Ampril®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Ampril® (Ampril®)

Composizione:

Principio attivo: ramipril;

1 compressa contiene ramipril 1,25 mg o 2,5 mg o 5 mg o 10 mg;

Eccipienti:

compresse da 1,25 mg e 10 mg: sodio idrocarbonato, lattosio monoidrato, sodio croscarmellosa, amido pregelatinizzato, sodio stea rilfumarato;

compresse da 2,5 mg: sodio idrocarbonato, lattosio monoidrato, sodio croscarmellosa, amido pregelatinizzato, sodio stearyl fumarato, Pigment Blend PB 22886 Yellow (contiene lattosio monoidrato, ossido di ferro giallo (E 172));

compresse da 5 mg: sodio idrocarbonato, lattosio monoidrato, sodio croscarmellosa, amido pregelatinizzato, sodio stearyl fumarato, Pigment blend PB 24899 Pink (contiene lattosio monoidrato, ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172)).

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali proprietà fisico-chimiche:

compresse da 1,25 mg – compresse ovali, piatte, senza rivestimento, di colore bianco o quasi bianco;

compresse da 2,5 mg – compresse ovali, piatte, senza rivestimento, di colore giallo;

compresse da 5 mg – compresse ovali, piatte, senza rivestimento, di colore rosa;

compresse da 10 mg – compresse ovali, piatte, senza rivestimento, di colore bianco o quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico. Sostanze che agiscono sul sistema renina-angiotensina. Inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE). Ramipril. Codice ATC C09A A05.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Ramipril appartiene ai farmaci prodrugs; dopo l'assorbimento viene metabolizzato nel fegato formando ramiprilato. Il ramiprilato è un potente inibitore dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) ad azione prolungata. L'ACE catalizza la trasformazione dell'angiotensina I nella sostanza vasocostrittiva angiotensina II. L'ACE è analogo alla chininasi, enzima responsabile della degradazione della bradichinina. L'inibizione dell'attività dell'ACE determina una riduzione della concentrazione di angiotensina II, un aumento dell'attività del renina nel plasma, un potenziamento dell'azione della bradichinina e una riduzione della secrezione di aldosterone. Quest'ultima può determinare un aumento dei livelli di potassio nel siero.

Nei pazienti con ipertensione arteriosa, l'effetto antipertensivo ed emodinamico del ramipril è dovuto alla vasodilatazione e alla riduzione della resistenza vascolare periferica totale, con conseguente riduzione graduale della pressione arteriosa. La frequenza cardiaca generalmente non cambia. Durante un trattamento prolungato si osserva una riduzione dell'ipertrofia del ventricolo sinistro senza effetti sulle funzioni cardiache. L'effetto ipotensivo dopo una dose singola si manifesta entro 1-2 ore dall'assunzione, raggiunge il massimo tra le 3 e le 6 ore e generalmente persiste per 24 ore. Il ramipril è inoltre efficace nel trattamento dell'insufficienza cardiaca congestizia. Nei pazienti con segni clinici di insufficienza cardiaca cronica dopo infarto miocardico acuto, riduce il rischio di morte improvvisa, il rischio di progressione dell'insufficienza cardiaca verso forme gravi o stabili e la frequenza di ospedalizzazioni per insufficienza cardiaca.

Secondo dati pubblicati, il ramipril riduce significativamente l'incidenza di infarto miocardico, ictus e mortalità per malattie cardiovascolari nei pazienti ad alto rischio a causa di patologie cardiovascolari (ad esempio stadio attivo di cardiopatia ischemica, ictus pregresso o malattia vascolare periferica) o di diabete mellito con almeno un ulteriore fattore di rischio (microalbuminuria, ipertensione arteriosa, aumento del colesterolo totale, bassi livelli di lipoproteine ad alta densità, fumo). Il farmaco riduce inoltre la mortalità totale, la necessità di procedure di rivascolarizzazione e ritarda l'insorgenza e il progresso dell'insufficienza cardiaca congestizia. Nei pazienti con diabete mellito, così come in altri pazienti, il ramipril riduce significativamente la probabilità di sviluppare microalbuminuria e il rischio di nefropatia. Questi effetti si osservano sia nei pazienti con pressione arteriosa normale che elevata.

Farmacocinetica.

Il ramipril viene rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale. L'assorbimento è del 50-60% e non dipende dall'assunzione di cibo. La concentrazione massima nel siero (Cmax) viene raggiunta entro 1 ora. Il tempo di emivita del ramipril è di 1 ora.

Il ramipril viene metabolizzato nel fegato. Il metabolita principale è il ramiprilato, il cui potere inibitorio sull'ACE è 6 volte superiore a quello del ramipril. Oltre al ramiprilato, sono stati identificati anche metaboliti inattivi (esteri diketopiperazinici e acidi, nonché loro composti).

La concentrazione massima di ramiprilato nel siero viene raggiunta 2-4 ore dopo l'assunzione; la concentrazione stazionaria nel siero si raggiunge dopo 4 giorni.

Circa il 73% del ramipril e il 56% del ramiprilato si legano alle proteine sieriche.

Il ramipril e il ramiprilato sono eliminati principalmente attraverso le urine (circa il 60%), prevalentemente sotto forma di metaboliti; meno del 2% della dose somministrata viene escreto come ramipril inalterato.

Il ramiprilato viene eliminato in più fasi. Dopo somministrazione di ramipril in dosi terapeutiche, il tempo di emivita terminale varia da 13 a 17 ore.

Studi sugli animali hanno dimostrato che questo farmaco penetra nel latte materno.

Studi effettuati su volontari sani di età compresa tra 65 e 76 anni hanno mostrato che la cinetica di ramipril e ramiprilato in questo gruppo è la stessa osservata nei giovani volontari sani.

Nei pazienti con insufficienza renale, l'eliminazione di ramipril, ramiprilato e dei loro metaboliti è rallentata; pertanto, il dosaggio del ramipril deve essere adattato in base alla funzionalità renale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Nei pazienti con insufficienza epatica (possibilmente a causa della ridotta attività delle esterasi epatiche), la trasformazione metabolica del ramipril in ramiprilato può essere rallentata e la concentrazione di ramipril nel siero può aumentare (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Trattamento dell’ipertensione arteriosa.
• Prevenzione delle malattie cardiovascolari: riduzione dell’incidenza di eventi cardiovascolari e della mortalità nei pazienti con:
  • malattia cardiovascolare aterotrombotica conclamata (anamnesi positiva per malattia coronarica, ictus o malattia vascolare periferica) oppure
  • diabete mellito, con almeno un fattore di rischio cardiovascolare (vedere la sezione «Farmacodinamica»).
• Trattamento delle malattie renali:
  • nefropatia diabetica glomerulare iniziale, caratterizzata da microalbuminuria;
  • nefropatia diabetica glomerulare avanzata, caratterizzata da macroproteinuria, nei pazienti con almeno un fattore di rischio cardiovascolare (vedere la sezione «Farmacodinamica»);
  • nefropatia non diabetica glomerulare avanzata, caratterizzata da macroproteinuria ≥ 3 g al giorno (vedere la sezione «Farmacodinamica»).
• Trattamento dell’insufficienza cardiaca sintomatica.
• Prevenzione secondaria dopo infarto miocardico acuto: riduzione della mortalità nella fase acuta dell’infarto miocardico nei pazienti con segni clinici di insufficienza cardiaca, a condizione che il trattamento inizi più di 48 ore dopo l’insorgenza dell’infarto miocardico acuto.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità alla sostanza attiva o a qualsiasi eccipiente del medicinale o ad altri inibitori dell’ACE (vedere la sezione «Composizione»).
• Presenza in anamnesi di angioedema (ereditario, idiopatico o precedentemente verificatosi in seguito all’uso di inibitori dell’ACE o antagonisti dei recettori dell’angiotensina II).
• Grave stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell’arteria renale in presenza di un rene unico funzionante.
• Gravidanza o donne che pianificano una gravidanza (vedere la sezione «Uso in gravidanza e allattamento»).
• Ramipril non deve essere somministrato a pazienti con ipotensione arteriosa o in condizioni emodinamicamente instabili.
• Associazione con farmaci contenenti aliskiren in pazienti con diabete mellito o insufficienza renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²) (vedere le sezioni «Farmacodinamica» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Associazione con sacubitril/valsartan a causa del rischio aumentato di angioedema. Il medicinale non deve essere somministrato entro 36 ore dal passaggio da o a sacubitril/valsartan, un farmaco contenente un inibitore della neprilisina (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Precauzioni per l’uso»).
• È necessario evitare l’associazione di inibitori dell’ACE con metodi terapeutici extracorporei che comportano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente, poiché tale associazione può causare reazioni anafilattoidi gravi (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Studi clinici hanno dimostrato che la doppia inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), ottenuta mediante associazione di inibitori dell’ACE, antagonisti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren, è associata a una maggiore frequenza di eventi avversi come ipotensione arteriosa, iperkaliemia e alterazioni della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto all’uso di un singolo farmaco che agisce sul RAAS (vedere le sezioni «Farmacodinamica», «Controindicazioni» e «Precauzioni per l’uso»).

Combinazioni controindicate

L’associazione di inibitori dell’ACE con sacubitril/valsartan è controindicata a causa del rischio aumentato di angioedema (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Precauzioni per l’uso»).

Metodi di terapia extracorporea che comportano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente, come la dialisi o l’emofiltrazione con membrane ad alto flusso (ad esempio membrane di poliacrilonitrile) e l’afaresi delle lipoproteine a bassa densità con dextrano solfato, sono controindicati a causa del rischio aumentato di reazioni anafilattoidi gravi (vedere la sezione «Controindicazioni»). Se tale trattamento è necessario, si deve considerare l’uso di una membrana dialitica alternativa o di un altro farmaco antipertensivo.

L’associazione di ramipril con medicinali contenenti aliskiren è controindicata nei pazienti con diabete mellito o con compromissione renale moderata-grave e non è raccomandata in altre categorie di pazienti (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Precauzioni per l’uso»).

Combinazioni che richiedono precauzioni

Salicati di potassio, eparina, diuretici risparmiatori di potassio e altre sostanze attive che aumentano il livello plasmatico di potassio (inclusi gli antagonisti dell’angiotensina II, trimetoprim, tacrolimus, ciclosporina)

Sebbene il livello di potassio nel siero ematico rimanga generalmente entro i limiti normali, in alcuni pazienti trattati con ramipril può verificarsi iperkaliemia. L’uso di diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, triamterene o amiloride), nonché di integratori alimentari o sostituti del sale contenenti potassio, può determinare un aumento significativo del livello di potassio nel siero ematico. Si deve prestare cautela anche nell’uso concomitante di ramipril con altri farmaci che aumentano il livello di potassio nel siero ematico, come il trimetoprim e la co-trimoxazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), poiché il trimetoprim agisce come un diuretico risparmiatore di potassio simile all’amiloride. Pertanto, l’associazione di ramipril con i farmaci sopra elencati non è raccomandata. Se i farmaci sopra indicati sono necessari a causa di ipokaliemia, devono essere utilizzati con cautela e con monitoraggio regolare del livello di potassio nel siero ematico (vedere la sezione «Precauzioni per l’uso»).

Ciclosporina

L’associazione di inibitori dell’ACE con ciclosporina può causare iperkaliemia. Si raccomanda il controllo del livello di potassio nel siero ematico.

Eparina

L’iperkaliemia può verificarsi con l’uso concomitante di inibitori dell’ACE ed eparina. Si raccomanda il controllo del livello di potassio nel siero ematico.

Farmaci antipertensivi (ad esempio diuretici) e altre sostanze in grado di ridurre la pressione arteriosa (ad esempio nitrati, antidepressivi triciclici, anestetici, alcol, baclofen, alfuzosina, doxazosina, prazosina, tamsulosina, terazosina)

Si deve prevedere un aumento del rischio di ipotensione arteriosa (vedere la sezione «Precauzioni per l’uso» per quanto riguarda i diuretici).

Simpatomimetici vasopressori e altre sostanze (ad esempio isoproterenolo, dobutamina, dopamina, adrenalina) che possono ridurre l’effetto antipertensivo di Ampril®

Si raccomanda un attento monitoraggio della pressione arteriosa.

Allopurinolo, immunosoppressori, corticosteroidi, procainamide, citostatici e altre sostanze che possono causare alterazioni degli esami ematici

Aumentata probabilità di reazioni ematologiche (vedere la sezione «Precauzioni per l’uso»).

Salicati di litio

Gli inibitori dell’ACE possono ridurre l’escrezione del litio, determinando un aumento della tossicità del litio. È necessario monitorare attentamente i livelli di litio.

Farmaci antidiabetici, inclusa l’insulina

Possono verificarsi reazioni ipoglicemiche. Si raccomanda un attento monitoraggio della glicemia.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) e acido acetilsalicilico

È prevedibile una riduzione dell’effetto antipertensivo di Ampril®. Inoltre, l’associazione di inibitori dell’ACE con FANS può comportare un rischio aumentato di alterazioni della funzionalità renale e un aumento del livello di potassio nel sangue.

Inibitori di mTOR o inibitori di DPP-IV

Un rischio aumentato di angioedema può verificarsi nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci come inibitori di mTOR (temsirolimus, everolimus, sirolimus) o vildagliptin. L’inizio della terapia deve avvenire con particolare cautela (vedere la sezione «Precauzioni per l’uso»).

Inibitori della neprilisina (NEP)

È stato riportato un aumento del rischio di angioedema con l’associazione di inibitori dell’ACE e inibitori della NEP, come il racecadotril (vedere la sezione «Precauzioni per l’uso»).

Co-trimoxazolo (trimetoprim/sulfametossazolo)

Nei pazienti che assumono contemporaneamente co-trimoxazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), può aumentare il rischio di iperkaliemia (vedere la sezione «Precauzioni per l’uso»).

Sale

Un eccessivo consumo di sale può ridurre l’effetto ipotensivo del medicinale.

Immunoterapia specifica (iposensibilizzazione)

A causa dell’inibizione dell’ACE, aumenta la probabilità e la gravità delle reazioni anafilattiche e anafilattoidi al veleno d’insetto. Si ritiene che tale effetto possa verificarsi anche con altri allergeni.

Caratteristiche particolari di impiego.

Gruppi particolari di pazienti

Gravidanza

Il trattamento con inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE), come il ramipril, o con antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIA) non deve essere iniziato durante la gravidanza. Se tuttavia la terapia antipertensiva è considerata necessaria, le pazienti che pianificano una gravidanza devono passare a un trattamento alternativo con farmaci che hanno un profilo di sicurezza stabilito durante la gravidanza. Se durante il trattamento con il medicinale viene confermata una gravidanza, l’uso degli inibitori dell’ACE/AIIA deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Esistono dati dimostrativi che l’uso concomitante di inibitori dell’ACE, AIIA o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (incluso lo sviluppo di insufficienza renale acuta). Per tale motivo, il blocco doppio del RAAS mediante l’associazione di inibitori dell’ACE, antagonisti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren non è raccomandato (vedi sezioni «Farmacodinamica» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Se una terapia con tale doppio blocco è considerata assolutamente necessaria, essa deve essere applicata solo sotto la supervisione di uno specialista e con un controllo frequente e accurato della funzionalità renale, dei livelli elettrolitici e della pressione arteriosa.

Gli inibitori dell’ACE e gli AIIA non devono essere utilizzati contemporaneamente nei pazienti con nefropatia diabetica.

È controindicato l’uso concomitante di aliskiren e del medicinale Ampril® nei pazienti con diabete mellito o con alterazioni della funzionalità renale (Filtrazione Glomerulare < 60 ml/min/1,73m²) (vedi sezione «Controindicazioni»).

Pazienti con alto rischio di ipotensione arteriosa

Pazienti con elevata attività del RAAS

Nei pazienti con elevata attività del RAAS esiste il rischio di una rapida e marcata riduzione della pressione arteriosa e di alterazioni della funzionalità renale a causa dell’inibizione dell’ACE, specialmente quando l’inibitore dell’ACE o un diuretico concomitante vengono somministrati per la prima volta o quando la dose viene aumentata per la prima volta. Un significativo aumento dell’attività del RAAS, che richiede sorveglianza medica, compreso un controllo costante della pressione arteriosa, può essere previsto, ad esempio, nei pazienti:

• con grave ipertensione arteriosa;
• con insufficienza cardiaca congestizia scompensata;
• con ostruzione emodinamicamente significativa al flusso sanguigno in entrata o in uscita dal ventricolo sinistro (ad esempio stenosi della valvola aortica o mitrale);
• con stenosi unilaterale dell’arteria renale in presenza di un secondo rene funzionante;
• con carenza di liquidi o elettroliti (compresi coloro che assumono diuretici);
• con cirrosi epatica e/o ascite;
• sottoposti a interventi chirurgici estesi o durante anestesia con farmaci che causano ipotensione arteriosa.

Di norma, si raccomanda di correggere la disidratazione, l’ipovolemia o la carenza di elettroliti prima di iniziare il trattamento (tuttavia, nei pazienti con insufficienza cardiaca, tali misure correttive devono essere applicate considerando il rischio di sovraccarico di volume).

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica, la risposta al trattamento con Ampril® può essere potenziata o ridotta. Inoltre, nei pazienti con grave cirrosi epatica associata a edemi e/o ascite, l’attività del RAAS può essere significativamente aumentata; pertanto, durante il trattamento di questi pazienti è necessaria particolare cautela.

Insufficienza cardiaca transitoria o persistente dopo infarto del miocardio

Pazienti a rischio di ischemia cardiaca o cerebrale in caso di ipotensione arteriosa acuta

All’inizio della terapia è necessaria una particolare sorveglianza medica.

Pazienti anziani

Vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Intervento chirurgico

Se possibile, il trattamento con inibitori dell’ACE, come il ramipril, deve essere interrotto un giorno prima di un intervento chirurgico.

Controllo della funzionalità renale

La funzionalità renale deve essere valutata prima e durante il trattamento e la dose deve essere aggiustata, specialmente nelle prime settimane di terapia. Un controllo particolarmente accurato è necessario nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Esiste un rischio di alterazione della funzionalità renale, specialmente nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o dopo trapianto renale, nonché in caso di coinvolgimento dei vasi renali, compresi i pazienti con stenosi unilaterale emodinamicamente significativa dell’arteria renale.

Sensibilità aumentata/angioedema

Sono stati riportati casi di angioedema del volto, degli arti, delle labbra, della lingua, della glottide e della laringe in pazienti trattati con inibitori dell’ACE, inclusi il ramipril (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

L’uso concomitante di inibitori dell’ACE con sacubitril/valsartan è controindicato a causa del rischio aumentato di angioedema. L’inizio del trattamento con sacubitril/valsartan non deve avvenire entro 36 ore dall’assunzione dell’ultima dose di ramipril. Il trattamento con ramipril non deve essere iniziato entro 36 ore dall’assunzione dell’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche particolari di impiego»).

L’uso concomitante di inibitori dell’ACE con racécadotril, inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin aumenta il rischio di sviluppare angioedema (ad esempio edema delle vie respiratorie o della lingua, con o senza difficoltà respiratorie); pertanto, in questi pazienti all’inizio della terapia è necessaria particolare cautela (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

In caso di sviluppo di angioedema, l’assunzione di ramipril deve essere interrotta. È necessario iniziare immediatamente un trattamento di emergenza. Il paziente deve rimanere sotto sorveglianza medica per almeno 12-24 ore e può essere dimesso solo dopo la completa scomparsa dei sintomi.

In pazienti trattati con inibitori dell’ACE, inclusi il ramipril, sono stati osservati casi di angioedema intestinale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Tali pazienti hanno riferito dolore addominale (con o senza nausea/vomito).

Reazioni anafilattiche durante la desensibilizzazione

Con l’uso di inibitori dell’ACE, aumenta la probabilità e la gravità delle reazioni anafilattiche e anafilattoidi al veleno d’insetto e ad altri allergeni. Prima della desensibilizzazione, l’assunzione di ramipril deve essere temporaneamente interrotta.

Controllo dell’equilibrio elettrolitico. Iperkaliemia

Gli inibitori dell’ACE possono causare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. L’effetto è generalmente lieve nei pazienti con normale funzionalità renale. I pazienti a rischio di iperkaliemia includono coloro con insufficienza renale, pazienti di età superiore ai 70 anni, pazienti con diabete mellito non controllato, pazienti che assumono sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, nonché altre sostanze attive che aumentano la concentrazione plasmatica di potassio (ad esempio eparina, trimetoprim o co-trimossazolo, noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo, specialmente antagonisti dell’aldosterone o antagonisti dei recettori dell’angiotensina), o pazienti con condizioni come disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica. Se l’uso concomitante di questi farmaci è considerato appropriato, si raccomanda un controllo regolare del livello di potassio nel siero e della funzionalità renale (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Controllo dell’equilibrio elettrolitico. Iponatriemia

In alcuni pazienti trattati con ramipril è stato osservato il sindrome da secrezione inadeguata di ormone antidiuretico (SIADH) con conseguente sviluppo di iponatriemia. Si raccomanda un controllo regolare del livello di sodio nel siero, specialmente negli anziani e in altri pazienti a rischio di iponatriemia.

Neutropenia/agranulocitosi

Casi rari di neutropenia/agranulocitosi, nonché trombocitopenia e anemia, sono stati osservati. Sono stati riportati anche casi di soppressione del midollo osseo. Al fine di rilevare una possibile leucopenia, si raccomanda il controllo del numero di leucociti nel sangue. Un controllo più frequente è consigliato all’inizio del trattamento e nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale, collageneopatie concomitanti (ad esempio lupus eritematoso sistemico o sclerodermia) o in pazienti che assumono altri medicinali che possono causare alterazioni ematiche (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Differenze etniche

Gli inibitori dell’ACE causano più frequentemente angioedema nei pazienti di razza nera rispetto ad altri gruppi razziali. Come per altri inibitori dell’ACE, l’effetto ipotensivo del ramipril può essere meno marcato nei pazienti di razza nera rispetto ad altri gruppi razziali. Ciò può essere spiegato dai livelli plasmatici di renina più bassi in questi pazienti.

Tosse

È stato riportato l’insorgenza di tosse con l’uso di inibitori dell’ACE. La tosse è tipicamente non produttiva, persistente e scompare dopo l’interruzione del trattamento. Nella diagnosi differenziale della tosse, si deve considerare la possibilità che essa sia causata dall’uso di inibitori dell’ACE.

Sostanze eccipienti

Il medicinale contiene lattosio e pertanto non deve essere somministrato a pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio o sindrome da malassorbimento glucosio-galattosio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

Il medicinale non deve essere somministrato alle donne in gravidanza o a quelle che pianificano una gravidanza.

Se durante il trattamento con ramipril viene confermata una gravidanza, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, deve essere iniziata una terapia con un altro medicinale autorizzato per l’uso in gravidanza.

Periodo di allattamento

A causa della insufficiente disponibilità di informazioni sull’uso del ramipril (vedi sezione «Farmacocinetica»), non è raccomandato somministrare il medicinale alle donne che allattano al seno; si raccomanda di preferire altri medicinali il cui uso è considerato sicuro, specialmente durante l’allattamento di neonati o neonati prematuri.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Alcuni effetti indesiderati (alcuni sintomi di riduzione della pressione arteriosa, come vertigini o capogiri) possono influire sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari. Ai pazienti deve essere consigliato di non guidare veicoli o usare macchinari finché non avranno determinato la propria reazione al trattamento.

Modalità e dosaggio.

Il dosaggio e la durata del trattamento dipendono dallo stato del paziente, dalla necessità di terapie concomitanti e sono sempre stabiliti dal medico.

Si raccomanda di assumere il medicinale ogni giorno alla stessa ora. Il medicinale può essere assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo, poiché l'assunzione di cibo non influenza la sua biodisponibilità (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Le compresse devono essere inghiottite intere con acqua (circa ½ bicchiere). Non devono essere masticate né frantumate.

Adulti

Pazienti in trattamento con diuretici

All'inizio del trattamento con il medicinale può verificarsi ipotensione arteriosa, il cui sviluppo è più probabile nei pazienti che assumono contemporaneamente diuretici. In questi casi si raccomanda cautela, poiché tali pazienti possono presentare una riduzione del volume ematico circolante e/o della quantità di elettroliti.

Si raccomanda, se possibile, di sospendere il trattamento con diuretici 2-3 giorni prima di iniziare la terapia con ramipril (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Nei pazienti con ipertensione arteriosa a cui non è possibile sospendere il diuretico, la terapia con ramipril deve essere iniziata con una dose di 1,25 mg. È necessario monitorare attentamente la funzionalità renale e il livello di potassio nel sangue. Il dosaggio successivo del medicinale deve essere aggiustato in base al livello desiderato di pressione arteriosa.

Ipertensione arteriosa

La dose deve essere scelta individualmente, in base alle caratteristiche specifiche del paziente (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego») e ai risultati delle misurazioni di controllo della pressione arteriosa. Ramipril può essere utilizzato come monoterapia o in combinazione con altri farmaci antipertensivi di diverse classi (vedi sezioni «Farmacodinamica», «Controindicazioni», «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Dose iniziale. La terapia deve essere iniziata gradualmente, con la dose iniziale raccomandata di 2,5 mg una volta al giorno.

Nei pazienti con una marcata attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), dopo l'assunzione della dose iniziale può verificarsi una significativa riduzione della pressione arteriosa. Per questi pazienti la dose iniziale raccomandata è di 1,25 mg e il trattamento deve essere iniziato sotto stretta supervisione medica (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Titolazione della dose e dose di mantenimento. La dose può essere raddoppiata ogni 2-4 settimane fino al raggiungimento del livello desiderato di pressione arteriosa; la dose massima del medicinale è di 10 mg al giorno. Di solito il medicinale viene assunto una volta al giorno.

Prevenzione delle malattie cardiovascolari

Dose iniziale. La dose iniziale raccomandata del medicinale è di 2,5 mg una volta al giorno.

Titolo della dose e dose di mantenimento. In base alla risposta individuale al trattamento, la dose deve essere aumentata gradualmente. Si raccomanda di raddoppiare la dose dopo 1-2 settimane di trattamento e successivamente, dopo altre 2-3 settimane, aumentarla fino alla dose di mantenimento desiderata di 10 mg una volta al giorno.

Si raccomanda inoltre di considerare le informazioni sopra riportate riguardo al dosaggio del medicinale nei pazienti in trattamento con diuretici.

Trattamento delle malattie renali

Pazienti con diabete mellito e microalbuminuria

Dose iniziale. La dose iniziale raccomandata del medicinale è di 1,25 mg una volta al giorno.

Titolo della dose e dose di mantenimento. In base alla risposta individuale al trattamento, la dose deve essere aumentata gradualmente. Dopo 2 settimane di trattamento, si raccomanda di raddoppiare la dose giornaliera singola a 2,5 mg e successivamente, dopo altre 2 settimane di trattamento, a 5 mg.

Pazienti con diabete mellito e almeno un fattore di rischio cardiovascolare

Dose iniziale. La dose iniziale raccomandata del medicinale è di 2,5 mg una volta al giorno.

Titolo della dose e dose di mantenimento. In base alla risposta individuale al trattamento, la dose deve essere aumentata gradualmente. Dopo 1-2 settimane di trattamento, si raccomanda di raddoppiare la dose giornaliera a 5 mg e successivamente, dopo altre 2-3 settimane di trattamento, a 10 mg. La dose giornaliera desiderata è di 10 mg.

Pazienti con nefropatia non diabetica, caratterizzata da macroproteinuria ≥ 3 g al giorno

Dose iniziale. La dose iniziale raccomandata del medicinale è di 1,25 mg una volta al giorno.

Titolo della dose e dose di mantenimento. In base alla risposta individuale al trattamento, la dose deve essere aumentata gradualmente. Dopo 2 settimane di trattamento, si raccomanda di raddoppiare la dose giornaliera singola a 2,5 mg e successivamente, dopo altre 2 settimane di trattamento, a 5 mg.

Insufficienza cardiaca con sintomi clinici

Dose iniziale. Nei pazienti il cui stato è stabilizzato dopo il trattamento con diuretici, la dose iniziale raccomandata è di 1,25 mg al giorno.

Titolo della dose e dose di mantenimento. La dose del medicinale deve essere titolata raddoppiandola ogni 1-2 settimane fino al raggiungimento della dose giornaliera massima di 10 mg. Si raccomanda di suddividere la dose in due somministrazioni.

Prevenzione secondaria dopo infarto miocardico acuto in presenza di insufficienza cardiaca

Dose iniziale. 48 ore dopo l'insorgenza dell'infarto miocardico, ai pazienti il cui stato clinico ed emodinamico è stabile, deve essere somministrata una dose iniziale di 2,5 mg due volte al giorno per 3 giorni. Se la dose iniziale di 2,5 mg non è ben tollerata, deve essere utilizzata una dose di 1,25 mg due volte al giorno per 2 giorni, seguita da un aumento a 2,5 mg e poi a 5 mg due volte al giorno. Se non è possibile aumentare la dose a 2,5 mg due volte al giorno, il trattamento deve essere interrotto.

Vedere anche le informazioni sopra riportate riguardo al dosaggio del medicinale nei pazienti in trattamento con diuretici.

Titolo della dose e dose di mantenimento. Successivamente, la dose giornaliera deve essere aumentata raddoppiandola ogni 1-3 giorni fino al raggiungimento della dose di mantenimento desiderata di 5 mg due volte al giorno.

Se possibile, la dose giornaliera di mantenimento deve essere suddivisa in due somministrazioni.

Se non è possibile aumentare la dose a 2,5 mg due volte al giorno, il trattamento deve essere interrotto. L'esperienza nel trattamento di pazienti con insufficienza cardiaca grave (classe funzionale IV secondo i criteri della NYHA (New York Heart Association)) immediatamente dopo l'infarto miocardico è ancora insufficiente. Tuttavia, se si decide di trattare tali pazienti, si raccomanda di iniziare la terapia con una dose di 1,25 mg una volta al giorno e di aumentare la dose con estrema cautela.

Gruppi particolari di pazienti

Pazienti con alterata funzionalità renale

La dose giornaliera nei pazienti con alterata funzionalità renale dipende dal valore del clearance della creatinina (vedi sezione «Farmacocinetica»):

• se il clearance della creatinina è ≥ 60 ml/min, non è necessario aggiustare la dose iniziale (2,5 mg al giorno) e la dose giornaliera massima è di 10 mg;
• se il clearance della creatinina è compreso tra 30 e 60 ml/min, non è necessario aggiustare la dose iniziale (2,5 mg al giorno) e la dose giornaliera massima è di 5 mg;
• se il clearance della creatinina è compreso tra 10 e 30 ml/min, la dose giornaliera iniziale è di 1,25 mg al giorno e la dose giornaliera massima è di 5 mg;
• pazienti con ipertensione arteriosa in emodialisi: ramipril viene eliminato in misura trascurabile durante l'emodialisi; la dose iniziale è di 1,25 mg e la dose giornaliera massima è di 5 mg; il medicinale deve essere assunto alcune ore dopo l'emodialisi.

Pazienti con alterata funzionalità epatica (vedi sezione «Farmacocinetica»)

La terapia deve essere iniziata sotto stretta supervisione medica e la dose giornaliera massima del medicinale non deve superare i 2,5 mg.

Pazienti anziani

La dose iniziale deve essere più bassa e il successivo aggiustamento della dose deve essere effettuato più gradualmente, data la maggiore probabilità di effetti indesiderati, specialmente nei pazienti molto anziani e debilitati. In questi casi deve essere prescritta una dose iniziale più bassa di 1,25 mg di ramipril.

Pazienti pediatrici.

Ramipril non è raccomandato nei bambini (di età inferiore ai 18 anni), poiché la sicurezza ed efficacia di ramipril in questi pazienti non sono state stabilite.

Sovradosaggio.

Il sovradosaggio può causare vasodilatazione periferica eccessiva (accompagnata da marcata ipotensione arteriosa e shock), bradicardia, squilibrio elettrolitico e insufficienza renale.

In caso di ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione orizzontale, con la testa abbassata e le gambe sollevate. Se necessario, si raccomanda di aumentare il volume plasmatico mediante somministrazione di soluzione fisiologica allo 0,9 % di cloruro di sodio. Dopo l'ingestione di un'elevata quantità di compresse, si raccomanda lavanda gastrica e somministrazione di agenti adsorbenti e solfato di sodio (entro i primi 30 minuti, se possibile). È necessario monitorare attentamente la pressione arteriosa, la funzionalità renale e il livello di potassio nel siero. In caso di ipotensione, oltre alla compensazione del volume e degli elettroliti, può essere necessaria la somministrazione di agonisti dei recettori alfa-1 adrenergici (ad esempio noradrenalina, dopamina) e di angiotensina II (angiotensinamide).

L'efficacia della dialisi in caso di intossicazione non è stata dimostrata.

Effetti indesiderati.

Il profilo di sicurezza di ramipril comprende dati relativi alla tosse persistente e alle reazioni causate da ipotensione arteriosa. Tra gli effetti indesiderati gravi figurano angioedema, iperkaliemia, alterazioni della funzione epatica o renale, pancreatite, reazioni gravi a carico della cute e neutropenia/agranulocitosi.

Gli effetti indesiderati sono classificati per sistemi e organi e per frequenza di occorrenza: molto frequenti (≥1/10); frequenti (da ≥1/100 a <1/10); non frequenti (da ≥1/1 000 a <1/100); rari (da ≥1/10 000 a <1/1 000); molto rari (<1/10 000); non noti (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascun gruppo, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Tabella.

Classe di sistema/organo/alterazione	Reazioni avverse per frequenza
	Comune	Non comune	Raro	Molto raro	Sconosciuto
Apparato cardiaco		Ischemia miocardica, inclusa angina o infarto miocardico; tachicardia; aritmia; palpitazioni; edemi periferici
Apparato emolinfatico		Eosinofilia	Diminuzione del numero di leucociti (inclusa neutropenia o agranulocitosi), diminuzione del numero di eritrociti, riduzione dell'emoglobina, riduzione del numero di piastrine		Insufficienza del midollo osseo, pancitopenia, anemia emolitica
Apparato nervoso	Cefalea, capogiro	Vertigini, parestesia, ageusia, disgeusia	Tremore, alterazione dell'equilibrio		Ischemia cerebrale, inclusi ictus ischemico e attacco ischemico transitorio; alterazione delle funzioni psicomotorie; sensazione di bruciore; parosmia
Organi della vista		Disturbi visivi, inclusa visione offuscata	Congiuntivite
Organi dell'udito e del labirinto			Alterazione dell'udito, ronzio/accordo nell'orecchio
Apparato respiratorio, torace e mediastino	Tosse non produttiva e irritativa, bronchite, sinusite, dispnea	Broncospasmo, inclusa peggiorazione dell'asma; congestione nasale
Apparato gastrointestinale	Fenomeni infiammatori nel tratto gastrointestinale, disturbi digestivi, disagio addominale, dispepsia, diarrea, nausea, vomito	Pancreatite (in singoli casi sono stati riportati esiti letali esclusivamente con inibitori dell'ACE), aumento dei livelli degli enzimi pancreatici, angioedema dell'intestino tenue, dolore nell'area superiore dell'addome, anche associato a gastrite, stitichezza, secchezza della bocca	Glossite		Stomatite aftosa
Renale e delle vie urinarie		Alterazione della funzionalità renale, inclusa insufficienza renale acuta; aumento della diuresi, peggioramento della proteinuria di base, aumento dell'urea nel sangue; aumento della creatinina nel sangue
Pelle e tessuto sottocutaneo	Eruzioni cutanee, in particolare maculopapulose	Angioedema; in casi estremamente rari, ostruzione delle vie respiratorie dovuta ad angioedema, che può avere esito letale; prurito, iperidrosi	Dermatite esfoliativa, orticaria, onicolisi	Reazione di fotosensibilità	Necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, pemfigo, peggioramento del decorso del psoriasi, dermatite psoriasica, esantema o enantema pemfigoide o lichenoide, alopecia
Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo	Crampi muscolari, mialgia	Artralgia
Sistema endocrino					SCAG
Metabolismo e nutrizione	Aumento del livello di potassio nel sangue	Anoressia, riduzione dell'appetito			Diminuzione del livello di sodio nel sangue
Vascolare	Ipotensione arteriosa, ipotensione ortostatica, sincope	Pallore	Stenosi vascolare, ipoperfusione, vasculite		Fenomeno di Raynaud
Alterazioni generali	Dolore toracico, affaticamento	Piressia	Astenia
Sistema immunitario					Reazioni anafilattiche o anafilattoidi, aumento del livello di anticorpi antinucleari
Fegato e vie biliari		Aumento dei livelli degli enzimi epatici e/o della bilirubina coniugata	Ittero colestatico, danno alle cellule epatiche		Insufficienza epatica acuta, epatite colestatica o citolitica (in casi estremamente rari con esito letale)
Sistema riproduttivo e ghiandole mammarie		Impotenza erettile transitoria, riduzione del libido			Ginecomastia
Psichiatrico		Depressione dell'umore, ansia, agitazione, irrequietezza, disturbi del sonno, inclusa sonnolenza	Stato di confusione mentale		Disturbi dell'attenzione

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo la commercializzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto rischio/beneficio del medicinale. I professionisti del settore sanitario hanno l'obbligo di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C, nella confezione originale per proteggere dall'umidità. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 10 compresse in un blister; 1, 3, 6 o 9 blister in una confezione di cartone;

7 compresse in un blister; 2, 4, 8, 12 o 14 blister in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio. Sotto prescrizione medica.

Produttore. KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Sede e indirizzo del luogo di attività del produttore.
Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.