Ampomay

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE APMOMAY (AMPOMY)

Composizione:

Principio attivo: pomalidomide;

1 capsula contiene 1 mg o 2 mg o 3 mg o 4 mg di pomalidomide;

Eccipienti: mannitolo (E 421), amido pregelatinizzato, cellulosa microcristallina, stea­rilfumarato sodico, capsula rigida in gelatina (gelatina, biossido di titanio (E 171), inchiostro nero (SW-9008) (per 1 mg, 4 mg), ossido di ferro rosso (E 172) (per 3 mg), ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro nero (E 172) (per 2 mg)).

Forma farmaceutica. Capsule rigide.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

1 mg: capsule rigide in gelatina di dimensione «5» con cappuccio bianco opaco e corpo bianco opaco, con la stampa «H» sul cappuccio e «P1» sul corpo, riempite con polvere di colore dal giallo chiaro al quasi giallo;

2 mg: capsule rigide in gelatina di dimensione «4» con cappuccio bianco opaco e corpo marrone opaco, con la stampa «H» sul cappuccio e «P2» sul corpo, riempite con polvere di colore dal giallo chiaro al quasi giallo;

3 mg: capsule rigide in gelatina di dimensione «3» con cappuccio bianco opaco e corpo rosa opaco, con la stampa «H» sul cappuccio e «P3» sul corpo, riempite con polvere di colore dal giallo chiaro al quasi giallo;

4 mg: capsule rigide in gelatina di dimensione «2» con cappuccio bianco opaco e corpo bianco opaco, con la stampa «H» sul cappuccio e «P4» sul corpo, riempite con polvere di colore dal giallo chiaro al quasi giallo.

Gruppo farmacoterapeutico. Immunosoppressori. Altri immunosoppressori.

Codice ATC L04AX06.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Pomalidomide esercita un'azione antimiteloma diretta, antitumorale e immunomodulante e inibisce il nutrimento delle cellule stromali che favoriscono la crescita delle cellule del mieloma multiplo. In particolare, pomalidomide inibisce la proliferazione e induce l'apoptosi delle cellule tumorali ematopoietiche. Inoltre, pomalidomide inibisce la proliferazione delle cellule del mieloma multiplo resistenti a lenalidomide e agisce sinergicamente con desametasone, sia nelle cellule sensibili che in quelle resistenti a lenalidomide, per indurre l'apoptosi delle cellule tumorali. Pomalidomide potenzia l'immunità cellulare mediata dalle cellule T e dai linfociti natural killer (NK) e inibisce la produzione di citochine proinfiammatorie (ad esempio, TNF-α e IL-6) da parte dei monociti. Pomalidomide inibisce anche l'angiogenesi bloccando la migrazione e l'adesione delle cellule endoteliali.

Pomalidomide si lega direttamente alla proteina cereblon (CRBN), che fa parte del complesso della ligasi E3, comprendente la proteina che lega il danno al DNA (DDB1), Cullin 4 (CUL4) e il regolatore Roc1. Questo legame può inibire l'auto-ubiquitinazione di CRBN nel complesso. Le ligasi E3 dell'ubiquitina sono responsabili della poli-ubiquitinazione di diversi substrati proteici e possono in parte spiegare gli effetti cellulari pleiotropici osservati durante il trattamento con pomalidomide.

In presenza di pomalidomide in vitro, le proteine substrato Aiolos e Ikaros vengono ubiquitinati e successivamente degradati, portando a un effetto citotossico diretto e immunomodulante. In vivo, la terapia con pomalidomide ha determinato una riduzione dei livelli di Aiolos nei pazienti con mieloma multiplo recidivante resistente a lenalidomide.

Farmacocinetica.

Assorbimento.

Pomalidomide viene assorbito con una concentrazione massima nel plasma (Cmax) raggiunta tra 2 e 3 ore; almeno il 73% del farmaco viene assorbito dopo una singola dose orale. L'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) di pomalidomide aumenta in modo approssimativamente lineare e proporzionale alla dose. Dopo somministrazione ripetuta, pomalidomide presenta un coefficiente di accumulo compreso tra il 27% e il 31% sull'AUC.

La somministrazione contemporanea del farmaco con un pasto ricco di grassi e calorie rallenta la velocità di assorbimento, riducendo in media il livello di Cmax nel plasma di circa il 27%, ma ha un impatto minimo sul grado totale di assorbimento, con una riduzione media dell'esposizione sistemica dell'8%. Pertanto, pomalidomide può essere assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Distribuzione.

Pomalidomide ha un volume apparente di distribuzione (Vd/F) medio compreso tra 62 e 138 litri a regime stazionario. Pomalidomide si distribuisce nel liquido seminale dei volontari sani a una concentrazione pari a circa il 67% di quella plasmatica 4 ore dopo la somministrazione della dose (valore approssimativo di Tmax) dopo 4 giorni di somministrazione singola di 2 mg. Il legame degli enantiomeri di pomalidomide in vitro alle proteine plasmatiche umane varia dal 12% al 44% ed è indipendente dalla concentrazione.

Metabolismo.

Pomalidomide è il principale componente circolante (circa il 70% della radioattività plasmatica) in vivo in volontari sani che hanno ricevuto una singola dose orale di [14C]-pomalidomide (2 mg). Nessun metabolita plasmatico è stato rilevato con concentrazioni superiori al 10% rispetto al farmaco originale o alla radioattività totale.

I principali percorsi metabolici della radioattività eliminata sono l'idrossilazione seguita da glucuronidazione o idrolisi. In vitro, CYP1A2 e CYP3A4 sono stati identificati come gli enzimi principali coinvolti nell'idrossilazione mediata da CYP di pomalidomide, con contributi minori aggiuntivi da CYP2C19 e CYP2D6. Pomalidomide è anche un substrato della glicoproteina-P (P-gp) in vitro. La somministrazione concomitante di pomalidomide con il forte inibitore di CYP3A4/5 e P-gp chetocanazolo o con il forte induttore di CYP3A4/5 carbamazepina non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sui parametri di pomalidomide. La somministrazione concomitante del forte inibitore di CYP1A2 fluvoxamina con pomalidomide in presenza di chetocanazolo ha aumentato l'esposizione media a pomalidomide del 107% (IC 90%: dal 91% al 124%) rispetto al trattamento con pomalidomide e chetocanazolo. In un secondo studio per valutare l'impatto dell'inibitore di CYP1A2 sul metabolismo, fluvoxamina e pomalidomide sono stati somministrati contemporaneamente, determinando un aumento medio della concentrazione plasmatica di pomalidomide del 125% (IC 90%: dal 98% al 157%) rispetto alla sola somministrazione di pomalidomide. In caso di necessità di somministrazione concomitante con forti inibitori di CYP1A2 (ad esempio, ciprofloxacina, enoxacina e fluvoxamina), la dose di pomalidomide deve essere ridotta del 50%. La somministrazione di pomalidomide a pazienti fumatori ha un impatto clinicamente significativo sulla concentrazione plasmatica di pomalidomide rispetto ai non fumatori, poiché il tabacco è noto per indurre l'isoforma CYP1A2.

Sulla base di dati in vitro, pomalidomide non è un inibitore né un induttore degli isoenzimi del citocromo P450 e non inibisce alcun trasportatore farmacologico studiato. Non sono previste interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti con la somministrazione concomitante di pomalidomide e substrati di questa via metabolica.

Eliminazione.

Il tempo medio di emivita di eliminazione di pomalidomide è di circa 9,5 ore nei soggetti sani e di circa 7,5 ore nei pazienti con mieloma multiplo. Il chiarimento totale medio di pomalidomide (CL/F) è di circa 7-10 litri/ora.

Dopo una singola dose orale di [14C]-pomalidomide (2 mg) in volontari sani, circa il 73% e il 15% della dose sono eliminati rispettivamente con le urine e nelle feci; circa il 2% e l'8% della dose di radioattività di carbonio sono eliminati come pomalidomide rispettivamente con le urine e nelle feci.

Prima dell'escrezione, pomalidomide viene ampiamente metabolizzato, con i metaboliti eliminati principalmente attraverso le urine. Tre metaboliti predominanti nelle urine (formati per idrolisi o idrossilazione seguita da glucuronidazione) rappresentano rispettivamente circa il 23%, il 17% e il 12% della dose.

Ai metaboliti dipendenti da CYP è attribuibile circa il 43% della dose totale eliminata, mentre i metaboliti idrolizzati indipendenti da CYP rappresentano il 25% e l'escrezione di pomalidomide invariato il 10% (2% con le urine e 8% nelle feci).

Farmacocinetica (PK) in popolazioni speciali.

Sulla base di un'analisi PK di popolazione utilizzando un modello a due compartimenti, soggetti sani e pazienti con mieloma multiplo hanno mostrato un chiarimento apparente (CL/F) e un volume di distribuzione centrale apparente (V2/F) comparabili. Nei tessuti periferici, pomalidomide è prevalentemente captato dai tumori, con un chiarimento di distribuzione periferico apparente (Q/F) e un volume di distribuzione periferico apparente (V3/F) rispettivamente 3,7 e 8 volte superiori rispetto ai soggetti sani.

Popolazione pediatrica.

Dopo una singola dose orale di pomalidomide in bambini e giovani adulti con tumore cerebrale primario ricorrente o progressivo, la mediana del Tmax è stata di 2-4 ore dopo la somministrazione, con valori medi geometrici di Cmax (CV%) di 74,8 (59,4%), 79,2 (51,7%) e 104 (18,3%) ng/ml alle dosi di 1,9; 2,6 e 3,4 mg/m² rispettivamente. AUC0-24 e AUC0-inf seguivano tendenze simili, con un'esposizione totale di circa 700-800 ore • ng/ml alle due dosi più basse e circa 1200 ore • ng/ml alla dose più alta. L'emivita di eliminazione è stata stimata tra 5 e 7 ore.

Non sono state osservate tendenze chiare legate alla stratificazione per età o all'uso di steroidi, con una minima differenza topologica massima tollerata (MTD).

Nel complesso, i dati indicano che l'AUC aumenta quasi proporzionalmente all'aumento della dose di pomalidomide, mentre l'aumento di Cmax è generalmente meno proporzionale.

La farmacocinetica di pomalidomide dopo somministrazione orale alle dosi da 1,9 a 3,4 mg/m²/giorno è stata valutata in 70 pazienti di età compresa tra 4 e 20 anni in un'analisi combinata di studi di fase 1 e 2 su tumori cerebrali pediatrici ricorrenti o progressivi. I profili di concentrazione nel tempo di pomalidomide sono stati adeguatamente descritti mediante un modello PK monocompartimentale con assorbimento ed eliminazione di primo ordine. Pomalidomide ha mostrato un profilo farmacocinetico lineare e invariante nel tempo con variabilità moderata. I valori tipici di CL/F, Vc/F, Ka e tempo di ritardo di pomalidomide sono stati rispettivamente 3,94 l/ora; 43,0 l; 1,45 ore e 0,454 ore. L'emivita terminale di pomalidomide è stata di 7,33 ore. A parte la superficie corporea (BSA), nessuna delle covariate testate, inclusi età e sesso, ha influenzato la PK di pomalidomide. Sebbene la BSA sia stata identificata come covariata statisticamente significativa per CL/F e Vc/F, l'impatto della BSA sui parametri di esposizione non è stato considerato clinicamente rilevante.

Nel complesso, non ci sono differenze sostanziali significative nei parametri PK di pomalidomide tra bambini e adulti.

Pazienti di età avanzata.

Sulla base di analisi farmacocinetiche in volontari sani e pazienti con mieloma multiplo, non è stato osservato un impatto significativo dell'età (19-83 anni) sul chiarimento di pomalidomide. Negli studi clinici non è stato necessario aggiustare la dose nei pazienti anziani (>65 anni) in trattamento con pomalidomide.

Insufficienza renale.

L'analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato che i parametri farmacocinetici di pomalidomide non sono significativamente influenzati nei pazienti con compromissione renale (definita dal chiarimento della creatinina o dalla velocità stimata di filtrazione glomerulare [eGFR]) rispetto ai pazienti con funzione renale normale (CrCl ≥ 60 ml/min). L'esposizione media normalizzata all'AUC di pomalidomide è stata del 98,2% (IC 90%: 77,4% - 120,6%) nei pazienti con insufficienza renale moderata (eGFR ≥ 30 a ≤ 45 ml/min/1,73 m²) rispetto ai pazienti con funzione renale normale. L'esposizione media normalizzata all'AUC di pomalidomide è stata del 100,2% (IC 90%: 79,7% - 127,0%) nei pazienti con grave compromissione renale non dializzati (CrCl < 30 o eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) rispetto ai pazienti con funzione renale normale. L'esposizione media normalizzata all'AUC di pomalidomide è aumentata del 35,8% (IC 90%: 7,5% - 70,0%) nei pazienti con grave compromissione renale dializzati (CrCl < 30 ml/min, dializzati) rispetto ai pazienti con funzione renale normale. Le variazioni medie di esposizione a pomalidomide in ciascuno di questi gruppi di insufficienza renale non sono di entità tale da richiedere aggiustamenti della dose.

Compromissione epatica.

I parametri farmacocinetici sono stati moderatamente modificati nei pazienti con compromissione epatica (definita secondo i criteri di Child-Pugh) rispetto ai soggetti sani. L'esposizione media a pomalidomide è aumentata del 51% (IC 90%: 9% - 110%) nei pazienti con insufficienza epatica lieve rispetto ai soggetti sani. L'esposizione media a pomalidomide è aumentata del 58% (IC 90%: 13% - 119%) nei pazienti con insufficienza epatica moderata rispetto ai soggetti sani. L'esposizione media a pomalidomide è aumentata del 72% (IC 90%: 24% - 138%) nei pazienti con grave compromissione epatica rispetto ai soggetti sani. L'aumento medio dell'esposizione a pomalidomide in ciascuno di questi gruppi non ha determinato alterazioni di entità tale da richiedere modifiche della posologia o della dose del farmaco.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Pomalidomide in associazione con bortezomib e desametasone è indicato per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo (MM) che hanno ricevuto in precedenza almeno un ciclo di terapia comprendente lenalidomide.

Pomalidomide in associazione con desametasone è indicato per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo recidivante e refrattario che hanno ricevuto in precedenza almeno due cicli di terapia con lenalidomide e bortezomib e nei quali si osserva un progressione della malattia durante l'ultima terapia.

Controindicazioni.

• Gravidanza.
• Donne in età fertile che non soddisfano tutte le condizioni del Programma di prevenzione della gravidanza (vedere le sezioni «Precauzioni particolari di impiego» e «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»).
• Pazienti di sesso maschile che non sono in grado di adottare le misure contraccettive richieste (vedere la sezione «Precauzioni particolari di impiego»).
• Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale (vedere la sezione «Composizione»).

Misure precauzionali di sicurezza.

Le capsule non devono essere aperte né frantumate. In caso di contatto del contenuto in polvere di pomalidomide con la cute, lavare immediatamente e accuratamente la pelle con acqua e sapone. Se pomalidomide

entra in contatto con le membrane mucose, queste devono essere accuratamente risciacquate con acqua.

Il medicinale non utilizzato o i rifiuti derivanti dal suo impiego devono essere restituiti per un’idonea eliminazione in conformità ai requisiti locali.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Effetto di pomalidomide su altri medicinali

Si ritiene che pomalidomide non causi interazioni farmacocinetiche clinicamente significative con altri medicinali attraverso l’inibizione o l’induzione del citocromo P450 o l’inibizione dei trasportatori, quando somministrato contemporaneamente a substrati di questi enzimi o trasportatori. Il potenziale di tali interazioni farmacologiche, inclusa l’influenza potenziale di pomalidomide sulla farmacocinetica di contraccettivi orali combinati, non è stato valutato clinicamente.

Effetto di altri medicinali su pomalidomide

Pomalidomide è parzialmente metabolizzato da CYP1A2 e CYP3A4/5. Pomalidomide è inoltre un substrato della glicoproteina-P (P-gp). La somministrazione concomitante di pomalidomide con il forte inibitore di CYP3A4/5 e P-gp chetocanazolo o con il forte induttore di CYP3A4/5 carbamazepina non ha avuto effetti clinici significativi sui livelli di pomalidomide. La somministrazione concomitante di pomalidomide con il forte inibitore di CYP1A2 fluvoxamina in presenza di chetocanazolo ha aumentato l’esposizione media a pomalidomide del 107% con un intervallo di confidenza del 90% [da 91% a 124%] rispetto alla terapia con pomalidomide e chetocanazolo. In un secondo studio per valutare l’effetto di un inibitore di CYP1A2 sul metabolismo, fluvoxamina e pomalidomide sono stati somministrati contemporaneamente, determinando un aumento della concentrazione media plasmatica di pomalidomide del 125% con un intervallo di confidenza del 90% [da 98% a 157%], rispetto alla sola somministrazione di pomalidomide. Se necessario, in caso di somministrazione concomitante con forti inibitori di CYP1A2 (ad esempio ciprofloxacina, enoxacina e fluvoxamina) insieme a pomalidomide, la dose di pomalidomide deve essere ridotta del 50%.

Desametasone

La somministrazione ripetuta di dosi di pomalidomide fino a 4 mg in associazione con desametasone da 20 a 40 mg (considerato un induttore debole o moderato di diversi enzimi CYP, tra cui CYP3A) a pazienti con mieloma multiplo non ha influenzato la farmacocinetica di pomalidomide rispetto alla somministrazione di pomalidomide da solo.

L’effetto del desametasone sul warfarin non è noto. Durante il trattamento si raccomanda di monitorare la concentrazione plasmatica di warfarin.

Per informazioni su altri medicinali utilizzati in combinazione con le capsule di pomalidomide, consultare le sezioni corrispondenti del foglietto illustrativo.

Caratteristiche particolari di impiego.

Teratogenicità

Pomalidomide non deve essere assunto durante la gravidanza, poiché ha effetto teratogeno. Pomalidomide è strutturalmente correlato al talidomide. Il talidomide è un noto medicinale con effetto teratogeno nell'uomo, che causa gravi malformazioni congenite. È stato dimostrato che pomalidomide è teratogeno quando somministrato durante il periodo principale dell'organogenesi sia nei ratti che nei conigli.

Le condizioni del Programma di Prevenzione della Gravidanza devono essere rispettate per tutti i pazienti, a meno che non vi siano prove certe che il paziente non abbia potenziale riproduttivo.

Criteri per le donne senza potenziale riproduttivo

Le donne o i partner di sesso maschile sono considerati privi di potenziale riproduttivo se soddisfano almeno uno dei seguenti criteri:

• Età ≥ 50 anni e amenorrea naturale da ≥ 1 anno (l'amenorrea dopo terapia antitumorale o durante l'allattamento al seno non esclude il potenziale riproduttivo).
• Insufficienza ovarica prematura confermata da un ginecologo specialista.
• Previa salpingo-ooforectomia bilaterale o isterectomia.
• Genotipo XY, sindrome di Turner, agenesia uterina.

Consulenza

L'uso di pomalidomide è controindicato nelle donne in età fertile se non sono soddisfatte tutte le seguenti condizioni:

• La donna comprende il rischio teratogeno previsto per il feto.
• La donna comprende la necessità di una contraccezione efficace almeno 4 settimane prima dell'inizio del trattamento, per tutta la durata della terapia e almeno per 4 settimane dopo la fine del trattamento.
• Anche in caso di amenorrea, tutte le raccomandazioni relative alla contraccezione efficace devono essere seguite.
• La donna deve essere in grado di utilizzare metodi contraccettivi efficaci.
• La donna è informata e comprende le possibili conseguenze della gravidanza e la necessità di una consulenza immediata in caso di rischio di gravidanza.
• La donna comprende la necessità di iniziare il trattamento il più presto possibile dopo la prescrizione di pomalidomide e un test negativo di gravidanza.
• La donna comprende la necessità e acconsente a sottoporsi a test di gravidanza almeno ogni 4 settimane, salvo nei casi in cui sia confermata la sterilizzazione tubarica.
• La donna riconosce di aver compreso i pericoli e la necessità di misure preventive legate all'uso di pomalidomide.

Il medico prescrittore deve garantire che le donne in età fertile soddisfino le seguenti condizioni:

• Il paziente soddisfa i requisiti del Programma di Prevenzione della Gravidanza, inclusa la conferma che comprende pienamente la necessità di tali misure.
• Il paziente riconosce le condizioni sopra indicate.

Per i pazienti di sesso maschile che assumono pomalidomide, dati farmacocinetici hanno dimostrato che il farmaco è presente nel liquido seminale durante il trattamento. Come misura precauzionale e considerando gruppi specifici di popolazione con potenziale periodo di eliminazione prolungato a causa di disfunzione epatica, tutti i pazienti di sesso maschile che assumono pomalidomide devono soddisfare le seguenti condizioni:

• L'uomo comprende il rischio teratogeno previsto dall'attività sessuale per una donna incinta o una donna in età fertile.
• L'uomo comprende la necessità di utilizzare un preservativo durante l'attività sessuale con una donna incinta o una donna in età fertile non protetta da contraccezione efficace, durante il trattamento, durante le interruzioni della terapia e per 7 giorni dopo l'interruzione o la sospensione della terapia. Ciò vale anche per gli uomini sottoposti a vasectomia, che devono usare il preservativo se hanno rapporti con una donna incinta o una donna in età fertile, poiché il liquido seminale potrebbe comunque contenere pomalidomide anche in assenza di spermatozoi.
• Comprende che, se la sua partner rimane incinta durante l'assunzione di pomalidomide o entro 7 giorni dal termine dell'assunzione, deve immediatamente informare il medico curante, e si raccomanda di indirizzare la partner verso un medico specialista esperto in teratologia per una valutazione e raccomandazioni.

Contraccezione

Le donne in età fertile devono utilizzare almeno un metodo contraccettivo efficace per almeno 4 settimane prima del trattamento, durante il trattamento e per almeno 4 settimane dopo il trattamento con pomalidomide, anche in caso di interruzione della dose, a meno che il paziente non si impegni a garantire astinenza assoluta e continua mensilmente. Se non viene utilizzata una contraccezione efficace, il paziente deve essere indirizzato a un professionista medico qualificato per ricevere consulenza sui contraccettivi e iniziare la contraccezione.

Esempi di metodi contraccettivi efficaci:

• Impianto.
• Sistema intrauterino che rilascia levonorgestrel.
• Acetato di medrossiprogesterone depot.
• Sterilizzazione tubarica.
• Rapporti sessuali solo con un partner sottoposto a vasectomia; la vasectomia deve essere confermata da due analisi negative del liquido seminale.
• Compresse ormonali che inibiscono l'ovulazione con progesterone (ad es. desogestrel).

A causa dell'aumentato rischio di tromboembolia venosa nei pazienti con mieloma multiplo che assumono pomalidomide e desametasone, l'uso di contraccettivi orali combinati non è raccomandato (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Se il paziente sta attualmente assumendo contraccettivi orali combinati, deve passare a uno dei metodi efficaci sopra elencati. Il rischio di tromboembolia venosa persiste per 4-6 settimane dopo l'interruzione dei contraccettivi orali combinati. L'efficacia dei contraccettivi ormonali può essere ridotta durante l'assunzione del farmaco insieme al desametasone (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Gli impianti e i sistemi intrauterini che rilasciano levonorgestrel aumentano il rischio di infezione durante l'inserimento e durante sanguinamenti vaginali irregolari. L'uso profilattico di antibiotici deve essere considerato nei pazienti con neutropenia.

L'inserimento di sistemi intrauterini al rame non è raccomandato a causa dei potenziali rischi di infezione durante l'inserimento e della perdita di sangue durante le mestruazioni, che potrebbe mettere a rischio pazienti con grave neutropenia o trombocitopenia marcata.

Diagnosi di gravidanza

Secondo la pratica locale, alle donne in età fertile, come indicato sopra, devono essere effettuati test medici controllati per la gravidanza con sensibilità minima di 25 mIU/ml. Tale requisito si applica anche alle donne in età fertile che praticano astinenza assoluta e permanente. Idealmente, la diagnosi di gravidanza, la prescrizione e la dispensazione del farmaco dovrebbero avvenire nello stesso giorno. La dispensazione di pomalidomide alle donne in età fertile deve avvenire entro 7 giorni dalla prescrizione del farmaco.

Prima dell'inizio del trattamento

Il test di gravidanza sotto supervisione medica deve essere eseguito durante la visita in cui viene prescritto pomalidomide o entro 3 giorni prima della visita, dopo che il paziente ha utilizzato metodi contraccettivi efficaci per almeno 4 settimane. Il test deve confermare che la paziente non è incinta prima dell'inizio della terapia con pomalidomide.

Monitoraggio e fine del trattamento

Il test di gravidanza sotto supervisione medica deve essere ripetuto almeno ogni 4 settimane, inclusi almeno 4 settimane dopo la fine del trattamento, salvo confermata sterilizzazione. Il test deve essere effettuato il giorno della visita dal medico o entro 3 giorni prima della visita.

Misure aggiuntive di sicurezza

I pazienti devono essere istruiti a non dare questo medicinale ad altre persone e a restituire le capsule non utilizzate al farmacista alla fine del trattamento.

I pazienti che assumono pomalidomide non devono donare sangue, liquido seminale o spermatozoi durante il trattamento (inclusi i periodi di interruzione della dose) e per 7 giorni dopo la sospensione del trattamento con pomalidomide.

Il personale medico e gli operatori sanitari devono indossare guanti monouso quando manipolano blister o capsule. Le donne in gravidanza o che sospettano di poter essere incinte non devono manipolare blister o capsule.

Materiali educativi, restrizioni alla prescrizione e alla dispensazione

Al fine di aiutare i pazienti a evitare l'esposizione del feto a pomalidomide, il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio fornirà al personale medico materiale educativo con informazioni per rafforzare l'avvertenza riguardo al previsto effetto teratogeno di pomalidomide, raccomandare la contraccezione prima dell'inizio del trattamento e spiegare la necessità di test di gravidanza. Il medico deve informare i pazienti (uomini e donne) del rischio teratogeno previsto e delle rigorose misure di prevenzione della gravidanza, come indicato nel Programma di Prevenzione della Gravidanza, e fornire ai pazienti l'apposito opuscolo informativo, la tessera paziente e/o un documento equivalente secondo il sistema nazionale di tessere paziente. Un sistema nazionale di dispensazione controllata è stato introdotto in collaborazione con ogni autorità nazionale competente. Il sistema di dispensazione controllata include l'uso della tessera paziente e/o di un documento equivalente per controllare la prescrizione e/o la dispensazione, nonché la raccolta di dati dettagliati sulla prescrizione al fine di monitorare attentamente un uso improprio a livello nazionale. Idealmente, il test di gravidanza, la prescrizione e la ricezione del farmaco dovrebbero avvenire nello stesso giorno. La dispensazione di pomalidomide alle donne in età fertile deve avvenire entro 7 giorni dalla prescrizione e dal risultato negativo del test di gravidanza effettuato in presenza di un medico. La dispensazione del farmaco alle donne con capacità riproduttiva conservata non deve superare le 4 settimane di trattamento; per tutte le altre categorie di pazienti, non più di 12 settimane.

Complicanze ematologiche

La neutropenia è l'effetto avverso ematologico più comune di grado 3 o 4 nei pazienti con mieloma multiplo recidivante/refrattario, seguita da anemia e trombocitopenia. I pazienti devono essere monitorati per effetti avversi ematologici, in particolare per la comparsa di neutropenia. I pazienti devono anche essere avvertiti di segnalare immediatamente episodi di febbre. I medici devono monitorare i pazienti per sanguinamenti, inclusi sanguinamenti nasali, specialmente quando si assumono farmaci concomitanti noti per aumentare il rischio di sanguinamento (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Un emogramma completo deve essere effettuato all'inizio della terapia, settimanalmente per le prime 8 settimane di trattamento e successivamente mensilmente. Potrebbe essere necessario modificare la dose (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). I pazienti potrebbero necessitare di terapia di supporto con emoderivati e/o fattori di crescita.

Complicanze tromboemboliche

Nei pazienti che ricevono pomalidomide in combinazione con bortezomib e desametasone o in combinazione con desametasone, può verificarsi tromboembolia venosa (principalmente trombosi venosa profonda ed embolia polmonare) e complicanze tromboemboliche arteriose (infarto del miocardio e ictus). I pazienti con noti fattori di rischio per tromboembolia, inclusa pregressa trombosi, devono essere attentamente monitorati. Devono essere adottate misure per minimizzare tutti i fattori di rischio modificabili (ad es. fumo, ipertensione e iperlipidemia). Pazienti e medici devono essere vigili riguardo ai segni e sintomi di tromboembolia. I pazienti devono cercare assistenza medica in caso di comparsa di sintomi come dispnea, dolore toracico, gonfiore di un braccio o di una gamba. Si raccomanda l'uso di terapia anticoagulante (se non controindicata) (ad es. acido acetilsalicilico, warfarin, eparina o clopidogrel), specialmente nei pazienti con ulteriori fattori di rischio per complicanze trombotiche. La decisione riguardo alle misure preventive deve essere presa dopo una valutazione accurata dei singoli fattori di rischio del paziente. Negli studi clinici, i pazienti hanno ricevuto profilassi con acido acetilsalicilico o un'alternativa terapia antitrombotica. L'uso di agenti eritropoietici comporta un rischio di complicanze trombotiche, inclusa tromboembolia. Pertanto, gli agenti eritropoietici e altri farmaci che possono aumentare il rischio di complicanze tromboemboliche devono essere usati con cautela.

Disturbi della tiroide

Sono stati riportati casi di ipotiroidismo. Prima dell'inizio del trattamento, è necessario controllare le condizioni comorbide che influenzano la funzione tiroidea. Si raccomanda il monitoraggio della funzione tiroidea prima e durante il trattamento con pomalidomide.

Neuropatia periferica

I pazienti con neuropatia periferica di grado ≥ 2 sono stati esclusi dagli studi clinici con pomalidomide. Si deve procedere con cautela nella decisione di prescrivere pomalidomide a tali pazienti.

Disfunzione cardiaca grave

I pazienti con grave disfunzione cardiaca (insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV secondo la classificazione della New York Heart Association; infarto del miocardio nei 12 mesi successivi all'inizio dello studio; angina instabile o mal controllata) sono stati esclusi dagli studi clinici con pomalidomide. Sono stati riportati effetti indesiderati cardiovascolari, inclusa insufficienza cardiaca congestizia, edema polmonare e fibrillazione atriale (vedi sezione «Effetti indesiderati»), principalmente in pazienti con patologie cardiache preesistenti o fattori di rischio cardiovascolari. Si deve procedere con cautela nella prescrizione di pomalidomide a tali pazienti, inclusa una sorveglianza periodica per segni o sintomi cardiovascolari.

Sindrome da lisi tumorale (TLS)

I pazienti con maggiore rischio di sviluppare la sindrome da lisi tumorale sono quelli con alto carico tumorale prima dell'inizio del trattamento. In tali casi, i pazienti devono essere attentamente monitorati e devono essere adottate misure preventive adeguate in caso di rischio.

Neoplasie maligne primitive di altro sito (SPMN)

Sono stati riportati altri tumori maligni primitivi, come il carcinoma della pelle non melanoma, in pazienti trattati con pomalidomide (vedi sezione «Effetti indesiderati»). I medici devono monitorare attentamente i pazienti prima e durante il trattamento, utilizzando esami standard per la diagnosi di tumori per rilevare altre neoplasie maligne primitive e iniziare il trattamento come indicato.

Reazioni allergiche e reazioni cutanee gravi

Sono stati segnalati angioedema e gravi reazioni cutanee, incluso il sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica e reazioni da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), dopo l'uso di pomalidomide (vedi sezione «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere informati dai loro medici sui segni e sintomi di queste reazioni e devono essere istruiti a consultare immediatamente un medico in caso di comparsa di qualsiasi sintomo. L'uso di pomalidomide deve essere interrotto in caso di eruzione esfoliativa o bollosa o in caso di sospetto sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica o reazione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici. Non si deve riprendere la terapia dopo la risoluzione delle reazioni. I pazienti con gravi reazioni allergiche pregresse a talidomide o lenalidomide sono stati esclusi dagli studi clinici. Tali pazienti hanno un alto rischio di reazioni di ipersensibilità e non devono assumere pomalidomide. In caso di eruzione di grado 2-3, si deve considerare la sospensione del farmaco. L'uso di pomalidomide deve essere interrotto definitivamente in caso di angioedema.

Vertigini e confusione

Dopo l'uso di pomalidomide sono stati riportati casi di vertigini e confusione mentale. I pazienti devono evitare situazioni in cui vertigini o confusione potrebbero rappresentare un problema e non devono assumere altri medicinali che possono causare vertigini o confusione senza consultare un medico.

Malattia interstiziale polmonare (ILD)

Sono stati riportati casi di malattia interstiziale polmonare (ILD) e condizioni correlate, inclusa polmonite, dopo l'uso di pomalidomide. È necessaria una valutazione accurata dei pazienti con insorgenza acuta o peggioramento inspiegabile dei sintomi polmonari per escludere l'ILD. Il trattamento con pomalidomide deve essere sospeso durante l'indagine di tali sintomi e, se l'ILD viene confermato, deve essere iniziato un trattamento appropriato. Il trattamento con pomalidomide può essere ripreso solo dopo una valutazione accurata del rapporto rischio/beneficio.

Alterazioni epatiche

Nei pazienti che assumono pomalidomide sono stati osservati aumenti significativi dei livelli di alanina aminotrasferasi (ALT) e bilirubina (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Sono stati riportati casi di epatite che hanno richiesto l'interruzione del trattamento con pomalidomide. Si raccomanda un monitoraggio clinico della funzionalità epatica durante i primi 6 mesi di trattamento e dopo l'interruzione della terapia.

Infezioni

Sono stati riportati rari casi di riattivazione dell'epatite B dopo il trattamento con pomalidomide in combinazione con desametasone in pazienti precedentemente infettati dal virus dell'epatite B (HBV). Alcuni di questi casi hanno causato insufficienza epatica acuta, richiedendo l'interruzione del trattamento con pomalidomide. La presenza del virus dell'epatite B deve essere verificata prima dell'inizio del trattamento con pomalidomide. Ai pazienti con test positivo per l'infezione da HIV si raccomanda di consultare un medico esperto nel trattamento dell'epatite B. Si deve procedere con cautela nel trattamento con pomalidomide in combinazione con desametasone nei pazienti precedentemente esposti al virus dell'epatite B, inclusi pazienti con anti-HBc positivo ma HBsAg negativo. Tali pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di forma attiva di HBV durante tutta la terapia.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)

Sono stati riportati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML), inclusi casi fatali, con l'uso di pomalidomide. Sono stati riportati casi di PML da alcuni mesi a diversi anni dopo l'inizio del trattamento con pomalidomide. I casi si sono verificati generalmente in pazienti che assumevano contemporaneamente desametasone o avevano ricevuto in precedenza chemioterapia immunosoppressiva. I medici devono monitorare regolarmente i pazienti e considerare la PML nel diagnosi differenziale in pazienti con nuovi o progressivi sintomi neurologici, cognitivi o comportamentali. Ai pazienti si raccomanda inoltre di informare il partner o il caregiver del loro trattamento, poiché potrebbero notare sintomi di cui il paziente non è a conoscenza.

La valutazione della PML deve basarsi su esame neurologico, risonanza magnetica cerebrale, analisi del liquor per il DNA del virus JC (JCV) con PCR o biopsia cerebrale con test per JCV. Un risultato negativo della PCR per JCV non esclude la PML. Se non è possibile stabilire una diagnosi alternativa, potrebbe essere necessario un ulteriore monitoraggio e valutazione.

In caso di sospetto di PML, l'ulteriore uso del farmaco deve essere sospeso finché la PML non viene esclusa. Se la PML viene confermata, l'uso di pomalidomide deve essere interrotto definitivamente.

Contenuto di sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per capsula, ovvero può essere considerato praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento al seno.

Donne in età fertile/contraccezione negli uomini e nelle donne

Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci. Se una donna rimane incinta durante il trattamento con pomalidomide, il trattamento deve essere interrotto e la paziente deve essere indirizzata verso un medico specializzato o esperto in teratologia per la valutazione dei rischi per il feto e per ricevere consulenza. Se una donna rimane incinta da un uomo che assume pomalidomide, si raccomanda di indirizzare la paziente verso un medico specializzato o esperto in teratologia per la valutazione dei rischi per il feto e per ricevere consulenza. Pomalidomide penetra nel liquido seminale umano. Come misura precauzionale, tutti i pazienti di sesso maschile che assumono pomalidomide devono usare preservativi durante tutto il periodo di trattamento, durante le interruzioni della dose e per 7 giorni dopo la sospensione del trattamento, se la partner è incinta o in età fertile e non usa altri metodi contraccettivi (vedi sezioni «Controindicazioni», «Caratteristiche particolari di impiego»).

Gravidanza

Si prevede un effetto teratogeno di pomalidomide sull'organismo umano. Pomalidomide è controindicato durante la gravidanza e nelle donne in età fertile, salvo nei casi in cui tutte le condizioni per prevenire la gravidanza siano soddisfatte (vedi sezioni «Controindicazioni», «Caratteristiche particolari di impiego»).

Allattamento al seno

Non ci sono dati che confermino il passaggio del farmaco nel latte materno umano. Pomalidomide è stato rilevato nel latte di ratti allattanti dopo somministrazione. A causa della potenziale possibilità di effetti indesiderati da pomalidomide nei neonati allattati al seno, deve essere presa una decisione riguardo all'interruzione dell'allattamento o del trattamento, considerando i benefici dell'allattamento per il neonato e i benefici della terapia per la donna.

Fertilità

È stato dimostrato che pomalidomide ha effetti negativi sulla fertilità e un effetto teratogeno negli animali. Pomalidomide ha attraversato la placenta ed è stato rilevato nel sangue fetale dopo somministrazione a conigli gravidi.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Pomalidomide ha un'influenza lieve o moderata sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Dopo l'uso di pomalidomide sono stati riportati casi di affaticamento, depressione del livello di coscienza, confusione mentale e vertigini. Se durante il trattamento con pomalidomide si verificano tali effetti indesiderati, i pazienti devono essere istruiti a non guidare veicoli, utilizzare macchinari o svolgere compiti pericolosi durante il trattamento.

Modalità e dosaggio

Il trattamento deve essere iniziato e controllato sotto la supervisione di medici esperti nel trattamento del mieloma multiplo.

La somministrazione di una specifica dose deve essere proseguita o modificata in base ai risultati clinici e di laboratorio (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

• Pomalidomide in combinazione con bortezomib e desametasone

La dose raccomandata iniziale di pomalidomide è di 4 mg per via orale una volta al giorno dal giorno 1 al giorno 14, con cicli ripetuti ogni 21 giorni.

Pomalidomide deve essere somministrato in combinazione con bortezomib e desametasone (vedere tabella 1). La dose iniziale di bortezomib è di 1,3 mg/m², da somministrare per via endovenosa o sottocutanea una volta al giorno nei giorni indicati nella tabella 1. La dose raccomandata di desametasone è di 20 mg per via orale una volta al giorno nei giorni indicati nella tabella 1.

Il trattamento con pomalidomide in combinazione con bortezomib e desametasone deve proseguire fino alla progressione della malattia o all’insorgenza di tossicità.

Schema posologico raccomandato del medicinale Ampomay

in combinazione con bortezomib e desametasone

Tabella 1

*Per i pazienti > 75 anni (vedere Popolazioni speciali).

Modifica della dose o interruzione del trattamento con pomalidomide

Per iniziare un nuovo ciclo di pomalidomide, il conteggio dei neutrofili deve essere ≥ 1 x 109/l e il conteggio delle piastrine deve essere ≥ 50 x 109/l.

Le istruzioni per la sospensione o la riduzione del trattamento in caso di reazioni avverse correlate a pomalidomide sono riportate nella tabella 2, mentre i livelli di dose sono indicati nella tabella 3.

Istruzioni per la modifica della dose di pomalidomide∞

Tabella 2

∞ Le istruzioni per la modifica della dose riportate in questa tabella si applicano al pomalidomide in associazione con bortezomib e desametasone e al pomalidomide in associazione con desametasone.

*In caso di neutropenia, il medico deve prendere in considerazione l'uso di fattori di crescita.

**ANC - conteggio assoluto di neutrofili.

***CBC - emocromo completo.

Riduzione della dose di pomalidomide∞

Tabella 3

∞ Le istruzioni per la modifica della dose riportate in questa tabella si applicano al pomalidomide in combinazione con bortezomib e desametasone, e al pomalidomide in combinazione con desametasone.

Se gli effetti indesiderati si manifestano dopo la riduzione della dose a 1 mg, il trattamento con il medicinale deve essere interrotto.

Inibitori forti del CYP1A2

Se inibitori forti del CYP1A2, come ciprofloxacina, enoxacina e fluvoxamina, vengono somministrati in associazione con pomalidomide, è necessario ridurre la dose di pomalidomide del 50% (vedere sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Farmacocinetica»).

Modifica della dose o interruzione del trattamento con bortezomib

Per ottenere indicazioni relative alla sospensione temporanea del trattamento o alla riduzione della dose di bortezomib, i medici devono fare riferimento al foglio illustrativo del medicinale contenente bortezomib.

Modifica della dose o interruzione del trattamento con desametasone

Le indicazioni per la sospensione temporanea del trattamento o la riduzione della dose di desametasone sono riportate nelle tabelle 4 e 5 di seguito. Tuttavia, le decisioni relative alla sospensione temporanea del trattamento o al ripristino della dose del medicinale sono di competenza del medico, in base al foglio illustrativo del medicinale specifico.

Istruzione relativa alla modifica della dose di desametasone

Tabella 4

Se il recupero dall'effetto tossico richiede più di 14 giorni, la dose di desametasone verrà ripristinata a un livello inferiore rispetto alla dose precedente.

Riduzione della dose di desametasone

Tabella 5

Sospendere l'uso di desametasone se il paziente non tollera una dose di 8 mg se di età ≤ 75 anni o una dose di 4 mg se di età > 75 anni.

In caso di interruzione di uno qualsiasi dei componenti del regime terapeutico, il proseguimento dell'uso degli altri medicinali sarà a discrezione del medico.

• Pomalidomide in combinazione con desametasone

La dose iniziale raccomandata del medicinale Ampomay è di 4 mg, da assumere per via orale una volta al giorno dal giorno 1 al giorno 21, con cicli ripetuti ogni 28 giorni.

La dose raccomandata di desametasone è di 40 mg per via orale, una volta al giorno, nei giorni 1, 8, 15 e 22 di ogni ciclo terapeutico di 28 giorni.

Il trattamento con pomalidomide in combinazione con desametasone deve proseguire fino alla progressione della malattia o all'insorgenza di effetti tossici.

Modifica della dose o sospensione di pomalidomide

Le istruzioni per la sospensione temporanea della terapia o la riduzione delle reazioni avverse associate a pomalidomide sono riportate nelle tabelle 2 e 3.

Modifica della dose di desametasone

Le istruzioni per modificare la dose al fine di ridurre le reazioni avverse associate a desametasone sono riportate nella tabella 4. Le istruzioni per ridurre la dose al fine di ridurre le reazioni avverse associate a desametasone sono riportate nella tabella 6. Tuttavia, la decisione riguardo alla sospensione/ripristino della dose sarà presa dal medico a sua discrezione, in conformità con le attuali istruzioni per l'uso medico del medicinale.

Riduzione della dose di desametasone

Tabella 6

L’uso di desametasone deve essere interrotto se il paziente non tollera una dose di 10 mg in età ≤ 75 anni o una dose di 8 mg in età > 75 anni.

Gruppi speciali di popolazione

Pazienti anziani

Non è necessaria alcuna modifica della dose di pomalidomide.

• Pomalidomide in combinazione con bortezomib e desametasone.

Per i pazienti > 75 anni, la dose iniziale di desametasone è la seguente:

• Dose dal ciclo 1 al ciclo 8: 10 mg una volta al giorno nei giorni 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 e 12 di ogni ciclo di 21 giorni.

• Dal ciclo 9 in poi: 10 mg una volta al giorno nei giorni 1, 2, 8 e 9 di ogni ciclo di 21 giorni.

• Pomalidomide in combinazione con desametasone

Non è necessaria alcuna modifica della dose di pomalidomide.

Per i pazienti > 75 anni, la dose iniziale di desametasone è la seguente:

• 20 mg una volta al giorno nei giorni 1, 8, 15 e 22 di ogni ciclo di 28 giorni.

Insufficienza epatica

I pazienti con bilirubina totale sierica > 1,5 × LSN (limite superiore normale) sono stati esclusi dagli studi clinici. L’alterazione della funzionalità epatica ha un’influenza trascurabile sulla farmacocinetica di pomalidomide. Non è necessario modificare la dose iniziale di pomalidomide nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica, definita secondo i criteri di Child-Pugh. Tuttavia, i pazienti con compromissione epatica devono essere monitorati attentamente per la comparsa di reazioni avverse e, se necessario, la dose deve essere ridotta o la terapia con pomalidomide interrotta.

Insufficienza renale

Non è necessaria alcuna modifica della dose di pomalidomide nei pazienti con compromissione della funzionalità renale. Nei giorni in cui i pazienti sono sottoposti ad emodialisi, la dose di pomalidomide deve essere assunta dopo l’emodialisi.

Modalità di somministrazione

Per via orale.

Le capsule rigide di pomalidomide devono essere assunte per via orale ogni giorno alla stessa ora. Le capsule non devono essere aperte, rotte o masticate. Devono essere ingerite intere, preferibilmente con acqua, con o senza cibo. Se un paziente dimentica di assumere la dose di pomalidomide in un determinato giorno, deve assumere la dose prescritta come previsto il giorno successivo. I pazienti non devono modificare la dose per compensare una dose dimenticata nei giorni precedenti.

Si raccomanda di premere solo su un’estremità della capsula per estrarla dal blister, riducendo così il rischio di deformazione o rottura della capsula.

Popolazione pediatrica

Non sono disponibili dati sull’uso di pomalidomide nei bambini di età inferiore a 18 anni per l’indicazione mieloma multiplo.

Sovradosaggio.

L’uso di pomalidomide fino a una dose singola di 50 mg in volontari sani e fino a 10 mg più volte al giorno in pazienti con mieloma multiplo è stato studiato senza riscontro di reazioni avverse gravi correlate a sovradosaggio. Negli studi è stato stabilito che pomalidomide viene eliminato mediante emodialisi.

In caso di sovradosaggio, si raccomanda una terapia di supporto.

Effetti indesiderati.

Descrizione sintetica del profilo di sicurezza

• Pomalidomide in associazione con bortezomib e desametasone

Le reazioni avverse più frequentemente osservate a carico del sistema emopoietico e linfatico sono state: neutropenia (54,0%), trombocitopenia (39,9%) e anemia (32,0%). Altri effetti indesiderati riportati più comunemente includono neuropatia sensoriale periferica (48,2%), affaticamento (38,8%), diarrea (38,1%), stitichezza (38,1%) ed edema periferico (36,3%). Gli effetti indesiderati più comuni di grado 3 o 4 erano quelli a carico del sistema emopoietico e linfatico, inclusi neutropenia (47,1%), trombocitopenia (28,1%) e anemia (15,1%). L’effetto indesiderato grave più comunemente riportato è stata la polmonite (12,2%). Altri effetti indesiderati gravi comprendono febbre (4,3%), infezione delle vie respiratorie inferiori (3,6%), influenza (3,6%), embolia polmonare (3,2%), fibrillazione atriale (3,2%) e insufficienza renale acuta (2,9%).

• Pomalidomide in associazione con desametasone

Negli studi clinici, gli effetti indesiderati più comunemente riportati erano a carico del sistema emopoietico e linfatico, inclusi anemia (45,7%), neutropenia (45,3%) e trombocitopenia (27%); si sono osservati disturbi generali e complicanze locali nel sito di somministrazione, in particolare affaticamento (28,3%), febbre (21%) ed edema periferico (13%); in relazione a infezioni e infestazioni si è verificata polmonite (10,7%). Neuropatia periferica è stata riportata nel 12,3% dei pazienti, episodi di embolia venosa o tromboembolica nel 3,3% dei pazienti. Gli effetti indesiderati di grado 3 o 4 più frequentemente riportati erano a carico del sistema emopoietico e linfatico, inclusi neutropenia (41,7%), anemia (27%) e trombocitopenia (20,7%); infezioni e infestazioni, inclusa polmonite (9%); disturbi generali e complicanze locali nel sito di somministrazione, in particolare affaticamento (4,7%), febbre (3%) ed edema periferico (1,3%). L’effetto indesiderato grave più comune riportato è stata la polmonite (9,3%). Altri effetti indesiderati gravi comprendono neutropenia febbrile (4,0%), neutropenia (2,0%), trombocitopenia (1,7%) e reazioni da embolia venosa o tromboembolica (1,7%).

Gli effetti indesiderati si verificano generalmente entro i primi 2 cicli di trattamento con pomalidomide.

Elenco degli effetti indesiderati in forma tabellare

Gli effetti indesiderati osservati nei pazienti trattati con pomalidomide in associazione con bortezomib e desametasone sono riportati nella Tabella 7, classificati per classi di organo (SOC), frequenza di tutti gli effetti indesiderati e per effetti indesiderati di grado 3 e 4.

La frequenza degli effetti indesiderati è definita secondo i valori attuali: molto frequente (≥ 1/10); frequente (≥ 1/100 e < 1/10); non frequente (≥ 1/1000 e < 1/100).

Effetti indesiderati (EI) osservati negli studi clinici e nelle segnalazioni post-commercializzazione.

Tabella 7

* Sono state segnalate PR durante l'uso post-marketing

Descrizione di alcune reazioni avverse selezionate

La frequenza delle reazioni avverse in questa sezione è stata ottenuta durante studi clinici in pazienti che ricevevano trattamento con pomalidomide in combinazione con bortezomib e desametasone (Pom+Btz+Dex) o con desametasone (Pom+Dex).

Teratogenicità

La pomalidomide è strutturalmente correlata alla talidomide. La talidomide è un noto farmaco teratogeno nell'uomo che causa gravi malformazioni congenite. È stato stabilito che la pomalidomide è teratogena quando somministrata durante il periodo principale dell'organogenesi sia nei ratti che nei conigli. Se la pomalidomide viene somministrata durante la gravidanza, si prevede un effetto teratogeno del farmaco nell'uomo (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Neutropenia e trombocitopenia

La neutropenia è stata osservata nel 54,0% dei pazienti trattati con terapia combinata pomalidomide, bortezomib e desametasone (Pom+Btz+Dex) (di cui il 47,1% di grado 3 o 4). La neutropenia ha portato all'interruzione della terapia con pomalidomide nello 0,7% di tutti i pazienti ed era generalmente non grave.

Sono stati segnalati casi di neutropenia febbrile nel 3,2% dei pazienti trattati con la combinazione (Pom+Btz+Dex) e nel 6,7% dei pazienti trattati con (Pom+Dex), di cui l'1,8% (Pom+Btz+Dex) e il 4,0% (Pom+Dex) considerati gravi (vedi sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Modalità di somministrazione»).

La trombocitopenia si è verificata nel 39,9% dei pazienti trattati con terapia combinata (Pom+Btz+Dex) e nel 6,7% dei pazienti (Pom+Dex). La trombocitopenia di grado 3 o 4 si è verificata nel 28,1% (Pom+Btz+Dex) e nel 20,7% (Pom+Dex) dei pazienti, portando all'interruzione della terapia con pomalidomide nello 0,7% (Pom+Btz+Dex) dei pazienti ed è stata considerata grave nello 0,7% (Pom+Btz+Dex) e nell'1,7% (Pom+Dex) dei pazienti (vedi sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Modalità di somministrazione»).

Neutropenia e trombocitopenia si sono verificate più frequentemente durante i primi due cicli di trattamento con pomalidomide in combinazione con bortezomib e desametasone o con desametasone.

Infezione

L'infezione è stata la manifestazione tossica non ematologica più comune.

L'infezione si è verificata nell'83,1% dei pazienti trattati con terapia combinata (Pom+Btz+Dex) e nel 55,0% dei pazienti (Pom+Dex) (di cui il 34,9% (Pom+Btz+Dex) e il 24,0% (Pom+Dex) di grado 3 o 4). Le infezioni delle vie respiratorie superiori e la polmonite sono state le manifestazioni infettive più comuni. Infezioni letali (grado 5) si sono verificate nel 4,0% (Pom+Btz+Dex) e nel 2,7% (Pom+Dex) dei pazienti. Le infezioni hanno portato alla sospensione della terapia con pomalidomide nel 3,6% (Pom+Btz+Dex) e nel 2,0% (Pom+Dex) dei pazienti.

Complicanze tromboemboliche

La profilassi con acido acetilsalicilico (e altri anticoagulanti per i pazienti ad alto rischio) era obbligatoria per tutti i pazienti negli studi clinici. Si raccomanda la terapia anticoagulante (se non controindicata) (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Complicanze tromboemboliche venose si sono verificate nei pazienti trattati con terapia combinata nel 12,2% (Pom+Btz+Dex) e nel 3,3% (Pom+Dex) dei pazienti (di cui il 5,8% (Pom+Btz+Dex) e l'1,3% (Pom+Dex) di grado 3 o 4). Un evento tromboembolico venoso è stato registrato come reazione avversa grave nel 4,7% (Pom+Btz+Dex) dei pazienti e nell'1,7% (Pom+Dex) dei pazienti; non sono state registrate reazioni letali. L'insorgenza di complicanze tromboemboliche venose ha portato alla sospensione della terapia con pomalidomide fino al 2,2% (Pom+Btz+Dex) dei pazienti.

Neuropatia periferica

• Pomalidomide in combinazione con bortezomib e desametasone

I pazienti con neuropatia periferica cronica ≥ grado 2 con dolore nei 14 giorni precedenti la randomizzazione sono stati esclusi dagli studi clinici. La neuropatia periferica è stata osservata nel 55,4% dei pazienti (di cui il 10,8% di grado 3; lo 0,7% di grado 4). I tassi aggiustati per durata dell'effetto sono risultati comparabili tra i diversi gruppi di trattamento. Circa il 30% dei pazienti che hanno sviluppato neuropatia periferica avevano una storia di neuropatia all'inizio dello studio. La neuropatia periferica ha portato alla sospensione di bortezomib in circa il 14,4% dei pazienti, di pomalidomide nell'1,8% e di desametasone nell'1,8% e nell'8,9% dei rispettivi gruppi di pazienti.

• Pomalidomide in combinazione con desametasone

I pazienti con neuropatia periferica cronica ≥ grado 2 sono stati esclusi dagli studi clinici. La neuropatia periferica è stata osservata nel 12,3% dei pazienti (di cui l'1,0% di grado 3 o 4). Nessuna reazione grave di neuropatia periferica è stata registrata; l'interruzione della terapia a causa di neuropatia periferica è stata necessaria nello 0,3% dei pazienti (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Emorragie

Sono stati segnalati disturbi emorragici dopo l'uso di pomalidomide, specialmente in pazienti con fattori di rischio come l'uso concomitante di farmaci che aumentano il rischio di sanguinamento. Le complicanze emorragiche includevano epistassi, emorragia intracerebrale ed emorragia gastrointestinale.

Reazioni allergiche e gravi reazioni cutanee

Sono stati segnalati edema angioneurotico, reazioni anafilattiche e gravi reazioni cutanee, inclusi il sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica e le reazioni da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), dopo l'uso di pomalidomide. I pazienti con anamnesi di gravi eruzioni cutanee associate all'uso di lenalidomide o talidomide non devono ricevere terapia con pomalidomide (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Bambini

Le reazioni avverse segnalate nei bambini (di età compresa tra 4 e 18 anni) con tumori cerebrali ricorrenti o progressivi corrispondevano al noto profilo di sicurezza della pomalidomide nei pazienti adulti (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'autorizzazione del farmaco è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto rischio/beneficio del farmaco. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l'assenza di efficacia del farmaco attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente link: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 ºC. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

7 capsule in blister; 3 blister in una confezione di cartone oppure 21 capsule in un contenitore; 1 contenitore in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Hetero Labs Limited.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Unit-V, Block-VB, TSIIC Formulation SEZ, Sy. No 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, India / Unit-V, Block-VB, TSIIC Formulation SEZ, Sy. No 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, India.