Arcoxia®: informazioni dettagliate

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale ARCOXIA® (ARCOXIA®)

Composizione:

Principio attivo: etoricoxib;

1 compressa contiene 30 mg, 60 mg, 90 mg o 120 mg di etoricoxib;

Eccipienti: fosfato di calcio idrogenato anidro, cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, magnesio stearato;

rivestimento della compressa: colorante Opadry® II blu-verde 39K11526 (per la dose da 30 mg), Opadry® II verde 39K11520 (per la dose da 60 mg), Opadry® II bianco 39K18305 (per la dose da 90 mg), Opadry® II verde 39K11529 (per la dose da 120 mg), cera carnauba;

composizione del colorante Opadry® II blu-verde 39K11526, Opadry® II verde 39K11520, Opadry® II verde 39K11529: lattosio monoidrato; idrossipropilmetilcellulosa; diossido di titanio (E 171); triacetina; indigocarminio (E 132); ossido di ferro giallo (E 172);

composizione del colorante Opadry® II bianco 39K18305: lattosio monoidrato; idrossipropilmetilcellulosa; diossido di titanio (E 171); triacetina.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

Compresse da 30 mg: compresse biconvesse di forma ovale, rivestite con film di colore blu-verde, con incisione <101> su un lato e <ACX 30> sull'altro.

Compresse da 60 mg: compresse biconvesse di forma ovale, rivestite con film di colore verde scuro, con incisione <200> su un lato e <ARCOXIA 60> sull'altro.

Compresse da 90 mg: compresse biconvesse di forma ovale, rivestite con film di colore bianco, con incisione <202> su un lato e <ARCOXIA 90> sull'altro.

Compresse da 120 mg: compresse biconvesse di forma ovale, rivestite con film di colore verde chiaro, con incisione <204> su un lato e <ARCOXIA 120> sull'altro.

Categoria farmacoterapeutica. Farmaci antinfiammatori non steroidei e antireumatici. Coxib. Codice ATC M01A H05.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

L'etoricoxib è un inibitore selettivo della cicloossigenasi-2 (COX-2) somministrato per via orale, efficace nell’intervallo clinico delle dosi.

Negli studi clinici farmacologici, il medicinale Arcoxia® ha inibito in modo dose-dipendente la COX-2 senza inibire la COX-1 quando somministrato a dosi fino a 150 mg al giorno. L'etoricoxib non inibisce la sintesi delle prostaglandine gastriche e non influenza la funzione piastrinica.

La cicloossigenasi è responsabile della formazione delle prostaglandine. Sono state identificate due isoforme: COX-1 e COX-2. La COX-2 è l'isoforma dell'enzima indotta dall'impulso infiammatorio ed è considerata il principale fattore responsabile della sintesi dei mediatori prostanoidi del dolore, dell'infiammazione e della febbre. La COX-2 è inoltre coinvolta nei processi di ovulazione, impianto e chiusura del dotto arterioso, nella regolazione della funzione renale e del sistema nervoso centrale (induzione della febbre, percezione del dolore, funzione cognitiva). Potrebbe inoltre partecipare al processo di guarigione delle ulcere. La COX-2 è stata identificata nei tessuti circostanti l'ulcera gastrica nell'uomo, ma il suo ruolo nella guarigione dell'ulcera non è stato chiarito.

Efficacia

Nei pazienti con osteoartrite, l'etoricoxib alla dose di 60 mg una volta al giorno migliora significativamente il dolore e la valutazione del paziente riguardo alla malattia. Questi effetti positivi si osservano già dal secondo giorno di trattamento e si mantengono per un periodo fino a 52 settimane. Negli studi in cui è stato utilizzato etoricoxib alla dose di 30 mg una volta al giorno, l'efficacia di questo farmaco è risultata superiore al placebo per un periodo di 12 settimane di trattamento (sono state utilizzate valutazioni impiegate in altri studi). In uno studio di selezione della dose, l'etoricoxib alla dose di 60 mg ha mostrato un miglioramento significativamente maggiore rispetto alla dose di 30 mg riguardo a tutte e tre le principali variabili di esito dopo 6 settimane di trattamento. L'uso della dose di 30 mg nel trattamento dell'osteoartrite della mano non è stato studiato.

Nei pazienti con artrite reumatoide, l'etoricoxib alle dosi di 60 mg e 90 mg una volta al giorno ha migliorato significativamente l'intensità del dolore, l'infiammazione e la mobilità articolare. Negli studi di valutazione delle dosi di 60 mg e 90 mg, gli effetti positivi si sono mantenuti per un periodo di trattamento di 12 settimane. In uno studio di confronto tra la dose di 60 mg e quella di 90 mg, entrambe le dosi di etoricoxib – 60 mg e 90 mg una volta al giorno – si sono dimostrate più efficaci rispetto al placebo. La dose di 90 mg si è rivelata più efficace della dose di 60 mg secondo il metodo di valutazione generale del dolore da parte del paziente (scala visiva analogica 0–100 mm), con un miglioramento medio di -2,71 mm (IC 95%: -4,98 mm, -0,45 mm).

Nei pazienti con attacchi acuti di artrite gotta, l'etoricoxib alla dose di 120 mg una volta al giorno per 8 giorni ha alleviato il dolore articolare di intensità media e severa e l'infiammazione, in confronto all'indometacina alla dose di 50 mg tre volte al giorno. La riduzione dell'intensità del dolore si osserva già entro 4 ore dall'inizio del trattamento.

Nei pazienti con spondilite anchilosante, l'etoricoxib alla dose di 90 mg una volta al giorno determina un significativo miglioramento del dolore alla colonna vertebrale, dell'infiammazione, della limitazione dei movimenti e migliora la capacità funzionale. I vantaggi clinici dell'etoricoxib si osservano già dal secondo giorno di terapia e si mantengono per un periodo di trattamento di 52 settimane. In un secondo studio di confronto tra la dose di 60 mg e quella di 90 mg, l'etoricoxib alle dosi di 60 mg e 90 mg una volta al giorno ha mostrato un'efficacia simile a quella del naprossene 1000 mg al giorno. Nei pazienti che non hanno mostrato una risposta adeguata alla dose di 60 mg al giorno dopo 6 settimane, l'aumento della dose a 90 mg al giorno ha migliorato la valutazione dell'intensità del dolore alla schiena (scala visiva analogica 0–100 mm) rispetto al mantenimento della dose di 60 mg al giorno, con un miglioramento medio di -2,70 mm (IC 95%: -4,88 mm, -0,52 mm).

In uno studio clinico sul dolore post-operatorio dentale, l'etoricoxib alla dose di 90 mg è stato somministrato una volta al giorno per un massimo di tre giorni. In un sottogruppo di pazienti con dolore moderato all'inizio dello studio, l'etoricoxib alla dose di 90 mg ha mostrato un effetto analgesico simile a quello dell'ibuprofene 600 mg (16,11 vs 16,39; P=0,722), superiore a quello del paracetamolo/codeina 600 mg/60 mg (11,00; P<0,001) e al placebo (6,84; P<0,001), valutato in base al parametro di sollievo totale del dolore a 6 ore (TOPAR6). La percentuale di pazienti che hanno riferito l'uso di farmaci analgesici di soccorso entro 24 ore è stata del 40,8% nel gruppo etoricoxib 90 mg, del 25,5% nel gruppo ibuprofene 600 mg ogni 6 ore, del 46,7% nel gruppo paracetamolo/codeina 600 mg/60 mg ogni 6 ore, rispetto al 76,2% dei pazienti che assumevano placebo. In questo studio, l'inizio dell'effetto analgesico (sollievo percepito dal dolore) con 90 mg di etoricoxib è stato osservato già dopo 28 minuti dalla somministrazione.

Sicurezza

Programma internazionale di ricerca sulla sicurezza a lungo termine di etoricoxib e diclofenac nell'artrite (MEDAL)

Il programma MEDAL è stato uno studio prospettico progettato per valutare gli esiti relativi alla sicurezza cardiovascolare, basato sui dati combinati di tre studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con farmaco attivo di confronto (studi MEDAL, EDGE II e EDGE).

Nello studio MEDAL, finalizzato a determinare l'impatto sul sistema cardiovascolare, sono stati inclusi 17.804 pazienti con osteoartrite (OA) e 5.700 con artrite reumatoide (RA), che assumevano etoricoxib alla dose di 60 mg (OA) o 90 mg (OA e RA), oppure diclofenac alla dose di 150 mg al giorno, per una durata media di 20,3 mesi (massimo 42,3 mesi, mediana 21,3 mesi). In questo studio sono state registrate solo le reazioni avverse gravi e l'interruzione del trattamento a causa di qualsiasi reazione avversa.

Negli studi EDGE e EDGE II è stata confrontata la tollerabilità gastrointestinale di etoricoxib e diclofenac. Nello studio EDGE sono stati inclusi 7.111 pazienti con OA che assumevano etoricoxib alla dose di 90 mg al giorno (1,5 volte superiore alla dose raccomandata per il trattamento dell'OA) o diclofenac alla dose di 150 mg al giorno, per una durata media di 9,1 mesi (massimo 16,6 mesi, mediana 11,4 mesi). Nello studio EDGE II sono stati inclusi 4.086 pazienti con RA che hanno ricevuto trattamento con etoricoxib alla dose di 90 mg al giorno o con diclofenac alla dose di 150 mg al giorno, per una durata media di 19,2 mesi (massimo 33,1 mesi, mediana 24 mesi).

Nel programma combinato MEDAL sono stati inclusi 34.701 pazienti con OA e RA, trattati per un periodo medio di 17,9 mesi (massimo 42,3 mesi, mediana 16,3 mesi); circa 12.800 pazienti sono stati trattati per oltre 24 mesi. I pazienti inclusi in questo programma presentavano diversi fattori di rischio iniziali per quanto riguarda il sistema cardiovascolare e il tratto gastrointestinale (GI). Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con infarto miocardico recente, bypass aortocoronarico o angioplastica coronarica percutanea nei 6 mesi precedenti l'arruolamento. Negli studi era consentito l'uso di farmaci gastroprotettori e di acido acetilsalicilico a basse dosi.

Profilo generale di sicurezza

Non sono state osservate differenze significative nella frequenza di complicanze cardiovascolari trombotiche tra etoricoxib e diclofenac. Le reazioni avverse cardio-renali si sono verificate più frequentemente con etoricoxib rispetto a diclofenac; tale effetto era dose-dipendente (per i dettagli dei risultati, vedere sotto). Le reazioni avverse a carico del tratto gastrointestinale e del fegato si sono verificate significativamente più spesso con diclofenac rispetto a etoricoxib. La frequenza di reazioni avverse negli studi EDGE e EDGE II, nonché le reazioni avverse considerate gravi o che hanno portato all'interruzione del farmaco nello studio MEDAL, è risultata più alta con etoricoxib rispetto a diclofenac.

Sicurezza cardiovascolare

La frequenza di reazioni avverse cardiovascolari trombotiche gravi confermate (inclusi eventi cardiaci, eventi cerebrovascolari ed eventi a carico dei vasi periferici) è risultata comparabile tra etoricoxib e diclofenac (i dati sono riassunti nella tabella 1). Non sono state osservate differenze significative nei tassi di complicanze trombotiche tra etoricoxib e diclofenac in tutte le sottogruppi analizzati, inclusi i pazienti con rischio cardiovascolare. Considerando separatamente i singoli eventi, il rischio relativo di reazioni avverse trombotiche gravi confermate con etoricoxib alle dosi di 60 mg o 90 mg e diclofenac alla dose di 150 mg è risultato simile.

Tabella 1

Tassi di complicanze trombotiche confermate a carico del sistema cardiovascolare (programma combinato MEDAL)

Complicazioni		Etoricoxib (N=16819) 25836 paziente-anni		Diclofenac (N=16483) 24766 paziente-anni		Confronto tra i gruppi di trattamento
		Tasso† (95 % CI)		Tasso† (95 % CI)		Rischio relativo (95 % CI)
Eventi avversi trombotici cardiovascolari gravi confermati
Per protocollo		1,24 (1,11; 1,38)		1,30 (1,17; 1,45)		0,95 (0,81; 1,11)
Per intenzione di trattamento		1,25 (1,14; 1,36)		1,19 (1,08; 1,30)		1,05 (0,93; 1,19)
Complicazioni cardiache confermate
Per protocollo		0,71 (0,61; 0,82)		0,78 (0,68; 0,90)		0,90 (0,74; 1,10)
Per intenzione di trattamento		0,69 (0,61; 0,78)		0,70 (0,62; 0,79)		0,99 (0,84; 1,17)
Complicazioni cerebrovascolari confermate
Per protocollo	0,34 (0,28; 0,42)		0,32 (0,25; 0,40)		1,08 (0,80; 1,46)
Per intenzione di trattamento	0,33 (0,28; 0,39)		0,29 (0,24; 0,35)		1,12 (0,87; 1,44)
Complicazioni periferiche vascolari confermate
Per protocollo	0,20 (0,15; 0,27)		0,22 (0,17; 0,29)		0,92 (0,63; 1,35)
Per intenzione di trattamento	0,24 (0,20; 0,30)		0,23 (0,18; 0,28)		1,08 (0,81; 1,44)
†Eventi per 100 paziente-anni; CI – intervallo di confidenza. N – numero totale di pazienti nella popolazione per protocollo. Per protocollo: tutte le complicazioni durante la terapia in studio o entro 14 giorni dal suo interruzione (esclusi i pazienti che hanno assunto <75 % del farmaco in studio o hanno usato FANS non in studio per >10 % del periodo totale). Per intenzione di trattamento: tutti gli eventi confermati fino al termine dello studio (inclusi pazienti che potrebbero aver subito interventi non legati allo studio con successiva interruzione del farmaco in studio). Numero totale di pazienti randomizzati: 17412 nel gruppo etoricoxib e 17289 nel gruppo diclofenac.

L’indice di mortalità cardiovascolare, così come quello di mortalità generale, era simile nei gruppi trattati con etoricoxib e diclofenac.

Complicanze cardio-renali

Circa il 50% dei pazienti arruolati nello studio MEDAL presentava anamnesi di ipertensione arteriosa all’inizio dello studio. In questo studio, la frequenza di interruzione del trattamento a causa di reazioni avverse correlate all’ipertensione arteriosa è risultata statisticamente significativamente più elevata nel gruppo trattato con etoricoxib rispetto al gruppo trattato con diclofenac. La frequenza di una reazione avversa come scompenso cardiaco congestizio (interruzione del trattamento e reazioni gravi) è risultata simile sia con etoricoxib 60 mg che con diclofenac 150 mg, mentre è risultata più elevata con etoricoxib 90 mg rispetto a diclofenac 150 mg (differenza statisticamente significativa con etoricoxib 90 mg rispetto a diclofenac 150 mg nel gruppo OA dello studio MEDAL). La frequenza di reazioni avverse confermate correlate allo scompenso cardiaco congestizio (eventi gravi che richiedevano ospedalizzazione o cure urgenti) è risultata leggermente più elevata con etoricoxib rispetto a diclofenac 150 mg, con un effetto dose-dipendente. La frequenza di interruzione del trattamento a causa di reazioni avverse correlate a edemi è risultata significativamente più elevata con etoricoxib rispetto a diclofenac 150 mg, con un effetto dose-dipendente (differenza statisticamente significativa con etoricoxib 90 mg, ma non con etoricoxib 60 mg).

I risultati cardio-renali ottenuti negli studi EDGE e EDGE II sono coerenti con quelli riportati nello studio MEDAL.

Negli studi singoli del programma MEDAL, la frequenza assoluta di interruzione del trattamento in qualsiasi gruppo trattato con etoricoxib (60 mg o 90 mg) è risultata fino al 2,6% per ipertensione arteriosa, fino all’1,9% per edemi e fino all’1,1% per scompenso cardiaco congestizio, con una frequenza più elevata di interruzione del farmaco con etoricoxib 90 mg rispetto a 60 mg.

Risultati sulla tollerabilità gastrointestinale nel programma MEDAL

Un tasso significativamente inferiore di interruzione del trattamento a causa di qualsiasi complicanza clinica a carico del tratto gastrointestinale (ad es. dispepsia, dolore addominale, ulcera) è stato osservato con etoricoxib rispetto a diclofenac in ciascuno dei tre studi del programma MEDAL. I tassi di interruzione del trattamento a causa di reazioni cliniche gastrointestinali per 100 pazienti-anno durante l’intero periodo di studio sono stati: 3,23 con etoricoxib e 4,96 con diclofenac nello studio MEDAL; 9,12 con etoricoxib e 12,28 con diclofenac nello studio EDGE; 3,71 con etoricoxib e 4,81 con diclofenac nello studio EDGE II.

Risultati del programma MEDAL sulla sicurezza gastrointestinale

Le reazioni generali del tratto gastrointestinale superiore sono state definite come perforazioni, ulcere e sanguinamenti. Il sottogruppo delle reazioni del tratto gastrointestinale superiore considerate complicate includeva perforazioni, ostruzioni e sanguinamenti complicati; il sottogruppo delle reazioni del tratto gastrointestinale superiore considerate non complicate includeva sanguinamenti non complicati e ulcere non complicate. Un tasso significativamente inferiore di reazioni generali del tratto gastrointestinale superiore è stato osservato con etoricoxib rispetto a diclofenac. Non vi è stata differenza significativa tra etoricoxib e diclofenac riguardo al tasso di reazioni complicate. Per il sottogruppo di reazioni come sanguinamento del tratto gastrointestinale superiore (combinando eventi complicati e non complicati), non vi è stata differenza significativa tra etoricoxib e diclofenac. Il vantaggio di etoricoxib rispetto a diclofenac sull’impatto sul tratto gastrointestinale superiore non è risultato statisticamente significativo nei pazienti che assumevano contemporaneamente aspirina a basse dosi (circa il 33% dei pazienti).

Il tasso di incidenza per 100 pazienti-anno di reazioni cliniche confermate complicate e non complicate del tratto gastrointestinale superiore (perforazioni, ulcere e sanguinamenti) è stato di 0,67 (IC 95% 0,57, 0,77) con etoricoxib e di 0,97 (IC 95% 0,85, 1,10) con diclofenac, con un rischio relativo di 0,69 (IC 95% 0,57, 0,83).

È stato valutato il tasso di incidenza di reazioni confermate del tratto gastrointestinale superiore nei pazienti anziani; la riduzione maggiore è stata osservata nei pazienti di età ≥75 anni (1,35 [IC 95% 0,94, 1,87] eventi per 100 pazienti-anno con etoricoxib rispetto a 2,78 [IC 95% 2,14, 3,56] con diclofenac).

I tassi di incidenza di reazioni cliniche confermate del tratto gastrointestinale inferiore (perforazione dell’intestino tenue o crasso, ostruzione o sanguinamento) non differivano statisticamente tra etoricoxib e diclofenac.

Risultati del programma MEDAL sulla sicurezza epatica

Et oricoxib è stato associato a una frequenza statisticamente significativamente inferiore di interruzione del trattamento a causa di reazioni avverse epatiche rispetto a diclofenac. Nel programma combinato MEDAL, lo 0,3% dei pazienti trattati con etoricoxib e il 2,7% di quelli trattati con diclofenac hanno interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse epatiche. Il tasso per 100 pazienti-anno è stato di 0,22 con etoricoxib e di 1,84 con diclofenac (valore p < 0,001 per etoricoxib rispetto a diclofenac). Tuttavia, nel programma MEDAL la maggior parte delle reazioni avverse epatiche è stata non grave.

Dati aggiuntivi sulla sicurezza cardiovascolare riguardo alle complicanze trombotiche

Durante gli studi clinici, esclusi quelli del programma MEDAL, circa 3100 pazienti hanno ricevuto etoricoxib a dosi ≥ 60 mg al giorno per 12 settimane o più. Non vi è stata differenza significativa nei tassi di complicanze cardiovascolari trombotiche gravi confermate nei pazienti trattati con etoricoxib ≥ 60 mg, placebo o altri FANS (escluso naprossene). Tuttavia, la frequenza di tali reazioni è risultata più elevata nei pazienti trattati con etoricoxib rispetto a quelli trattati con naprossene 500 mg due volte al giorno. La differenza nell’attività antitrombotica tra alcuni FANS che inibiscono la COX-1 e gli inibitori selettivi della COX-2 potrebbe essere clinicamente rilevante nei pazienti a rischio di complicanze tromboemboliche. Gli inibitori selettivi della COX-2 riducono la produzione sistemica (e quindi probabilmente endoteliale) di prostaciclina senza influire sul trombossano piastrinico. Il significato clinico di questi dati è sconosciuto.

Dati aggiuntivi sulla sicurezza gastrointestinale

Durante due studi endoscopici randomizzati in doppio cieco della durata di 12 settimane, la frequenza cumulativa di ulcere gastroduodenali è risultata significativamente più bassa nei pazienti trattati con etoricoxib 120 mg una volta al giorno rispetto a quelli trattati con naprossene 500 mg due volte al giorno o ibuprofene 800 mg tre volte al giorno. La frequenza di ulcere è risultata più alta con etoricoxib rispetto al placebo.

Studio della funzione renale nei pazienti anziani

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo e con gruppi paralleli, è stato valutato l’effetto di un trattamento di 15 giorni con etoricoxib (90 mg), celecoxib (200 mg due volte al giorno), naprossene (500 mg due volte al giorno) e placebo sull’escrezione urinaria di sodio, pressione arteriosa e altri parametri di funzione renale in pazienti di età compresa tra 60 e 85 anni, sottoposti a una dieta con contenuto di sale di 200 mEq/giorno. Et oricoxib, celecoxib e naprossene hanno avuto un effetto simile sull’escrezione urinaria di sodio dopo 2 settimane di trattamento. Tutti i farmaci attivi hanno mostrato un aumento della pressione arteriosa sistolica rispetto al placebo; tuttavia, etoricoxib è stato associato a un aumento statisticamente significativo al 14° giorno rispetto a celecoxib e naprossene (cambio medio della pressione sistolica rispetto al basale: etoricoxib 7,7 mmHg, celecoxib 2,4 mmHg, naprossene 3,6 mmHg).

Farmacocinetica.

Assorbimento.

Et oricoxib viene ben assorbito dopo somministrazione orale. La biodisponibilità assoluta è di circa il 100%. Dopo somministrazione di 120 mg una volta al giorno fino al raggiungimento dello stato stazionario, la concentrazione massima nel plasma (valore medio geometrico Cmax = 3,6 µg/ml) si osserva circa dopo 1 ora (Tmax) dopo l’assunzione a digiuno negli adulti. Il valore medio geometrico di AUC0-24h è di 37,8 µg×h/ml. Nell’ambito della dose clinica, la farmacocinetica di etoricoxib è lineare.

L’assunzione del farmaco a 120 mg con un pasto (cibo ad alto contenuto di grassi) non ha mostrato effetti sul grado di assorbimento di etoricoxib. La velocità di assorbimento è variata, caratterizzata da una riduzione del 36% di Cmax e un aumento di Tmax di 2 ore. Tali dati non sono considerati clinicamente significativi. Durante gli studi clinici, etoricoxib è stato somministrato indipendentemente dall’assunzione di cibo.

Distribuzione.

Et oricoxib è legato alle proteine plasmatiche umane per circa il 92% alle concentrazioni comprese tra 0,05 e 5 µg/ml. Il volume di distribuzione allo stato stazionario (Vdss) è di circa 120 litri nell’uomo.

Et oricoxib attraversa la barriera placentare nei ratti e nei conigli, così come la barriera emato-encefalica nei ratti.

Metabolismo.

Et oricoxib è ampiamente metabolizzato; meno dell’1% della dose viene escreto nelle urine in forma invariata. La via principale del metabolismo è la formazione del derivato 6'-idrossimetile, catalizzata dagli enzimi del citocromo. CYP3A4 contribuisce al metabolismo di etoricoxib in vivo. Studi in vitro indicano che CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 e CYP2C19 possono anch’essi catalizzare la via principale del metabolismo, ma le loro caratteristiche quantitative non sono state studiate in vivo.

Nell’uomo sono stati identificati 5 metaboliti. Il metabolita principale è il derivato acido 6'-carbossilico di etoricoxib, formato dall’ulteriore ossidazione del derivato 6'-idrossimetile. Questi metaboliti principali sono inattivi o debolmente attivi come inibitori della COX-2. Nessuno di questi metaboliti inibisce la COX-1.

Eliminazione.

Dopo somministrazione endovenosa singola di 25 mg di etoricoxib marcato radioattivamente a volontari sani, il 70% della radioattività viene escreto nelle urine e il 20% nelle feci, principalmente sotto forma di metaboliti. Meno del 2% viene escreto in forma invariata.

L’eliminazione di etoricoxib avviene quasi interamente attraverso il metabolismo, seguito dall’eliminazione renale. Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario di etoricoxib vengono raggiunte entro 7 giorni con una dose di 120 mg una volta al giorno, con un indice di accumulo di circa 2, corrispondente a un’emivita di circa 22 ore. La clearance plasmatica dopo somministrazione endovenosa di 25 mg è di circa 50 ml/min.

Gruppi specifici di pazienti.

Pazienti anziani. La farmacocinetica nei pazienti anziani (età ≥65 anni) è simile a quella nei pazienti più giovani.

<Sesso. La farmacocinetica di etoricoxib è simile negli uomini e nelle donne.

<Danno epatico. Nei pazienti con lieve compromissione della funzione epatica (5-6 punti secondo la scala Child-Pugh), dopo somministrazione di etoricoxib 60 mg una volta al giorno, il valore medio di AUC è risultato circa il 16% più elevato rispetto a volontari sani alla stessa dose. Nei pazienti con compromissione epatica moderata (7-9 punti secondo la scala Child-Pugh), dopo somministrazione di etoricoxib 60 mg ogni due giorni, il valore medio di AUC è risultato simile a quello di volontari sani che assumevano il farmaco 60 mg una volta al giorno; l’uso di etoricoxib 30 mg una volta al giorno non è stato studiato in questo gruppo. Non sono disponibili dati clinici o farmacocinetici per pazienti con grave compromissione epatica (≥10 punti secondo la scala Child-Pugh).

<Danno renale. La farmacocinetica di una dose singola di etoricoxib 120 mg in pazienti con compromissione renale moderata o grave, nonché in pazienti con malattia renale terminale sottoposti a emodialisi, non differisce in modo significativo da quella in volontari sani. Durante emodialisi, il farmaco viene eliminato in misura trascurabile (clearance dialitica di circa 50 ml/min).

Pediatria. La farmacocinetica di etoricoxib nei bambini (età inferiore a 12 anni) non è stata studiata.

In uno studio di farmacocinetica (n=16) condotto su adolescenti (età compresa tra 12 e 17 anni), la farmacocinetica nei pazienti con peso corporeo tra 40 e 60 kg trattati con etoricoxib 60 mg una volta al giorno e in quelli con peso superiore a 60 kg trattati con 90 mg una volta al giorno è risultata simile a quella negli adulti trattati con etoricoxib 90 mg una volta al giorno. La sicurezza e l’efficacia di etoricoxib nei bambini non sono state stabilite.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Terapia sintomatica dell'osteoartrite, artrite reumatoide, spondilite anchilosante e dolore e segni di infiammazione associati all'artrite gotta acuta.

Trattamento a breve termine del dolore postoperatorio moderato associato a interventi odontoiatrici.

La decisione di prescrivere un inibitore selettivo della COX-2 deve basarsi sulla valutazione di tutti i rischi individuali del paziente.

Controindicazioni.

Il medicinale Arcoxia® è controindicato:

in caso di ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi eccipiente del medicinale;
in caso di ulcera peptica attiva o di emorragia gastrointestinale attiva;
nei pazienti nei quali si sono verificati broncospasmo, rinite acuta, polipi nasali, angioedema, orticaria o altre reazioni allergiche dopo l'assunzione di acido acetilsalicilico o di FANS, inclusi gli inibitori della COX-2 (cicloossigenasi-2);
durante la gravidanza e l'allattamento;
in caso di gravi disturbi della funzionalità epatica (albumina sierica <25 g/l o ≥10 punti secondo la scala Child-Pugh);
se la clearance renale stimata della creatinina è < 30 ml/min;
nei bambini di età inferiore ai 16 anni;
in caso di malattie infiammatorie intestinali;
in caso di insufficienza cardiaca congestizia (NYHA II-IV);
nei pazienti con ipertensione arteriosa in cui i valori pressori sono costantemente superiori a 140/90 mmHg e non adeguatamente controllati;
in caso di cardiopatia ischemica diagnosticata, malattie delle arterie periferiche e/o malattie cerebrovascolari.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Interazioni farmacodinamiche

Anticoagulanti orali. Nei pazienti con condizioni stabilizzate mediante trattamento cronico con warfarin, l'assunzione di etoricoxib alla dose di 120 mg al giorno è associata ad un aumento di circa il 13% del tempo di protrombina espresso come rapporto internazionale normalizzato (INR). Pertanto, nei pazienti che assumono anticoagulanti orali, si raccomanda un monitoraggio frequente dell'INR, specialmente nei primi giorni di trattamento con etoricoxib o in caso di modifica della sua dose.

Diuretici, inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) e antagonisti dei recettori dell'angiotensina II. I farmaci antiinfiammatori non steroidei possono ridurre l'efficacia dei diuretici e di altri farmaci antipertensivi. In alcuni pazienti con compromissione della funzionalità renale (ad esempio pazienti disidratati o pazienti anziani con funzionalità renale ridotta), la somministrazione contemporanea di un inibitore dell'ACE o di un antagonista dei recettori dell'angiotensina II insieme a farmaci inibitori della cicloossigenasi può causare un ulteriore peggioramento della funzionalità renale, compresa l'insufficienza renale acuta, generalmente reversibile. Si deve considerare la possibilità di tali interazioni nei pazienti che assumono etoricoxib contemporaneamente a inibitori dell'ACE o antagonisti dei recettori dell'angiotensina II. Pertanto, tali combinazioni devono essere prescritte con cautela, specialmente negli anziani. Si raccomanda un'idratazione adeguata e si deve considerare la necessità di monitorare la funzionalità renale all'inizio del trattamento combinato e periodicamente in seguito.

Acido acetilsalicilico. In uno studio condotto su volontari sani in condizioni di stato stazionario, l'assunzione di etoricoxib alla dose di 120 mg una volta al giorno non ha influenzato l'attività antiaggregante dell'acido acetilsalicilico (81 mg una volta al giorno). Etoricoxib può essere somministrato contemporaneamente all'acido acetilsalicilico alle dosi utilizzate per la prevenzione delle malattie cardiovascolari (acido acetilsalicilico in dosi basse). Tuttavia, l'assunzione contemporanea di basse dosi di acido acetilsalicilico ed etoricoxib può aumentare la frequenza di ulcere gastrointestinali e di altre complicanze rispetto alla monoterapia con etoricoxib. Non è raccomandata la somministrazione concomitante di etoricoxib con dosi di acido acetilsalicilico superiori a quelle profilattiche, né con altri farmaci antiinfiammatori non steroidei.

Ciclosporina e tacrolimus. Sebbene l'interazione tra etoricoxib e questi farmaci non sia stata studiata, la somministrazione concomitante di qualsiasi FANS con ciclosporina o tacrolimus può aumentare l'effetto nefrotossico di questi ultimi. Si raccomanda di monitorare la funzionalità renale quando etoricoxib viene somministrato contemporaneamente a uno di questi farmaci.

Interazioni farmacocinetiche

Effetto di etoricoxib sulla farmacocinetica di altri farmaci.

Litio. I farmaci antiinfiammatori non steroidei riducono l'eliminazione renale del litio, aumentando così i livelli plasmatici di litio. Se necessario, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli ematici di litio e un eventuale aggiustamento della dose di litio durante la somministrazione concomitante di questi farmaci, nonché alla sospensione dei FANS.

Metotrexato. In due studi sono stati valutati gli effetti di etoricoxib alle dosi di 60, 90 o 120 mg una volta al giorno per 7 giorni in pazienti con artrite reumatoide che assumevano settimanalmente metotrexato in dosi da 7,5 a 20 mg. Etoricoxib alle dosi di 60 e 90 mg non ha influenzato la concentrazione plasmatica o la clearance renale di metotrexato. In uno studio, l'assunzione di etoricoxib alla dose di 120 mg non ha mostrato effetti sulla concentrazione plasmatica e sulla clearance renale di metotrexato, mentre in un altro studio, con la stessa dose di etoricoxib, la concentrazione plasmatica di metotrexato è aumentata del 28% e la clearance renale di metotrexato è diminuita del 13%. Quando si somministra etoricoxib contemporaneamente a metotrexato, si raccomanda un adeguato monitoraggio per la comparsa di effetti tossici da metotrexato.

Contraccettivi orali. L'assunzione di etoricoxib alla dose di 60 mg contemporaneamente a contraccettivi orali contenenti 35 µg di etinilestradiolo e 0,5–1 mg di noretindrone per 21 giorni ha determinato un aumento del 37% dell'AUC0-24hr allo stato stazionario per l'etinilestradiolo. Etoricoxib alla dose di 120 mg, somministrato contemporaneamente o con un intervallo di 12 ore rispetto ai contraccettivi orali sopra indicati, ha aumentato allo stato stazionario l'AUC0-24hr di etinilestradiolo del 50–60%. Tale aumento della concentrazione di etinilestradiolo deve essere tenuto in considerazione nella scelta di un contraccettivo orale con diverso contenuto di etinilestradiolo da assumere contemporaneamente a etoricoxib. L'aumento dell'esposizione all'etinilestradiolo può aumentare la frequenza di reazioni avverse associate all'uso di contraccettivi orali (ad esempio tromboembolia venosa in donne a rischio).

Terapia ormonale sostitutiva (HRT). L'assunzione di 120 mg di etoricoxib insieme a terapia ormonale sostitutiva contenente estrogeni coniugati (0,625 mg di Premarin™) per 28 giorni ha aumentato l'AUC0-24hr media allo stato stazionario per l'estrone non coniugato (del 41%), per l'equilina (del 76%) e per il 17-β-estradiolo (del 22%). L'effetto delle dosi di etoricoxib raccomandate per un uso prolungato (30, 60 e 90 mg) non è stato studiato. Rispetto all'aumento della dose da 0,625 a 1,25 mg con la monoterapia con Premarin™, l'effetto di etoricoxib alla dose di 120 mg sull'esposizione (AUC0-24hr) dei componenti estrogenici di Premarin™ è stato inferiore della metà. Il significato clinico di tale aumento non è noto e l'assunzione concomitante di alte dosi di Premarin™ con etoricoxib non è stata studiata. Tale aumento della concentrazione di estrogeni deve essere considerato nella scelta del farmaco ormonale da utilizzare nel periodo post-menopausale in caso di assunzione concomitante con etoricoxib, poiché l'aumento dell'esposizione agli estrogeni aumenta il rischio di reazioni avverse associate alla terapia ormonale sostitutiva.

Prednisone/prednisolone. Negli studi di interazione, etoricoxib non ha mostrato effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di prednisone/prednisolone.

Digossina. L'assunzione di etoricoxib alla dose di 120 mg una volta al giorno per 10 giorni in volontari sani non ha mostrato effetti sull'AUC0-24hr allo stato stazionario né sull'eliminazione renale della digossina. È stato osservato un aumento della Cmax di digossina (circa del 33%). Tale aumento generalmente non è clinicamente rilevante nella maggior parte dei pazienti. Tuttavia, si raccomanda di monitorare i pazienti con alto rischio di tossicità da digossina quando etoricoxib e digossina vengono somministrati contemporaneamente.

Effetto di etoricoxib su farmaci metabolizzati dalle sulfotransferasi

Etoricoxib è un inibitore dell'attività della sulfotransferasi umana, in particolare della SULT1E1, e può aumentare la concentrazione sierica di etinilestradiolo. Poiché attualmente i dati sull'effetto di numerose sulfotransferasi sono insufficienti e gli effetti clinici di molti farmaci sono ancora in fase di studio, è opportuno somministrare etoricoxib con cautela contemporaneamente ad altri farmaci metabolizzati principalmente dalle sulfotransferasi umane (ad esempio salbutamolo orale e minoxidil).

Effetto di etoricoxib su farmaci metabolizzati dagli isoenzimi CYP

Sulla base di studi in vitro, non è prevista l'inibizione dei citocromi P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A4. Negli studi su volontari sani, l'assunzione giornaliera di etoricoxib alla dose di 120 mg non ha influenzato l'attività epatica del CYP3A4, valutata mediante il test respiratorio all'eritromicina.

Effetto di altri farmaci sulla farmacocinetica di etoricoxib

La via principale del metabolismo di etoricoxib dipende dagli enzimi CYP. Il CYP3A4 contribuisce al metabolismo di etoricoxib in vivo. Studi in vitro indicano che anche il CYP2D6, il CYP2C9, il CYP1A2 e il CYP2C19 possono catalizzare il metabolismo di etoricoxib, ma le loro caratteristiche quantitative non sono state studiate in vivo.

Chetocanazolo. Il chetocanazolo è un potente inibitore del CYP3A4. L'assunzione di chetocanazolo alla dose di 400 mg una volta al giorno per 11 giorni in volontari sani non ha avuto effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di etoricoxib in dose singola di 60 mg (aumento dell'AUC del 43%).

Voriconazolo e miconazolo. La somministrazione concomitante di voriconazolo orale o miconazolo in gel orale per uso locale (potenti inibitori del CYP3A4) con etoricoxib ha determinato un lieve aumento dell'esposizione a etoricoxib, tuttavia non considerato clinicamente significativo secondo i dati pubblicati.

Rifampicina. La somministrazione concomitante di etoricoxib e rifampicina (potente induttore degli enzimi CYP) ha determinato una riduzione del 65% della concentrazione plasmatica di etoricoxib. Ciò può essere associato a una ricomparsa dei sintomi durante il trattamento concomitante con etoricoxib. Sebbene tali dati possano suggerire la necessità di aumentare la dose, non è raccomandato utilizzare etoricoxib a dosi superiori a quelle indicate per ciascuna indicazione, poiché non è stato studiato l'uso combinato di rifampicina ed etoricoxib a tali dosi.

Antiacidi. Gli antiacidi non esercitano effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di etoricoxib.

Caratteristiche d'uso.

Effetti sul tratto gastrointestinale

Sono stati riportati complicanze a carico delle porzioni superiori del tratto gastrointestinale (perforazioni, ulcere o emorragie), talvolta con esito fatale, in pazienti che assumevano etoricoxib.

I farmaci antiinfiammatori non steroidei devono essere somministrati con cautela ai pazienti con un aumentato rischio di complicanze gastrointestinali; pazienti anziani, pazienti che assumono qualsiasi altro farmaco antiinfiammatorio non steroideo o acido acetilsalicilico contemporaneamente, o pazienti con anamnesi di patologie gastrointestinali, in particolare ulcere e sanguinamenti gastrointestinali in anamnesi.

Esiste un rischio aggiuntivo di sviluppare effetti indesiderati a carico del tratto gastrointestinale (ulcera gastrica o altre complicanze gastrointestinali) con l'uso contemporaneo di etoricoxib e acido acetilsalicilico (anche a basse dosi). Negli studi clinici a lungo termine non è stata osservata una differenza significativa in termini di sicurezza gastrointestinale tra l'uso di un inibitore selettivo della COX-2 + acido acetilsalicilico e farmaci antiinfiammatori non steroidei + acido acetilsalicilico.

Effetti sul sistema cardiovascolare

Gli studi clinici indicano che l'uso di farmaci appartenenti alla classe degli inibitori selettivi della COX-2 può essere associato a un rischio di complicanze trombotiche (in particolare infarto del miocardio e ictus) rispetto al placebo e ad alcuni farmaci antiinfiammatori non steroidei. Poiché il rischio di complicanze cardiovascolari aumenta con l'aumento della dose e della durata del trattamento con etoricoxib, il farmaco deve essere somministrato per il periodo più breve possibile e alla dose giornaliera più bassa efficace. È necessario rivedere periodicamente la necessità di un sollievo sintomatico dal dolore e la risposta al trattamento, specialmente nei pazienti con osteoartrite.

L'etoricoxib deve essere prescritto ai pazienti con fattori di rischio cardiovascolari marcati (ad esempio ipertensione arteriosa, iperlipidemia, diabete mellito, fumo) solo dopo un'attenta valutazione del rischio di complicanze.

Gli inibitori selettivi della COX-2 non sostituiscono l'uso di acido acetilsalicilico per la prevenzione delle malattie cardiovascolari tromboemboliche, poiché non esercitano un'azione antiaggregante. Pertanto, non si devono interrompere i farmaci antiaggreganti.

Effetti sui reni

I prostaglandine renali possono svolgere un ruolo compensatorio nel mantenimento della perfusione renale. Pertanto, in condizioni associate a un peggioramento della perfusione renale, l'uso di etoricoxib può portare a una riduzione della sintesi di prostaglandine e, di conseguenza, al flusso sanguigno renale, aggravando così la funzionalità renale. Il rischio di tale reazione è elevato nei pazienti con compromissione renale già presente, insufficienza cardiaca non compensata o cirrosi epatica. In questi pazienti, la funzionalità renale deve essere monitorata.

Ritenzione di liquidi, edemi e ipertensione arteriosa

Come con l'uso di altri farmaci che inibiscono la sintesi delle prostaglandine, ritenzione di liquidi, edemi e ipertensione arteriosa sono stati osservati in pazienti trattati con etoricoxib. Tutti i farmaci antiinfiammatori non steroidei, inclusi l'etoricoxib, possono causare lo sviluppo o la ricaduta di insufficienza cardiaca congestizia. Per informazioni sulla risposta in funzione della dose, vedere la sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica». Il farmaco deve essere somministrato con cautela ai pazienti con insufficienza cardiaca, disfunzione del ventricolo sinistro o anamnesi di ipertensione arteriosa, nonché ai pazienti con edemi insorti per qualsiasi altra causa. In caso di segni clinici di peggioramento di tali pazienti, devono essere adottate misure adeguate, compresa la sospensione di etoricoxib.

L'etoricoxib, specialmente alle alte dosi, può causare ipertensione arteriosa più frequente e grave rispetto ad altri farmaci antiinfiammatori non steroidei e ad altri inibitori selettivi della COX-2. Pertanto, l'ipertensione arteriosa deve essere controllata prima dell'inizio del trattamento con etoricoxib e particolare attenzione deve essere prestata al monitoraggio della pressione arteriosa durante il trattamento. La pressione arteriosa deve essere controllata entro 2 settimane dall'inizio del trattamento e successivamente periodicamente. Se la pressione arteriosa aumenta in modo significativo, si deve considerare la possibilità di un trattamento alternativo.

Effetti sul fegato

Aumenti dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) e/o aspartato aminotransferasi (AST) (circa 3 volte o più rispetto al limite superiore della norma) sono stati osservati in circa l'1% dei pazienti arruolati negli studi clinici e trattati con etoricoxib alle dosi di 30, 60 e 90 mg al giorno per un periodo fino a 1 anno.

Tutti i pazienti con sintomi di alterazione della funzionalità epatica, nonché pazienti con valori alterati della funzionalità epatica, devono essere monitorati. In caso di segni di alterazione della funzionalità epatica o di alterazioni persistenti dei parametri epatici (superiori a 3 volte il limite superiore della norma), l'etoricoxib deve essere sospeso.

Istruzioni generali

Se durante il trattamento si verifica un peggioramento della funzionalità di uno dei sistemi d'organo sopra indicati, devono essere adottate misure adeguate e si deve considerare la sospensione di etoricoxib. È necessario garantire un'adeguata sorveglianza medica durante l'uso di etoricoxib nei pazienti anziani e nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, epatica o cardiaca.

La terapia con etoricoxib deve essere iniziata con cautela nei pazienti disidratati. Si raccomanda di effettuare una reidratazione prima dell'inizio del trattamento con etoricoxib.

Sono stati riportati molto raramente, durante la sorveglianza post-marketing, casi di reazioni cutanee gravi, in alcuni casi con esito fatale, inclusi dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica, con l'uso di farmaci antiinfiammatori non steroidei e di alcuni inibitori selettivi della COX-2 (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Il rischio più elevato di sviluppare tali reazioni si verifica all'inizio della terapia e la maggior parte dei casi si manifesta entro il primo mese di trattamento. Sono state osservate gravi reazioni di ipersensibilità (come anafilassi e angioedema) in pazienti che assumevano etoricoxib. Alcuni inibitori selettivi della COX-2 aumentano il rischio di reazioni cutanee in pazienti con anamnesi di reazione allergica a qualsiasi farmaco. L'etoricoxib deve essere sospeso al primo segno di eruzioni cutanee, lesioni delle mucose o altri segni di ipersensibilità.

L'uso di etoricoxib può mascherare i sintomi di febbre e altri segni di processo infiammatorio.

L'etoricoxib deve essere somministrato con cautela contemporaneamente a warfarin o ad altri anticoagulanti orali.

L'uso di etoricoxib, come di altri farmaci che inibiscono la cicloossigenasi/sintesi delle prostaglandine, non è raccomandato alle donne che pianificano una gravidanza.

Il medicinale Arcoxia®, compresse rivestite con film, contiene lattosio. I pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficienza di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Non esistono dati clinici sull'uso di etoricoxib durante la gravidanza. Studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva. Il rischio potenziale per le donne in gravidanza è sconosciuto. L'uso di etoricoxib durante il terzo trimestre di gravidanza, come di altri farmaci che inibiscono la sintesi delle prostaglandine, può causare assenza di contrazioni uterine e prematura chiusura del dotto arterioso. Sono stati riportati casi di compromissione della funzionalità renale del feto, che ha portato a una riduzione del volume del liquido amniotico (oligoidramnios) in donne incinte che assumevano farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) a partire dalla ventesima settimana di gravidanza o successivamente. In alcuni casi, ciò può portare a compromissione della funzionalità renale nei neonati. Tali effetti possono manifestarsi poco dopo l'inizio del trattamento con FANS; l'oligoidramnios è generalmente reversibile dopo l'interruzione del trattamento. L'uso di etoricoxib è controindicato durante la gravidanza. Se una donna diventa incinta durante il trattamento, l'etoricoxib deve essere sospeso.

Allattamento

Non è noto se etoricoxib passi nel latte materno. Nei ratti, etoricoxib è escreto nel latte. Le donne che assumono etoricoxib non devono allattare al seno.

Fertilità

L'uso di etoricoxib, come di altri farmaci che inibiscono la COX-2, non è raccomandato alle donne che pianificano una gravidanza.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

I pazienti che sviluppano capogiri, vertigini o sonnolenza durante l'assunzione di etoricoxib non devono guidare autoveicoli né lavorare con macchinari.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Il medicinale Arcoxia® viene somministrato per via orale. Il farmaco può essere assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo. L'inizio dell'effetto del farmaco è più rapido se assunto a digiuno. Ciò deve essere tenuto in considerazione quando è necessario un rapido sollievo dei sintomi.

Poiché il rischio di sviluppare disturbi cardiovascolari con l'uso di etoricoxib aumenta all'aumentare della dose e della durata dell'esposizione, si raccomandano cicli di trattamento più brevi possibili e l'uso della dose giornaliera più bassa efficace. È necessario rivalutare periodicamente la necessità di alleviare i sintomi e la risposta al trattamento, in particolare nei pazienti con osteoartrite.

Osteoartrite

La dose raccomandata è di 30 mg una volta al giorno. In alcuni pazienti, se il sollievo dei sintomi è insufficiente, un aumento della dose fino a 60 mg una volta al giorno può migliorare l'efficacia. In assenza di miglioramento dell'effetto terapeutico, si dovrà considerare l'opportunità di ricorrere ad altre possibili modalità di trattamento.

Artrite reumatoide

La dose raccomandata è di 60 mg una volta al giorno. In alcuni pazienti, se il sollievo dei sintomi è insufficiente, un aumento della dose fino a 90 mg una volta al giorno può migliorare l'effetto terapeutico. Una volta raggiunta la stabilità clinica del paziente, è opportuno ridurre la dose a 60 mg una volta al giorno. In assenza di miglioramento dell'effetto terapeutico, si dovrà considerare l'opportunità di ricorrere ad altre possibili modalità di trattamento.

Spondilite anchilosante

Dolore acuto

In caso di dolore acuto, l'etoricoxib deve essere utilizzato solo durante il periodo sintomatico acuto.

Artrite gottaica acuta

La dose raccomandata è di 120 mg una volta al giorno. Negli studi clinici sull'artrite gottaica acuta, l'etoricoxib è stato utilizzato per un massimo di 8 giorni.

Dolore postoperatorio associato a interventi odontoiatrici

La dose raccomandata è di 90 mg una volta al giorno per un massimo di 3 giorni. Alcuni pazienti potrebbero necessitare di un ulteriore trattamento analgesico postoperatorio.

Dosi superiori a quelle raccomandate per ciascuna indicazione non hanno mostrato un'efficacia aggiuntiva o non sono state studiate. Pertanto:

la dose nell'osteoartrite non deve superare i 60 mg al giorno;
la dose nell'artrite reumatoide e nella spondilite anchilosante non deve superare i 90 mg al giorno;
la dose nella gotta acuta non deve superare i 120 mg al giorno per un periodo massimo di trattamento di 8 giorni;
la dose nel dolore acuto dopo interventi odontoiatrici non deve superare i 90 mg al giorno per un periodo massimo di 3 giorni.

Pazienti anziani

Non è necessaria alcuna correzione del dosaggio nei pazienti anziani. Tuttavia, come per l'uso di altri farmaci, il medicinale deve essere somministrato con cautela a questa popolazione.

Alterazioni della funzionalità epatica

Indipendentemente dall'indicazione, nei pazienti con compromissione epatica lieve (5-6 punti secondo la scala di Child-Pugh) la dose non deve superare i 60 mg una volta al giorno. Nei pazienti con compromissione epatica moderata (7-9 punti secondo la scala di Child-Pugh) la dose non deve superare i 30 mg una volta al giorno, indipendentemente dall'indicazione.

L'esperienza clinica sull'uso del farmaco è limitata, in particolare nei pazienti con compromissione epatica moderata; pertanto il farmaco deve essere somministrato con cautela. Non esiste esperienza clinica sull'uso del farmaco nei pazienti con grave compromissione epatica (≥10 punti secondo la scala di Child-Pugh); pertanto il farmaco è controindicato in questi pazienti.

Alterazioni della funzionalità renale

Non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti con clearance della creatinina ≥30 ml/min. L'uso di etoricoxib è controindicato nei pazienti con clearance della creatinina <30 ml/min.

Popolazione pediatrica

L'etoricoxib è controindicato nei bambini di età inferiore ai 16 anni.

Sovradosaggio.

Durante gli studi clinici, la somministrazione di una dose singola fino a 500 mg o dosi ripetute fino a 150 mg al giorno per 21 giorni non ha causato effetti tossici significativi. Sono stati riportati casi di sovradosaggio acuto con etoricoxib, anche se nella maggior parte dei casi non sono state segnalate reazioni avverse. Le reazioni avverse più frequentemente osservate corrispondevano al profilo di sicurezza dell'etoricoxib (come reazioni a carico del tratto gastrointestinale, del cuore e dei reni).

In caso di sovradosaggio, è opportuno adottare le misure di supporto abituali, come l'eliminazione del farmaco non assorbito dal tratto gastrointestinale, il monitoraggio clinico e, se necessario, il trattamento di supporto.

L'etoricoxib non viene eliminato con l'emodialisi; non è noto se il farmaco venga eliminato con la dialisi peritoneale.

Reazioni avverse

La sicurezza dell'uso di etoricoxib è stata valutata in studi clinici che hanno coinvolto 9295 pazienti, compresi 6757 pazienti con osteoartrite, artrite reumatoide, dolore cronico alla schiena o spondilite anchilosante (circa 600 pazienti con osteoartrite o artrite reumatoide hanno ricevuto trattamento per un anno o più).

Durante gli studi clinici, il profilo di eventi avversi è stato simile nei pazienti con osteoartrite o artrite reumatoide che hanno assunto etoricoxib per un anno o più.

In uno studio clinico condotto su pazienti con artrite gotta acuta, etoricoxib è stato somministrato alla dose di 120 mg una volta al giorno per 8 giorni. Il profilo di eventi avversi in questo studio è stato in generale simile a quello osservato negli studi su pazienti con osteoartrite, artrite reumatoide e dolore cronico alla schiena.

Nel programma di valutazione della sicurezza cardiovascolare, basato su dati di tre studi controllati con farmaco attivo di confronto, 17412 pazienti con osteoartrite o artrite reumatoide hanno ricevuto etoricoxib (alle dosi di 60 mg o 90 mg) per un periodo medio di circa 18 mesi. I dati sulla sicurezza e ulteriori informazioni su questo programma sono riportati nella sezione «Proprietà farmacologiche».

Durante studi clinici condotti su pazienti con dolore postoperatorio acuto dopo interventi chirurgici odontoiatrici, compresi 614 pazienti che hanno assunto etoricoxib (alle dosi di 90 mg o 120 mg), il profilo di eventi avversi è stato in generale simile a quello osservato negli studi su pazienti con osteoartrite, artrite reumatoide e dolore cronico alla schiena.

Le reazioni avverse elencate di seguito sono state riportate con maggiore frequenza con l'uso del farmaco rispetto al placebo, durante studi clinici su pazienti con osteoartrite, artrite reumatoide, dolore cronico alla schiena o spondilite anchilosante, che hanno assunto etoricoxib alle dosi di 30 mg, 60 mg o 90 mg per 12 settimane (studio del programma MEDAL, studi a breve termine sul dolore acuto e esperienza post-marketing).

Tabella 2

Classe di sistema di organi	Reazioni avverse	Categoria di frequenza*
Infezioni e infestazioni	osteite alveolare	frequente
Infezioni e infestazioni	gastroenterite, infezioni delle vie respiratorie superiori, infezioni del tratto urinario	non frequente
Disturbi del sangue e del sistema linfatico	anemia (principalmente dovuta a emorragia gastrointestinale), leucopenia, trombocitopenia	non frequente
Disturbi del sistema immunitario	ipersensibilità‡ ß	non frequente
Disturbi del sistema immunitario	angioedema, reazioni anafilattiche/anafilattoidi, compreso shock‡	raro
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	edemi/ritenzione idrica	frequente
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	diminuzione o aumento dell'appetito, aumento di peso	non frequente
Disturbi psichiatrici	ansia, depressione, peggioramento delle funzioni cognitive, allucinazioni‡	non frequente
Disturbi psichiatrici	confusione mentale‡, stato di agitazione‡	raro
Disturbi del sistema nervoso	capogiri, mal di testa	frequente
Disturbi del sistema nervoso	disgeusia, insonnia, parestesia/ipoestesia, sonnolenza	non frequente
Disturbi della vista	visione offuscata, congiuntivite	non frequente
Disturbi dell'orecchio e del labirinto	acufene, capogiri	non frequente
Disturbi del cuore	palpitazioni, aritmia‡	frequente
Disturbi del cuore	fibrillazione atriale, tachicardia‡, scompenso cardiaco congestizio, modifiche aspecifiche dell'ECG, angina‡, infarto del miocardio§	non frequente
Disturbi del sistema vascolare	ipertensione	frequente
Disturbi del sistema vascolare	afflusso di sangue, alterazioni della circolazione cerebrale§, attacco ischemico transitorio, crisi ipertensiva‡, vasculite‡	non frequente
Disturbi del sistema respiratorio, torace e mediastino	broncospasmo‡	frequente
Disturbi del sistema respiratorio, torace e mediastino	tosse, dispnea, emorragia nasale	non frequente
Disturbi del tratto gastrointestinale	dolore addominale	molto frequente
	costipazione, meteorismo, gastrite, pirosi/acido di reflusso, diarrea, dispepsia/disagio epigastrico, nausea, vomito, esofagite, ulcere orali	frequente
	gonfiore addominale, alterazioni del carattere della peristalsi intestinale, secchezza orale, ulcere gastroduodenali, ulcere peptiche, comprese perforazione ed emorragia GI, sindrome dell'intestino irritabile, pancreatite‡	non frequente
Disturbi del sistema epatobiliare	aumento dell'ALT, aumento dell'AST	frequente
	epatite‡	raro
	insufficienza epatica‡, ittero‡	raro†
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo	ecchimosi	frequente
	edema del viso, prurito, eruzione cutanea, eritema‡, orticaria‡	non frequente
	sindrome di Stevens-Johnson‡, necrolisi epidermica tossica‡, eritema multiforme fisso da farmaci‡	raro†
Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	crampi/spasmi muscolari, dolore/stiffness muscoloscheletrico	non frequente
Disturbi renali e urinari	proteinuria, aumento della creatinina nel siero, insufficienza renale/disfunzione‡ (vedere sezione “Informazioni importanti sull'uso”)	non frequente
Disturbi generali e condizioni relative alla sede di somministrazione	astenia/stanchezza, sintomi simil-influenzali	frequente
	dolore al torace	non frequente
Esami di laboratorio	aumento dell'azotemia, aumento della creatinfosfochinasi, iperkaliemia, aumento dell'acido urico	non frequente
Esami di laboratorio	diminuzione del livello di sodio nel sangue	raro

* La categoria di frequenza è definita per ogni termine di effetto indesiderato in base alla frequenza nel database degli studi clinici: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10000, <1/1000); molto raro (<1/10000).

‡ Reazione avversa identificata durante la sorveglianza post-commercializzazione. La frequenza è stata determinata in base alla frequenza massima osservata negli studi clinici (dati raccolti per le indicazioni e dosi approvate).

† La categoria di frequenza "raro" è stata stabilita in conformità con la Guideline on summary of product characteristics (SmPC) (2ª revisione, settembre 2009), sulla base del calcolo del limite superiore dell'intervallo di confidenza al 95% per 0 eventi, tenendo conto del numero di partecipanti che hanno assunto il medicinale Arcoxia®, nell'analisi combinata dei dati della fase III, raggruppati per dose e indicazione (n=15470).

ß Ipersensibilità comprende i termini: allergia, allergia da farmaco, ipersensibilità da farmaco, ipersensibilità, ipersensibilità non specificata, reazione da ipersensibilità e allergia non specificata.

§ Sulla base di analisi di studi clinici controllati di lunga durata con placebo e confronto con farmaco attivo, gli inibitori selettivi della COX-2 sono stati associati a un aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi gravi, inclusi infarto del miocardio e ictus. Sulla base dei dati disponibili, è improbabile che l'aumento del rischio assoluto di tali eventi superi l'1% all'anno (non comune).

Sono state riportate reazioni avverse gravi con l'uso di FANS, tra cui nefrotossicità, nefrite interstiziale e sindrome nefrotica; pertanto, non si può escludere che tali eventi possano verificarsi con l'uso di etoricoxib.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

È importante segnalare tempestivamente le reazioni avverse sospette dopo l'immissione in commercio del medicinale. Ciò consente di continuare a monitorare il rapporto rischio/beneficio del medicinale. Si raccomanda ai professionisti sanitari qualificati di segnalare tutte le reazioni avverse sospette.

Periodo di validità.

3 anni. Non utilizzare dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 30 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

Per compresse da 30 mg, 60 mg e 90 mg.

7 compresse in un blister. 1 o 4 blister in una confezione di cartone.

Per compresse da 120 mg.

7 compresse in un blister. 1 blister in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Merck Sharp & Dohme B.V., Paesi Bassi / Merck Sharp & Dohme B.V., the Netherlands.

Organon Heist bv, Belgio / Organon Heist bv, Belgium.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, Paesi Bassi / Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, the Netherlands.

Industriepark 30, 2220, Heist-op-den-Berg, Belgio / Industriepark 30, 2220, Heist-op-den-Berg, Belgium.