera di 30 mg deve essere utilizzata con cautela nei pazienti con insufficienza epatica grave (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Insufficienza renale

Nei pazienti con insufficienza renale non è necessario un aggiustamento del dosaggio.

Pazienti anziani

L’efficacia del medicinale Aripikad nel trattamento della schizofrenia e del disturbo bipolare di tipo I nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni non è stata stabilita. A causa della maggiore sensibilità di questo gruppo di pazienti, in presenza di fattori clinici dovrebbe essere considerata una riduzione della dose iniziale (vedi sezione «Avvertenze particolari»).

Sesso

I pazienti di sesso femminile non richiedono un aggiustamento del dosaggio rispetto ai pazienti di sesso maschile (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Fumo

In base al percorso metabolico dell’aripiprazolo, non è necessario un aggiustamento della dose per i fumatori (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Aggiustamento della dose a causa di interazioni

Quando aripiprazolo viene somministrato contemporaneamente a potenti inibitori del CYP3A4 o del CYP2D6, la dose di aripiprazolo deve essere ridotta. Dopo la sospensione di un inibitore del CYP3A4 o del CYP2D6 all’interno di una terapia combinata, la dose di aripiprazolo deve essere aumentata (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Quando aripiprazolo viene somministrato contemporaneamente a potenti induttori del CYP3A4, la dose di aripiprazolo deve essere aumentata. Dopo la sospensione di un induttore del CYP3A4 all’interno di una terapia combinata, la dose di aripiprazolo deve essere ridotta alla dose raccomandata (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Bambini.

L’aripiprazolo è indicato per il trattamento della schizofrenia negli adolescenti di età pari o superiore a 15 anni e per il trattamento degli episodi maniacali da moderati a gravi negli adolescenti di età pari o superiore a 13 anni con disturbo bipolare di tipo I, per un periodo non superiore a 12 settimane.

Sovradosaggio.

Nei pazienti adulti sono stati riportati casi di sovradosaggio acuto intenzionale o accidentale di aripiprazolo con dosi fino a 1260 mg senza esito letale. I sintomi potenzialmente rilevanti dal punto di vista medico osservati sono stati letargia, aumento della pressione arteriosa, sonnolenza, tachicardia, nausea, vomito e diarrea. Inoltre, sono stati riportati casi di sovradosaggio accidentale con aripiprazolo (fino a 195 mg) in bambini, senza esito letale. I sintomi potenzialmente rilevanti dal punto di vista medico osservati sono stati sonnolenza, perdita di coscienza transitoria e sintomi extrapiramidali.

Il trattamento del sovradosaggio deve includere terapia di supporto, mantenimento della pervietà delle vie aeree, ossigenoterapia, ventilazione artificiale e controllo dei sintomi. Deve essere presa in considerazione la possibilità di sovradosaggio con più medicinali. Pertanto, è necessario avviare immediatamente il monitoraggio dello stato cardiovascolare, che deve includere il monitoraggio continuo dell’ECG per rilevare eventuali aritmie.

Dopo un sovradosaggio confermato o sospetto di aripiprazolo, è necessario un attento monitoraggio medico e controllo dello stato del paziente fino al suo completo recupero.

Il carbone attivo (50 g), somministrato un’ora dopo l’assunzione di aripiprazolo, ha ridotto il valore Cmax di aripiprazolo di circa il 41% e l’AUC di circa il 51%, indicando una possibile efficacia del carbone attivo nel trattamento del sovradosaggio.

Sebbene non vi siano informazioni sull’effetto dell’emodialisi nel trattamento del sovradosaggio di aripiprazolo, è improbabile che l’emodialisi possa essere utile, poiché l’aripiprazolo è ampiamente legato alle proteine plasmatiche.

Effetti indesiderati.

Profilo di sicurezza generale.

Gli effetti indesiderati più comuni sono stati acatisia e nausea. Ciascuno di questi sintomi si è verificato in più del 3 % dei pazienti che assumevano aripiprazolo per via orale.

Elenco degli effetti indesiderati.

Nella tabella riportata di seguito sono indicati gli effetti avversi osservati durante gli studi clinici e nell’impiego post-commercializzazione dell’aripiprazolo.

Tutti gli effetti indesiderati sono elencati secondo i sistemi e organi interessati e per frequenza: molto comuni (≥1/10), comuni (≥1/100 – <1/10), non comuni (≥1/1000 – <1/100), rari (≥1/10000 – <1/1000), molto rari (<1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). Entro ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

La frequenza degli effetti indesiderati registrati nel periodo post-marketing non può essere stimata poiché derivano da segnalazioni spontanee; pertanto, la frequenza di tali effetti indesiderati è classificata come non nota.

Classe di sistemi e organi	Comune	Non comune	Frequenza non nota
Patologie del sistema emolinfopoietico			Leucopenia, neutropenia, trombocitopenia
Patologie del sistema immunitario			Reazioni allergiche (ad esempio reazioni anafilattiche; angioedema, compreso edema della lingua; edema della lingua, edema del viso, prurito o orticaria)
Patologie del sistema endocrino		Iperprolattinemia, riduzione dei livelli ematici di prolattina	Coma iperosmolare diabetico, chetoacidosi diabetica
Patologie del metabolismo e della nutrizione	Diabete mellito	Iperglicemia	Iponatriemia, anoressia
Patologie psichiatriche	Insonnia, agitazione, eccitamento	Depressione, ipersessualità	Tentativi di suicidio, pensieri suicidi e suicidio completato (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»), passioni patologiche per il gioco d'azzardo, disturbi del controllo degli impulsi, alimentazione compulsiva, impulso incontrollabile all'acquisto, piromania, aggressività, eccitamento, nervosismo
Patologie del sistema nervoso	Akathisia, disturbi extrapiramidali, tremore, cefalea, effetto sedativo, sonnolenza, capogiri	Dismotilità tardiva, distonia, sindrome delle gambe senza riposo	Sindrome neurolettica maligna (NMS), crisi epilettica generalizzata, sindrome serotoninergica, disturbi del linguaggio
Patologie dell'occhio e del sistema oculare	Offuscamento della vista	Diplopia, fotofobia	Crisi oculogirica
Patologie cardiache		Tachicardia	Esito letale improvviso, tachicardia ventricolare torsione di punta, aritmia ventricolare, arresto cardiaco, bradicardia
Patologie vascolari		Ipotensione ortostatica	Tromboembolia venosa (inclusa embolia polmonare e trombosi venosa profonda), ipertensione, sincope
Patologie dell'apparato respiratorio, del torace e della pleura		Eruttazione	Pneumonia da aspirazione, laringospasmo, spasmo orofaringeo
Patologie gastrointestinali	Costipazione, dispepsia, nausea, ipersalivazione, vomito		Pancreatite, disfagia, diarrea, disagio addominale, gastrico
Patologie epatiche e della colecisti			Insufficienza epatica, epatite, ittero
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo			Eruzione cutanea, reazioni di fotosensibilità, alopecia, ipersudorazione, reazioni da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo			Rabdomiolisi, mialgia, rigidità muscolare
Patologie renali e urinarie			Incontinenza urinaria, ritenzione urinaria
Gravidanza, condizioni del periodo postpartum e perinatali			Sindrome da astinenza nel neonato (vedere sezione «Uso durante la gravidanza e l’allattamento»)
Patologie dell'apparato riproduttivo e della ghiandola mammaria			Priapismo
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Stanchezza		Alterazioni della regolazione della temperatura (ad esempio ipotermia, piressia), dolore al torace, edema periferico
Esami di laboratorio			Diminuzione del peso corporeo, aumento del peso corporeo, aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi (AST), aumento dei livelli di gamma-glutamiltransferasi (GGT), aumento dei livelli di fosfatasi alcalina, prolungamento dell'intervallo QT, aumento dei livelli di glucosio nel sangue, aumento dei livelli di emoglobina glicata, fluttuazioni dei livelli di glucosio nel sangue, aumento dei livelli di creatinfosfocinasi

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Adulti

Sintomi extrapiramidali (EPS)

Schizofrenia: in uno studio controllato di 52 settimane, nei pazienti trattati con aripiprazolo, l'incidenza di EPS, inclusi parkinsonismo, akatizia, distonia e discinesia, era inferiore (25,7%) rispetto ai pazienti trattati con aloperidolo (57,3%). In uno studio placebo-controllato a lungo termine di 26 settimane, l'incidenza di EPS era del 19% nei pazienti trattati con aripiprazolo e del 13,1% nei pazienti che ricevevano placebo. In un altro studio controllato di 26 settimane, l'incidenza di EPS era del 14,8% nei pazienti trattati con aripiprazolo e del 15,1% nei pazienti trattati con olanzapina.

Episodi maniacali nel disturbo bipolare di tipo I: in uno studio controllato di 12 settimane, l'incidenza di EPS era del 23,5% nei pazienti trattati con aripiprazolo e del 53,3% nei pazienti trattati con aloperidolo. In un altro studio di 12 settimane, l'incidenza di EPS era del 26,6% nei pazienti trattati con aripiprazolo e del 17,6% nei pazienti trattati con litio. Nella fase a lungo termine di 26 settimane di uno studio placebo-controllato, l'incidenza di EPS era del 18,2% nei pazienti trattati con aripiprazolo e del 15,7% nei pazienti che ricevevano placebo.

Akatizia

Negli studi placebo-controllati, l'incidenza di akatizia nei pazienti con disturbo bipolare era del 12,1% con aripiprazolo e del 3,2% nel gruppo placebo. Nei pazienti con schizofrenia, l'incidenza di akatizia era del 6,2% con aripiprazolo e del 3,0% nel gruppo placebo.

Distonia

Effetto di classe: in pazienti suscettibili, sintomi di distonia, contrazioni muscolari anomale prolungate, possono manifestarsi nei primi giorni di trattamento. I sintomi di distonia includono spasmo muscolare del collo, talvolta con progressione a rigidità della gola, difficoltà di deglutizione, difficoltà respiratorie e/o protrusione della lingua. Sebbene questi sintomi possano verificarsi a basse dosi, si manifestano più frequentemente e in modo più marcato a dosi elevate di antipsicotici di prima generazione. Il rischio di distonia acuta è aumentato negli uomini e nei gruppi di età più giovani.

Prolattina

Negli studi clinici condotti per le indicazioni approvate e nel periodo post-commercializzazione, sono stati osservati sia aumenti che diminuzioni dei livelli sierici di prolattina rispetto ai livelli basali (vedere sezione «Farmacodinamica»).

Parametri di laboratorio

Il confronto dei parametri di laboratorio (incluso lo spettro lipidico) nei pazienti trattati con aripiprazolo e placebo (vedere sezione «Farmacodinamica») non ha evidenziato differenze potenzialmente clinicamente significative. Aumenti dei livelli di CPK (creatinfosfocinasi), nella maggior parte dei casi transitori e asintomatici, sono stati osservati nel 3,5% dei pazienti trattati con aripiprazolo, rispetto al 2,0% nel gruppo placebo.

Pazienti pediatrici

Schizofrenia negli adolescenti di età pari o superiore a 15 anni

In uno studio clinico controllato con placebo di breve durata, che ha coinvolto 302 adolescenti (di età compresa tra 13 e 17 anni) con schizofrenia, la frequenza e il tipo di reazioni avverse erano simili a quelli osservati negli adulti, ad eccezione delle seguenti reazioni osservate più frequentemente negli adolescenti rispetto agli adulti trattati con aripiprazolo (più frequenti rispetto al placebo).

Sonnolenza/effetto sedativo (molto comune), disturbi extrapiramidali (molto comune), secchezza della bocca, aumento dell'appetito e ipotensione ortostatica (comune). Il profilo di sicurezza del medicinale, osservato in uno studio aperto di 26 settimane, era simile a quello osservato nello studio controllato con placebo a breve termine.

Il profilo di sicurezza osservato in uno studio clinico a lungo termine in doppio cieco controllato con placebo era anch'esso analogo, ad eccezione delle seguenti reazioni avverse che si sono verificate comunemente e più frequentemente nei bambini e negli adolescenti rispetto al gruppo placebo: perdita di peso, aumento dei livelli ematici di insulina, aritmia e leucopenia (comune).

Nel gruppo combinato di adolescenti con schizofrenia di età compresa tra 13 e 17 anni con esposizione al farmaco fino a 2 anni, la frequenza di riduzione dei livelli di prolattina nelle ragazze (< 3 ng/ml) e nei ragazzi (< 2 ng/ml) era rispettivamente del 29,5% e del 48,3%. Negli adolescenti con schizofrenia di età compresa tra 13 e 17 anni che hanno ricevuto da 5 a 30 mg di aripiprazolo per un periodo fino a 72 mesi, la frequenza di riduzione dei livelli di prolattina nelle ragazze (< 3 ng/ml) e nei ragazzi (< 2 ng/ml) era rispettivamente del 25,6% e del 45,0%.

In due studi clinici che hanno coinvolto adolescenti (di età compresa tra 13 e 17 anni) con schizofrenia e disturbo bipolare trattati con aripiprazolo, la frequenza di riduzione dei livelli di prolattina nelle ragazze (< 3 ng/ml) e nei ragazzi (< 2 ng/ml) era rispettivamente del 37,0% e del 59,4%.

Episodi maniacali nel disturbo bipolare di tipo I negli adolescenti di età pari o superiore a 13 anni

La frequenza e il tipo di reazioni avverse negli adolescenti con disturbo bipolare di tipo I erano simili a quelli osservati negli adulti, ad eccezione delle seguenti reazioni avverse: molto comune (≥ 1/10) — sonnolenza (23,0%), disturbi extrapiramidali (18,4%), akatizia (16,0%) e affaticamento (11,8%); comune (≥ 1/100, <1/10) — dolore addominale superiore, palpitazioni, aumento di peso, aumento dell'appetito, scatti muscolari e discinesia.

Reazioni avverse che potrebbero essere dipendenti dalla dose: disturbi extrapiramidali (frequenza di insorgenza con aripiprazolo a 10 mg — 9,1%, a 30 mg — 28,8%, con placebo — 1,7%); akatizia (frequenza di insorgenza con aripiprazolo a 10 mg — 12,1%, a 30 mg — 20,3%, con placebo — 1,7%).

Il valore medio di variazione del peso corporeo negli adolescenti con disturbo bipolare di tipo I al 12° e al 30° settimana di trattamento con aripiprazolo era rispettivamente di 2,4 kg e 5,8 kg, mentre nel gruppo placebo era di 0,2 kg e 2,3 kg.

Nella popolazione pediatrica, sonnolenza e affaticamento sono stati osservati più frequentemente nei pazienti con disturbo bipolare rispetto a quelli con schizofrenia.

Nei pazienti pediatrici di età compresa tra 10 e 17 anni con esposizione al farmaco fino a 30 settimane, la frequenza di riduzione dei livelli di prolattina nelle ragazze (< 3 ng/ml) e nei ragazzi (< 2 ng/ml) era rispettivamente del 28,0% e del 53,3%.

Predisposizione patologica al gioco d'azzardo e altri disturbi del controllo degli impulsi

I pazienti che assumono aripiprazolo possono manifestare una predisposizione patologica al gioco d'azzardo, aumento del desiderio sessuale (ipersessualità), tendenza agli acquisti compulsivi e alimentazione compulsiva.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Le informazioni su qualsiasi reazione avversa sospetta devono essere segnalate secondo le disposizioni previste dalla normativa.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

10 compresse in un blister; 3 o 10 blister in una scatola di cartone.

Categoria di rilascio. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore. Cadila Pharmaceuticals Limited.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

1389, Trasad Road, Dholka – 382 225, Ahmedabad, Gujarat, India.