AM-Aliter

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE AM-ALITER (AM-ALITER)

Composizione:

sostanze attive: perindopril, amlodipina;

1 compressa contiene: perindopril terbutilamina 4 mg, equivalente a 3,338 mg di perindopril, e amlodipina besilato 6,935 mg, equivalente a 5 mg di amlodipina,

oppure perindopril terbutilamina 4 mg, equivalente a 3,338 mg di perindopril, e amlodipina besilato 13,870 mg, equivalente a 10 mg di amlodipina,

oppure perindopril terbutilamina 8 mg, equivalente a 6,676 mg di perindopril, e amlodipina besilato 6,935 mg, equivalente a 5 mg di amlodipina,

oppure perindopril terbutilamina 8 mg, equivalente a 6,676 mg di perindopril, e amlodipina besilato 13,870 mg, equivalente a 10 mg di amlodipina;

sostanze eccipienti: lattosio monoidrato; cellulosa microcristallina; crospovidone; bicarbonato di sodio; biossido di silicio colloidale anidro; stearato di magnesio.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rotonde biconvesse, da bianche a quasi bianche.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina. Inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), combinazioni. Inibitori dell'ACE e bloccanti dei canali del calcio. Perindopril e amlodipina.

Codice ATC C09B B04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Perindopril

Meccanismo d'azione

Il perindopril è un inibitore dell'enzima che converte l'angiotensina I nell'angiotensina II (enzima convertitore dell'angiotensina, ACE). L'enzima convertitore, o chinasi, è un'esopeptidasi che permette la trasformazione dell'angiotensina I nell'angiotensina II, un potente vasocostrittore, e inoltre provoca la degradazione della bradichinina, un vasodilatatore, in un peptido eptamerico inattivo. L'inibizione dell'ACE determina una riduzione della concentrazione plasmatica di angiotensina II, un aumento dell'attività reninica plasmatica (a causa dell'inibizione del feedback negativo sul rilascio di renina) e una riduzione della secrezione di aldosterone. Poiché l'ACE inattiva la bradichinina, l'inibizione dell'ACE determina anche un aumento dell'attività del sistema callicreina-chinina circolante e locale (e quindi attiva anche il sistema dei prostaglandini). Questo meccanismo d'azione è responsabile dell'abbassamento della pressione arteriosa indotto dagli inibitori dell'ACE e in parte anche dell'insorgenza di alcuni effetti collaterali (ad esempio la tosse).

Il perindopril agisce tramite il suo metabolita attivo, il perindoprilato. Altri metaboliti non mostrano attività nell'inibizione dell'ACE in condizioni sperimentali.

Efficacia e sicurezza clinica

Ipertensione arteriosa

Il perindopril riduce efficacemente la pressione arteriosa in tutti i gradi di ipertensione arteriosa: lieve, moderata e grave. La riduzione della pressione arteriosa sistolica e diastolica si osserva sia nella posizione supina che ortostatica del paziente.

Il perindopril riduce la resistenza vascolare periferica, determinando una riduzione della pressione arteriosa. Di conseguenza, aumenta il flusso sanguigno periferico senza influire sulla frequenza cardiaca.

Generalmente aumenta anche il flusso sanguigno renale, mentre la velocità di filtrazione glomerulare (VFG) di solito non cambia.

L'effetto antiipertensivo massimo si sviluppa entro 4-6 ore dopo una singola dose e dura almeno 24 ore: il rapporto T/R (efficacia prima dell'assunzione della dose successiva / efficacia massima) del perindopril è compreso tra l'87 e il 100%.

La pressione arteriosa si riduce rapidamente. Nei pazienti che rispondono al trattamento, la normalizzazione della pressione arteriosa avviene entro un mese e si mantiene senza sviluppo di tachifilassi.

Alla sospensione del perindopril non si verifica un effetto rebound.

Il perindopril riduce l'ipertrofia del ventricolo sinistro.

Studi clinici hanno dimostrato che il perindopril possiede proprietà vasodilatatorie. Migliora l'elasticità delle arterie di grosso calibro e riduce il rapporto tra spessore della parete e lume nei piccoli vasi.

Prevenzione delle complicanze cardiovascolari nei pazienti con cardiopatia ischemica stabile documentata (CAD)

EUROPA è uno studio clinico internazionale, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 4 anni. 12.218 pazienti adulti sono stati randomizzati in due gruppi: 6.110 pazienti hanno assunto 8 mg di perindopril tert-butilammina (equivalente a 10 mg di perindopril arginina) e 6.108 pazienti hanno assunto placebo. Lo studio ha incluso pazienti con cardiopatia ischemica confermata e senza insufficienza cardiaca clinicamente documentata. Nel complesso, il 90% dei pazienti aveva avuto in anamnesi un infarto miocardico e/o un intervento di rivascolarizzazione. La maggior parte dei pazienti nello studio ha ricevuto perindopril in aggiunta alla terapia standard: agenti antiaggreganti, farmaci ipolipemizzanti e beta-bloccanti.

Il criterio primario di valutazione dell'efficacia era un endpoint combinato: mortalità cardiovascolare, infarto miocardico non fatale e/o arresto cardiaco con successivo ripristino della funzione cardiaca. Il trattamento con perindopril tert-butilammina alla dose di 8 mg una volta al giorno ha determinato una riduzione assoluta statisticamente significativa dell'endpoint primario pari a 1,9% (riduzione del rischio relativo del 20%, IC 95% [9,4; 28,6] — p < 0,001).

Amlodipina

Meccanismo d'azione

L'amlodipina è un inibitore del flusso degli ioni calcio appartenente al gruppo delle diidropiridine (bloccante dei canali del calcio lenti o antagonista degli ioni calcio) e inibisce il flusso transmembrana degli ioni calcio nelle cellule muscolari lisce del miocardio e dei vasi sanguigni.

Il meccanismo dell'effetto antiipertensivo dell'amlodipina è dovuto all'azione diretta rilassante sulla muscolatura liscia vascolare. Il meccanismo esatto con cui l'amlodipina riduce le manifestazioni di angina non è completamente chiarito, ma l'amlodipina riduce l'ischemia totale da carico grazie ai seguenti effetti:

• l'amlodipina dilata le arteriole periferiche riducendo così la resistenza vascolare periferica totale (postcarico). Poiché la frequenza cardiaca non cambia, la riduzione del carico sul cuore determina una minore richiesta energetica e di ossigeno da parte del miocardio;
• l'amlodipina determina inoltre una dilatazione parziale delle arterie coronarie principali e delle arteriole coronariche, sia nelle zone miocardiche non alterate che in quelle ischemizzate. Questa dilatazione aumenta l'apporto di ossigeno al miocardio nei pazienti con angina vasospastica (angina di Prinzmetal o angina variante).

Efficacia e sicurezza clinica

Nei pazienti con ipertensione arteriosa, l'assunzione di amlodipina una volta al giorno determina una riduzione clinicamente significativa della pressione arteriosa per 24 ore, sia in posizione supina che ortostatica. Grazie al suo inizio d'azione lento, l'amlodipina non provoca ipotensione acuta.

Nei pazienti con angina, l'assunzione di amlodipina una volta al giorno aumenta il tempo totale di esercizio fisico, il tempo fino all'insorgenza dell'angina e il tempo fino alla depressione del segmento ST di 1 mm, riduce la frequenza degli episodi anginosi e la necessità di utilizzare nitroglicerina.

L'assunzione di amlodipina non è associata a effetti metabolici negativi né a variazioni dei livelli plasmatici di lipidi; pertanto può essere utilizzata in pazienti con asma, diabete mellito e gotta.

Cardiopatia ischemica (CAD)

L'efficacia dell'amlodipina nella prevenzione di eventi clinici nei pazienti con cardiopatia ischemica (CAD) è stata valutata in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, indipendente, con 1997 pazienti — CAMELOT (Comparison of Amlodipine vs Enalapril for Limiting Events). Per 2 anni, 663 pazienti hanno assunto amlodipina 5-10 mg, 673 pazienti hanno assunto enalapril 10-20 mg e 655 pazienti hanno assunto placebo, in aggiunta alla terapia standard con statine, beta-bloccanti, diuretici e aspirina. I principali risultati di efficacia sono riportati nella tabella seguente. I risultati indicano che il trattamento con amlodipina è stato associato a un minor numero di ricoveri per angina e di interventi di rivascolarizzazione nei pazienti con CAD.

Numero di eventi di esiti clinici significativi nello studio CAMELOT

Frequenza degli eventi cardiovascolari, numero (%)				Amlodipina vs placebo
Esiti	Amlodipina	Placebo	Enalapril	Rischio relativo (95 % IC)	valore p
Endpoint primario Eventi cardiovascolari avversi	110 (16,6)	151 (23,1)	136 (20,0)	0,69 (0,54–0,88)	0,003
Componenti singole
Rivascolarizzazione coronarica	78 (11,8)	103 (15,7)	95 (14,1)	0,73 (0,54–0,98)	0,03
Ricoveri per angina	51 (17,7)	84 (12,8)	86 (12,8)	0,58 (0,41–0,82)	0,002
Infarto miocardico non fatale	14 (2,1)	19 (2,9)	11 (1,6)	0,73 (0,37-1,46)	0,37
Ictus o attacco ischemico transitorio	6 (0,9)	12 (1,8)	8 (1,2)	0,50 (0,19–1,32)	0,15
Mortalità cardiovascolare	5 (0,8)	2 (0,3)	5 (0,7)	2,46 (0,48–12,7)	0,27
Ricoveri per scompenso cardiaco congestizio	3 (0,5)	5 (0,8)	4 (0,6)	0,59 (0,14–2,47)	0,46
Arresto cardiaco con successiva rianimazione	0	4 (0,6)	1 (0,1)	-	0,04
Malattia vascolare periferica diagnosticata per la prima volta	5 (0,8)	2 (0,3)	8 (1,2)	2,6 (0,5–13,4)	0,24

Insufficienza cardiaca

Studi emodinamici e studi clinici controllati sull’esercizio fisico condotti su pazienti con insufficienza cardiaca di classe funzionale II-IV secondo la classificazione NYHA (Associazione Cardiologica di New York) hanno dimostrato che l’amlodipina non ha causato un peggioramento clinico in termini di tolleranza all’esercizio fisico, frazione di eiezione del ventricolo sinistro e sintomatologia clinica.

Lo scopo dello studio PRAISE, controllato con placebo, era valutare l’effetto dell’amlodipina su pazienti con insufficienza cardiaca di classe funzionale III-IV NYHA, trattati con digossina, diuretici ed inibitori dell’ACE. Lo studio ha dimostrato che l’uso di amlodipina non aumenta il rischio di mortalità né il rischio di eventi morbilità/mortalità legati all’insufficienza cardiaca.

PRAISE-2 è stato uno studio controllato con placebo di lunga durata. L’obiettivo dello studio era valutare l’effetto dell’amlodipina su pazienti con insufficienza cardiaca di classe funzionale III-IV NYHA senza sintomi clinici o dati oggettivi che confermassero o suggerissero una cardiopatia ischemica. I pazienti inclusi nello studio assumevano da tempo inibitori dell’ACE, digitale e diuretici. Lo studio ha mostrato che l’amlodipina non influenza la mortalità cardiovascolare totale. Tuttavia, nell’ambito dello studio, l’assunzione di amlodipina è stata associata ad un aumento delle segnalazioni di edema polmonare.

ALLHAT – Studio sui diversi tipi di trattamento per la prevenzione degli infarti

Lo studio randomizzato in doppio cieco ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial), uno studio sulla morbilità/mortalità, è stato condotto su pazienti con ipertensione arteriosa lieve o moderata, al fine di confrontare farmaci terapeutici moderni: amlodipina in dosi da 2,5–10 mg/giorno (bloccante dei canali del calcio) o lisinopril in dosi da 10–40 mg/giorno (inibitore dell’ACE) come terapia di prima linea, rispetto al diuretico tiazidico clortalidone in dosi da 12,5–25 mg/giorno.

Lo studio ha coinvolto 33.357 pazienti ipertesi di età superiore ai 55 anni, con un follow-up medio di 4,9 anni. I pazienti presentavano almeno un ulteriore fattore di rischio cardiovascolare, tra cui infarto miocardico pregresso o ictus verificatosi più di 6 mesi prima dell’inclusione nello studio, oppure conferma di altra malattia cardiovascolare aterosclerotica (51,5 % in totale), diabete di tipo II (36,1 %), dislipidemia con lipoproteine ad alta densità (HDL) < 35 mg/dl (11,6 %), ipertrofia ventricolare sinistra documentata all’elettrocardiogramma o all’ecocardiografia (20,9 %), fumo (21,9 %).

Il punto finale primario dello studio era un endpoint combinato costituito da complicanze letali di malattia coronarica o infarto miocardico non letale. Non è stata osservata una differenza statisticamente significativa per l’endpoint primario tra la terapia basata sull’amlodipina e quella basata sul clortalidone: rischio relativo 0,98, IC 95 % (0,90–1,07) p = 0,65. Per quanto riguarda gli endpoint secondari, l’incidenza di insufficienza cardiaca (componente dell’endpoint cardiovascolare combinato) è risultata significativamente più alta nel gruppo trattato con amlodipina rispetto al gruppo trattato con clortalidone (10,2 % contro 7,7 %, rischio relativo 1,38, IC 95 % [1,25–1,52] p < 0,001). Tuttavia, non è stata osservata una differenza significativa nella mortalità per tutte le cause tra la terapia basata sull’amlodipina e quella basata sul clortalidone (rischio relativo 0,96, IC 95 % [0,89–1,02] p = 0,20).

Proprietà comuni a perindopril e amlodipina

Lo studio sulla morbilità e mortalità ASCOT-BLPA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – ramo antipertensivo) è stato condotto su 19.257 pazienti di età compresa tra 40 e 79 anni con ipertensione e almeno 3 dei seguenti fattori di rischio cardiovascolare: ipertrofia ventricolare sinistra (evidenziata all’ECG o all’ecocardiografia), altre alterazioni all’elettrocardiogramma, diabete di tipo II, malattia arteriosa periferica, ictus pregresso o attacco ischemico transitorio, sesso maschile, età ≥ 55 anni, microalbuminuria o proteinuria, fumo, rapporto tra colesterolo totale plasmatico e colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (HDL) ≥ 6, storia familiare di malattia coronarica in età precoce.

L’obiettivo principale dello studio era valutare e confrontare gli effetti a lungo termine di due regimi di terapia antipertensiva su un endpoint combinato costituito da infarto miocardico non letale (incluso l’infarto asintomatico) e complicanze letali di malattia coronarica (CAD), ovvero terapia con amlodipina in associazione a perindopril, aggiunto se necessario per il controllo della pressione, rispetto alla terapia con atenololo in associazione al diuretico bendroflumetiazide, aggiunto se necessario per il controllo della pressione.

Alla fine dello studio, la maggior parte dei pazienti (78 %, 14.974 su 19.242) assumeva almeno due farmaci antipertensivi, mentre solo il 15 % (1.401 su 9.634) e il 9 % (857 su 9.608) assumevano rispettivamente monoterapia con amlodipina o atenololo.

Lo studio è stato interrotto precocemente dopo una media di 5,5 anni di osservazione su decisione del Comitato di monitoraggio per la sicurezza dei dati (Data Safety Monitoring Board – DSMB), poiché è stata osservata una mortalità significativamente più elevata nel gruppo trattato con atenololo rispetto al gruppo trattato con amlodipina.

I risultati dello studio hanno mostrato una riduzione non significativa del 10 % dell’endpoint primario (infarto miocardico non letale, incluso quello asintomatico, e complicanze letali di malattia coronarica) nel gruppo trattato con la combinazione amlodipina/perindopril rispetto al gruppo atenololo/bendroflumetiazide. Tuttavia, è stata osservata una riduzione significativa di tutti gli endpoint secondari (ad eccezione dell’insufficienza cardiaca letale e non letale) nel gruppo trattato con amlodipina/perindopril.

Endpoint

Endpoint secondari	Riduzione del rischio relativo	IC 95 %	p
Infarto miocardico non fatale (escluso quello asintomatico) + malattia coronarica fatale	13 %	0,76–1,00	0,0458
Endpoint coronarico totale	13 %	0,79–0,96	0,007
Eventi e interventi coronarici	16 %	0,78–0,90	< 0,0001
Mortalità per tutte le cause	11 %	0,81–0,99	0,0247
Mortalità cardiovascolare	24 %	0,65–0,90	0,0010
Ictus fatale e non fatale	23 %	0,66–0,89	0,0003
Scompenso cardiaco fatale e non fatale	16 %	0,66–1,05	0,1257

Farmacocinetica.

La velocità e il grado di assorbimento di perindopril e amlodipina, sia separatamente che in combinazione fissa AM-Aliter, non differiscono in modo significativo.

Perindopril

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, il perindopril viene rapidamente assorbito; la concentrazione massima nel plasma viene raggiunta entro 1 ora. Il tempo di dimezzamento del perindopril nel plasma è di 1 ora.

Il perindopril è un profarmaco. Il 27% della quantità totale di perindopril assunta raggiunge la circolazione sistemica sotto forma del metabolita attivo, perindoprilato. Oltre al metabolita attivo perindoprilato, il medicinale forma altri 5 metaboliti inattivi. La concentrazione massima di perindoprilato nel plasma viene raggiunta 3-4 ore dopo l’assunzione.

L’assunzione di cibo riduce la conversione del perindopril in perindoprilato, diminuendone quindi la biodisponibilità; pertanto, la dose giornaliera di perindopril tert-butilammina deve essere assunta una volta al giorno al mattino, prima dei pasti.

Distribuzione

Si osserva una relazione lineare tra la dose di perindopril e la sua concentrazione nel plasma. Il volume di distribuzione del perindoprilato non legato è di circa 0,2 l/kg.

Il legame del perindoprilato alle proteine plasmatiche è del 20%, principalmente con l’enzima convertitore dell’angiotensina, ma questo valore è dipendente dalla dose.

Eliminazione

Il perindoprilato viene eliminato attraverso le urine. Il tempo di dimezzamento finale della frazione non legata è di circa 17 ore. La condizione di equilibrio della concentrazione nel plasma si raggiunge dopo 4 giorni dall’inizio del trattamento.

L’eliminazione del perindoprilato è rallentata nei pazienti anziani e in quelli con insufficienza cardiaca o renale (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»). Pertanto, il normale monitoraggio clinico dovrà includere un frequente controllo dei livelli di creatinina e potassio.

Insufficienza epatica

Il clearance dializzabile del perindoprilato è di 70 ml/min.

La cinetica del perindopril cambia nei pazienti con cirrosi epatica: il clearance epatico del perindopril è ridotto della metà. Tuttavia, la quantità di perindoprilato formata non diminuisce. Di conseguenza, non è necessario modificare la dose in questi pazienti (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Amlodipina

Assorbimento, distribuzione, legame alle proteine plasmatiche

Dopo somministrazione orale di dosi terapeutiche, l’amlodipina viene ben assorbita e raggiunge la concentrazione massima nel sangue entro 6-12 ore dall’assunzione. La biodisponibilità assoluta è compresa tra il 64% e l’80%. Il volume di distribuzione è di circa 21 l/kg. Studi in vitro hanno dimostrato che circa il 97,5% dell’amlodipina circolante nel sangue è legato alle proteine plasmatiche.

L’assunzione di cibo non influenza la biodisponibilità dell’amlodipina.

Biotrasformazione/eliminazione

Il tempo di dimezzamento nel plasma è di circa 35-50 ore, consentendo una somministrazione giornaliera.

L’amlodipina viene principalmente metabolizzata nel fegato, formando metaboliti inattivi. Il 60% dei metaboliti viene eliminato attraverso le urine e il 10% viene escreto in forma invariata.

Pazienti anziani

Il tempo per raggiungere la concentrazione massima di amlodipina nel plasma è simile nei pazienti anziani e nei pazienti più giovani. Nei pazienti anziani si osserva una tendenza alla riduzione del clearance dell’amlodipina e, di conseguenza, un aumento dell’AUC e del tempo di dimezzamento. L’aumento dell’AUC e del tempo di dimezzamento nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia corrisponde alle caratteristiche legate all’età dei pazienti studiati.

Insufficienza epatica

I dati clinici sull’uso dell’amlodipina nei pazienti con compromissione della funzione epatica sono molto limitati. Nei pazienti con insufficienza epatica, il clearance dell’amlodipina è ridotto, con conseguente prolungamento del tempo di dimezzamento e aumento dell’AUC di circa il 40-60%.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Ipertensione arteriosa e/o cardiopatia ischemica (quando è necessario un trattamento con perindopril e amlodipina).

Controindicazioni.

Associate al perindopril:

• ipersensibilità al perindopril o ad altri inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE);
• angioedema anamnestico correlato a precedenti trattamenti con inibitori dell’ACE;
• angioedema ereditario o idiopatico;
• gravidanza o progetto di gravidanza (vedere il paragrafo «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»);
• associazione con medicinali contenenti il principio attivo aliskiren, nei pazienti con diabete o insufficienza renale (velocità di filtrazione glomerulare < 60 ml/min/1,73 m²) (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
• associazione con sacubitril/valsartan. AM-Aliter non deve essere utilizzato prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere i paragrafi «Precauzioni per l’uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
• trattamenti extracorporei che comportano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
• stenosi bilaterale significativa delle arterie renali o stenosi dell’arteria di un rene unico funzionante (vedere il paragrafo «Precauzioni per l’uso»).

Associate all’amlodipina:

• grave ipotensione arteriosa;
• ipersensibilità all’amlodipina o ai derivati della diidropiridina;
• shock, compreso lo shock cardiogeno;
• ostruzione dell’efflusso dal ventricolo sinistro (ad esempio, stenosi aortica grave);
• insufficienza cardiaca dopo infarto miocardico acuto con emodinamica instabile.

Associate al medicinale AM-Aliter:

• tutte le controindicazioni sopra elencate associate ai singoli componenti della combinazione fissa AM-Aliter;
  • ipersensibilità a qualsiasi eccipiente.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Interazioni associate al perindopril

I dati degli studi clinici indicano che il blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), ottenuto con l’assunzione contemporanea di inibitori dell’ACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren, è associato a una maggiore frequenza di reazioni avverse, come ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto all’uso di un singolo medicinale che agisce sul RAAS (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Precauzioni per l’uso»).

Farmaci che aumentano il rischio di sviluppare angioedema. L’associazione di inibitori dell’ACE con sacubitril/valsartan è controindicata poiché aumenta il rischio di sviluppare angioedema. L’inizio del trattamento con sacubitril/valsartan deve avvenire non prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di perindopril. Il trattamento con perindopril deve iniziare non prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Precauzioni per l’uso»).

L’associazione di inibitori dell’ACE con racadotril, inibitori di mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e glittoni (ad esempio linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) può aumentare il rischio di sviluppare angioedema (vedere il paragrafo «Precauzioni per l’uso»).

Farmaci che causano iperkaliemia. Il livello di potassio nel siero di solito rimane entro limiti normali, ma in alcuni pazienti trattati con AM-Aliter può verificarsi iperkaliemia. Alcuni farmaci o classi terapeutiche possono causare iperkaliemia, in particolare: aliskiren, sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, triamterene o amiloride), inibitori dell’ACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II, farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), eparine, immunosoppressori come ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim e co-trimoxazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), poiché il trimetoprim agisce come diuretico risparmiatore di potassio, simile all’amiloride. L’assunzione contemporanea di questi farmaci aumenta il rischio di iperkaliemia. Pertanto, l’associazione di AM-Aliter con i farmaci sopra elencati non è raccomandata. Se l’associazione è necessaria, deve essere effettuata con cautela e con un monitoraggio frequente del potassio nel siero.

Associazione controindicata (vedere il paragrafo «Controindicazioni»)

Aliskiren. Nei pazienti con diabete o con funzionalità renale compromessa, il rischio di iperkaliemia, peggioramento della funzionalità renale e malattia cardiovascolare e mortalità aumenta.

Trattamenti extracorporei. I trattamenti extracorporei che comportano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente, come la dialisi o emofiltrazione con membrane ad alta permeabilità idraulica (ad esempio poliacrilonitrile) e aferesi delle lipoproteine a bassa densità con dextrano solfato, aumentano il rischio di reazioni anafilattoidi gravi (vedere il paragrafo «Controindicazioni»). In caso di necessità di tale trattamento, si deve valutare la possibilità di utilizzare una membrana dialitica di tipo diverso o di un’altra classe di antipertensivi.

Non è raccomandata l’associazione (vedere il paragrafo «Precauzioni per l’uso»)

Aliskiren. In tutti gli altri pazienti, come nei pazienti con diabete o con funzionalità renale compromessa, il rischio di iperkaliemia, peggioramento della funzionalità renale e malattia cardiovascolare e mortalità aumenta.

Dati pubblicati indicano che nei pazienti con aterosclerosi conclamata, insufficienza cardiaca o diabete con organi bersaglio colpiti, l’associazione di inibitori dell’ACE e antagonisti del recettore dell’angiotensina è associata a un aumento della frequenza di ipotensione arteriosa, svenimenti, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto alla monoterapia con farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone. Il blocco doppio (cioè la combinazione di un inibitore dell’ACE con antagonisti del recettore dell’angiotensina II) può essere utilizzato in singoli casi con un rigoroso controllo della funzionalità renale, livello di potassio e pressione arteriosa.

Estramustina. Esiste un rischio di aumento della frequenza di reazioni avverse, come angioedema.

Diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio triamterene, amiloride e altri), sali di potassio. Può verificarsi iperkaliemia (potenzialmente letale), specialmente nei pazienti con insufficienza renale (effetto iperkaliemizzante additivo). Questi farmaci non sono raccomandati per l’associazione con perindopril (vedere il paragrafo «Precauzioni per l’uso»). Tuttavia, se l’associazione è necessaria, deve essere effettuata con cautela e con un controllo frequente del potassio nel plasma. Per quanto riguarda l’uso dello spironolattone nell’insufficienza cardiaca, vedere il sottoparagrafo «Farmaci la cui associazione richiede particolare attenzione».

Litio. L’assunzione contemporanea di litio e inibitori dell’ACE non è raccomandata a causa della possibile aumentata concentrazione di litio nel siero e conseguente aumento della sua tossicità (neurotossicità grave). Tuttavia, se la combinazione è giustificata, è necessario monitorare la concentrazione di litio nel siero (vedere il paragrafo «Precauzioni per l’uso»).

Farmaci la cui associazione richiede particolare attenzione

Farmaci ipoglicemizzanti (insulina, farmaci ipoglicemizzanti orali). Studi epidemiologici suggeriscono che l’associazione di inibitori dell’ACE e farmaci ipoglicemizzanti (insulina, farmaci ipoglicemizzanti orali) può potenziare l’effetto ipoglicemizzante con rischio di ipoglicemia. Questo fenomeno si verifica più frequentemente nelle prime settimane di terapia combinata e nei pazienti con insufficienza renale.

Diuretici. Nei pazienti che assumono diuretici, e in particolare in quelli con squilibrio idroelettrolitico, può verificarsi un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa dopo l’inizio del trattamento con un inibitore dell’ACE. La probabilità di effetto ipotensivo diminuisce se il diuretico viene sospeso, il volume ematico circolante aumenta o si assume sale prima dell’inizio della terapia con perindopril, che deve essere avviata con dosi basse e aumentata gradualmente. Nell’ipertensione arteriosa, quando un diuretico precedentemente prescritto ha potuto causare carenza di acqua/elettroliti, deve essere sospeso prima dell’inizio del trattamento con inibitori dell’ACE (in tali casi, l’assunzione del diuretico può essere ripresa in seguito) o deve essere prescritto un inibitore dell’ACE a bassa dose con aumento graduale. Nell’insufficienza cardiaca congestizia in trattamento con diuretico, l’assunzione di un inibitore dell’ACE deve iniziare con la dose minima, eventualmente dopo riduzione della dose del diuretico. In ogni caso, è necessario monitorare la funzionalità renale (livello di creatinina) durante le prime settimane di trattamento con inibitori dell’ACE.

Diuretici risparmiatori di potassio (eplerenone, spironolattone). Richiede particolare attenzione l’associazione di eplerenone o spironolattone in dosi da 12,5 mg a 50 mg al giorno con basse dosi di inibitori dell’ACE. In caso di mancato rispetto delle raccomandazioni per la prescrizione di tale combinazione, esiste un rischio di iperkaliemia (potenzialmente letale) durante il trattamento di pazienti con insufficienza cardiaca di classe NYHA II-IV e frazione di eiezione < 40%, precedentemente trattati con un inibitore dell’ACE e un diuretico dell’ansa. Prima della prescrizione di tale combinazione, si deve verificare l’assenza di iperkaliemia e alterazioni della funzionalità renale. Si raccomanda un rigoroso monitoraggio settimanale di kaliemia e creatininemia durante il primo mese di trattamento e mensile successivamente.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), inclusa acido acetilsalicilico ≥ 3 g al giorno. È possibile un indebolimento dell’effetto antipertensivo con l’associazione di inibitori dell’ACE e FANS, come: acido acetilsalicilico in dosi antinfiammatorie, inibitori della COX-2, FANS non selettivi. L’associazione di inibitori dell’ACE e FANS può aumentare il rischio di peggioramento della funzionalità renale, compresa la possibilità di sviluppare insufficienza renale acuta, e aumento del livello di potassio nel plasma, specialmente nei pazienti con funzionalità renale compromessa in anamnesi. Tale combinazione deve essere prescritta con cautela, in particolare negli anziani. Nei pazienti è necessario ripristinare l’equilibrio idrico e monitorare la funzionalità renale all’inizio del trattamento con tale combinazione e periodicamente durante il trattamento.

Farmaci la cui associazione richiede attenzione

I simpaticomimetici possono attenuare l’effetto antipertensivo degli inibitori dell’ACE.

Oro. L’associazione di inibitori dell’ACE, inclusi perindopril, e farmaci iniettabili a base di oro (sodio aurotiomalato) può raramente causare reazioni simili a quelle indotte dai nitrati (arrossamento del viso, vampate, nausea, vomito e ipotensione).

Interazioni associate all’amlodipina

Non è raccomandata l’associazione

Dantrolene (infusione). Negli studi sperimentali, dopo somministrazione endovenosa di verapamil e dantrolene, si sono osservate fibrillazione ventricolare con esito fatale e collasso cardiovascolare in combinazione con iperkaliemia. Data la possibile iperkaliemia, si raccomanda di evitare l’associazione di antagonisti del calcio, come l’amlodipina, nei pazienti con ipertermia maligna o nei pazienti in cui si sospetta ipertermia maligna.

Farmaci la cui associazione richiede particolare cautela

Induttori del CYP3A4. L’associazione con noti induttori del CYP3A4 può alterare la concentrazione plasmatica di amlodipina. Pertanto, durante e dopo l’associazione con induttori del CYP3A4, si deve monitorare la pressione arteriosa e correggere la dose, in particolare in caso di associazione con induttori forti del CYP3A4 (ad esempio, rifampicina, erba di San Giovanni [Hypericum perforatum]).

Inibitori del CYP3A4. L’associazione di amlodipina con inibitori forti o moderati del CYP3A4 (inibitori della proteasi, antimicotici azolici, macrolidi come eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem) può aumentare la concentrazione di amlodipina. La manifestazione clinica di tali modifiche farmacocinetiche può essere più marcata negli anziani. In tali casi, è necessario un monitoraggio clinico e una eventuale correzione della dose. Esiste un rischio aumentato di ipotensione nei pazienti che assumono claritromicina in combinazione con amlodipina. Si raccomanda un’osservazione attenta in tali pazienti.

Farmaci la cui associazione richiede attenzione

L’associazione di amlodipina con altri farmaci antipertensivi può causare un effetto antipertensivo additivo.

Tacrolimus. L’associazione con amlodipina comporta un rischio di aumento dei livelli ematici di tacrolimus. Per evitare effetti tossici del tacrolimus, è necessario monitorarne il livello ematico e, se necessario, aggiustarne la dose nei pazienti cui viene aggiunto amlodipina.

Inibitori della mTOR (meccanistic target of rapamycin). Inibitori della mTOR come sirolimus, temsirolimus ed everolimus sono substrati del CYP3A. L’amlodipina è un inibitore debole del CYP3A. L’associazione con inibitori della mTOR può aumentare la concentrazione di questi ultimi.

Ciclosporina. Non sono stati condotti studi di interazione tra ciclosporina e amlodipina su volontari sani o altre persone. Un’eccezione sono i pazienti dopo trapianto renale, nei quali si sono osservate fluttuazioni della concentrazione di ciclosporina con un aumento medio da 0% a 40%. Nei pazienti dopo trapianto renale che assumono amlodipina e ciclosporina, si deve monitorare il livello ematico di ciclosporina e, se necessario, ridurre la dose di ciclosporina.

Simvastatina. L’assunzione di amlodipina in dosi multiple di 10 mg in combinazione con 80 mg di simvastatina ha portato a un aumento del 77% della concentrazione di simvastatina rispetto alla monoterapia. Ai pazienti si deve limitare la dose di simvastatina a 20 mg al giorno.

Altre combinazioni. Negli studi clinici sull’interazione, si è dimostrato che l’amlodipina non influenza la farmacocinetica di atorvastatina, digossina e warfarin.

Non è raccomandato assumere amlodipina insieme a pompelmo o succo di pompelmo, poiché in alcuni pazienti la biodisponibilità può aumentare, causando un potenziamento dell’effetto ipotensivo.

Interazioni associate alla combinazione fissa AM-Aliter

Farmaci la cui associazione richiede particolare cautela

Baclofen potenzia l’effetto antipertensivo. Si deve monitorare la pressione arteriosa e, se necessario, correggere la dose.

Farmaci la cui associazione richiede attenzione

Farmaci antipertensivi (come beta-bloccanti) e vasodilatatori. L’associazione di questi farmaci può potenziare l’effetto ipotensivo di perindopril e amlodipina; l’associazione con nitroglicerina e altri nitrati o con altri vasodilatatori può causare ulteriore abbassamento della pressione arteriosa e pertanto deve essere prescritta con cautela.

Corticosteroidi, tetracosactide attenuano l’effetto antipertensivo (per ritenzione di acqua e sali).

Alfa-bloccanti (prazosin, alfuzosin, doxazosin, tamsulosin, terazosin) potenziano l’effetto antipertensivo e aumentano il rischio di ipotensione ortostatica.

Amifostina può potenziare l’effetto antipertensivo di amlodipina.

Antidepressivi triciclici / farmaci antipsicotropi / anestetici potenziano l’effetto antipertensivo e aumentano il rischio di ipotensione ortostatica.

Caratteristiche particolari di impiego.

Tutte le precauzioni relative all'uso dei singoli componenti del medicinale si applicano anche alla combinazione fissa AM-Aliter.

Precauzioni particolari relative all'uso del perindopril

Ipersensibilità / angioedema. Sono stati riportati rari casi di angioedema del volto, degli arti, delle labbra, delle mucose, della lingua, della glottide e/o della laringe durante il trattamento con inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), incluso il perindopril (vedi sezione «Effetti indesiderati»). L'angioedema può manifestarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. In tali casi è necessario interrompere immediatamente l'assunzione del medicinale AM-Aliter e garantire un adeguato monitoraggio del paziente fino alla completa scomparsa dei sintomi. Quando l'edema interessa esclusivamente il volto e le labbra, lo stato del paziente di solito migliora senza trattamento; l'uso di farmaci antistaminici può essere utile per alleviare i sintomi.

L'angioedema associato a edema della laringe può portare a esito letale. In caso di edema che si estende alla lingua, alla glottide o alla laringe con possibile ostruzione delle vie aeree, è necessario un trattamento di emergenza immediato, che può includere l'amministrazione di adrenalina e/o il mantenimento della pervietà delle vie aeree. Il paziente deve rimanere sotto stretto controllo medico fino alla completa e stabile scomparsa dei sintomi.

I pazienti con anamnesi di angioedema non correlato all'assunzione di inibitori dell'ACE possono presentare un rischio aumentato di sviluppare angioedema durante il trattamento con inibitori dell'ACE (vedi sezione «Controindicazioni»).

Sono stati riportati rari casi di angioedema intestinale durante il trattamento con inibitori dell'ACE. In questi pazienti si è osservato dolore addominale (con o senza nausea e vomito); in alcuni casi non era stato precedentemente osservato angioedema del volto e il livello di esterasi C-1 era normale. La diagnosi di angioedema intestinale è stata stabilita mediante tomografia computerizzata, ecografia o intervento chirurgico. I sintomi di angioedema regrediscono dopo l'interruzione dell'inibitore dell'ACE. Nella diagnosi differenziale del dolore addominale in pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE, si deve considerare la possibilità di angioedema intestinale (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

L'uso contemporaneo di perindopril con sacubitril/valsartan è controindicato a causa del rischio aumentato di sviluppare angioedema (vedi sezione «Controindicazioni»). Il trattamento con sacubitril/valsartan deve essere iniziato non prima di 36 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose di perindopril. Se il trattamento con sacubitril/valsartan viene interrotto, la terapia con perindopril deve essere iniziata non prima di 36 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose di sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L'uso concomitante di inibitori dell'ACE con inibitori della neprilisina (NEP) (ad esempio racécadotril), inibitori di mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (ad esempio linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) può aumentare il rischio di sviluppare angioedema (ad esempio edema delle vie aeree o della lingua, con o senza alterazione della funzione respiratoria) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Si raccomanda cautela nell'iniziare il trattamento con racécadotril, inibitori di mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (ad esempio linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) in pazienti già in trattamento con inibitori dell'ACE.

Reazioni anafilattoidi durante plasmaferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL). Sono stati riportati rari casi di reazioni anafilattoidi potenzialmente letali in pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE durante plasmaferesi LDL con dextran solfato. Tali reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente il trattamento con inibitori dell'ACE prima di ogni sessione di plasmaferesi.

Reazioni anafilattoidi durante terapia desensibilizzante. Sono stati riportati casi di reazioni anafilattoidi in pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE durante terapia desensibilizzante con farmaci contenenti veleno d'ape. Tali reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente l'uso di inibitori dell'ACE, ma possono ripresentarsi se il trattamento viene ripreso in modo imprudente.

Neutropenia/agranulocitosi/trombocitopenia/anemia. Sono stati riportati casi di neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia in pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE. La neutropenia è rara nei pazienti con funzione renale normale e in assenza di altri fattori di rischio. Il perindopril deve essere somministrato con grande cautela ai pazienti con collagenopatie, in trattamento con immunosoppressori, allopurinolo o procainamide, o in presenza di combinazioni di questi fattori di rischio, specialmente se associati a compromissione renale. In alcuni di questi pazienti si sono sviluppate infezioni gravi, talvolta resistenti alla terapia antibiotica intensiva. Se il perindopril viene somministrato a tali pazienti, si raccomanda un controllo periodico del numero di leucociti nel sangue. Inoltre, i pazienti devono essere informati di segnalare qualsiasi segno di infezione (dolore alla gola, febbre).

Ipertensione renovenosa. Nei pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell'arteria di un rene unico funzionante, il trattamento con inibitori dell'ACE aumenta il rischio di ipotensione arteriosa e insufficienza renale (vedi sezione «Controindicazioni»). L'uso di diuretici può rappresentare un fattore favorente. Il deterioramento della funzione renale può manifestarsi con variazioni minime dei livelli di creatinina nel siero anche nei pazienti con stenosi unilaterale dell'arteria renale.

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS). Esistono dati che indicano come l'assunzione concomitante di inibitori dell'ACE, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenti il rischio di ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzione renale (inclusa insufficienza renale acuta). Pertanto, il duplice blocco del RAAS mediante assunzione concomitante di inibitori dell'ACE, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è raccomandato (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Se il trattamento con due bloccanti del RAAS è considerato assolutamente necessario, deve essere effettuato esclusivamente sotto il controllo di uno specialista e con un rigoroso monitoraggio della funzione renale, dei livelli di elettroliti e della pressione arteriosa. Gli inibitori dell'ACE e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere utilizzati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Aldosteronismo primario. I pazienti con iperaldosteronismo primario di solito non rispondono al trattamento con farmaci antipertensivi che agiscono inibendo il sistema renina-angiotensina. Pertanto, non si raccomanda l'uso di questo medicinale in tali pazienti.

Precauzioni nell'uso del perindopril

Ipotensione. Gli inibitori dell'ACE possono causare un rapido abbassamento della pressione arteriosa. L'ipotensione sintomatica è rara nei pazienti con ipertensione non complicata e si verifica più frequentemente in pazienti con ipovolemia, ad esempio durante terapia con diuretici, dieta priva di sale, emodialisi, diarrea o vomito, o in pazienti con grave ipertensione dipendente dal sistema renina (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»). Nei pazienti con alto rischio di ipotensione sintomatica e in quelli con cardiopatia ischemica o patologie cerebrovascolari, in cui un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa potrebbe causare infarto miocardico o ictus, durante il trattamento con AM-Aliter si raccomanda un attento monitoraggio della pressione arteriosa, della funzione renale e della concentrazione di potassio nel siero. In caso di ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, deve essere somministrato cloruro di sodio allo 0,9% per via endovenosa. L'ipotensione transitoria all'inizio del trattamento non costituisce controindicazione all'ulteriore assunzione del medicinale, che generalmente può essere continuata dopo il ripristino del volume ematico circolante e la normalizzazione della pressione arteriosa.

Stenosi delle valvole aortica e mitralica / cardiomiopatia ipertrofica. Gli inibitori dell'ACE devono essere somministrati con cautela ai pazienti con stenosi della valvola mitralica e ostruzione dell'efflusso del ventricolo sinistro (stenosi aortica o cardiomiopatia ipertrofica).

Compromissione della funzione renale. In caso di insufficienza renale (clearance della creatinina < 60 ml/min), si raccomanda un'adeguata titolazione della dose di ciascun componente del medicinale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Il monitoraggio routinario dei livelli di potassio e creatinina nel sangue è parte della pratica medica abituale nei pazienti con compromissione renale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Durante il trattamento con inibitori dell'ACE, in alcuni pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell'arteria di un rene unico funzionante, può verificarsi un aumento reversibile dell'urea e della creatinina nel siero. Ciò è più comune nei pazienti con insufficienza renale. La presenza di ipertensione renovenosa aumenta il rischio di grave ipotensione e insufficienza renale. In alcuni pazienti con ipertensione arteriosa, in cui non erano state precedentemente identificate malattie renovenose, si è osservato un aumento dell'urea e della creatinina nel siero, generalmente lieve e transitorio, specialmente quando il perindopril è stato somministrato contemporaneamente a un diuretico. Ciò è più frequente nei pazienti con preesistente compromissione della funzione renale.

Insufficienza epatica. Raramente, l'assunzione di inibitori dell'ACE è stata associata a una sindrome che inizia con ittero colestatico e progredisce verso una rapida necrosi epatica, talvolta con esito fatale. Il meccanismo di insorgenza di questa sindrome è sconosciuto. I pazienti che sviluppano ittero o un significativo aumento degli enzimi epatici durante il trattamento con un inibitore dell'ACE devono interrompere il farmaco e devono ricevere un'adeguata valutazione medica e trattamento (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Caratteristiche razziali. Gli inibitori dell'ACE causano più frequentemente angioedema nei pazienti di razza nera rispetto ad altri gruppi razziali. Come altri inibitori dell'ACE, il perindopril riduce meno efficacemente la pressione arteriosa nei pazienti di razza nera rispetto ad altri gruppi razziali, probabilmente a causa dei bassi livelli plasmatici di renina in questi pazienti.

Tosse. È stata riportata tosse durante l'assunzione di inibitori dell'ACE. Questa tosse è non produttiva, persistente e si risolve dopo l'interruzione del medicinale. La tosse indotta dagli inibitori dell'ACE deve essere considerata nella diagnosi differenziale della tosse.

Intervento chirurgico / anestesia. Durante interventi chirurgici o anestesia, specialmente quando si utilizzano anestetici che causano ipotensione, AM-Aliter può inibire la formazione di angiotensina II dopo il rilascio compensatorio di renina. Il medicinale deve essere sospeso un giorno prima dell'intervento chirurgico. Se si sviluppa ipotensione e si ritiene che sia causata da questo meccanismo, lo stato del paziente può essere normalizzato aumentando il volume ematico circolante.

Ipokaliemia. In alcuni pazienti durante il trattamento con inibitori dell'ACE, incluso il perindopril, è stato osservato un aumento della concentrazione di potassio nel siero. Gli inibitori dell'ACE possono causare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. Nei pazienti con funzione renale normale, questo effetto è generalmente lieve. I fattori di rischio per l'insorgenza di iperkaliemia includono: insufficienza renale o ridotta funzione renale, età superiore a 70 anni, diabete mellito, condizioni intercorrenti come disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica e l'uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), integratori alimentari contenenti potassio, sostituti del sale a base di potassio o altri farmaci che aumentano la concentrazione di potassio nel siero (eparina, co-trimossazolo, noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo), e in particolare antagonisti dell'aldosterone o antagonisti del recettore dell'angiotensina. L'uso di integratori alimentari contenenti potassio, diuretici risparmiatori di potassio o sostituti del sale a base di potassio, specialmente nei pazienti con compromissione renale, può portare a un significativo aumento dei livelli di potassio nel siero. L'iperkaliemia può causare aritmie gravi, talvolta letali. Ai pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE si raccomanda cautela nell'uso di diuretici risparmiatori di potassio e antagonisti del recettore dell'angiotensina, nonché un rigoroso monitoraggio dei livelli di potassio nel siero e della funzione renale. Se l'uso concomitante di perindopril e di uno dei farmaci sopra menzionati è considerato appropriato, si raccomanda di somministrarli con cautela e di monitorare frequentemente i livelli di potassio nel siero (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pazienti con diabete mellito in trattamento con farmaci ipoglicemizzanti orali o insulina devono essere sottoposti a un rigoroso monitoraggio della glicemia durante il primo mese di trattamento con inibitori dell'ACE (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Precauzioni nell'uso dell'amlodipina

L'efficacia e la sicurezza dell'amlodipina nel trattamento dello stato di crisi ipertensiva non sono state stabilite.

Insufficienza cardiaca. L'amlodipina deve essere somministrata con cautela a questi pazienti. In uno studio a lungo termine controllato con placebo in pazienti con insufficienza cardiaca grave (classe funzionale NYHA III-IV), l'incidenza di edema polmonare è stata maggiore con l'amlodipina rispetto al placebo (vedi sezione «Farmacodinamica»). Gli antagonisti del calcio, inclusa l'amlodipina, devono essere somministrati con cautela ai pazienti con insufficienza cardiaca congestizia poiché possono aumentare il rischio di eventi cardiovascolari e di morte futura.

Insufficienza epatica. Nei pazienti con compromissione epatica, l'emivita dell'amlodipina è prolungata e l'AUC è elevata; le raccomandazioni posologiche non sono definite. Pertanto, il trattamento con amlodipina deve essere iniziato con le dosi più basse e con cautela, sia all'inizio del trattamento che durante l'aumento della dose. Pazienti con grave compromissione epatica potrebbero necessitare di un aggiustamento graduale della dose e di un monitoraggio rigoroso.

Pazienti anziani. La dose deve essere aumentata con cautela nei pazienti anziani (vedi sezioni «Farmacodinamica» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Insufficienza renale. L'amlodipina può essere somministrata ai pazienti con insufficienza renale alle dosi abituali. Le concentrazioni plasmatiche di amlodipina non dipendono dal grado di insufficienza renale. L'amlodipina non viene eliminata durante la dialisi.

Avvertenze relative all'uso del medicinale AM-Aliter

Sostanze eccipienti. Il medicinale contiene lattosio; pertanto non è raccomandato nei pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio o deficit totale di lattasi.

Interazioni. L'uso concomitante di litio, farmaci risparmiatori di potassio, integratori alimentari contenenti potassio o dantralene con il medicinale AM-Aliter non è raccomandato (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Uso durante gravidanza o allattamento.

L'uso del medicinale AM-Aliter è controindicato durante la gravidanza.

L'uso del medicinale AM-Aliter non è raccomandato durante l'allattamento. Se necessario, l'allattamento al seno deve essere interrotto.

Gravidanza

Perindopril. L'uso di inibitori dell'ACE è controindicato durante la gravidanza. Non esistono prove epidemiologiche convincenti di rischio teratogeno con l'uso di inibitori dell'ACE durante il primo trimestre di gravidanza; tuttavia, non si può escludere un lieve aumento di tale rischio. Se il proseguimento del trattamento con inibitori dell'ACE è considerato obbligatorio, le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate ad alternative antipertensive con sicurezza dimostrata durante la gravidanza. Se durante il trattamento viene confermata una gravidanza, il trattamento con inibitori dell'ACE deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, sostituito con un altro medicinale autorizzato per l'uso in gravidanza. È noto che l'assunzione di inibitori dell'ACE durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza provoca fetotossicità (compromissione della funzione renale, oligoidramnios, ritardo nella formazione dell'osso cranico) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia). Se l'uso di inibitori dell'ACE è avvenuto a partire dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un'ecografia per valutare la funzione renale e la struttura cranica del neonato. I neonati nati da madri che hanno assunto inibitori dell'ACE durante la gravidanza devono essere monitorati per rilevare e correggere tempestivamente l'ipotensione arteriosa.

Amlodipina. La sicurezza dell'uso di amlodipina durante la gravidanza non è stata stabilita. Negli studi sugli animali, un effetto tossico sulla riproduzione è stato osservato con dosi elevate. L'uso del medicinale durante la gravidanza è raccomandato solo in assenza di trattamenti alternativi più sicuri e quando la malattia comporta un rischio maggiore per la madre e il feto.

Allattamento

Perindopril. Non è raccomandato l'uso di perindopril durante l'allattamento a causa della mancanza di dati. Durante l'allattamento è preferibile prescrivere un trattamento alternativo con un profilo di sicurezza meglio studiato, specialmente durante l'allattamento di neonati o neonati prematuri.

Amlodipina. L'amlodipina passa nel latte materno. La dose ricevuta dal neonato è stimata su base interquartile ed è compresa tra il 3-7%, con un valore massimo del 15% della dose assunta dalla madre. L'effetto dell'amlodipina sui neonati non è noto. La decisione riguardo al proseguimento/interruzione dell'allattamento o del trattamento con amlodipina deve essere presa considerando il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio del trattamento con amlodipina per la madre.

Fertilità

Perindopril. Non vi sono effetti sulla funzione riproduttiva o sulla fertilità.

Amlodipina. Sono state riportate alterazioni biochimiche reversibili nella testa degli spermatozoi in alcuni pazienti trattati con bloccanti dei canali del calcio. I dati clinici sull'eventuale impatto dell'amlodipina sulla fertilità sono insufficienti. È noto che negli studi sugli animali è stata osservata un'azione avversa sulla fertilità maschile.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Non sono stati effettuati studi sull'effetto del medicinale AM-Aliter sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. L'amlodipina può avere un effetto lieve o moderato sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. È possibile un alterato tempo di reazione in caso di vertigini, cefalea, debolezza, affaticamento o nausea. Si raccomanda cautela, specialmente all'inizio del trattamento.

Modalità e posologia di somministrazione

Per uso orale.

Negli adulti si raccomanda di assumere 1 compressa al giorno, preferibilmente al mattino prima del pasto. La compressa non deve essere frantumata.

La dose deve essere adattata individualmente per ogni paziente in base all'indicazione terapeutica, all'andamento della malattia e ai valori della pressione arteriosa. La dose massima giornaliera è di 1 compressa di medicinale AM-Aliter 8 mg / 10 mg al giorno.

Per i pazienti appartenenti a gruppi a rischio, vedere il paragrafo «Avvertenze particolari».

Pazienti con compromissione della funzionalità renale e pazienti anziani (vedere i paragrafi «Avvertenze particolari» e «Farmacocinetica»).

L'eliminazione del perindoprilato è ridotta nei pazienti con insufficienza renale e nei pazienti anziani; pertanto, durante il trattamento è necessario effettuare un monitoraggio frequente dei livelli di creatinina e potassio.

AM-Aliter può essere somministrato a pazienti con clearance della creatinina ≥ 60 ml/min e non deve essere somministrato a pazienti con clearance della creatinina < 60 ml/min. A tali pazienti si raccomanda un'adeguata titolazione della dose di ciascun componente del medicinale separatamente.

In caso di buona tollerabilità, la posologia dell'amlodipino è la stessa per i pazienti più giovani e per quelli anziani. Nei pazienti anziani è raccomandata la consueta posologia, ma l'aumento della dose deve essere effettuato con cautela.

La concentrazione plasmatica di amlodipino non dipende dal grado di compromissione della funzionalità renale.

L'amlodipino non viene eliminato durante la dialisi.

Compromissione della funzionalità epatica (vedere i paragrafi «Avvertenze particolari» e «Farmacocinetica»).

Non vi sono raccomandazioni specifiche sulla posologia per i pazienti con compromissione epatica lieve o moderata; pertanto, la dose deve essere adattata con cautela, iniziando il trattamento con le dosi più basse (vedere i paragrafi «Avvertenze particolari» e «Farmacocinetica»). Per determinare la dose iniziale e di mantenimento ottimale nei pazienti con compromissione epatica, è necessario titolare separatamente la dose di amlodipino e perindopril. Non sono stati condotti studi di farmacocinetica dell'amlodipino in pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica. Nei pazienti con compromissione epatica grave, il trattamento con amlodipino deve iniziare con le dosi più basse, da aumentare gradualmente.

Popolazione pediatrica

AM-Aliter non è raccomandato nei bambini a causa della mancanza di studi clinici in questa popolazione.

Sovradosaggio

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio con il medicinale AM-Aliter. I dati disponibili riguardo al sovradosaggio volontario di amlodipino sono limitati.

Sintomi: sulla base delle informazioni disponibili, si ritiene che l'assunzione di dosi molto elevate possa causare una vasodilatazione periferica eccessiva e una moderata tachicardia riflessa. Sono stati riportati casi di ipotensione sistemica marcata, potenzialmente prolungata, e di shock con esito fatale. Raramente è stato segnalato lo sviluppo di edema polmonare non cardiogeno come conseguenza del sovradosaggio di amlodipino, che può manifestarsi in ritardo (24-48 ore dopo l'assunzione) e richiedere ventilazione meccanica. Fattori scatenanti possono essere le prime misure di rianimazione (incluso il sovraccarico di liquidi) adottate per sostenere la perfusione e la gittata cardiaca.

Trattamento: l'ipotensione clinicamente significativa causata da sovradosaggio di amlodipino richiede un supporto cardiovascolare attivo, compreso un monitoraggio frequente della funzione cardiaca e respiratoria, posizionamento del paziente in posizione supina con sollevamento degli arti inferiori e attenta sorveglianza del volume ematico circolante e della diuresi.

L'uso di un vasocostrittore può essere utile per ripristinare il tono vascolare e la pressione arteriosa, qualora non vi siano controindicazioni. L'amministrazione endovenosa di gluconato di calcio può aiutare a contrastare gli effetti del blocco dei canali del calcio.

In alcuni casi può essere indicato il lavaggio gastrico. Studi condotti su volontari hanno dimostrato che l'assunzione di carbone attivo entro 2 ore dall'ingestione di 10 mg di amlodipino riduce la velocità di assorbimento del farmaco. L'amlodipino è fortemente legato alle proteine plasmatiche, pertanto l'emodialisi non è efficace.

I dati sul sovradosaggio di perindopril sono limitati. In caso di sovradosaggio con inibitori dell'ACE possono verificarsi ipotensione, shock circolatorio, squilibrio elettrolitico, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, capogiri, ansia e tosse.

In caso di sovradosaggio si raccomanda l'amministrazione endovenosa di soluzione fisiologica (cloruro di sodio 0,9%). Se si verifica ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina. Si deve valutare la possibilità di somministrare angiotensina II e/o catecolammine per via endovenosa. Il perindopril può essere rimosso dalla circolazione sistemica mediante emodialisi (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari»). In caso di bradicardia refrattaria al trattamento, può essere considerato l'uso di un pacemaker artificiale. È necessario un monitoraggio continuo dei parametri vitali, dei livelli sierici di elettroliti e della creatinina.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati più comuni riportati con l'uso singolo di perindopril e amlodipina sono: edemi, sonnolenza, capogiri, cefalea (soprattutto all'inizio del trattamento), alterazione del gusto (disgeusia), pararestesia, disturbi visivi (inclusa la visione sdoppiata), acufene, vertigini, palpitazioni, vampate, ipotensione (e sintomi correlati), dispnea, tosse, dolore addominale, nausea, vomito, dispepsia, alterazione del ritmo di defecazione, diarrea, stitichezza, prurito, eruzioni cutanee, esantema, edema articolare (edema malleolare), crampi muscolari, facile affaticabilità, astenia.

Durante studi clinici e/o nell’uso post-commercializzazione di perindopril e amlodipina, somministrati separatamente, sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati, classificati secondo il dizionario standardizzato di terminologia medica MedDRA per sistemi e organi, con la seguente frequenza: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da > 1/1000 a < 1/100); raro (da > 1/10000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere determinata sulla base delle informazioni disponibili).

Infezioni e infestazioni: rinite (non comune — amlodipina; molto raro — perindopril).

Sistema endocrino: sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH) (raro — perindopril).

Sistema emolinfatico: eosinofilia (non comune* — perindopril); leucopenia/neutropenia (molto raro — amlodipina e perindopril) (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»); agranulocitosi o pancitopenia (molto raro — perindopril) (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»); trombocitopenia (molto raro — amlodipina e perindopril) (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»); anemia emolitica enzimo-specifica in pazienti con carenza congenita di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (molto raro — perindopril) (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Sistema immunitario: ipersensibilità (molto raro — amlodipina; non comune — perindopril).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: ipoglicemia (non comune* — perindopril) (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»); iperkaliemia, che scompare dopo l’interruzione del farmaco (non comune* — perindopril) (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»); iponatriemia (non comune* — perindopril); iperglicemia (molto raro — amlodipina).

Psichiatrici: insonnia (non comune — amlodipina); alterazioni dell’umore (inclusa ansia) (non comune — amlodipina e perindopril); depressione (non comune — amlodipina, non comune* — perindopril); disturbi del sonno (non comune — perindopril).

Sistema nervoso: sonnolenza (soprattutto all’inizio del trattamento) (comune — amlodipina; non comune* — perindopril); capogiri (soprattutto all’inizio del trattamento) (comune — amlodipina e perindopril); cefalea (soprattutto all’inizio del trattamento) (comune — amlodipina e perindopril); alterazione del gusto (disgeusia) (non comune — amlodipina; comune — perindopril); tremore (non comune — amlodipina); ipoestesia (non comune — amlodipina); pararestesia (non comune — amlodipina; comune — perindopril); perdita di coscienza (non comune — amlodipina; non comune* — perindopril); confusione mentale (raro — amlodipina; molto raro — perindopril); ipertonia (molto raro — amlodipina); neuropatia periferica (molto raro — amlodipina); eventi cerebrovascolari possono verificarsi a causa di un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa in pazienti ad alto rischio (molto raro — perindopril) (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»); disturbi extrapiramidali (sindrome extrapiramidale) (frequenza non nota — amlodipina).

Organi della vista: disturbi visivi (comune — amlodipina e perindopril); visione sdoppiata (comune — amlodipina).

Organi dell’udito e dell’apparato vestibolare: acufene (non comune — amlodipina; comune — perindopril); vertigini (comune — perindopril).

Apparato cardiaco: palpitazioni (comune — amlodipina; non comune* — perindopril); tachicardia (non comune* — perindopril); angina (molto raro — perindopril) (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»); infarto del miocardio può verificarsi a causa di un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa in pazienti ad alto rischio (molto raro — amlodipina e perindopril) (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»); aritmia (inclusa bradicardia, tachicardia ventricolare e fibrillazione atriale) (non comune — amlodipina; molto raro — perindopril).

Apparato vascolare: vampate (comune — amlodipina); ipotensione (e sintomi correlati) (non comune — amlodipina; comune — perindopril); sensazione di calore (raro* — perindopril); vasculite (molto raro — amlodipina; non comune* — perindopril); fenomeno di Raynaud (frequenza non nota — perindopril).

Apparato respiratorio, torace e mediastino: dispnea (comune — amlodipina e perindopril); tosse (non comune — amlodipina; comune — perindopril); broncospasmo (non comune — perindopril); polmonite eosinofila (molto raro — perindopril).

Apparato gastrointestinale: iperplasia gengivale (molto raro — amlodipina); dolore addominale (comune — amlodipina e perindopril); nausea (comune — amlodipina e perindopril); vomito (non comune — amlodipina; comune — perindopril); dispepsia (comune — amlodipina e perindopril); alterazione del ritmo di defecazione (comune — amlodipina); secchezza orale (non comune — amlodipina e perindopril); diarrea (comune — amlodipina e perindopril); stitichezza (comune — amlodipina e perindopril); pancreatite (molto raro — amlodipina e perindopril); gastrite (molto raro — amlodipina).

Sistema epatobiliare: epatite, ittero (molto raro — amlodipina); epatite citolitica o colestatica (molto raro — perindopril) (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»); aumento degli enzimi epatici (principalmente dovuto a colestasi) (molto raro — amlodipina).

Pelle e tessuto sottocutaneo: angioedema di Quincke (molto raro — amlodipina); angioedema del volto, arti, labbra, membrane mucose, lingua, glottide e/o laringe (molto raro — amlodipina; non comune — perindopril) (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»); eritema multiforme (molto raro — amlodipina e perindopril); alopecia (non comune — amlodipina); purpura (non comune — amlodipina); discolorazione della pelle (non comune — amlodipina); iperidrosi (non comune — amlodipina e perindopril); prurito (non comune — amlodipina; comune — perindopril); eruzioni cutanee, esantema (non comune — amlodipina; comune — perindopril); orticaria (non comune — amlodipina e perindopril) (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»); reazioni di fotosensibilità (molto raro — amlodipina; non comune* — perindopril); pemfigoide (non comune* — perindopril); peggioramento dei sintomi di psoriasi (raro — perindopril); sindrome di Stevens-Johnson (molto raro — amlodipina); dermatite esfoliativa (molto raro — amlodipina); necrolisi epidermica tossica (frequenza non nota — amlodipina).

Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo: edema articolare (edema malleolare) (comune — amlodipina); artralgia (non comune — amlodipina; non comune* — perindopril); mialgia (non comune — amlodipina; non comune* — perindopril); crampi muscolari (comune — amlodipina e perindopril); dolore alla schiena (non comune — amlodipina).

Apparato urinario: disturbi della minzione, nicturia, polachiuria (minzione frequente) (non comune — amlodipina); insufficienza renale (non comune — perindopril); insufficienza renale acuta (raro — perindopril); anuria/oliguria (raro* — perindopril).

Sistema riproduttivo e ghiandole mammarie: disfunzione erettile (non comune — amlodipina e perindopril); ginecomastia (non comune — amlodipina).

Patologie generali e condizioni inerenti al sito di somministrazione: edemi (molto comune — amlodipina); edemi periferici (non comune* — perindopril); facile affaticabilità (comune — amlodipina); dolore toracico (non comune — amlodipina; non comune* — perindopril); astenia (comune — amlodipina e perindopril); dolore (non comune — amlodipina); malessere (non comune — amlodipina; non comune* — perindopril); ipertermia (non comune* — perindopril).

Risultati degli esami di laboratorio: aumento del peso corporeo, diminuzione del peso corporeo (non comune — amlodipina); aumento dei livelli ematici di urea (non comune* — perindopril); aumento dei livelli ematici di creatinina (non comune* — perindopril); aumento dei livelli ematici di bilirubina (rado — perindopril); aumento degli enzimi epatici (rado — perindopril); diminuzione dei livelli di emoglobina e ematocrito (molto raro — perindopril).

Lesioni, avvelenamenti e complicanze da procedure: cadute (non comune* — perindopril).

*La frequenza è stata calcolata sulla base di segnalazioni spontanee di effetti indesiderati rilevati durante studi clinici.

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo l’immissione in commercio del medicinale è di grande importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del farmaco. I professionisti sanitari, farmaceutici e i pazienti o i loro rappresentanti legali devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato di farmacovigilanza al seguente link: https://aisf.dec.gov.ua

Periodo di validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C nell’imballaggio originale.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezione.

30 compresse (10×3) in blister contenuti in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società a responsabilità limitata NVF «MIKROKHIM» (responsabile del rilascio del lotto, esclusi il controllo/il collaudo del lotto).

PJSC «Farmak» (produzione a ciclo completo).

Segnalare eventuali effetti indesiderati durante l’uso del medicinale tramite il sistema di farmacovigilanza della società NVF «MIKROKHIM» al numero di telefono: +38(050) 309-83-54 (disponibile 24 ore su 24) oppure al link: https://microkhim.com.ua/farmakonaglyad/

Indirizzo del produttore e sede dell’attività.

Ucraina, 01013, città di Kiev, via Budindustrii, 5.

Ucraina, 04080, città di Kiev, via Kirilivska, 74.

ISTRUZIONE

per l’uso medico del medicinale

AM-ALITER

(AM-ALITER)

Composizione:

Principi attivi: perindopril, amlodipina;

1 compressa contiene: perindopril tert-butilammina 4 mg, corrispondente a 3,338 mg di perindopril, e amlodipina besilato 6,935 mg, corrispondente a 5 mg di amlodipina,

oppure perindopril tert-butilammina 4 mg, corrispondente a 3,338 mg di perindopril, e amlodipina besilato 13,870 mg, corrispondente a 10 mg di amlodipina,

oppure perindopril tert-butilammina 8 mg, corrispondente a 6,676 mg di perindopril, e amlodipina besilato 6,935 mg, corrispondente a 5 mg di amlodipina,

oppure perindopril tert-butilammina 8 mg, corrispondente a 6,676 mg di perindopril, e amlodipina besilato 13,870 mg, corrispondente a 10 mg di amlodipina;

Eccipienti: lattosio monoidrato; cellulosa microcristallina; crospovidone; bicarbonato di sodio; biossido di silicio colloidale anidro; magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rotonde biconvesse di colore bianco o quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina. Inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE), combinazioni. Inibitori dell’ACE e bloccanti dei canali del calcio. Perindopril e amlodipina.

Codice ATC C09B B04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Perindopril

Meccanismo d'azione

Il perindopril è un inibitore dell'enzima che converte l'angiotensina I in angiotensina II (enzima convertitore dell'angiotensina, ACE). L'enzima convertitore, o chinasi, è un'esopeptidasi che permette la trasformazione dell'angiotensina I nell'angiotensina II, un potente vasocostrittore, e inoltre provoca la degradazione del vasodilatatore bradichinina in un eptapeptide inattivo. L'inibizione dell'ACE determina una riduzione della concentrazione di angiotensina II nel plasma, con conseguente aumento dell'attività renina nel plasma (a causa dell'inibizione del feedback negativo sulla liberazione della renina) e riduzione della secrezione di aldosterone. Poiché l'ACE inattiva la bradichinina, l'inibizione dell'ACE determina anche un aumento dell'attività del sistema callicreina-chinina circolante e locale (e quindi anche un'attivazione del sistema dei prostaglandini). Questo meccanismo d'azione è responsabile della riduzione della pressione arteriosa indotta dagli inibitori dell'ACE e in parte anche della comparsa di alcuni effetti collaterali (ad esempio la tosse).

Il perindopril agisce tramite il suo metabolita attivo, il perindoprilato. Gli altri metaboliti non mostrano attività nell'inibizione dell'ACE in condizioni sperimentali.

Efficacia e sicurezza clinica

Ipertensione arteriosa

Il perindopril riduce efficacemente la pressione arteriosa in tutti i gradi di ipertensione arteriosa: lieve, moderata e grave; la riduzione della pressione arteriosa sistolica e diastolica si osserva sia in posizione supina che in posizione eretta.

Il perindopril riduce la resistenza periferica, determinando una riduzione della pressione arteriosa. Di conseguenza, aumenta il flusso ematico periferico senza influire sulla frequenza cardiaca.

Generalmente aumenta anche il flusso ematico renale, mentre la velocità di filtrazione glomerulare (VFG) di solito non cambia.

L'effetto antiipertensivo massimo si sviluppa entro 4-6 ore dopo una singola dose e persiste per almeno 24 ore: il rapporto T/R (efficacia alla vigilia della dose successiva / efficacia massima) del perindopril è compreso tra l'87% e il 100%.

La pressione arteriosa si riduce rapidamente. Nei pazienti che rispondono al trattamento, la normalizzazione della pressione arteriosa si verifica entro un mese e si mantiene senza sviluppo di tachifilassi.

In caso di interruzione del trattamento con perindopril non si verifica un effetto rebound.

Il perindopril riduce l'ipertrofia del ventricolo sinistro.

Studi clinici hanno dimostrato che il perindopril possiede proprietà vasodilatatorie. Migliora l'elasticità delle arterie di grosso calibro e riduce il rapporto tra spessore della parete e lume nelle piccole arterie.

Prevenzione delle complicanze cardiovascolari nei pazienti con cardiopatia ischemica stabile documentata (CAD)

EUROPA è uno studio clinico internazionale, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 4 anni. 12.218 pazienti adulti sono stati randomizzati in due gruppi: 6.110 pazienti hanno assunto 8 mg di perindopril tert-butilammina (equivalente a 10 mg di perindopril arginina) e 6.108 pazienti hanno assunto placebo. Lo studio ha coinvolto pazienti con cardiopatia ischemica confermata e senza insufficienza cardiaca clinicamente documentata. Nel complesso, il 90% dei pazienti aveva avuto in anamnesi un infarto miocardico e/o un intervento di rivascolarizzazione. La maggior parte dei pazienti nello studio assumeva perindopril in aggiunta alla terapia standard: antiaggreganti, farmaci ipolipemizzanti e beta-bloccanti.

Il criterio primario di valutazione dell'efficacia era un endpoint combinato: mortalità cardiovascolare, infarto miocardico non fatale e/o arresto cardiaco seguito da ripresa con successo. Il trattamento con perindopril tert-butilammina alla dose di 8 mg una volta al giorno ha determinato una riduzione assoluta statisticamente significativa dell'endpoint primario dello studio pari a 1,9% (riduzione del rischio relativo del 20%, IC 95% [9,4; 28,6] — p < 0,001).

Amlodipina

Meccanismo d'azione

L'amlodipina è un inibitore del flusso degli ioni calcio appartenente al gruppo delle diidropiridine (bloccante dei canali del calcio lenti o antagonista degli ioni calcio) e inibisce il flusso transmembrana degli ioni calcio nelle cellule muscolari lisce del miocardio e dei vasi sanguigni.

Il meccanismo dell'azione antiipertensiva dell'amlodipina è dovuto all'effetto diretto rilassante sulla muscolatura liscia vascolare. Il meccanismo esatto con cui l'amlodipina riduce le manifestazioni di angina non è completamente chiarito, ma l'amlodipina riduce il carico ischemico totale grazie ai seguenti effetti:

• l'amlodipina dilata le arteriole periferiche e quindi riduce la resistenza periferica totale (post-carico). Poiché la frequenza cardiaca non cambia, la riduzione del carico sul cuore determina una minore richiesta energetica del miocardio e un minor consumo di ossigeno;
• l'amlodipina determina inoltre una dilatazione parziale delle arterie coronarie principali e delle arteriole coronariche, sia nelle zone miocardiche non alterate che in quelle ischemizzate. Questa dilatazione aumenta l'apporto di ossigeno al miocardio nei pazienti con angina vasospastica (angina di Prinzmetal o angina variante).

Efficacia e sicurezza clinica

Nei pazienti con ipertensione arteriosa, l'assunzione di amlodipina una volta al giorno determina una riduzione clinicamente significativa della pressione arteriosa per tutta la durata delle 24 ore, sia in posizione supina che eretta. Grazie all'inizio d'azione lento, l'amlodipina non provoca ipotensione acuta.

Nei pazienti con angina, l'assunzione di amlodipina una volta al giorno aumenta il tempo totale di esercizio fisico, il tempo fino all'insorgenza dell'angina e il tempo fino alla depressione del segmento ST di 1 mm, riduce la frequenza degli episodi anginosi e la necessità di utilizzare nitroglicerina.

L'assunzione di amlodipina non è associata a effetti metabolici negativi né a modifiche dei livelli lipidici nel plasma, pertanto può essere utilizzata in pazienti con asma, diabete mellito e gotta.

Cardiopatia ischemica (CAD)

L'efficacia dell'amlodipina nella prevenzione degli eventi clinici nei pazienti con cardiopatia ischemica (CAD) è stata valutata in uno studio indipendente, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, con la partecipazione di 1997 pazienti — CAMELOT (Comparison of Amlodipine vs Enalapril in terms of Limiting Thrombotic events). Per 2 anni, 663 pazienti hanno assunto amlodipina alla dose di 5–10 mg, 673 pazienti hanno assunto enalapril alla dose di 10–20 mg e 655 pazienti hanno assunto placebo, in aggiunta alla terapia standard con statine, beta-bloccanti, diuretici e aspirina. I principali risultati di efficacia sono riportati nella tabella sottostante. I risultati indicano che il trattamento con amlodipina è stato associato a un minor numero di ricoveri per angina e di interventi di rivascolarizzazione nei pazienti con CAD.

Numero di eventi di esiti clinici significativi nello studio CAMELOT

Frequenza degli eventi cardiovascolari, numero (%)				Amlodipina vs placebo
Risultati	Amlodipina	Placebo	Enalapril	Rischio relativo (95% IC)	valore p
Endpoint primario Eventi cardiovascolari avversi	110 (16,6)	151 (23,1)	136 (20,0)	0,69 (0,54–0,88)	0,003
Componenti singole
Rivascolarizzazione coronarica	78 (11,8)	103 (15,7)	95 (14,1)	0,73 (0,54–0,98)	0,03
Ricoveri per angina	51 (17,7)	84 (12,8)	86 (12,8)	0,58 (0,41–0,82)	0,002
Infarto miocardico non fatale	14 (2,1)	19 (2,9)	11 (1,6)	0,73 (0,37-1,46)	0,37
Ictus o attacco ischemico transitorio	6 (0,9)	12 (1,8)	8 (1,2)	0,50 (0,19–1,32)	0,15
Mortalità cardiovascolare	5 (0,8)	2 (0,3)	5 (0,7)	2,46 (0,48–12,7)	0,27
Ricoveri per scompenso cardiaco congestizio	3 (0,5)	5 (0,8)	4 (0,6)	0,59 (0,14–2,47)	0,46
Arresto cardiaco con successiva ripresa	0	4 (0,6)	1 (0,1)	-	0,04
Malattia vascolare periferica diagnosticata per la prima volta	5 (0,8)	2 (0,3)	8 (1,2)	2,6 (0,5–13,4)	0,24

Insufficienza cardiaca

Studi emodinamici e studi clinici controllati sul carico hanno dimostrato, in pazienti con insufficienza cardiaca di classe funzionale II-IV secondo la classificazione NYHA (Associazione Cardiologica di New York), che l'amlodipina non ha causato un peggioramento clinico in termini di tolleranza all'esercizio fisico, frazione di eiezione del ventricolo sinistro e sintomatologia clinica.

Lo scopo dello studio PRAISE, controllato con placebo, era valutare l'effetto dell'amlodipina su pazienti con insufficienza cardiaca di classe funzionale III-IV NYHA, in trattamento con digossina, diuretici ed inibitori dell'ACE. Lo studio ha dimostrato che l'uso di amlodipina non aumenta il rischio di mortalità né il rischio di morbilità/mortalità associati all'insufficienza cardiaca.

PRAISE-2 è uno studio a lungo termine controllato con placebo. L'obiettivo dello studio era valutare l'effetto dell'amlodipina su pazienti con insufficienza cardiaca di classe funzionale III-IV NYHA senza sintomi clinici né dati oggettivi che confermassero o suggerissero una malattia coronarica. I pazienti inclusi nello studio assumevano da tempo inibitori dell'ACE, farmaci digitalici e diuretici. Lo studio ha dimostrato che l'amlodipina non influisce sulla mortalità cardiovascolare totale. Tuttavia, nell'ambito dello studio, l'assunzione di amlodipina è stata associata a un aumento delle segnalazioni di edema polmonare.

ALLHAT — studio sui diversi tipi di trattamento per la prevenzione degli eventi cardiaci

Lo studio randomizzato in doppio cieco ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial), uno studio sulla morbilità e mortalità, è stato condotto su pazienti con ipertensione arteriosa lieve o moderata, al fine di confrontare terapie farmacologiche attuali: amlodipina in dosi da 2,5 a 10 mg/giorno (bloccante dei canali del calcio) o lisinopril in dosi da 10 a 40 mg/giorno (inibitore dell'ACE) come trattamento di prima linea, rispetto al diuretico tiazidico clortalidone in dosi da 12,5 a 25 mg/giorno.

Lo studio ha coinvolto 33.357 pazienti ipertesi di età superiore ai 55 anni, con un follow-up medio di 4,9 anni. I pazienti presentavano almeno un ulteriore fattore di rischio cardiovascolare, tra cui infarto miocardico pregresso o ictus avvenuto più di 6 mesi prima dell'inclusione nello studio, oppure diagnosi di altra malattia cardiovascolare aterosclerotica (51,5% in totale), diabete di tipo II (36,1%), dislipidemia con lipoproteine ad alta densità (HDL) < 35 mg/dl (11,6%), ipertrofia ventricolare sinistra documentata all'ECG o all'ecocardiografia (20,9%), fumo (21,9%).

Il punto finale primario dello studio era un endpoint combinato costituito da complicanze letali di malattia coronarica (CHD) o infarto miocardico non letale. Non è stata osservata una differenza statisticamente significativa per l'endpoint primario tra la terapia basata su amlodipina e quella basata su clortalidone: rischio relativo 0,98, IC 95% (0,90–1,07), p = 0,65. Per quanto riguarda gli endpoint secondari, l'incidenza di insufficienza cardiaca (componente dell'endpoint cardiovascolare combinato) è risultata significativamente più alta nel gruppo trattato con amlodipina rispetto al gruppo trattato con clortalidone (10,2% vs 7,7%, rischio relativo 1,38, IC 95% [1,25–1,52], p < 0,001). Tuttavia, non è stata osservata una differenza significativa nella mortalità per tutte le cause tra la terapia basata su amlodipina e quella basata su clortalidone (rischio relativo 0,96, IC 95% [0,89–1,02], p = 0,20).

Proprietà comuni di perindopril e amlodipina

Lo studio sulla morbilità e mortalità ASCOT-BLPA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial — ramo antipertensivo) è stato condotto su 19.257 pazienti di età compresa tra 40 e 79 anni con ipertensione e almeno 3 dei seguenti fattori di rischio cardiovascolari: ipertrofia ventricolare sinistra (evidenziata all'ECG o all'ecocardiografia), altre alterazioni all'elettrocardiogramma, diabete di tipo II, malattia arteriosa periferica, ictus pregresso o attacco ischemico transitorio, sesso maschile, età ≥ 55 anni, microalbuminuria o proteinuria, fumo, rapporto tra colesterolo totale plasmatico e colesterolo HDL ≥ 6, storia familiare di coronaropatia in età precoce.

L'obiettivo principale dello studio era valutare e confrontare gli effetti a lungo termine di due regimi di terapia antipertensiva su un endpoint combinato costituito da infarto miocardico non letale (incluso infarto asintomatico) e complicanze letali di malattia coronarica (CHD). In particolare, si trattava della terapia con amlodipina in associazione a perindopril, aggiunto se necessario per ridurre la pressione, rispetto alla terapia con atenololo in associazione al diuretico bendroflumetiazide, aggiunto se necessario.

Alla fine dello studio, la maggior parte dei pazienti (78%, 14.974 su 19.242) assumeva almeno due farmaci antipertensivi, mentre solo il 15% (1.401 su 9.634) e il 9% (857 su 9.608) ricevevano rispettivamente monoterapia con amlodipina o atenololo.

Lo studio è stato interrotto precocemente, dopo una media di 5,5 anni di osservazione, su decisione del Comitato di Monitoraggio dei Dati sulla Sicurezza (Data Safety Monitoring Board — DSMB), a causa di una mortalità significativamente più elevata nel gruppo trattato con atenololo rispetto al gruppo trattato con amlodipina.

I risultati dello studio hanno mostrato una riduzione non significativa del 10% dell'endpoint primario (infarto miocardico non letale, incluso quello asintomatico, e complicanze letali di malattia coronarica) nel gruppo trattato con la combinazione amlodipina/perindopril rispetto al gruppo atenololo/bendroflumetiazide. Tuttavia, si è osservata una riduzione significativa di tutti gli endpoint secondari (ad eccezione dell'insufficienza cardiaca letale e non letale) nel gruppo trattato con amlodipina/perindopril.

Endpoint

Endpoint secondari	Riduzione del rischio relativo	IC 95 %	p
Infarto miocardico non fatale (escluso asintomatico) + malattia coronarica fatale	13 %	0,76–1,00	0,0458
Endpoint coronarico complessivo	13 %	0,79–0,96	0,007
Eventi e interventi coronarici	16 %	0,78–0,90	< 0,0001
Mortalità per tutte le cause	11 %	0,81–0,99	0,0247
Mortalità cardiovascolare	24 %	0,65–0,90	0,0010
Ictus fatale e non fatale	23 %	0,66–0,89	0,0003
Scompenso cardiaco fatale e non fatale	16 %	0,66–1,05	0,1257

Farmacocinetica.

La velocità e il grado di assorbimento di perindopril e amlodipina, sia singolarmente che nella combinazione fissa AM-Aliter, non differiscono in modo significativo.

Perindopril

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, il perindopril viene rapidamente assorbito; la concentrazione massima nel plasma sanguigno viene raggiunta entro 1 ora. Il tempo di dimezzamento del perindopril nel plasma è di 1 ora.

Il perindopril è un profarmaco. Il 27% della quantità totale di perindopril assunta raggiunge la circolazione sistemica sotto forma del metabolita attivo, perindoprilato. Oltre al metabolita attivo perindoprilato, il medicinale forma altri 5 metaboliti inattivi. La concentrazione massima di perindoprilato nel plasma viene raggiunta 3–4 ore dopo l’assunzione.

L’assunzione di cibo riduce la trasformazione del perindopril in perindoprilato e quindi ne riduce la biodisponibilità; pertanto, la dose giornaliera di perindopril terbutilammina deve essere assunta una volta al giorno, al mattino, a digiuno.

Distribuzione

Si osserva una relazione lineare tra la dose di perindopril e la sua concentrazione nel plasma. Il volume di distribuzione della frazione non legata di perindoprilato è di circa 0,2 l/kg.

Il legame del perindoprilato alle proteine plasmatiche è del 20%, principalmente con l’enzima convertitore dell’angiotensina, ma questo valore è dose-dipendente.

Eliminazione

Il perindoprilato viene escreto con le urine. Il tempo di dimezzamento finale della frazione non legata è di circa 17 ore. Il regime di concentrazione plasmatica stazionaria si raggiunge dopo 4 giorni dall’inizio del trattamento.

L’eliminazione del perindoprilato è rallentata nei pazienti anziani e in quelli con insufficienza cardiaca o renale (vedi sezione «Caratteristiche particolari d’uso»). Pertanto, il normale monitoraggio clinico dovrà includere un controllo frequente dei livelli di creatinina e potassio.

Insufficienza epatica

Il clearance dializzabile del perindoprilato è di 70 ml/min.

La farmacocinetica del perindopril cambia nei pazienti con cirrosi epatica: il clearance epatico del perindopril è ridotto della metà. Tuttavia, la quantità di perindoprilato formata non diminuisce. Di conseguenza, non è necessario modificare la dose in questi pazienti (vedi sezione «Caratteristiche particolari d’uso»).

Amlodipina

Assorbimento, distribuzione, legame alle proteine plasmatiche

Dopo somministrazione orale di dosi terapeutiche, l’amlodipina viene ben assorbita e raggiunge la concentrazione massima nel sangue entro 6–12 ore dall’assunzione. La biodisponibilità assoluta è compresa tra il 64% e l’80%. Il volume di distribuzione è di circa 21 l/kg. Studi in vitro hanno dimostrato che circa il 97,5% dell’amlodipina circolante nel sangue è legato alle proteine plasmatiche.

L’assunzione di cibo non influenza la biodisponibilità dell’amlodipina.

Biotrasformazione/eliminazione

Il tempo di dimezzamento nel plasma è di circa 35–50 ore, il che permette una somministrazione una volta al giorno.

L’amlodipina viene principalmente metabolizzata nel fegato, formando metaboliti inattivi. Il 60% dei metaboliti viene escreto con le urine e il 10% in forma invariata.

Pazienti anziani

Il tempo per raggiungere la concentrazione massima di amlodipina nel plasma sanguigno è simile nei pazienti anziani e nei soggetti più giovani. Nei pazienti anziani si osserva una tendenza alla riduzione del clearance dell’amlodipina e, di conseguenza, un aumento dell’AUC e del tempo di dimezzamento. L’aumento dell’AUC e del tempo di dimezzamento nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia corrisponde alle caratteristiche legate all’età dei pazienti studiati.

Insufficienza epatica

I dati clinici sull’uso di amlodipina nei pazienti con compromissione epatica sono molto limitati. Nei pazienti con insufficienza epatica, il clearance dell’amlodipina è ridotto, con conseguente prolungamento del tempo di dimezzamento e aumento dell’AUC di circa il 40–60%.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Ipertensione arteriosa e/o malattia coronarica (quando è necessario il trattamento con perindopril e amlodipina).

Controindicazioni.

Associate al perindopril:

• ipersensibilità al perindopril o ad altri inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ECA);
• angioedema anamnestico correlato a precedenti trattamenti con inibitori dell'ECA;
• angioedema ereditario o idiopatico;
• gravidanza o progetto di gravidanza (vedi sezione «Uso in gravidanza o allattamento»);
• associazione con medicinali contenenti il principio attivo aliskiren, nei pazienti con diabete mellito o insufficienza renale (velocità di filtrazione glomerulare < 60 ml/min/1,73 m²) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
• associazione con sacubitril/valsartan. AM-Aliter non deve essere somministrato prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Precauzioni per l’uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
• trattamenti extracorporei che comportano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
• stenosi renale bilaterale significativa o stenosi dell’arteria di un rene unico funzionante (vedi sezione «Precauzioni per l’uso»).

Associate all’amlodipina:

• grave ipotensione arteriosa;
• ipersensibilità all’amlodipina o ai derivati della diidropiridina;
• shock, compreso lo shock cardiogeno;
• ostruzione dell’efflusso dal ventricolo sinistro (ad esempio, stenosi aortica grave);
• insufficienza cardiaca dopo infarto miocardico acuto con emodinamica instabile.

Associate al medicinale AM-Aliter:

• tutte le controindicazioni sopra elencate associate ai singoli componenti della combinazione fissa AM-Aliter;
  • ipersensibilità a qualsiasi eccipiente.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Interazioni associate al perindopril

Dati da studi clinici indicano che il blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), ottenuto con l’assunzione contemporanea di inibitori dell’ECA, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren, è associato a una maggiore frequenza di reazioni avverse, come ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto all’uso di un singolo medicinale che agisce sul RAAS (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Precauzioni per l’uso»).

Medicinali che aumentano il rischio di angioedema. L’associazione di inibitori dell’ECA con sacubitril/valsartan è controindicata poiché aumenta il rischio di angioedema. Il trattamento con sacubitril/valsartan deve essere iniziato non prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di perindopril. Il trattamento con perindopril deve essere iniziato non prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Precauzioni per l’uso»).

L’associazione di inibitori dell’ECA con racécadotril, inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (ad esempio linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) può aumentare il rischio di angioedema (vedi sezione «Precauzioni per l’uso»).

Medicinali che causano iperkaliemia. Il livello di potassio nel siero di solito rimane entro i limiti normali, ma in alcuni pazienti trattati con AM-Aliter può svilupparsi iperkaliemia. Alcuni medicinali o classi terapeutiche possono causare iperkaliemia: aliskiren, sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, triamterene o amiloride), inibitori dell’ECA, antagonisti del recettore dell’angiotensina II, farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), eparina, immunosoppressori come ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim e co-trimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), poiché il trimetoprim agisce come diuretico risparmiatore di potassio, simile all’amiloride. L’assunzione concomitante di questi medicinali aumenta il rischio di iperkaliemia. Pertanto, l’associazione di AM-Aliter con i medicinali sopra elencati non è raccomandata. Se l’associazione è necessaria, deve essere effettuata con cautela e con monitoraggio frequente del potassio nel siero.

Associazione controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»)

Aliskiren. Nei pazienti con diabete mellito o con compromissione della funzione renale, il rischio di iperkaliemia, peggioramento della funzionalità renale e malattia cardiovascolare e mortalità aumenta.

Trattamenti extracorporei. I trattamenti extracorporei che comportano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente, come la dialisi o emofiltrazione con membrane ad alta permeabilità idraulica (ad esempio, poliacrilonitrile) e aferesi delle lipoproteine a bassa densità con dextrano solfato, aumentano il rischio di reazioni anafilattoidi gravi (vedi sezione «Controindicazioni»). Se necessario, si deve considerare l’uso di una membrana dialitica di tipo diverso o di un’altra classe di antiipertensivi.

Non è raccomandata l’associazione concomitante (vedi sezione «Precauzioni per l’uso»)

Aliskiren. In tutti gli altri pazienti, come in quelli con diabete mellito o compromissione della funzione renale, il rischio di iperkaliemia, peggioramento della funzionalità renale e malattia cardiovascolare e mortalità aumenta.

Dati pubblicati indicano che nei pazienti con aterosclerosi conclamata, insufficienza cardiaca o diabete mellito con organi bersaglio danneggiati, l’associazione di inibitori dell’ECA e antagonisti del recettore dell’angiotensina è associata a un aumento dell’incidenza di ipotensione arteriosa, svenimenti, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto alla monoterapia con medicinali che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone. Il blocco doppio (cioè la combinazione di un inibitore dell’ECA con antagonisti del recettore dell’angiotensina II) può essere utilizzato in singoli casi con attento monitoraggio della funzionalità renale, del livello di potassio e della pressione arteriosa.

Estramustina. Esiste il rischio di aumento dell’incidenza di reazioni avverse, come angioedema.

Diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio triamterene, amiloride, ecc.), sali di potassio. Può verificarsi iperkaliemia (potenzialmente letale), specialmente nei pazienti con insufficienza renale (effetto iperkaliemizzante additivo). Questi medicinali non sono raccomandati per l’associazione concomitante con perindopril (vedi sezione «Precauzioni per l’uso»). Tuttavia, se l’associazione concomitante è necessaria, deve essere effettuata con cautela e con controllo frequente del potassio plasmatico. Per quanto riguarda l’uso dello spironolattone nell’insufficienza cardiaca, vedere il sottosezione «Medicinali la cui associazione richiede particolare attenzione».

Litio. L’assunzione concomitante di litio e inibitori dell’ECA non è raccomandata a causa della possibile aumentata concentrazione reversibile di litio nel siero e conseguente aumento della sua tossicità (neurotossicità grave). Tuttavia, se la necessità di tale combinazione è giustificata, è necessario monitorare la concentrazione di litio nel siero (vedi sezione «Precauzioni per l’uso»).

Medicinali la cui associazione richiede particolare attenzione

Farmaci ipoglicemizzanti (insulina, ipoglicemizzanti orali). Studi epidemiologici suggeriscono che l’associazione di inibitori dell’ECA e farmaci ipoglicemizzanti (insulina, ipoglicemizzanti orali) può potenziare l’effetto ipoglicemizzante con rischio di ipoglicemia. Questo fenomeno si verifica più frequentemente nelle prime settimane di terapia combinata e in caso di insufficienza renale.

Diuretici. Nei pazienti che assumono diuretici, specialmente quelli con alterato equilibrio idroelettrolitico, è possibile un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa dopo l’inizio del trattamento con un inibitore dell’ECA. La probabilità di effetto ipotensivo diminuisce se si sospende il diuretico, si aumenta il volume ematico circolante o si assume sale prima dell’inizio della terapia con perindopril, che deve essere iniziata con dosi basse e aumentata gradualmente. Nell’ipertensione arteriosa, quando un diuretico precedentemente prescritto potrebbe aver causato carenza di acqua/elettroliti, deve essere sospeso prima dell’inizio del trattamento con inibitore dell’ECA (in tali casi, l’assunzione del diuretico può essere ripresa successivamente) o deve essere prescritto un inibitore dell’ECA a bassa dose con aumento graduale. Nell’insufficienza cardiaca congestizia in trattamento con diuretico, l’assunzione di un inibitore dell’ECA deve iniziare con la dose minima, eventualmente dopo riduzione della dose del diuretico. In ogni caso, è necessario monitorare la funzionalità renale (livello di creatinina) nelle prime settimane di trattamento con inibitore dell’ECA.

Diuretici risparmiatori di potassio (eplerenone, spironolattone). Richiede particolare attenzione l’associazione di eplerenone o spironolattone in dosi da 12,5 mg a 50 mg al giorno con basse dosi di inibitore dell’ECA. In caso di mancato rispetto delle raccomandazioni per la prescrizione di tale combinazione, esiste il rischio di iperkaliemia (potenzialmente letale) durante il trattamento di pazienti con insufficienza cardiaca di classe NYHA II-IV e frazione di eiezione < 40%, precedentemente trattati con inibitore dell’ECA e diuretico dell’ansa. Prima della prescrizione di tale combinazione, si deve verificare l’assenza di iperkaliemia e compromissione della funzionalità renale. Si raccomanda un attento monitoraggio della kaliemia e della creatininemia settimanale durante il primo mese di trattamento e mensile successivamente.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), inclusa l’acido acetilsalicilico ≥ 3 g al giorno. È possibile un’attenuazione dell’effetto antiipertensivo durante l’assunzione concomitante di inibitori dell’ECA con FANS, come: acido acetilsalicilico in dosi antiinfiammatorie, inibitori della COX-2, FANS non selettivi. L’associazione di inibitori dell’ECA e FANS può aumentare il rischio di peggioramento della funzionalità renale, inclusa la probabilità di sviluppare insufficienza renale acuta, e l’aumento del livello di potassio nel plasma, specialmente nei pazienti con compromissione della funzionalità renale anamnestica. Tale combinazione deve essere prescritta con cautela, in particolare nei pazienti anziani. Nei pazienti è necessario ripristinare l’equilibrio idrico e monitorare la funzionalità renale all’inizio del trattamento con tale combinazione e periodicamente durante il trattamento.

Medicinali la cui associazione richiede attenzione

I simpaticomimetici possono attenuare l’effetto antiipertensivo degli inibitori dell’ECA.

Oro. Raramente, durante l’assunzione concomitante di inibitori dell’ECA, inclusi perindopril, e medicinali iniettabili a base di oro (sodio aurotiomalato), possono verificarsi reazioni simili a quelle osservate con i nitrati (arrossamento del viso, vampate, nausea, vomito e ipotensione).

Interazioni associate all’amlodipina

Non è raccomandata l’associazione concomitante

Dantrolene (infusione). In studi sperimentali, dopo somministrazione endovenosa di verapamil e dantrolene, si sono osservati fibrillazione ventricolare con esito fatale e collasso cardiovascolare in combinazione con iperkaliemia. A causa della possibile insorgenza di iperkaliemia, si raccomanda di evitare la prescrizione concomitante di antagonisti del calcio, come amlodipina, nei pazienti con ipertermia maligna o nei pazienti in cui si sospetta ipertermia maligna.

Medicinali la cui associazione richiede particolare cautela

Induttori del CYP3A4. Durante l’assunzione concomitante con noti induttori del CYP3A4, la concentrazione plasmatica di amlodipina può variare. Pertanto, durante e dopo l’assunzione concomitante con induttori del CYP3A4, si deve monitorare la pressione arteriosa e correggere la dose, specialmente in caso di associazione con induttori forti del CYP3A4 (ad esempio, rifampicina, erba di San Giovanni [Hypericum perforatum]).

Inibitori del CYP3A4. L’assunzione concomitante di amlodipina con inibitori forti o moderati del CYP3A4 (inibitori della proteasi, agenti antifungini azolici, macrolidi come eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem) può causare un aumento della concentrazione di amlodipina. La manifestazione clinica di tali modifiche farmacocinetiche può essere più marcata nei pazienti anziani. In tali casi, è necessario un monitoraggio clinico e una eventuale correzione della dose. Esiste un rischio aumentato di ipotensione nei pazienti che assumono claritromicina in combinazione con amlodipina. A tali pazienti si raccomanda un’osservazione attenta.

Medicinali la cui associazione richiede attenzione

L’assunzione concomitante di amlodipina con altri medicinali con proprietà antiipertensive può determinare un effetto antiipertensivo additivo.

Tacrolimus. In caso di associazione con amlodipina, esiste il rischio di aumento del livello ematico di tacrolimus. Per evitare effetti tossici del tacrolimus, è necessario monitorarne il livello nel sangue e, se necessario, regolarne la dose nei pazienti cui viene aggiunto amlodipina.

Inibitori della mTOR (mechanistic target of rapamycin). Inibitori della mTOR come sirolimus, temsirolimus ed everolimus sono substrati del CYP3A. Amlodipina è un inibitore debole del CYP3A. L’assunzione concomitante con inibitori della mTOR può aumentare la concentrazione di questi ultimi.

Ciclosporina. Studi di interazione tra ciclosporina e amlodipina non sono stati condotti su volontari sani o altre persone. Un’eccezione sono i pazienti dopo trapianto renale, in cui si sono osservate fluttuazioni della concentrazione di ciclosporina con un aumento medio compreso tra lo 0% e il 40%. Nei pazienti dopo trapianto renale che assumono amlodipina e ciclosporina, si deve monitorare il livello di ciclosporina nel sangue e, se necessario, ridurre la dose di ciclosporina.

Simvastatina. L’assunzione di amlodipina in dosi multiple di 10 mg in combinazione con 80 mg di simvastatina ha determinato un aumento del 77% della concentrazione di simvastatina rispetto alla monoterapia. Ai pazienti si deve limitare la dose di simvastatina a 20 mg al giorno.

Altre combinazioni. Studi clinici sull’interazione hanno dimostrato che amlodipina non influenza la farmacocinetica di atorvastatina, digossina e warfarin.

Non si raccomanda l’assunzione di amlodipina insieme a pompelmo o succo di pompelmo, poiché in alcuni pazienti la biodisponibilità può aumentare, causando un potenziamento dell’effetto ipotensivo.

Interazioni associate alla combinazione fissa AM-Aliter

Medicinali la cui associazione richiede particolare cautela

Baclofene potenzia l’effetto antiipertensivo. Si deve monitorare la pressione arteriosa e, se necessario, correggere la dose.

Medicinali la cui associazione richiede attenzione

Agenti antiipertensivi (ad esempio beta-bloccanti) e vasodilatatori. L’assunzione concomitante di questi agenti può potenziare l’effetto ipotensivo di perindopril e amlodipina; l’associazione con nitroglicerina e altri nitrati o con altri vasodilatatori può causare un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa e pertanto deve essere prescritta con cautela.

Corticosteroidi, tetracosactide attenuano l’effetto antiipertensivo (a causa della ritenzione di acqua e sali).

Alfa-bloccanti (prazosina, alfuzosina, doxazosina, tamsulosina, terazosina) potenziano l’effetto antiipertensivo e aumentano il rischio di ipotensione ortostatica.

Amifostina può potenziare l’effetto antiipertensivo di amlodipina.

Antidepressivi triciclici / agenti antipsicotropi / anestetici potenziano l’effetto antiipertensivo e aumentano il rischio di ipotensione ortostatica.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Tutte le precauzioni relative all'uso dei singoli componenti del medicinale si applicano anche alla combinazione fissa AM-Aliter.

Precauzioni particolari per l'uso di perindopril

Ipersensibilità / angioedema. Sono stati riportati casi rari di angioedema del volto, degli arti, delle labbra, delle mucose, della lingua, della glottide e/o della laringe durante il trattamento con inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), incluso il perindopril (vedi sezione «Effetti indesiderati»). L'angioedema può manifestarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. In tali casi, è necessario interrompere immediatamente il trattamento con il medicinale AM-Aliter e garantire un adeguato monitoraggio del paziente fino alla completa scomparsa dei sintomi. Quando l'edema interessa solo il volto e le labbra, lo stato del paziente di solito migliora spontaneamente; l'assunzione di farmaci antistaminici può essere utile per alleviare i sintomi.

L'angioedema associato a edema della laringe può essere fatale. Se l'edema si estende alla lingua, alla glottide o alla laringe con possibile ostruzione delle vie respiratorie, è necessario un trattamento d'urgenza immediato, che può includere l'amministrazione di adrenalina e/o il mantenimento della pervietà delle vie aeree. Il paziente deve rimanere sotto stretta sorveglianza medica fino alla scomparsa completa e stabile dei sintomi.

I pazienti con anamnesi di angioedema non correlato all'assunzione di inibitori dell'ACE possono presentare un rischio aumentato di sviluppare angioedema durante il trattamento con inibitori dell'ACE (vedi sezione «Controindicazioni»).

Sono stati riportati raramente casi di angioedema intestinale durante il trattamento con inibitori dell'ACE. In tali pazienti si è osservato dolore addominale (con o senza nausea e vomito); in alcuni casi non era stato precedentemente osservato angioedema del volto e il livello di esterasi C-1 era normale. La diagnosi di angioedema intestinale è stata confermata mediante tomografia computerizzata, ecografia o intervento chirurgico. I sintomi di angioedema sono scomparsi dopo l'interruzione dell'inibitore dell'ACE. Nella diagnosi differenziale del dolore addominale in pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE, si deve considerare la possibilità di angioedema intestinale (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

L'uso concomitante di perindopril con sacubitril/valsartan è controindicato a causa del rischio aumentato di sviluppare angioedema (vedi sezione «Controindicazioni»). Il trattamento con sacubitril/valsartan deve essere iniziato non prima di 36 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose di perindopril. Se il trattamento con sacubitril/valsartan viene interrotto, la terapia con perindopril deve essere iniziata non prima di 36 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose di sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L'uso concomitante di inibitori dell'ACE con inibitori della neprilisina (NEP) (ad esempio racécadotril), inibitori di mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (ad esempio linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) può aumentare il rischio di sviluppare angioedema (ad esempio edema delle vie respiratorie o della lingua, con o senza alterazione della funzione respiratoria) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Si raccomanda cautela nell'iniziare il trattamento con racécadotril, inibitori di mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (ad esempio linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) in pazienti già in trattamento con inibitori dell'ACE.

Reazioni anafilattoidi durante plasmaferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL). Sono stati riportati rari casi di reazioni anafilattoidi potenzialmente letali in pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE durante la plasmaferesi LDL con dextran solfato. Tali reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente il trattamento con inibitori dell'ACE prima di ogni sessione di plasmaferesi.

Reazioni anafilattoidi durante terapia desensibilizzante. Sono stati riportati casi di reazioni anafilattoidi in pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE durante terapia desensibilizzante con farmaci contenenti veleno d'ape. Tali reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente l'assunzione di inibitori dell'ACE, ma possono ricomparire se il trattamento viene ripreso in modo imprudente.

Neutropenia/agranulocitosi/trombocitopenia/anemia. Sono stati riportati casi di neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia in pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE. Neutropenia si verifica raramente in pazienti con funzione renale normale e in assenza di altri fattori di rischio. Il perindopril deve essere somministrato con grande cautela a pazienti con collaginati, durante terapia con immunosoppressori, allopurinolo o procainamide o in presenza di una combinazione di questi fattori di rischio, specialmente se vi è compromissione della funzione renale. In alcuni di questi pazienti si sono verificate infezioni gravi, talvolta resistenti alla terapia antibiotica intensiva. In tali pazienti si raccomanda un controllo periodico del numero di leucociti nel sangue. I pazienti devono inoltre essere informati della necessità di segnalare qualsiasi sintomo di infezione (dolore alla gola, febbre).

Iperensione renovascolare. Nei pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell'arteria di un rene unico funzionante, il trattamento con inibitori dell'ACE aumenta il rischio di ipotensione arteriosa e insufficienza renale (vedi sezione «Controindicazioni»). L'uso di diuretici può rappresentare un fattore favorente. Il deterioramento della funzione renale può manifestarsi con lievi variazioni dei livelli sierici di creatinina anche nei pazienti con stenosi unilaterale dell'arteria renale.

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS). Esistono dati che indicano come l'assunzione concomitante di inibitori dell'ACE, bloccanti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren aumenti il rischio di ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzione renale (inclusa insufficienza renale acuta). Pertanto, il blocco doppio del RAAS mediante assunzione concomitante di inibitori dell'ACE, bloccanti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren non è raccomandato (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Se il trattamento con due bloccanti del RAAS è considerato assolutamente necessario, deve essere effettuato solo sotto supervisione specialistica e con un rigoroso monitoraggio della funzione renale, dei livelli elettrolitici e della pressione arteriosa. Gli inibitori dell'ACE e i bloccanti dei recettori dell'angiotensina II non devono essere utilizzati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Aldosteronismo primario. I pazienti con iperaldosteronismo primario di solito non rispondono al trattamento con farmaci antipertensivi che agiscono inibendo il sistema renina-angiotensina. Pertanto, non è raccomandato l'uso di questo medicinale in tali pazienti.

Precauzioni per l'uso di perindopril

Ipotensione. Gli inibitori dell'ACE possono causare un marcato abbassamento della pressione arteriosa. L'ipotensione sintomatica è rara nei pazienti con ipertensione non complicata e si verifica più frequentemente in pazienti con ipovolemia, ad esempio durante terapia con diuretici, dieta priva di sale, emodialisi, diarrea o vomito, o in pazienti con grave ipertensione dipendente dal sistema renina (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»). Nei pazienti con alto rischio di ipotensione sintomatica e in quelli con cardiopatia ischemica o malattie cerebrovascolari, nei quali un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa può causare infarto miocardico o ictus, durante il trattamento con il medicinale AM-Aliter è necessario un rigoroso monitoraggio della pressione arteriosa, della funzione renale e della concentrazione di potassio nel siero. In caso di ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, deve essere somministrato cloruro di sodio allo 0,9 % per via endovenosa. Un'ipotensione transitoria all'inizio del trattamento non costituisce una controindicazione all'ulteriore assunzione del medicinale, che di solito può essere ripresa dopo il ripristino del volume ematico circolante e la normalizzazione della pressione arteriosa.

Stenosi delle valvole aortica e mitralica / cardiomiopatia ipertrofica. Gli inibitori dell'ACE devono essere somministrati con cautela a pazienti con stenosi della valvola mitralica e ostruzione dell'efflusso del ventricolo sinistro (stenosi aortica o cardiomiopatia ipertrofica).

Alterazione della funzione renale. In caso di insufficienza renale (clearance della creatinina < 60 ml/min) si raccomanda un'adeguata titolazione della dose di ciascun componente del medicinale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Il monitoraggio routinario dei livelli di potassio e creatinina nel sangue fa parte della pratica medica abituale nei pazienti con alterazione della funzione renale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Durante il trattamento con inibitori dell'ACE, in alcuni pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell'arteria di un rene unico funzionante, può verificarsi un aumento reversibile dei livelli ematici di urea e della creatinina sierica. Questo fenomeno è più comune nei pazienti con insufficienza renale. La presenza di ipertensione renovascolare aumenta il rischio di ipotensione grave e insufficienza renale. In alcuni pazienti con ipertensione arteriosa, nei quali non erano state precedentemente identificate malattie renovascolari, si è osservato un aumento dell'urea ematica e della creatinina sierica, generalmente lieve e transitorio, specialmente quando il perindopril è stato somministrato contemporaneamente a un diuretico. Questo fenomeno è più comune nei pazienti con alterazione preesistente della funzione renale.

Insufficienza epatica. Raramente, l'assunzione di inibitori dell'ACE è stata associata a un quadro clinico che inizia con ittero colestatico e progredisce a necrosi epatica fulminante, talvolta con esito fatale. Il meccanismo di insorgenza di questo quadro non è noto. I pazienti che sviluppano ittero o un marcato aumento degli enzimi epatici durante il trattamento con un inibitore dell'ACE devono interrompere il trattamento e devono ricevere un'adeguata valutazione medica e terapia (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Caratteristiche razziali. Gli inibitori dell'ACE causano più frequentemente angioedema nei pazienti di razza africana rispetto ad altri gruppi razziali. Come altri inibitori dell'ACE, il perindopril riduce meno efficacemente la pressione arteriosa nei pazienti di razza africana con ipertensione rispetto ad altri gruppi razziali, probabilmente a causa dei bassi livelli plasmatici di renina in questi pazienti.

Tosse. È stata riportata tosse durante l'assunzione di inibitori dell'ACE. Questa tosse è non produttiva, persistente e scompare dopo l'interruzione del medicinale. La tosse indotta dagli inibitori dell'ACE deve essere considerata nel quadro della diagnosi differenziale della tosse.

Intervento chirurgico/anestesia. Durante interventi chirurgici o anestesia, specialmente con anestetici che causano ipotensione, AM-Aliter può inibire la formazione di angiotensina II dopo il rilascio compensatorio di renina. Il medicinale deve essere sospeso un giorno prima dell'intervento chirurgico. Se si sviluppa ipotensione attribuita a questo meccanismo, lo stato del paziente può essere normalizzato aumentando il volume ematico circolante.

Iperkaliemia. In alcuni pazienti durante il trattamento con inibitori dell'ACE, incluso il perindopril, è stata osservata un'aumentata concentrazione di potassio nel siero. Gli inibitori dell'ACE possono causare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. Nei pazienti con funzione renale normale, questo effetto è generalmente lieve. I fattori di rischio per l'iperkaliemia includono: insufficienza renale o ridotta funzione renale, età superiore a 70 anni, diabete mellito, condizioni intercorrenti come disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica e assunzione concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), integratori alimentari contenenti potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri medicinali che aumentano la concentrazione di potassio nel siero (eparina, co-trimossazolo, noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo), e in particolare antagonisti dell'aldosterone o bloccanti dei recettori dell'angiotensina. L'uso di integratori alimentari contenenti potassio, diuretici risparmiatori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio, specialmente in pazienti con alterazione della funzione renale, può portare a un significativo aumento del livello di potassio nel siero. L'iperkaliemia può causare aritmie gravi, talvolta letali. Ai pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE si raccomanda cautela nell'uso di diuretici risparmiatori di potassio e bloccanti dei recettori dell'angiotensina, nonché un rigoroso monitoraggio dei livelli di potassio nel siero e della funzione renale. Se l'uso concomitante di perindopril e di uno dei suddetti agenti è considerato appropriato, si raccomanda di somministrarli con cautela e di monitorare frequentemente i livelli di potassio nel siero (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pazienti con diabete mellito che assumono ipoglicemizzanti orali o insulina devono essere sottoposti a un rigoroso monitoraggio della glicemia durante il primo mese di trattamento con inibitori dell'ACE (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Precauzioni per l'uso di amlodipina

L'efficacia e la sicurezza dell'amlodipina nel trattamento dello stato di crisi ipertensiva non sono state stabilite.

Scompenso cardiaco. L'amlodipina deve essere somministrata con cautela a questi pazienti. In uno studio a lungo termine controllato con placebo su pazienti con scompenso cardiaco grave (classe funzionale NYHA III-IV), l'incidenza di edema polmonare è risultata maggiore con l'amlodipina rispetto al placebo (vedi sezione «Farmacodinamica»). Gli antagonisti del calcio, inclusa l'amlodipina, devono essere somministrati con cautela a pazienti con scompenso cardiaco congestizio poiché possono aumentare il rischio di eventi cardiovascolari e di morte futura.

Insufficienza epatica. Nei pazienti con compromissione della funzione epatica, l'emivita dell'amlodipina è prolungata e l'AUC elevata; le raccomandazioni posologiche non sono definite. Pertanto, il trattamento con amlodipina deve essere iniziato con le dosi più basse e con cautela, sia all'inizio del trattamento che durante l'aumento della dose. Pazienti con grave compromissione epatica potrebbero necessitare di un'adeguata titolazione della dose e di un rigoroso monitoraggio.

Pazienti anziani. La dose deve essere aumentata con cautela nei pazienti anziani (vedi sezioni «Farmacodinamica» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Insufficienza renale. L'amlodipina può essere somministrata ai pazienti con insufficienza renale alle dosi abituali. Le concentrazioni plasmatiche di amlodipina non dipendono dal grado di insufficienza renale. L'amlodipina non viene eliminata durante la dialisi.

Avvertenze per l'uso del medicinale AM-Aliter

Eccipienti. Il medicinale contiene lattosio; pertanto non è raccomandato per pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio o deficit totale di lattasi.

Interazioni. L'uso concomitante di litio, medicinali risparmiatori di potassio, integratori alimentari contenenti potassio o dantralene con il medicinale AM-Aliter non è raccomandato (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

L'uso del medicinale AM-Aliter è controindicato durante la gravidanza.

L'uso del medicinale AM-Aliter non è raccomandato durante l'allattamento. Se necessario, l'allattamento al seno deve essere interrotto.

Gravidanza

Perindopril. L'uso di inibitori dell'ACE è controindicato durante la gravidanza. Non esistono dati epidemiologici convincenti di rischio teratogeno con l'uso di inibitori dell'ACE durante il primo trimestre di gravidanza; tuttavia, non si può escludere un lieve aumento di questo rischio. Se il proseguimento del trattamento con inibitori dell'ACE è considerato obbligatorio, le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate a farmaci antipertensivi alternativi con sicurezza dimostrata durante la gravidanza. Se si conferma una gravidanza durante il trattamento, il trattamento con inibitori dell'ACE deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, sostituito con un altro medicinale autorizzato per l'uso in gravidanza. È noto che l'assunzione di inibitori dell'ACE durante il II e III trimestre di gravidanza causa tossicità fetale (alterazione della funzione renale, oligoidramnios, ritardo nella formazione dell'osso cranico) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia). Se l'inibitore dell'ACE è stato assunto a partire dal II trimestre di gravidanza, si raccomanda un'ecografia per valutare la funzione renale e la struttura cranica del neonato. I neonati le cui madri hanno assunto inibitori dell'ACE durante la gravidanza devono essere monitorati per rilevare e correggere tempestivamente l'ipotensione arteriosa.

Amlodipina. La sicurezza dell'uso di amlodipina durante la gravidanza non è stata stabilita. Negli studi sugli animali, effetti tossici sulla riproduzione sono stati osservati con dosi elevate. L'uso del medicinale durante la gravidanza è raccomandato solo se non esiste un trattamento alternativo più sicuro e se la malattia comporta un rischio maggiore per la madre e il feto.

Allattamento

Perindopril. Non è raccomandato l'uso di perindopril durante l'allattamento a causa della mancanza di dati. Durante l'allattamento è preferibile prescrivere un trattamento alternativo con un profilo di sicurezza meglio studiato, specialmente durante l'allattamento di neonati o neonati prematuri.

Amlodipina. L'amlodipina passa nel latte materno. La dose assunta dal neonato è stata stimata su base interquartile ed è compresa tra il 3-7 %, con un valore massimo del 15 % della dose assunta dalla madre. L'effetto dell'amlodipina sui neonati non è noto. La decisione di continuare/sospendere l'allattamento o continuare/sospendere il trattamento con amlodipina deve essere presa considerando il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio del trattamento con amlodipina per la madre.

Fertilità

Perindopril. Non vi è alcun effetto sulla funzione riproduttiva o sulla fertilità.

Amlodipina. In alcuni pazienti trattati con bloccanti dei canali del calcio sono state riportate alterazioni biochimiche reversibili nella testa degli spermatozoi. I dati clinici sull'eventuale impatto dell'amlodipina sulla fertilità sono insufficienti. È noto che negli studi sugli animali (ratti) è stato osservato un effetto indesiderato sulla fertilità maschile.

Capacità di guidare veicoli e usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto del medicinale AM-Aliter sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari. L'amlodipina può avere un effetto lieve o moderato sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari. È possibile un alterato tempo di reazione del conducente in caso di vertigini, cefalea, debolezza, affaticamento o nausea. Si raccomanda cautela, specialmente all'inizio del trattamento.

Modalità e posologia di somministrazione.

Per uso orale.

Negli adulti si raccomanda di assumere 1 compressa al giorno, una volta al giorno, preferibilmente al mattino prima del pasto. La compressa non deve essere frazionata.

La dose deve essere stabilita individualmente per ogni paziente in base all'indicazione terapeutica, all'andamento della malattia e ai valori della pressione arteriosa. La dose massima giornaliera è di 1 compressa di medicinale AM-Aliter 8 mg / 10 mg al giorno.

Per i pazienti appartenenti ai gruppi a rischio, vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego».

Pazienti con compromissione della funzionalità renale e pazienti anziani (vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Farmacocinetica»).

L'eliminazione del perindoprilato è ridotta nei pazienti con insufficienza renale e nei pazienti anziani; pertanto, durante il trattamento è necessario effettuare un controllo frequente dei livelli di creatinina e potassio.

AM-Aliter può essere somministrato ai pazienti con clearance della creatinina ≥ 60 ml/min e non deve essere somministrato ai pazienti con clearance della creatinina < 60 ml/min. Per questi pazienti si raccomanda la scelta individuale della dose di ciascun componente del medicinale separatamente.

In caso di buona tollerabilità, la posologia dell'amlodipino è la stessa per i pazienti più giovani e per quelli anziani. Nei pazienti anziani è raccomandato il regime posologico abituale, ma l'aumento della dose deve essere effettuato con cautela.

La concentrazione plasmatica di amlodipino non dipende dal grado di compromissione della funzionalità renale.

L'amlodipino non viene eliminato durante la dialisi.

Compromissione della funzionalità epatica (vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Farmacocinetica»).

Non sono disponibili raccomandazioni specifiche sulla posologia per i pazienti con compromissione epatica lieve o moderata; pertanto, la dose deve essere scelta con cautela, iniziando il trattamento con le dosi più basse (vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Farmacocinetica»). Per determinare la dose iniziale e di mantenimento ottimale nei pazienti con compromissione epatica, è necessario scegliere separatamente la dose di amlodipino e perindopril. Non sono stati condotti studi di farmacocinetica dell'amlodipino nei pazienti con grave compromissione epatica. Nei pazienti con compromissione epatica grave, il trattamento con amlodipino deve iniziare con le dosi più basse, da aumentare gradualmente.

Popolazione pediatrica.

AM-Aliter non è raccomandato per i bambini a causa della mancanza di studi clinici in questa categoria di pazienti.

Sovradosaggio.

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio con il medicinale AM-Aliter. I dati disponibili riguardo al sovradosaggio volontario di amlodipino sono limitati.

Sintomi: in base alle informazioni disponibili, l'assunzione di dosi molto elevate può causare una vasodilatazione periferica eccessiva e una moderata tachicardia riflessa. Sono stati riportati casi di ipotensione sistemica marcata, potenzialmente prolungata, e shock con esito fatale. Raramente è stato segnalato lo sviluppo di edema polmonare non cardiogeno come conseguenza del sovradosaggio di amlodipino, che può manifestarsi in ritardo (24-48 ore dopo l'assunzione) e richiedere ventilazione artificiale. Fattori scatenanti possono essere le prime misure di rianimazione (incluso il sovraccarico di liquidi) adottate per sostenere la perfusione e la gittata cardiaca.

Trattamento: un'ipotensione clinicamente significativa causata da sovradosaggio di amlodipino richiede un'assistenza cardiovascolare attiva, compreso un monitoraggio frequente della funzione cardiaca e respiratoria, posizionamento del paziente in posizione supina con sollevamento degli arti inferiori, e un'attenta sorveglianza del volume ematico circolante e della diuresi.

L'uso di un vasocostrittore può essere utile per ripristinare il tono vascolare e la pressione arteriosa, se non vi sono controindicazioni. La somministrazione endovenosa di gluconato di calcio può aiutare a contrastare gli effetti del blocco dei canali del calcio.

In alcuni casi può essere indicato il lavaggio gastrico. Studi condotti su volontari hanno dimostrato che l'assunzione di carbone attivo entro 2 ore dall'ingestione di 10 mg di amlodipino riduce la velocità di assorbimento del farmaco. L'amlodipino nel circolo sistemico è fortemente legato alle proteine plasmatiche, pertanto l'emic dialisi non è efficace.

Le informazioni riguardo al sovradosaggio di perindopril sono limitate. In caso di sovradosaggio di inibitori dell'ACE possono verificarsi ipotensione, shock circolatorio, squilibrio elettrolitico, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, capogiri, ansia e tosse.

In caso di sovradosaggio si raccomanda la somministrazione endovenosa di soluzione fisiologica (cloruro di sodio 0,9%). In caso di ipotensione, al paziente deve essere data una posizione supina. Si deve prendere in considerazione la possibilità di somministrare angiotensina II e/o catecolammine per via endovenosa. Il perindopril può essere rimosso dal circolo sistemico mediante emodialisi (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). In caso di bradicardia refrattaria al trattamento, può essere considerato l'uso di un pacemaker artificiale. È necessario un monitoraggio continuo dei parametri vitali, dei livelli ematici sierici degli elettroliti e della creatinina.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati più comuni riportati con l'uso singolo di perindopril e amlodipina sono: edemi, sonnolenza, capogiri, cefalea (soprattutto all'inizio del trattamento), alterazione del gusto (disgeusia), parestesia, disturbi visivi (inclusa diplopia), acufene, vertigini, palpitazioni, vampate, ipotensione (e sintomi correlati), dispnea, tosse, dolore addominale, nausea, vomito, dispepsia, alterazione del ritmo di evacuazione, diarrea, stitichezza, prurito, eruzioni cutanee, esantema, edema articolare (edema malleolare), crampi muscolari, facile affaticamento, astenia.

Durante studi clinici e/o dopo la commercializzazione del perindopril e dell'amlodipina, usati singolarmente, sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati, classificati secondo il dizionario standardizzato di terminologia medica MedDRA per sistemi e organi, con la seguente frequenza: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da > 1/1000 a < 1/100); raro (da > 1/10000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere determinata sulla base delle informazioni disponibili).

Infezioni e infestazioni: rinite (non comune — amlodipina; molto raro — perindopril).

Patologie del sistema endocrino: sindrome da inappropriata secrezione dell'ormone antidiuretico (SIADH) (raro — perindopril).

Patologie del sistema emolinfopoietico: eosinofilia (non comune* — perindopril); leucopenia/neutropenia (molto raro — amlodipina e perindopril) (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»); agranulocitosi o pancitopenia (molto raro — perindopril) (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»); trombocitopenia (molto raro — amlodipina e perindopril) (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»); anemia emolitica enzimo-specifica nei pazienti con deficit congenito di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (molto raro — perindopril) (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Patologie del sistema immunitario: ipersensibilità (molto raro — amlodipina; non comune — perindopril).

Patologie del metabolismo e della nutrizione: ipoglicemia (non comune* — perindopril) (vedi sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»); iperkaliemia, reversibile dopo l’interruzione del farmaco (non comune* — perindopril) (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»); iponatriemia (non comune* — perindopril); iperglicemia (molto raro — amlodipina).

Patologie psichiatriche: insonnia (non comune — amlodipina); alterazioni dell’umore (inclusa ansia) (non comune — amlodipina e perindopril); depressione (non comune — amlodipina, non comune* — perindopril); disturbi del sonno (non comune — perindopril).

Patologie del sistema nervoso: sonnolenza (soprattutto all'inizio del trattamento) (comune — amlodipina; non comune* — perindopril); capogiri (soprattutto all'inizio del trattamento) (comune — amlodipina e perindopril); cefalea (soprattutto all'inizio del trattamento) (comune — amlodipina e perindopril); alterazione del gusto (disgeusia) (non comune — amlodipina; comune — perindopril); tremore (non comune — amlodipina); ipoestesia (non comune — amlodipina); parestesia (non comune — amlodipina; comune — perindopril); perdita di coscienza (non comune — amlodipina; non comune* — perindopril); confusione mentale (rado — amlodipina; molto raro — perindopril); ipertonia (molto raro — amlodipina); neuropatia periferica (molto raro — amlodipina); eventi cerebrovascolari possono verificarsi a causa di un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa in pazienti a rischio elevato (molto raro — perindopril) (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»); disturbi extrapiramidali (sindrome extrapiramidale) (frequenza non nota — amlodipina).

Patologie dell’occhio: disturbi visivi (comune — amlodipina e perindopril); diplopia (comune — amlodipina).

Patologie dell’orecchio e del labirinto: acufene (non comune — amlodipina; comune — perindopril); vertigini (comune — perindopril).

Patologie cardiache: palpitazioni (comune — amlodipina; non comune* — perindopril); tachicardia (non comune* — perindopril); angina (molto raro — perindopril) (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»); infarto del miocardio può verificarsi a causa di un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa in pazienti a rischio elevato (molto raro — amlodipina e perindopril) (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»); aritmia (inclusa bradicardia, tachicardia ventricolare e fibrillazione atriale) (non comune — amlodipina; molto raro — perindopril).

Patologie vascolari: vampate (comune — amlodipina); ipotensione (e sintomi correlati) (non comune — amlodipina; comune — perindopril); sensazione di calore (rado* — perindopril); vasculite (molto raro — amlodipina; non comune* — perindopril); fenomeno di Raynaud (frequenza non nota — perindopril).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: dispnea (comune — amlodipina e perindopril); tosse (non comune — amlodipina; comune — perindopril); broncospasmo (non comune — perindopril); polmonite eosinofila (molto raro — perindopril).

Patologie gastrointestinali: iperplasia gengivale (molto raro — amlodipina); dolore addominale (comune — amlodipina e perindopril); nausea (comune — amlodipina e perindopril); vomito (non comune — amlodipina; comune — perindopril); dispepsia (comune — amlodipina e perindopril); alterazione del ritmo di evacuazione (comune — amlodipina); bocca secca (non comune — amlodipina e perindopril); diarrea (comune — amlodipina e perindopril); stitichezza (comune — amlodipina e perindopril); pancreatite (molto raro — amlodipina e perindopril); gastrite (molto raro — amlodipina).

Patologie epatobiliari: epatite, ittero (molto raro — amlodipina); epatite citolitica o colestasica (molto raro — perindopril) (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»); aumento degli enzimi epatici (principalmente dovuto a colestasi) (molto raro — amlodipina).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: angioedema di Quincke (molto raro — amlodipina); angioedema del volto, degli arti, delle labbra, delle mucose, della lingua, della glottide e/o della laringe (molto raro — amlodipina; non comune — perindopril) (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»); eritema multiforme (molto raro — amlodipina e perindopril); alopecia (non comune — amlodipina); porpora (non comune — amlodipina); decolorazione della cute (non comune — amlodipina); iperidrosi (non comune — amlodipina e perindopril); prurito (non comune — amlodipina; comune — perindopril); eruzioni cutanee, esantema (non comune — amlodipina; comune — perindopril); orticaria (non comune — amlodipina e perindopril) (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»); reazioni di fotosensibilità (molto raro — amlodipina; non comune* — perindopril); pemfigoide (non comune* — perindopril); peggioramento dei sintomi di psoriasi (rado — perindopril); sindrome di Stevens-Johnson (molto raro — amlodipina); dermatite esfoliativa (molto raro — amlodipina); necrolisi epidermica tossica (frequenza non nota — amlodipina).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: edema articolare (edema malleolare) (comune — amlodipina); artralgia (non comune — amlodipina; non comune* — perindopril); mialgia (non comune — amlodipina; non comune* — perindopril); crampi muscolari (comune — amlodipina e perindopril); dolore alla schiena (non comune — amlodipina).

Patologie renali e urinarie: disturbi della minzione, nicturia, polakiuria (minzione frequente) (non comune — amlodipina); insufficienza renale (non comune — perindopril); insufficienza renale acuta (rado — perindopril); anuria/oliguria (rado* — perindopril).

Patologie del sistema riproduttivo e della mammella: disfunzione erettile (non comune — amlodipina e perindopril); ginecomastia (non comune — amlodipina).

Patologie generali e condizioni inerenti al sito di somministrazione: edemi (molto comune — amlodipina); edemi periferici (non comune* — perindopril); facile affaticamento (comune — amlodipina); dolore al torace (non comune — amlodipina; non comune* — perindopril); astenia (comune — amlodipina e perindopril); dolore (non comune — amlodipina); malessere (non comune — amlodipina; non comune* — perindopril); ipertermia (non comune* — perindopril).

Risultati degli esami di laboratorio: aumento del peso corporeo, diminuzione del peso corporeo (non comune — amlodipina); aumento dell'azotemia (non comune* — perindopril); aumento della creatininemia (non comune* — perindopril); aumento della bilirubinemia (rado — perindopril); aumento degli enzimi epatici (rado — perindopril); diminuzione dell'emoglobina e dell'ematocrito (molto raro — perindopril).

Lesioni, avvelenamenti e complicanze da procedure: cadute (non comune* — perindopril).

*La frequenza è stata calcolata sulla base di segnalazioni spontanee di effetti indesiderati rilevati durante studi clinici.

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo l’immissione in commercio del medicinale è di grande importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del farmaco. I professionisti sanitari, farmaceutici, i pazienti o i loro rappresentanti legali devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente link: https://aisf.dec.gov.ua

Periodo di validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C nella confezione originale.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

30 compresse (10×3) in blister in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

TOV NVF «MICROKHIM».

È possibile segnalare un evento avverso durante l’uso del medicinale al sistema di farmacovigilanza della TOV NVF «MICROKHIM» al numero telefonico: +38(050) 309-83-54 (disponibile 24 ore su 24) oppure tramite il link https://microkhim.com.ua/farmakonaglyad/

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 93400, oblast’ di Luhansk, città di Severodonetsk, via Promyslova, 24-v.