Amlessa

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL FARMACO Amlessa (Amlessa®)

Composizione:

Principi attivi: perindopril terbutammina e amlodipina;

1 compressa contiene 4 mg di perindopril terbutammina (corrispondenti a 3,34 mg di perindopril) e 5 mg di amlodipina (corrispondenti a 6,935 mg di amlodipina besilato), oppure

4 mg di perindopril terbutammina (corrispondenti a 3,34 mg di perindopril) e 10 mg di amlodipina (corrispondenti a 13,870 mg di amlodipina besilato), oppure

8 mg di perindopril terbutammina (corrispondenti a 6,68 mg di perindopril) e 5 mg di amlodipina (corrispondenti a 6,935 mg di amlodipina besilato), oppure

8 mg di perindopril terbutammina (corrispondenti a 6,68 mg di perindopril) e 10 mg di amlodipina (corrispondenti a 13,870 mg di amlodipina besilato);

Eccipienti: cellulosa microcristallina; amido pregelatinizzato; sodio amido glicolato; calcio cloruro esaidrato; sodio idrocarbonato; biossido di silicio colloidale anidro; magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali proprietà fisico-chimiche:

4 mg/5 mg: compresse bianche o quasi bianche, rotonde, leggermente biconvesse, con bordi smussati;

4 mg/10 mg: compresse bianche o quasi bianche, a forma di capsula, biconvesse, con incisione su un lato;

8 mg/5 mg: compresse bianche o quasi bianche, rotonde, biconvesse, con bordi smussati;

8 mg/10 mg: compresse bianche o quasi bianche, rotonde, biconvesse con bordi smussati, con una linea di divisione su un lato.

Categoria farmacoterapeutica. Preparati combinati di inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE). Inibitori dell'ACE in associazione con antagonisti del calcio. Codice ATC C09B B04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

La velocità e il grado di assorbimento di perindopril e amlodipina come farmaci singoli all'interno del medicinale Amlessa non differiscono in modo significativo.

Perindopril

Il perindopril è un inibitore dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), che trasforma l'ACE. L'enzima convertitore, o chinasi, è un'esopeptidasi che permette la trasformazione dell'angiotensina I in angiotensina II e inoltre provoca la degradazione dell'agente vasodilatatore bradichinina, formando un eptapeptide inattivo. L'inibizione dell'attività dell'ACE porta a una riduzione della concentrazione di angiotensina II nel plasma, accompagnata da un aumento dell'attività reninica nel plasma (a causa dell'inibizione del feedback negativo sul rilascio del renina) e da una riduzione della secrezione di aldosterone. Poiché l'ACE degrada la bradichinina, l'inibizione dell'attività di questo enzima determina un aumento dell'attività del sistema callicreina-chinina circolante e locale e, di conseguenza, l'attivazione del sistema dei prostaglandine. Questo meccanismo contribuisce all'effetto antipertensivo degli inibitori dell'ACE e in parte spiega l'insorgenza di alcuni effetti collaterali (ad esempio la tosse).

Il perindopril nell'organismo si trasforma nel suo metabolita attivo, il perindoprilato. Altri metaboliti non mostrano inibizione dell'attività dell'ACE in vitro.

Amlodipina

L'amlodipina è un antagonista del calcio che blocca l'ingresso degli ioni calcio attraverso le membrane delle cellule muscolari lisce del miocardio e dei vasi sanguigni. Il meccanismo dell'effetto ipotensivo dell'amlodipina è dovuto all'azione diretta sui muscoli lisci vascolari. Il meccanismo esatto d'azione dell'amlodipina nell'angina pectoris non è completamente chiaro, ma si sa che riduce l'ischemia miocardica attraverso due vie.

L'amlodipina dilata le arteriole periferiche e quindi riduce la resistenza periferica totale (postcarico), contro cui il cuore deve lavorare. La riduzione del carico sul cuore determina una minore richiesta energetica e un minor consumo di ossigeno da parte del miocardio.

Il meccanismo d'azione dell'amlodipina potrebbe inoltre coinvolgere la dilatazione delle principali arterie coronarie e delle arteriole coronariche. Questa dilatazione aumenta l'apporto di ossigeno al miocardio nei pazienti con angina di Prinzmetal. Nei pazienti con ipertensione arteriosa, la somministrazione di una dose giornaliera garantisce una riduzione clinicamente significativa della pressione arteriosa (sia in posizione eretta che supina) per l'intero intervallo delle 24 ore.

Nei pazienti con angina pectoris, l'assunzione giornaliera di amlodipina prolunga il tempo di attività totale, il tempo fino all'insorgenza dell'angina e il tempo fino alla depressione del segmento ST di 1 mm. L'amlodipina riduce la frequenza degli episodi anginosi e la necessità di assumere compresse di nitroglicerina.

Farmacocinetica.

Perindopril

Dopo somministrazione orale, il perindopril viene rapidamente assorbito; la concentrazione massima nel plasma (Cmax) viene raggiunta entro 1 ora. Il tempo di dimezzamento (t1/2) del perindopril nel plasma è di 1 ora.

Il perindopril è un profarmaco. Il 27% della dose assunta raggiunge la circolazione sistemica sotto forma del metabolita attivo perindoprilato. Oltre al perindoprilato attivo, il perindopril forma altri 5 metaboliti inattivi. La Cmax del perindoprilato nel plasma viene raggiunta dopo 3-4 ore.

Poiché l'assunzione di cibo riduce la trasformazione del perindopril in perindoprilato e quindi ne diminuisce la biodisponibilità, si raccomanda di assumere perindopril tert-butilammina per via orale in dose singola giornaliera al mattino prima dei pasti.

Esiste una relazione lineare tra la dose di perindopril e la sua concentrazione nel plasma.

Il volume di distribuzione del perindoprilato non legato è di circa 0,2 l/kg. Il legame del perindoprilato alle proteine plasmatiche è del 20%, principalmente all'ACE, ma è dose-dipendente. Il perindoprilato viene escreto nelle urine; il tempo di dimezzamento finale del perindoprilato non legato è di circa 17 ore. Lo stato stazionario viene raggiunto dopo 4 giorni.

L'eliminazione del perindoprilato è ridotta nei pazienti anziani e in quelli con insufficienza cardiaca o renale. Pertanto è necessario monitorare regolarmente i livelli di potassio e creatinina.

Il clearance dialitico del perindoprilato è di 70 ml/min.

La cinetica del perindopril cambia nei pazienti con cirrosi epatica: il clearance epatico della molecola principale è dimezzato. Tuttavia, la quantità di perindoprilato formata non diminuisce. Pertanto, in questi pazienti non è necessario aggiustare la dose.

Amlodipina

Dopo somministrazione orale alle dosi terapeutiche, l'amlodipina viene ben assorbita e raggiunge la Cmax entro 6-12 ore dall'assunzione. La biodisponibilità assoluta è compresa tra il 64 e l'80%. Il volume di distribuzione è di circa 21 l/kg. L'assunzione di cibo non influenza la biodisponibilità dell'amlodipina. Studi in vitro hanno mostrato che circa il 97,5% dell'amlodipina circolante è legato alle proteine plasmatiche.

Il t1/2 è di circa 35-50 ore, consentendo una somministrazione giornaliera. L'amlodipina viene metabolizzata nel fegato formando metaboliti inattivi. Il 60% della dose assunta viene escreto nelle urine, mentre il 10% del farmaco viene eliminato in forma invariata.

Uso nei pazienti anziani. Il tempo necessario per raggiungere la Cmax di amlodipina è simile sia nei pazienti anziani che nei pazienti più giovani. Negli anziani si osserva una tendenza alla riduzione del clearance di amlodipina, che determina un aumento dell'AUC (area sotto la curva concentrazione/tempo) e del t1/2. Il regime posologico raccomandato per i pazienti anziani è analogo, ma l'aumento della dose deve essere effettuato con cautela.

Uso nei pazienti con insufficienza renale (vedere sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Uso nei pazienti con compromissione della funzione epatica. Il t1/2 di amlodipina, come di tutti gli antagonisti del calcio, aumenta nei pazienti con alterazioni della funzione epatica.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Ipertensione arteriosa e/o cardiopatia ischemica (quando è necessario il trattamento con perindopril e amlodipina).

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al perindopril (o ad altri inibitori dell’ACE), all’amlodipina (o ad altri diidropiridinici) o a qualsiasi eccipiente del medicinale;
• angioedema anamnestico dopo somministrazione di inibitori dell’ACE;
• angioedema idiopatico o ereditario;
• grave ipotensione arteriosa;
• shock, incluso lo shock cardiogeno;
• ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro (ad es. grave stenosi aortica);
• angina instabile;
• insufficienza cardiaca dopo infarto miocardico acuto (nei primi 28 giorni);
• secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni particolari di impiego» e «Gravidanza e allattamento»);
• somministrazione concomitante con medicinali contenenti aliskiren in pazienti con diabete mellito o con insufficienza renale (velocità di filtrazione glomerulare < 60 ml/min/1,73 m²) (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Avvertenze speciali e precauzioni particolari di impiego»);
• associazione concomitante con la combinazione sacubitril/valsartan. La terapia con perindopril può essere iniziata non prima di 36 ore dopo l’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Avvertenze speciali e precauzioni particolari di impiego»);
• trattamenti extracorporei che comportano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
• stenosi renale bilaterale significativa o stenosi dell’arteria renale in un rene unico funzionante (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari di impiego»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Tutte le precauzioni relative all’uso singolo di perindopril e amlodipina si applicano anche all’uso del medicinale Amlessa.

Perindopril

Farmaci che aumentano il rischio di angioedema

La somministrazione concomitante di inibitori dell’ACE con sacubitril/valsartan è controindicata poiché aumenta il rischio di angioedema (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni particolari di impiego»). La terapia con sacubitril/valsartan deve essere iniziata non prima di 36 ore dopo l’ultima dose di perindopril. La terapia con perindopril deve essere iniziata non prima di 36 ore dopo l’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni particolari di impiego»).

La somministrazione concomitante di inibitori dell’ACE con racadotril, inibitori mTOR (ad es. sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (ad es. linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) aumenta il rischio di angioedema (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari di impiego»).

Somministrazione concomitante controindicata

Aliskiren. Nei pazienti con diabete mellito o con compromissione della funzionalità renale aumenta il rischio di iperkaliemia, peggioramento della funzionalità renale, malattia cardiovascolare e mortalità.

Dati di studi clinici hanno mostrato che il blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), ottenuto con l’uso combinato di inibitori dell’ACE, antagonisti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren, è associato a una maggiore frequenza di effetti indesiderati, come ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto al trattamento con un singolo agente che agisce sul RAAS (vedi sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze speciali e precauzioni particolari di impiego» e «Proprietà farmacologiche»).

Trattamenti extracorporei. Trattamenti extracorporei che comportano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente, come dialisi o emofiltrazione con membrane ad alta permeabilità idraulica (ad es. poliacrilonitrile) e aferesi delle lipoproteine a bassa densità con dextrano solfato, aumentano il rischio di reazioni anafilattoidi gravi (vedi sezione «Controindicazioni»). Se necessario, si deve valutare la possibilità di utilizzare una membrana dialitica di tipo diverso o di scegliere un altro gruppo di antipertensivi.

Sacubitril/valsartan. La somministrazione concomitante di perindopril con sacubitril/valsartan è controindicata poiché l’inibizione contemporanea della neprilisina e dell’ACE può aumentare il rischio di angioedema. L’inizio della terapia con sacubitril/valsartan deve avvenire non prima di 36 ore dopo l’ultima dose di perindopril. La terapia con perindopril deve essere iniziata non prima di 36 ore dopo l’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni particolari di impiego»).

Somministrazione concomitante di inibitori dell’ACE e antagonisti dei recettori dell’angiotensina

Sono stati pubblicati dati che indicano come nei pazienti con aterosclerosi conclamata, insufficienza cardiaca o diabete mellito con organi bersaglio colpiti, la somministrazione concomitante di inibitori dell’ACE e antagonisti dei recettori dell’angiotensina sia associata a un aumento dell’incidenza di ipotensione arteriosa, perdita di coscienza, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto alla monoterapia con farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS). Il blocco doppio (cioè la combinazione di un inibitore dell’ACE con antagonisti dei recettori dell’angiotensina II) può essere utilizzato in singoli casi e sotto stretto controllo della funzionalità renale, dei livelli di potassio e della pressione arteriosa.

Estramustina

Aumenta il rischio di effetti indesiderati come angioedema.

Diuretici risparmiatori di potassio (ad es. triamterene, amiloride), sali di potassio

La combinazione di perindopril con questi farmaci non è raccomandata a causa del rischio di iperkaliemia (potenzialmente letale), specialmente in caso di compromissione della funzionalità renale (effetto additivo sull’iperkaliemia) (vedi «Avvertenze speciali e precauzioni particolari di impiego»). Se la somministrazione concomitante è indicata, deve essere effettuata con cautela e con controllo regolare dei livelli di potassio nel siero. Per quanto riguarda l’uso di spironolattone nell’insufficienza cardiaca, vedere oltre.

Litio

L’uso concomitante di inibitori dell’ACE con farmaci a base di litio può causare un aumento reversibile della concentrazione plasmatica di litio e, di conseguenza, un aumento del rischio di tossicità. Non è raccomandato l’uso concomitante di perindopril con farmaci a base di litio. In caso di necessità dimostrata, è obbligatorio un rigoroso monitoraggio dei livelli plasmatici di litio (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari di impiego»).

Somministrazione concomitante che richiede particolare attenzione

Farmaci che causano iperkaliemia

Sebbene il livello di potassio nel siero rimanga generalmente entro i limiti normali, in alcuni pazienti trattati con Amlessa può verificarsi iperkaliemia. Alcuni farmaci possono aumentare la frequenza di iperkaliemia: aliskiren, sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio (ad es. spironolattone, triamterene o amiloride), inibitori dell’ACE, antagonisti dei recettori dell’angiotensina II, farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), eparine, immunosoppressori come ciclosporina o tacrolimus, nonché trimetoprim e cotrimossazolo [trimetoprim/sulfametossazolo] (il trimetoprim agisce come diuretico risparmiatore di potassio simile all’amiloride). La combinazione di Amlessa con i farmaci sopra elencati aumenta il rischio di iperkaliemia e pertanto non è raccomandata. Se l’associazione è necessaria, è richiesta cautela e un controllo frequente dei livelli di potassio nel siero.

Farmaci antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti orali)

Studi epidemiologici suggeriscono che la somministrazione concomitante di inibitori dell’ACE e ipoglicemizzanti (insulina, ipoglicemizzanti orali) può potenziare l’effetto ipoglicemizzante con rischio di ipoglicemia. Questo fenomeno è più probabile nelle prime settimane di trattamento combinato e nei pazienti con insufficienza renale.

Baclofene

Potenzia l’effetto antipertensivo. Se necessario, si deve monitorare la pressione arteriosa e adattare la dose degli antipertensivi.

Nell’ipertensione arteriosa, quando un diuretico precedentemente prescritto ha potuto causare carenza di acqua/elettroliti, è necessario sospendere il diuretico prima di iniziare il trattamento con un inibitore dell’ACE (in tali casi, il diuretico può essere ripreso in seguito) oppure iniziare l’inibitore dell’ACE a basso dosaggio con graduale aumento della dose.

Nell’insufficienza cardiaca congestizia in corso di diuretico, l’inizio dell’inibitore dell’ACE deve avvenire alla dose minima, eventualmente dopo riduzione della dose del diuretico.

In ogni caso, è necessario monitorare la funzionalità renale (livello di creatinina) durante le prime settimane di trattamento con inibitore dell’ACE.

Diuretici risparmiatori di potassio (eplerenone, spironolattone)

Nel caso di somministrazione concomitante di eplerenone o spironolattone in dosi da 12,5 mg a 50 mg al giorno con basse dosi di inibitore dell’ACE, si deve considerare che:

• in caso di mancato rispetto delle raccomandazioni per la prescrizione di questa combinazione, esiste il rischio di iperkaliemia (potenzialmente letale) durante il trattamento di pazienti con insufficienza cardiaca di classe NYHA II-IV e frazione di eiezione < 40%, precedentemente trattati con un inibitore dell’ACE e un diuretico dell’ansa;
• prima di prescrivere tale combinazione, si deve verificare l’assenza di iperkaliemia e insufficienza renale;
• si raccomanda un rigoroso monitoraggio della kaliemia e della creatininemia settimanalmente durante il primo mese di trattamento e successivamente mensilmente.

FANS, inclusa l’acido acetilsalicilico ≥ 3 g/giorno

È possibile un ridotto effetto antipertensivo con la somministrazione concomitante di inibitori dell’ACE e FANS, come acido acetilsalicilico a dosi antiinfiammatorie, inibitori della COX-2 e FANS non selettivi. La somministrazione concomitante di inibitori dell’ACE e FANS può aumentare il rischio di peggioramento della funzionalità renale, inclusa la probabilità di insufficienza renale acuta, e di aumento dei livelli plasmatici di potassio, specialmente nei pazienti con compromissione della funzionalità renale in anamnesi. Tale combinazione deve essere prescritta con cautela, specialmente nei pazienti anziani. Si deve ripristinare l’equilibrio idrico e si deve monitorare attentamente la funzionalità renale subito dopo l’inizio della terapia combinata e periodicamente in seguito.

Somministrazione concomitante che richiede attenzione

Antipertensivi e vasodilatatori

La somministrazione concomitante di antipertensivi può potenziare l’effetto ipotensivo del perindopril. La somministrazione concomitante con nitroglicerina e altri nitrati o con altri vasodilatatori può determinare un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa.

La somministrazione concomitante di alcuni anestetici, antidepressivi triciclici o farmaci antipsicotropi con inibitori dell’ACE può causare un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari di impiego»).

Diuretici

Nei pazienti in trattamento con diuretici, e specialmente in quelli con alterato equilibrio idroelettrolitico, è possibile un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa dopo l’inizio del trattamento con inibitore dell’ACE. La probabilità di effetto ipotensivo è ridotta sospendendo il diuretico, aumentando il volume circolante o assumendo sale prima dell’inizio della terapia con perindopril. Il trattamento deve essere iniziato con basse dosi e aumentato gradualmente.

I simpaticomimetici possono attenuare l’effetto antipertensivo degli inibitori dell’ACE.

Oro. Raramente, nei pazienti che assumono contemporaneamente inibitori dell’ACE, inclusi il perindopril, e farmaci iniettabili a base di oro (tiomalato sodico di oro), si può verificare una reazione di tipo nitroide (sintomi: arrossamento del viso, nausea, vomito e ipotensione arteriosa).

Amlodipina

Effetto di altri medicinali sull’amlodipina

Inibitori del CYP3A4

La somministrazione concomitante di amlodipina e inibitori del CYP3A4 di potenza elevata o moderata (inibitori della proteasi, agenti antifungini azolici, macrolidi come eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem) può causare un aumento significativo dell’esposizione all’amlodipina, con conseguente aumento del rischio di ipotensione arteriosa. L’importanza clinica di tali modifiche può essere maggiore nei pazienti anziani. Potrebbe essere necessario un monitoraggio clinico e un aggiustamento della dose.

Non è raccomandata la somministrazione concomitante di amlodipina con pompelmo o succo di pompelmo, poiché in alcuni pazienti può aumentare la biodisponibilità dell’amlodipina, con conseguente potenziamento dell’effetto ipotensivo.

Induttori del CYP3A4

Con la somministrazione concomitante di noti induttori del CYP3A4, la concentrazione plasmatica di amlodipina può variare. Pertanto, si deve monitorare la pressione arteriosa e considerare l’aggiustamento della dose sia durante che dopo la somministrazione concomitante di farmaci, specialmente con induttori forti del CYP3A4 (ad es. rifampicina, erba di San Giovanni).

Dantrolene (infusione)

Negli animali sono state osservate fibrillazione ventricolare letale e collasso cardiovascolare associati a iperkaliemia dopo somministrazione endovenosa di verapamil e dantrolene. A causa del rischio di iperkaliemia, si raccomanda di evitare l’uso di bloccanti dei canali del calcio come l’amlodipina nei pazienti predisposti alla ipertermia maligna e durante il trattamento dell’ipertermia maligna.

Effetto dell’amlodipina su altri medicinali

L’effetto ipotensivo dell’amlodipina potenzia l’effetto ipotensivo di altri antipertensivi.

Tacrolimus

Esiste un rischio di aumento dei livelli ematici di tacrolimus con la somministrazione concomitante di amlodipina, sebbene il meccanismo farmacocinetico di tale interazione non sia completamente chiaro. Per evitare la tossicità del tacrolimus, con l’uso concomitante di amlodipina è necessario un monitoraggio regolare dei livelli ematici di tacrolimus e, se necessario, un aggiustamento della dose.

Ciclosporina

Non sono stati condotti studi sull’interazione tra ciclosporina e amlodipina in volontari sani o in altri gruppi, ad eccezione dei pazienti con trapianto renale, nei quali è stata osservata una variabile aumentata concentrazione residua di ciclosporina (in media da 0 a 40%). Nei pazienti con trapianto renale in trattamento con amlodipina, si deve considerare la possibilità di monitorare le concentrazioni di ciclosporina e, se necessario, ridurre la dose di ciclosporina.

Simvastatina

La somministrazione concomitante di dosi multiple di amlodipina 10 mg e simvastatina 80 mg ha determinato un aumento dell’esposizione alla simvastatina del 77% rispetto alla sola somministrazione di simvastatina. Nei pazienti che assumono amlodipina, la dose di simvastatina deve essere limitata a 20 mg al giorno.

Studi clinici sull’interazione del farmaco hanno mostrato che l’amlodipina non influenza la farmacocinetica di atorvastatina, digossina o warfarin.

Inibitori della mTOR (mechanistic target of rapamycin)

Gli inibitori della mTOR, come sirolimus, temsirolimus ed everolimus, sono substrati del CYP3A. L’amlodipina è un debole inibitore del CYP3A. Con la somministrazione concomitante di inibitori della mTOR, l’amlodipina può aumentare l’esposizione agli inibitori della mTOR.

Caratteristiche particolari di impiego.

Tutte le avvertenze riportate di seguito relative ai singoli componenti del medicinale si applicano anche al medicinale Amlessa.

Perindopril

Ipersensibilità / angioedema

Sono stati riportati rari casi di angioedema del volto, degli arti, delle labbra, delle mucose, della lingua, della glottide e/o della laringe in pazienti durante il trattamento con inibitori dell’ACE, incluso il perindopril (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Ciò può verificarsi in qualsiasi momento durante la terapia. In tali casi, il medicinale deve essere immediatamente sospeso e deve essere istituito un appropriato monitoraggio clinico fino alla completa scomparsa dei sintomi. In singoli casi, quando l’edema interessa soltanto il volto e le labbra, lo stato del paziente di solito migliora senza trattamento. L’assunzione di antistaminici può essere utile per alleviare i sintomi.

L’angioedema associato all’edema della laringe può essere fatale. Nei casi in cui l’edema si estende alla lingua, alla glottide o alla laringe, causando ostruzione delle vie aeree, è necessario un trattamento di emergenza immediato, che può includere l’amministrazione di adrenalina e/o la garanzia della pervietà delle vie aeree. I pazienti devono rimanere sotto stretto controllo medico fino alla completa scomparsa dei sintomi e alla stabilizzazione delle condizioni.

I pazienti con anamnesi di angioedema non correlato all’assunzione di un inibitore dell’ACE sono a rischio aumentato di sviluppare angioedema durante il trattamento con un inibitore dell’ACE (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Sono stati riportati rari casi di angioedema intestinale in pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE. In tali pazienti si è osservato dolore addominale (con o senza nausea o vomito); in alcuni casi non era presente un precedente angioedema del volto e il livello di esterasi C-1 era normale. La diagnosi di angioedema intestinale è stata stabilita mediante tomografia computerizzata addominale, ecografia o intervento chirurgico. I sintomi di angioedema scompaiono dopo la sospensione dell’inibitore dell’ACE. L’angioedema intestinale deve essere escluso nel processo diagnostico differenziale nei pazienti con dolore addominale che assumono inibitori dell’ACE (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

La combinazione di perindopril con sacubitril/valsartan è controindicata a causa del rischio aumentato di angioedema (vedere la sezione «Caratteristiche particolari di impiego»). La terapia con sacubitril/valsartan deve essere iniziata non prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di perindopril. Se la terapia con sacubitril/valsartan viene interrotta, il trattamento con perindopril può essere iniziato non prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere le sezioni «Controindicazioni», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). L’uso concomitante di inibitori dell’ACE con inibitori della neprilisina (ad esempio, racecadotril), inibitori di mTOR (ad esempio, sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (ad esempio, linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) aumenta il rischio di sviluppare angioedema (ad esempio, edema delle vie aeree o della lingua, con o senza difficoltà respiratorie) (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Si raccomanda cautela nell’iniziare il trattamento con racecadotril, inibitori di mTOR (ad esempio, sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (ad esempio, linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) in pazienti già in trattamento con inibitori dell’ACE.

Reazioni anafilattoidi durante plasmaferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL)

Raramente, in pazienti che assumono inibitori dell’ACE, possono verificarsi reazioni anafilattoidi potenzialmente letali durante la plasmaferesi delle LDL con dextran solfato. Tali reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente il trattamento con inibitori dell’ACE prima di ogni sessione di plasmaferesi.

Reazioni anafilattoidi durante terapia desensibilizzante

In pazienti che assumono inibitori dell’ACE, durante la terapia desensibilizzante con preparati contenenti veleno d’api, possono verificarsi reazioni anafilattoidi. Tali reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente l’inibitore dell’ACE, ma possono ricomparire se si effettuano test provocativi in modo non cauto.

Neutropenia/agranulocitosi/trombocitopenia/anemia

Sono stati riportati casi di neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia in pazienti trattati con inibitori dell’ACE. Nei pazienti con funzione renale normale e in assenza di altri fattori di rischio, la neutropenia si verifica raramente. Il perindopril deve essere somministrato con grande cautela a pazienti con collaginopatie, in terapia con immunosoppressori, allopurinolo o procainamide o in presenza di una combinazione di questi fattori di rischio, specialmente in caso di compromissione della funzione renale. Talvolta, in questi pazienti, possono svilupparsi infezioni gravi che, in singoli casi, non rispondono a terapia antibiotica intensiva. Se il perindopril viene somministrato a tali pazienti, si raccomanda un controllo periodico del numero di leucociti nel sangue e i pazienti devono essere informati della necessità di segnalare qualsiasi sintomo di infezione (dolore alla gola, febbre).

Ipertensione renovenosa

Nei pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria di un unico rene funzionante, il trattamento con inibitori dell’ACE comporta un rischio aumentato di ipotensione e insufficienza renale (vedere la sezione «Controindicazioni»). La terapia con diuretici può rappresentare un fattore favorevole. La perdita di funzione renale può verificarsi anche con lievi variazioni della creatinina sierica, anche nei pazienti con stenosi unilaterale dell’arteria renale.

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Esistono dati che indicano come l’uso concomitante di inibitori dell’ACE, bloccanti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren aumenti il rischio di ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzione renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Pertanto, il blocco doppio del sistema RAAS mediante associazione di inibitori dell’ACE, bloccanti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren non è raccomandato (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacodinamica»).

Se la terapia con blocco doppio è considerata assolutamente necessaria, deve essere effettuata esclusivamente sotto la supervisione di un esperto e con un monitoraggio frequente e rigoroso della funzione renale, dei livelli elettrolitici e della pressione arteriosa.

Gli inibitori dell’ACE e i bloccanti dei recettori dell’angiotensina II non devono essere utilizzati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Altoaldosteronismo primario

I pazienti con iperaldosteronismo primario generalmente non rispondono ai farmaci antipertensivi che agiscono attraverso l’inibizione del sistema renina-angiotensina. Pertanto, non è raccomandato l’uso di questo medicinale.

Gravidanza

Gli inibitori dell’ACE non devono essere somministrati durante la gravidanza. Le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate a un trattamento antipertensivo alternativo con profilo di sicurezza approvato durante la gravidanza. Se viene confermata la gravidanza, il trattamento con inibitori dell’ACE deve essere immediatamente interrotto e, se possibile, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere le sezioni «Controindicazioni» e ««Uso in gravidanza o allattamento»»).

Ipotensione arteriosa

L’assunzione di inibitori dell’ACE può causare una riduzione della pressione arteriosa. L’ipotensione arteriosa sintomatica si verifica raramente in pazienti con ipertensione arteriosa non complicata ed è più probabile in pazienti con ipovolemia che assumono diuretici, seguono una dieta povera di sale, sono in dialisi, hanno diarrea o vomito o in pazienti con ipertensione arteriosa renino-dipendente grave (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»). Nei pazienti con alto rischio di sviluppare ipotensione sintomatica durante il trattamento con Amlessa, è necessario monitorare attentamente la pressione arteriosa, la funzione renale e il livello di potassio nel siero. Ciò vale anche per i pazienti con cardiopatia ischemica o malattia cerebrovascolare, nei quali un’eccessiva riduzione della pressione arteriosa può portare a infarto del miocardio o alterazioni della circolazione cerebrale.

In caso di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, deve essere somministrato per via endovenosa una soluzione di cloruro di sodio 0,9% (9 mg/ml). Un’ipotensione transitoria non costituisce una controindicazione per il proseguimento del trattamento, che di solito può essere ripreso dopo il ripristino del volume ematico e il ripristino della pressione arteriosa.

Stenosi delle valvole aortica e mitralica / cardiomiopatia ipertrofica

Come per altri inibitori dell’ACE, il perindopril deve essere somministrato con cautela a pazienti con stenosi della valvola mitralica o ostruzione dell’efflusso del ventricolo sinistro (stenosi aortica o cardiomiopatia ipertrofica).

Insufficienza renale

In caso di insufficienza renale (clearance della creatinina < 60 ml/min), la dose iniziale di perindopril deve essere adattata in base al clearance della creatinina del paziente (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»), e successivamente in base alla risposta del paziente al trattamento. Il monitoraggio dei livelli di potassio e creatinina è una pratica standard per questi pazienti (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

In alcuni pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria di un unico rene, trattati con inibitori dell’ACE, si è osservato un aumento dell’azotemia e della creatinina sierica, generalmente reversibile dopo l’interruzione della terapia. Tale aumento si verifica più frequentemente in pazienti con insufficienza renale. Se è presente anche ipertensione renovenosa, esiste un rischio aumentato di grave ipotensione e insufficienza renale. In alcuni pazienti con ipertensione arteriosa senza malattia renale evidente, si è osservato un aumento dell’azotemia e della creatinina sierica, generalmente lieve e transitorio, specialmente quando il perindopril è stato somministrato contemporaneamente a un diuretico. Tale aumento si verifica più frequentemente in pazienti con insufficienza renale preesistente.

Insufficienza epatica

Casi rari di sindrome che inizia con ittero colestatico e progredisce a necrosi epatica fulminante e talvolta esito fatale sono stati riportati in seguito all’assunzione di inibitori dell’ACE. Il meccanismo di sviluppo di tale sindrome è sconosciuto. Ai pazienti nei quali si sviluppa ittero o un significativo aumento degli enzimi epatici durante il trattamento con un inibitore dell’ACE, deve essere interrotta la somministrazione e devono sottoporsi a un’adeguata valutazione medica e ricevere trattamento (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Fattore razziale

Gli inibitori dell’ACE provocano più frequentemente angioedema in pazienti di razza africana rispetto ad altri gruppi razziali. Come per altri inibitori dell’ACE, il perindopril è meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa in pazienti di razza africana rispetto ad altri gruppi razziali, probabilmente a causa dei livelli più bassi di renina nel sangue nei pazienti con ipertensione arteriosa appartenenti alla popolazione di razza africana.

Tosse

È stata riportata tosse durante il trattamento con inibitori dell’ACE. La tosse è non produttiva, persistente e si interrompe dopo la sospensione del medicinale. La tosse indotta dagli inibitori dell’ACE deve essere considerata nel processo diagnostico differenziale della tosse.

Intervento chirurgico/anestesia

Il perindopril può bloccare la formazione secondaria di angiotensina II in risposta al rilascio compensatorio di renina in pazienti sottoposti a intervento chirurgico o anestesia con farmaci che causano ipotensione arteriosa. Il medicinale deve essere sospeso un giorno prima dell’intervento chirurgico. In caso di ipotensione arteriosa ritenuta dovuta a questo meccanismo, lo stato del paziente può essere normalizzato aumentando il volume ematico circolante.

Potassio nel siero

In alcuni pazienti che assumono inibitori dell’ACE, inclusi il perindopril, è stato osservato un aumento del potassio sierico. Gli inibitori dell’ACE possono causare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. Questo effetto è generalmente lieve nei pazienti con funzione renale normale. Il rischio aumentato di iperkaliemia si verifica in pazienti con insufficienza renale, deterioramento della funzione renale, pazienti di età > 70 anni, pazienti con diabete mellito, con condizioni concomitanti come disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica e pazienti che assumono contemporaneamente diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio, spironolattone, eplerenone, triamterene, amiloride), integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio, altri farmaci che aumentano il livello di potassio nel siero (ad esempio, eparina, cotrimossazolo [trimetoprim/sulfametossazolo]), specialmente antagonisti dell’aldosterone o bloccanti dei recettori dell’angiotensina. L’uso di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio può portare a un significativo aumento del potassio sierico, specialmente in pazienti con compromissione della funzione renale. L’iperkaliemia può causare aritmie gravi, talvolta letali. I diuretici risparmiatori di potassio e i bloccanti dei recettori dell’angiotensina devono essere usati con cautela in pazienti che ricevono inibitori dell’ACE e il livello di potassio nel siero e la funzione renale devono essere monitorati. Se l’uso concomitante di perindopril e di uno qualsiasi dei farmaci sopra menzionati è considerato indicato, questi devono essere usati con cautela e il livello di potassio nel siero deve essere monitorato frequentemente (vedere la sezione «Caratteristiche particolari di impiego»).

Pazienti con diabete mellito

Nei pazienti con diabete mellito che assumono ipoglicemizzanti orali o insulina, è necessario monitorare attentamente i livelli glicemici durante il primo mese di trattamento con inibitori dell’ACE (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Amlodipina

L’efficacia e la sicurezza dell’amlodipina nell’ipertensione di emergenza non sono state stabilite.

Uso in pazienti con insufficienza cardiaca

I pazienti con insufficienza cardiaca devono essere trattati con cautela.

In uno studio a lungo termine controllato con placebo su pazienti con insufficienza cardiaca grave (classe III-IV secondo la classificazione NYHA), l’incidenza di edema polmonare è stata maggiore nel gruppo trattato con amlodipina rispetto al gruppo placebo (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»). I bloccanti dei canali del calcio, inclusa l’amlodipina, devono essere usati con cautela in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia poiché aumentano il rischio di complicanze cardiovascolari gravi e di esito fatale.

Disfunzione epatica

La semivita di eliminazione dell’amlodipina è prolungata e l’AUC è più elevata nei pazienti con disfunzione epatica; le raccomandazioni posologiche non sono state stabilite. Pertanto, il trattamento con amlodipina deve essere iniziato con la dose più bassa prevista e si deve procedere con cautela sia all’inizio del trattamento che nell’aumentare la dose. Pazienti con grave insufficienza epatica potrebbero richiedere un’adeguata titolazione della dose e un monitoraggio rigoroso.

Uso in pazienti anziani

La dose deve essere aumentata con cautela nei pazienti anziani (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Farmacocinetica»).

Uso nell’insufficienza renale

A questi pazienti può essere somministrata amlodipina alle dosi abituali. Le variazioni della concentrazione plasmatica di amlodipina non sono correlate al grado di compromissione renale. L’amlodipina non è dializzabile.

Interazioni

L’uso concomitante del medicinale Amlessa con litio, diuretici risparmiatori di potassio o integratori alimentari contenenti potassio, o con dantrolene non è raccomandato.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Considerando l’effetto dei singoli componenti di questo medicinale sulla gravidanza e l’allattamento:

• Amlessa non è raccomandata durante il primo trimestre di gravidanza. Amlessa è controindicata durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza.
• Amlessa non è raccomandata durante l’allattamento. Pertanto, si deve prendere una decisione riguardo all’interruzione dell’allattamento al seno o all’interruzione del trattamento con Amlessa, tenendo conto dell’importanza di questa terapia per la madre.

Gravidanza

Perindopril. L’uso di inibitori dell’ACE non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere la sezione «Caratteristiche particolari di impiego»). L’uso di inibitori dell’ACE è controindicato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche particolari di impiego»).

Le conclusioni epidemiologiche sul rischio teratogenico dopo esposizione agli inibitori dell’ACE durante il I trimestre di gravidanza sono discordanti; tuttavia, non può essere escluso un lieve aumento del rischio. Le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate a un trattamento antipertensivo alternativo con profilo di sicurezza approvato durante la gravidanza. Se viene confermata la gravidanza, il trattamento con inibitori dell’ACE deve essere immediatamente interrotto e, se possibile, deve essere iniziata una terapia alternativa.

È noto che l’uso di inibitori dell’ACE durante il II e III trimestre di gravidanza può causare tossicità fetale (riduzione della funzione renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione cranica) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia).

Se l’uso di inibitori dell’ACE avviene durante il II trimestre di gravidanza, si raccomanda di effettuare un’ecografia per valutare la funzione renale e l’ossificazione cranica dell’embrione.

Neonati le cui madri hanno assunto inibitori dell’ACE devono essere attentamente monitorati per ipotensione arteriosa, oliguria e iperkaliemia (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche particolari di impiego»).

Se durante il trattamento con questo medicinale viene confermata la gravidanza, il suo uso deve essere immediatamente interrotto e sostituito con un altro medicinale autorizzato per l’uso in gravidanza.

Amlodipina. La sicurezza dell’uso di amlodipina durante la gravidanza non è stata stabilita.

Negli studi sugli animali, con l’uso di alte dosi, è stata osservata tossicità riproduttiva. L’uso durante la gravidanza è raccomandato solo quando non esiste un’alternativa più sicura e quando la malattia stessa comporta un rischio maggiore per la madre e il feto.

Allattamento

L’amlodipina penetra nel latte materno umano. La quota della dose materna ricevuta dal neonato è stata stimata nell’intervallo interquartile del 3–7%, con un massimo del 15%. Poiché non esistono informazioni sull’uso del medicinale Amlessa durante l’allattamento, il medicinale non è raccomandato in questo periodo. Si dovrebbe dare preferenza a medicinali con un profilo di sicurezza migliore durante l’allattamento, specialmente per neonati o neonati prematuri.

L’effetto dell’amlodipina sui neonati non è noto. La decisione riguardo al proseguimento/interruzione dell’allattamento o al proseguimento/interruzione della terapia con amlodipina deve essere presa considerando i benefici dell’allattamento per il bambino e i benefici della terapia con amlodipina per la madre.

Fertilità

Perindopril. Non è stato osservato alcun effetto sulla capacità riproduttiva o sulla fertilità.

Amlodipina. Sono stati riportati cambiamenti biochimici reversibili nella testa degli spermatozoi in alcuni pazienti che assumevano bloccanti dei canali del calcio. I dati clinici sull’eventuale effetto dell’amlodipina sulla fertilità sono insufficienti. In uno studio sui ratti è stato osservato un effetto sfavorevole sulla fertilità maschile.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

Non sono stati condotti studi sull’effetto di Amlessa sulla capacità di guidare autoveicoli o di usare macchinari. L’amlodipina può avere un effetto lieve o moderato sulla capacità di guidare autoveicoli o di usare macchinari. Se i pazienti soffrono di vertigini, cefalea, affaticamento o nausea, la capacità di reazione può essere compromessa. Si raccomanda di prestare cautela, specialmente all’inizio del trattamento.

Modalità e dosaggio.

Iniziare il trattamento con 1 compressa al giorno da assumere una volta al giorno, preferibilmente al mattino prima dei pasti.

Le compresse non devono essere frazionate. La gamma di dosaggi del medicinale consente una selezione flessibile del rapporto tra i componenti in base alle esigenze cliniche. La dose deve essere scelta individualmente per ogni paziente in base all'indicazione terapeutica, all'andamento della malattia e ai valori della pressione arteriosa.

L'uso di una combinazione fissa non è adatto per la terapia iniziale.

Dose massima giornaliera: 1 compressa di Amlessa 8 mg/10 mg al giorno.

Pazienti con insufficienza renale e pazienti anziani (vedi sezioni «Farmacocinetica» e «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»)

L'eliminazione del perindoprilato è rallentata nei pazienti anziani e in quelli con insufficienza renale. Pertanto, durante il trattamento, è necessario effettuare un controllo frequente dei livelli di creatinina e potassio. Il medicinale Amlessa può essere prescritto ai pazienti con clearance della creatinina (CC) ≥ 60 ml/min. Amlessa è controindicato nei pazienti con CC < 60 ml/min in questa forma farmaceutica. Per tali pazienti si raccomanda una selezione individuale delle dosi di perindopril e amlodipina.

La variazione della concentrazione di amlodipina nel plasma non correla con il grado di gravità dell'insufficienza renale.

Pazienti con insufficienza epatica (vedi sezioni «Farmacocinetica» e «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»)

Non sono state stabilite raccomandazioni specifiche per il dosaggio nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata; pertanto, la scelta della dose deve essere effettuata con cautela, iniziando dal limite inferiore della gamma di dosaggio (vedi sezioni «Farmacocinetica» e «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»). Per determinare la dose iniziale e di mantenimento ottimale nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica, la dose deve essere titolata individualmente utilizzando la combinazione libera di amlodipina e perindopril. La farmacocinetica dell'amlodipina non è stata studiata in caso di gravi alterazioni della funzionalità epatica. L'uso di amlodipina nei pazienti con grave insufficienza epatica deve iniziare con la dose più bassa e deve essere titolato lentamente.

Popolazione pediatrica

Il medicinale non è raccomandato per i bambini (di età inferiore ai 18 anni) a causa della mancanza di studi clinici in questo gruppo di pazienti.

Sovradosaggio.

Non sono disponibili dati sul sovradosaggio con il medicinale Amlessa nell'uomo.

Un sovradosaggio (assunzione di dosi elevate) di amlodipina può causare una vasodilatazione periferica eccessiva e, di conseguenza, una marcata e potenzialmente prolungata ipotensione arteriosa sistemica, anche con sviluppo di shock fino a esito letale. L'amlodipina non viene eliminata con l'emodialisi.

Raramente è stato osservato edema polmonare non cardiogeno come conseguenza di sovradosaggio da amlodipina, che può manifestarsi con ritardo (24–48 ore dopo l’assunzione) e richiedere ventilazione artificiale. Misure di rianimazione precoci (in particolare sovraccarico di liquidi) per sostenere la perfusione e la gittata cardiaca possono rappresentare fattori scatenanti.

Trattamento

Un'ipotensione arteriosa clinicamente significativa causata da sovradosaggio di amlodipina richiede misure attive per sostenere la funzione cardiovascolare, compreso il monitoraggio cardiaco e respiratorio, posizionamento del paziente in posizione supina con gli arti inferiori sollevati, controllo del volume ematico circolante e del diuresi.

Per ripristinare il tono vascolare e normalizzare i valori pressori è indicato l'uso di agenti vasopressori. Per contrastare gli effetti del blocco dei canali del calcio, deve essere somministrato per via endovenosa gluconato di calcio.

In alcuni casi può essere utile il lavaggio gastrico.

Poiché l'amlodipina si lega in misura significativa alle proteine plasmatiche, l'efficacia della dialisi è improbabile.

I dati sul sovradosaggio di perindopril nell'uomo sono limitati. I sintomi da sovradosaggio degli inibitori dell'ACE comprendono ipotensione arteriosa, shock, squilibrio elettrolitico, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, capogiri, agitazione, tosse. Il trattamento deve essere effettuato mediante somministrazione endovenosa di soluzione fisiologica. In caso di ipotensione arteriosa, al paziente deve essere data una posizione orizzontale con la testa leggermente abbassata. Possono essere somministrati per via endovenosa angiotensina II e/o catecolammine. Il perindopril può essere rimosso dalla circolazione sistemica mediante emodialisi (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»). In caso di bradicardia refrattaria al trattamento, si deve considerare l'eventuale impianto di un pacemaker. È necessario monitorare costantemente i parametri vitali, la concentrazione di elettroliti e la creatinina nel siero.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati riportati di seguito sono stati osservati durante il trattamento con perindopril o amlodipina somministrati singolarmente e sono stati registrati secondo la classificazione MedDRA per organi e sistemi e frequenza di insorgenza: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100 fino a < 1/10); non comune (≥ 1/1000 fino a < 1/100); raro (≥ 1/10000 fino a < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili). Entro ciascuna categoria per frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità. Gli effetti indesiderati sono generalmente lievi e transitori nella maggior parte dei pazienti.

*La frequenza è stata calcolata in base ai dati degli studi clinici per le reazioni avverse identificate tramite segnalazioni spontanee.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo la registrazione del medicinale è di grande importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio-rischio associato all'uso del medicinale. I professionisti del settore sanitario devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura non superiore a 30 ºC, nell’imballaggio originale per proteggere dall’umidità e dalla luce. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento. 10 compresse in un blister; 3, 6 o 9 blister in una scatola di cartone.

Categoria di rilascio. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore. KRKA, d.d., Novo mesto / KRKA, d.d., Novo mesto.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.