Alunbrig®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE ALUNBRIG® (ALUNBRIG®)

Composizione:

Principio attivo: brigatinib;

1 compressa contiene 30 mg o 90 mg o 180 mg di brigatinib;

Sostanze ausiliarie: lattosio monoidrato; cellulosa microcristallina (PH-102); sodio croscarmellosio (tipo A); biossido di silicio colloidale idrofobo; stearato di magnesio (di origine vegetale);

Film coating: Oparidy II bianco*.

* Composizione di Oparidy II bianco: talco, polietilenglicole, alcool polivinilico, biossido di titanio (E171).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

compressa rivestita con film da 30 mg: rotonda, di colore da bianco a quasi bianco, con impresso «U3» su un lato e senza impressione sull'altro lato; compressa rivestita con film da 90 mg: ovale, di colore da bianco a quasi bianco, con impresso «U7» su un lato e senza impressione sull'altro lato; compressa rivestita con film da 180 mg: ovale, di colore da bianco a quasi bianco, con impresso «U13» su un lato e senza impressione sull'altro lato.

Categoria farmacoterapeutica.

Agenti antineoplastici e immunomodulatori. Agenti antitumorali. Altri agenti neoplastici. Inibitori della proteinkinasi. Brigatinib.

Codice ATC L01E D04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione. Alunbrig^® è un inibitore della tirosina chinasi le cui principali molecole bersaglio sono la chinasi della linfoma anaplastica (ALK), l'oncogene c-ros 1 (ROS1) e il recettore del fattore di crescita simile all'insulina 1 (IGF-1R). Negli studi *in vitro* e *in vivo*, il brigatinib ha inibito l'autofosforilazione di ALK e la fosforilazione del proteina di segnalazione STAT3 mediata da ALK.

Negli studi in vitro, il brigatinib ha inibito la proliferazione di linee cellulari che esprimevano proteine ricombinanti EML4-ALK e NPM-ALK, dimostrando un'inibizione dose-dipendente della crescita del xeno-trapianto di carcinoma polmonare non a piccole cellule (CPNPC) EML4-ALK-positivo nei topi. Negli studi in vitro e in vivo, il brigatinib ha inibito la vitalità cellulare di ceppi che esprimevano forme mutate di EML4-ALK associate a resistenza agli inibitori di ALK, comprese le mutazioni G1202R e L1196M.

Elettrofisiologia cardiaca. Nello studio 101, il potenziale di allungamento dell'intervallo QT con il farmaco Alunbrig^® è stato valutato in 123 pazienti con neoplasie maligne in progressione dopo somministrazione di brigatinib alle dosi da 30 mg a 240 mg una volta al giorno. La massima variazione media dell'intervallo QTcF (intervallo QT corretto secondo la formula di Fridericia) rispetto al basale è risultata inferiore a 10 ms. L'analisi esposizione-QT non ha evidenziato un allungamento dell'intervallo QTc dipendente dalla concentrazione.

Efficacia clinica e sicurezza. ALTA 1L . La sicurezza e l'efficacia di Alunbrig^® sono state valutate in uno studio multicentrico randomizzato (1:1), in aperto, ALTA 1L, condotto su 275 pazienti adulti con CPNPC ALK-positivo in progressione, mai trattati in precedenza con terapia mirata contro ALK. I criteri di inclusione permettevano l'arruolamento di pazienti con traslocazione ALK confermata mediante test di riferimento locale e stato funzionale (PS) compreso tra 0 e 2 secondo la scala ECOG. Lo studio ha incluso pazienti precedentemente sottoposti ad un massimo di un ciclo di chemioterapia per cancro localmente avanzato o metastatico. Sono stati inclusi anche pazienti neurologicamente stabili con metastasi nel sistema nervoso centrale (SNC), trattate o non trattate, comprese le metastasi leptomeningee. Sono stati esclusi i pazienti con anamnesi di malattia polmonare interstiziale, pneumonite da farmaci o pneumonite da radiazioni.

I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 per ricevere Alunbrig^® alla dose di 180 mg una volta al giorno con una fase iniziale di 7 giorni alla dose di 90 mg una volta al giorno (N = 137) oppure crizotinib alla dose di 250 mg per via orale due volte al giorno (N = 138). La stratificazione è stata effettuata in base alla presenza/assenza di metastasi cerebrali e al trattamento chemioterapico precedente per malattia localmente avanzata o metastatica (sì/no).

Ai pazienti del gruppo crizotinib in cui si è verificata una progressione della malattia è stato offerto il passaggio incrociato (cross-over) al trattamento con Alunbrig^®. Su un totale di 121 pazienti randomizzati al gruppo crizotinib e che hanno interrotto il trattamento in studio al momento dell'analisi finale, 99 (82%) hanno ricevuto una successiva terapia con inibitori tirosina chinasi ALK. Ottanta (66%) dei pazienti randomizzati al gruppo crizotinib hanno ricevuto un successivo trattamento con Alunbrig^®, compresi 65 (54%) pazienti che sono stati effettivamente passati a un altro trattamento nello studio.

Il punto finale primario era la sopravvivenza libera da progressione (PFS), valutata da un comitato indipendente di valutazione in cieco (BIRC) secondo i criteri RECIST (versione 1.1). Ulteriori endpoint valutati dal BIRC includevano la frequenza confermata di risposta obiettiva (ORR), la durata della risposta (DoR), il tempo alla risposta, la frequenza di controllo della malattia (DCR), l'ORR intracranico, la PFS intracranica e la DoR intracranica. Gli esiti valutati dagli investigatori includevano la PFS e la sopravvivenza globale (OS).

Caratteristiche demografiche e cliniche basali nello studio ALTA 1L: età mediana 59 anni (range da 27 a 89; il 32% aveva 65 anni o più), il 59% di razza caucasica e il 39% di razza mongoloide, il 55% erano donne, il 39% aveva PS 0 ECOG e il 56% PS 1 ECOG, il 58% non aveva mai fumato, il 93% aveva malattia allo stadio IV, il 96% aveva adenocarcinoma, il 30% aveva metastasi cerebrali al basale, il 14% aveva precedentemente ricevuto radioterapia cerebrale e il 27% aveva ricevuto chemioterapia in precedenza. Le sedi di metastasi extratoracica includevano il cervello (30% dei pazienti), le ossa (31% dei pazienti) e il fegato (20% dei pazienti). L'intensità media relativa della dose di Alunbrig^® è stata del 97%, mentre quella di crizotinib è stata del 99%.

All'analisi primaria, effettuata con una durata mediana di follow-up di 11 mesi, nello studio ALTA 1L è stato raggiunto l'endpoint primario, ovvero un miglioramento statisticamente significativo del parametro PFS secondo la valutazione del BIRC.

Un'analisi intermedia di efficacia, pianificata dal protocollo, è stata condotta alla data di chiusura del database, 28 giugno 2019, con una mediana di follow-up di 24,9 mesi nel gruppo Alunbrig^®. La mediana della PFS secondo la valutazione del BIRC nella popolazione ITT è stata di 24 mesi nel gruppo Alunbrig^® e di 11 mesi nel gruppo crizotinib (hazard ratio 0,49 [IC 95% (0,35; 0,68)], p < 0,0001).

Di seguito sono riportati i risultati dell'analisi finale pianificata dal protocollo, con data dell'ultimo aggiornamento informazioni paziente 29 gennaio 2021 e mediana del follow-up successivo di 40,4 mesi nel gruppo Alunbrig^®.

Tabella 1: Risultati della valutazione dell'efficacia ottenuti nello studio ALTA 1L (popolazione ITT (popolazione per la valutazione di tutti i pazienti randomizzati))

BIRC — Comitato indipendente di valutazione in cieco; NE — Non valutabile; IC — Intervallo di confidenza.

I risultati riportati in questa tabella si basano sull'analisi finale dell'efficacia con data dell'ultimo aggiornamento informazioni sul paziente al 29 gennaio 2021.

a Durata del follow-up complessivo dello studio.

b Include 3 pazienti con radioterapia palliativa cerebrale.

c Include 9 pazienti con radioterapia palliativa cerebrale.

d Stratificato per presenza di metastasi del SNC al basale e per chemioterapia precedente per malattia localmente avanzata o metastatica per il test log-rank e il test di Cochran-Mantel-Haenszel, rispettivamente.

e Secondo il test di Cochran-Mantel-Haenszel.

f Ai pazienti del gruppo trattati con crizotinib in cui si è verificato un progressione di malattia è stato offerto il crossover al trattamento con Alunbrig®.

Tabella 2: Valutazione BIRC dell'efficacia intracranica nei pazienti dello studio ALTA 1L

IC — intervallo di confidenza, NC — non calcolabile

I risultati riportati in questa tabella si basano sull'analisi finale di efficacia con data dell'ultima informazione disponibile per l'ultimo paziente al 29 gennaio 2021.

a Stratificato per presenza di chemioterapia pregressa per malattia localmente avanzata o metastatica per il test log-rank e il test di Cochran-Mantel-Haenszel, rispettivamente.

b Secondo il test di Cochran-Mantel-Haenszel.

c Misurato dal giorno della prima risposta intracranica confermata alla data di progressione della malattia intracranica (nuove lesioni intracraniche, aumento del diametro delle lesioni intracraniche ≥ 20% rispetto al valore minimo, o progressione definita delle lesioni intracraniche non bersaglio) o morte o censura.

d Misurato dalla data della randomizzazione alla data di progressione della malattia intracranica (nuove lesioni intracraniche, aumento del diametro delle lesioni intracraniche ≥ 20% rispetto al valore minimo, o progressione definita delle lesioni intracraniche non bersaglio) o morte o censura.

e Include 1 paziente con terapia radiante palliativa al cervello.

f Include 3 pazienti con terapia radiante palliativa al cervello.

ALTA . La sicurezza e l'efficacia di Alunbrig **®** sono state valutate in uno studio randomizzato (1:1), in aperto, multicentrico, ALTA, su 222 adulti con NSCLC ALK-positivo localmente avanzato o metastatico, che avevano progredito dopo terapia con crizotinib. Lo studio ha incluso pazienti con riarrangiamento del gene ALK confermato mediante test validato, stato funzionale ECOG 0-2 e trattamento chemioterapico pregresso. Sono stati inoltre inclusi pazienti con metastasi nel sistema nervoso centrale (SNC), a condizione che fossero neurologicamente stabili e non richiedessero un aumento della dose di corticosteroidi. Sono stati esclusi i pazienti con anamnesi di malattia polmonare interstiziale (MPI) o polmonite indotta da farmaci.

I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 per ricevere Alunbrig ® alla dose di 90 mg una volta al giorno (schema da 90 mg, N = 112) oppure 180 mg una volta al giorno con un periodo iniziale di 7 giorni a 90 mg una volta al giorno (schema da 180 mg, N = 110). La durata media del follow-up è stata di 22,9 mesi. La stratificazione è stata effettuata in base alla presenza/assenza di metastasi cerebrali e alla migliore risposta precedente al crizotinib (risposta completa o parziale, qualsiasi altra risposta/sconosciuta).

Il criterio primario di efficacia era la frequenza di risposta obiettiva confermata (FROC), valutata dall'investigatore secondo i criteri RECIST (versione 1.1). I criteri secondari di efficacia includevano la FROC valutata da un comitato indipendente di revisione (CIR), il tempo alla risposta, la sopravvivenza libera da progressione (SLP), la durata della risposta (DR), la sopravvivenza globale e la FROC intracranica e la DR intracranica valutate dal CIR.

Caratteristiche demografiche e cliniche alla baseline nello studio ALTA: età media 54 anni (range 18-82; il 23% aveva ≥65 anni), il 67% di razza caucasica, il 31% di razza mongoloide, il 57% donne, il 36% con stato funzionale ECOG 0, il 57% ECOG 1, il 7% ECOG 2, il 60% mai fumatori, il 35% ex fumatori, il 5% fumatori attuali, il 98% con malattia allo stadio IV, il 97% con adenocarcinoma, il 74% aveva ricevuto chemioterapia pregressa. Le sedi metastatiche extratoraciche più comuni includevano cervello nel 69% (di cui il 62% aveva ricevuto pregressa radioterapia cerebrale), midollo osseo nel 39% e fegato nel 26%.

I risultati di efficacia ottenuti nello studio ALTA sono riassunti nella Tabella 1.

Tabella 3. Risultati di efficacia ottenuti nello studio ALTA (popolazione di tutti i pazienti, inclusi quelli che hanno abbandonato o non hanno completato il trattamento completo (popolazione ITT)):

IC = intervallo di confidenza, NE = non stimabile, NA = non applicabile.

1 Regime da 90 mg una volta al giorno;

2 180 mg una volta al giorno con una fase iniziale di 7 giorni alla dose di 90 mg una volta al giorno;

3 L'intervallo di confidenza per la ROR valutata dall'investigatore è al 97,5%, mentre per la ROR valutata dal CIE è al 95%.

Le stime del CIE per la ROR intracranica e la durata della risposta intracranica nei pazienti nello studio ALTA con metastasi cerebrali misurabili (diametro massimo ≥ 10 mm) al basale sono riportate nella Tabella 4.

Tabella 4. Efficacia nei pazienti con metastasi cerebrali misurabili al basale nello studio ALTA

CI = intervallo di confidenza, NE = non stimabile.

1 Schema da 90 mg una volta al giorno

2 180 mg una volta al giorno con fase iniziale di 7 giorni alla dose di 90 mg una volta al giorno

3 I casi comprendono progressione della malattia intracranica (nuove lesioni, aumento del diametro delle lesioni intracraniche bersaglio ≥ 20% rispetto al valore minimo o evidente progressione delle lesioni intracraniche non bersaglio) o morte.

Nei pazienti con qualsiasi metastasi cerebrale al basale, la percentuale di controllo della malattia intracranica era del 77,8% (IC 95% 67,2 – 86,3) nel gruppo da 90 mg (N=81) e dell'85,1% (IC 95% 75 – 92,3) nel gruppo da 180 mg (N=74).

Studio 101 . In uno studio separato di determinazione della dose, 25 pazienti con NSCLC ALK-positivo, nei quali la malattia era progredita durante un trattamento precedente con crizotinib, hanno ricevuto Alunbrig **®** alla dose di 180 mg una volta al giorno con una fase iniziale di 7 giorni alla dose di 90 mg una volta al giorno. Di questi, 19 pazienti hanno raggiunto una risposta obiettiva confermata secondo la valutazione dello sperimentatore (76%; IC 95%: 55, 91), e la mediana della durata della risposta, stimata con il metodo di Kaplan-Meier nei 19 pazienti che hanno risposto, è stata di 26,1 mesi (IC 95%: 7,9, 26,1). La mediana del tempo alla progressione della malattia (TTP) stimata con il metodo di Kaplan-Meier è stata di 16,3 mesi (IC 95%: 9,2, NE), e la probabilità di sopravvivenza a 12 mesi è stata dell'84,0% (IC 95%: 62,8, 93,7). Popolazione pediatrica.

L’Agenzia europea per i medicinali ha esonerato il richiedente dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Alunbrig ® in tutte le sottopopolazioni pediatriche di pazienti con carcinoma polmonare (carcinoma a piccole cellule e non a piccole cellule) (vedere il paragrafo «Posologia e modo di somministrazione»).

Farmacocinetica.

Assorbimento. Nello studio 101, dopo somministrazione orale di una dose singola di brigatinib (30–240 mg), la mediana del tempo per raggiungere la concentrazione massima (Tmax) nei pazienti è stata di 1–4 ore dopo l’assunzione. Dopo una dose singola e a stato stazionario, l’esposizione sistemica è risultata proporzionale alla dose nell’intervallo di 60–240 mg una volta al giorno. Con la somministrazione ripetuta si è osservato un accumulo moderato (media geometrica del coefficiente di accumulo: da 1,9 a 2,4).

Il valore geometrico medio di Cmax di brigatinib a stato stazionario con le dosi di 90 mg e 180 mg una volta al giorno è stato rispettivamente di 552 e 1452 ng/ml, e il corrispondente valore di AUC0-τ è stato di 8165 e 20276 ore∙ng/ml rispettivamente. Brigatinib è un substrato dei trasportatori P-gp e BCRP.

In soggetti sani, l’assunzione di cibo ricco di grassi ha ridotto la Cmax di brigatinib del 13% senza effetto sull’AUC, rispetto all’assunzione a digiuno notturno. Brigatinib può essere somministrato indipendentemente dall’assunzione di cibo.

Distribuzione. Brigatinib si lega in modo moderato (91%) alle proteine plasmatiche umane, con un grado di legame indipendente dalla concentrazione. Il rapporto tra concentrazione nel sangue e nel plasma è 0,69. Nei pazienti che ricevevano brigatinib alla dose di 180 mg una volta al giorno, il volume apparente di distribuzione geometrico medio (Vz/F) a stato stazionario è stato di 307 l, indicando una distribuzione moderata nei tessuti. Biotrasformazione. Studi *in vitro* hanno mostrato che brigatinib è metabolizzato principalmente dai CYP2C8 e CYP3A4 e in misura minore dal CYP3A5.

Dopo somministrazione orale di una dose singola di 180 mg di [14C]brigatinib in soggetti sani, la N-demetilazione e la coniugazione con cisteina sono risultate le due vie principali di eliminazione metabolica. Il 48%, il 27% e il 9,1% della dose radioattiva sono stati escreti con le urine e le feci come brigatinib inalterato, N-desmetil-brigatinib (AP26123) e coniugato con cisteina di brigatinib, rispettivamente.

Brigatinib inalterato è stato il principale componente circolante radioattivo (92%), seguito da AP26123 (3,5%). Inoltre, negli studi in vitro è stato osservato un metabolita primario. Nei pazienti a stato stazionario, l’AUC plasmatico di AP26123 è stato < 10% dell’esposizione a brigatinib. In saggi cinasici e cellulari in vitro , il metabolita AP26123 ha inibito ALK con un’attività circa 3 volte inferiore rispetto a brigatinib.

Eliminazione. Nei pazienti che ricevevano brigatinib alla dose di 180 mg una volta al giorno, il valore geometrico medio del clearance orale (CL/F) di brigatinib a stato stazionario è stato di 8,9 l/ora, e la mediana della semivita plasmatica è stata di 24 ore.

La via principale di eliminazione di brigatinib è fecale. In sei soggetti sani di sesso maschile che hanno ricevuto una dose orale singola di 180 mg di [14C]brigatinib, il 65% della dose assunta è stato eliminato con le feci e il 25% con le urine. Il brigatinib inalterato rappresentava il 41% e l’86% della radioattività totale nelle feci e nelle urine rispettivamente, mentre il resto era costituito da metaboliti.

Popolazioni particolari. Funzionalità epatica alterata. La farmacocinetica di brigatinib è stata studiata in soggetti sani con funzionalità epatica normale (N = 9) e in pazienti con compromissione epatica lieve (classe A di Child-Pugh, N = 6), moderata (classe B di Child-Pugh, N = 6) o grave (classe C di Child-Pugh, N = 6).

Non sono state osservate differenze nella farmacocinetica di brigatinib tra soggetti sani con funzionalità epatica normale e pazienti con compromissione epatica lieve (classe A di Child-Pugh) o moderata (classe B di Child-Pugh).

L’AUC0–INF del farmaco non legato è risultata del 37% più alta nei pazienti con compromissione epatica grave (classe C di Child-Pugh) rispetto ai soggetti sani con funzionalità epatica normale (vedere il paragrafo «Posologia e modo di somministrazione»).

Funzionalità renale alterata. I dati dell’analisi farmacocinetica di popolazione indicano che non vi sono differenze nella farmacocinetica di brigatinib tra pazienti con funzionalità renale normale e pazienti con compromissione renale lieve o moderata [velocità glomerulare stimata (eGFR) ≥ 30 ml/min]. In uno studio farmacocinetico, l’AUC0–INF del farmaco non legato è risultata del 94% più alta nei pazienti con compromissione renale grave (eGFR < 30 ml/min, N = 6) rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale (eGFR ≥ 90 ml/min, N = 8)] (vedere il paragrafo «Posologia e modo di somministrazione»). Razza e sesso. I dati dell’analisi farmacocinetica di popolazione indicano che razza e sesso non influenzano la farmacocinetica di brigatinib. Età, peso corporeo e concentrazioni di albumina. I dati dell’analisi farmacocinetica di popolazione indicano che età, peso corporeo e concentrazioni di albumina non hanno un’influenza clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di brigatinib.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Alunbrig® in monoterapia è indicato per il trattamento di adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato ALK-positivo che non hanno precedentemente ricevuto un inibitore di ALK.

Alunbrig® in monoterapia è indicato per il trattamento di adulti con NSCLC ALK-positivo in progressione che hanno precedentemente ricevuto crizotinib.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale Alunbrig®.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Sostanze che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di brigatinib

Inibitori del CYP3A. Studi in vitro hanno dimostrato che il brigatinib è un substrato del CYP3A4/5. In soggetti sani, la somministrazione concomitante di dosi ripetute di itraconazolo, un potente inibitore del CYP3A, 200 mg due volte al giorno, con una dose singola di brigatinib da 90 mg ha aumentato la Cmax del brigatinib del 21%, l’area sotto la curva farmacocinetica AUC0–INF del 101% (raddoppiata) e l’AUC0–120 dell’82% (meno del doppio) rispetto alla monoterapia con brigatinib alla dose di 90 mg al giorno. Si deve evitare la somministrazione concomitante del medicinale Alunbrig® con potenti inibitori del CYP3A, inclusi alcuni agenti antivirali (ad esempio indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir), antibiotici macrolidi (ad esempio claritromicina, telitromicina, troleandomicina), agenti antifungini (ad esempio ketoconazolo, voriconazolo) e nefazodone. Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A, la dose del medicinale Alunbrig® deve essere ridotta di circa il 50% (cioè da 180 mg a 90 mg o da 90 mg a 60 mg). Dopo l’interruzione del potente inibitore del CYP3A, si deve ripristinare il trattamento con Alunbrig® alla dose precedentemente ben tollerata prima dell’inizio della terapia con il potente inibitore del CYP3A.

La modellizzazione fisiologicamente basata della farmacocinetica ha dimostrato che gli inibitori moderati del CYP3A (ad esempio diltiazem e verapamil) possono aumentare l’area sotto la curva farmacocinetica (AUC) del brigatinib di circa il 40%. Non è necessario alcun aggiustamento della dose quando Alunbrig® viene somministrato in combinazione con inibitori moderati del CYP3A. Tuttavia, i pazienti devono essere attentamente monitorati quando Alunbrig® viene somministrato contemporaneamente a inibitori moderati del CYP3A.

Si deve evitare il consumo di pompelmo o succo di pompelmo, poiché ciò potrebbe aumentare la concentrazione plasmatica di brigatinib (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Inibitori del CYP2C8. Studi in vitro hanno dimostrato che il brigatinib è un substrato del CYP2C8. In soggetti sani, la somministrazione concomitante di dosi ripetute di gemfibrozil, un potente inibitore del CYP2C8, 600 mg due volte al giorno, con una dose singola di brigatinib da 90 mg ha ridotto la Cmax del brigatinib del 41%, l’AUC0–INF del 12% e l’AUC0–120 del 15% rispetto alla monoterapia con brigatinib alla dose di 90 mg al giorno. L’effetto del gemfibrozil sulla farmacocinetica del brigatinib non è clinicamente rilevante e il meccanismo alla base della riduzione dell’esposizione al brigatinib è sconosciuto. Non è necessario alcun aggiustamento della dose quando somministrato concomitantemente a potenti inibitori del CYP2C8.

Inibitori del P-gp e del BCRP. Studi in vitro hanno dimostrato che il brigatinib è un substrato della glicoproteina-P (P-gp) e della proteina di resistenza al cancro della mammella (BCRP). Considerando che il brigatinib mostra alta solubilità e alta permeabilità, l’inibizione del P-gp e del BCRP non determina variazioni clinicamente significative nell’esposizione sistemica al brigatinib. Non è necessario alcun aggiustamento della dose quando Alunbrig® viene somministrato concomitantemente a inibitori del P-gp e del BCRP.

Sostanze che possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di brigatinib

Induttori del CYP3A. In soggetti sani, la somministrazione concomitante di dosi ripetute di rifampicina, un potente induttore del CYP3A, 600 mg due volte al giorno, con una dose singola di brigatinib da 180 mg ha ridotto la Cmax del brigatinib del 60%, l’AUC0–INF dell’80% (cinque volte inferiore) e l’AUC0–120 dell’80% (cinque volte inferiore) rispetto alla monoterapia con brigatinib alla dose di 180 mg al giorno. Si deve evitare la somministrazione concomitante del medicinale Alunbrig® con potenti induttori del CYP3A, inclusi rifampicina, carbamazepina, fenitoina, rifabutina, fenobarbital e erba di San Giovanni (iperico).

La modellizzazione fisiologicamente basata della farmacocinetica ha dimostrato che gli induttori moderati del CYP3A possono ridurre l’area sotto la curva farmacocinetica (AUC) del brigatinib di circa il 50%. Si deve evitare la somministrazione concomitante di Alunbrig® con induttori moderati del CYP3A, inclusi, tra gli altri, efavirenz, modafinil, bosentan, etravirina e nafcillina. Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante di induttori moderati del CYP3A, la dose di Alunbrig® può essere aumentata a passi di 30 mg dopo 7 giorni di trattamento con la dose corrente di Alunbrig®, in base alla tollerabilità, fino a un massimo del doppio della dose di Alunbrig® precedentemente tollerata prima dell’inizio dell’induttore moderato del CYP3A. Dopo la sospensione dell’induttore moderato del CYP3A, si deve ripristinare la somministrazione di Alunbrig® alla dose precedentemente tollerata.

Sostanze le cui concentrazioni plasmatiche possono essere modificate dall’effetto del brigatinib

Substrati del CYP3A. Studi in vitro sugli epatociti hanno dimostrato che il brigatinib è un induttore del CYP3A4. In pazienti con cancro, la somministrazione concomitante di dosi giornaliere multiple di 180 mg di Alunbrig® con una singola dose orale di 3 mg di midazolam, un sensibile substrato del CYP3A, ha ridotto la Cmax del midazolam del 16%, l’AUC0-INF del 26% e l’AUC0-last del 30% rispetto ai valori ottenuti con la sola somministrazione orale di 3 mg di midazolam. Il brigatinib può ridurre i livelli plasmatici di medicinali somministrati contemporaneamente e metabolizzati principalmente dal CYP3A. Pertanto, si deve evitare la somministrazione concomitante del medicinale Alunbrig® con substrati del CYP3A con un ristretto indice terapeutico (ad esempio alfentanil, fentanil, chinidina, ciclosporina, sirolimus, tacrolimus), poiché la loro efficacia potrebbe ridursi.

Alunbrig® può inoltre indurre altri enzimi e trasportatori (ad esempio CYP2C, P-gp) attraverso gli stessi meccanismi responsabili dell’induzione del CYP3A (ad esempio attivazione del recettore PXR).

Substrati dei trasportatori. La somministrazione concomitante di brigatinib con substrati del P-gp (ad esempio digossina, dabigatran, colchicina, pravastatina), della proteina di resistenza al cancro della mammella (BCRP) (ad esempio metotrexato, rosuvastatina, sulfasalazina), del trasportatore di cationi organici 1 (OCT1), della proteina di efflusso di farmaci e tossine 1 (MATE1) e 2K (MATE2K) può aumentare le concentrazioni plasmatiche di questi agenti. Quando Alunbrig® viene somministrato concomitantemente con substrati di questi trasportatori con un ristretto indice terapeutico (ad esempio digossina, dabigatran, metotrexato), i pazienti devono essere attentamente monitorati.

Caratteristiche particolari di impiego.

Reazioni avverse polmonari. Nei pazienti che ricevono Alunbrig^®, possono verificarsi reazioni avverse gravi, potenzialmente letali e letali a carico del polmone, comprese quelle indicative di polmonite interstiziale/pneumonite (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

La maggior parte delle reazioni avverse polmonari si sono verificate entro i primi 7 giorni di trattamento. Le reazioni avverse polmonari di grado 1-2 si sono risolte con l’interruzione del trattamento o la modifica della dose. L’età avanzata e un intervallo più breve (meno di 7 giorni) tra l’ultima dose di crizotinib e la prima dose di Alunbrig^® sono risultati associati a un aumento della frequenza di tali reazioni avverse polmonari. Tali fattori devono essere considerati quando si prescrive la terapia con Alunbrig^®. I pazienti con anamnesi di polmonite interstiziale o pneumonite da farmaci sono stati esclusi dagli studi clinici.

In alcuni pazienti, la pneumonite si è manifestata in un momento successivo durante il trattamento con Alunbrig^®.

I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di nuovi sintomi o peggioramento di sintomi a carico dell’apparato respiratorio (dispnea, tosse, ecc.), specialmente durante la prima settimana di trattamento. Qualsiasi paziente che sviluppi segni di pneumonite in concomitanza con un peggioramento dei sintomi respiratori richiede un’immediata valutazione. In caso di sospetta pneumonite, l’assunzione di Alunbrig^® deve essere interrotta e il paziente deve essere valutato per escludere altre cause dei sintomi (ad esempio embolia polmonare, progressione tumorale, polmonite infettiva, ecc.). La dose deve essere modificata di conseguenza (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Ipertensione arteriosa. Nei pazienti che ricevono Alunbrig^® sono stati riportati casi di ipertensione arteriosa (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Durante il trattamento con Alunbrig^®, la pressione arteriosa deve essere monitorata regolarmente. L’ipertensione arteriosa deve essere trattata in conformità con le raccomandazioni standard per il controllo della pressione arteriosa. La frequenza cardiaca deve essere monitorata più frequentemente se non è possibile evitare l’uso concomitante di un farmaco che può causare bradicardia. In caso di ipertensione grave (grado 3 o superiore), il trattamento con Alunbrig^® deve essere sospeso fino al ritorno dell’ipertensione a grado 1 o al valore basale. La dose deve essere modificata di conseguenza (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Bradicardia. Nei pazienti che ricevono Alunbrig^® sono stati riportati casi di bradicardia (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Alunbrig^® deve essere usato con cautela in associazione con altri farmaci che possono causare bradicardia. È necessario monitorare regolarmente la frequenza cardiaca e la pressione arteriosa.

In caso di bradicardia sintomatica, il trattamento con Alunbrig^® deve essere sospeso e devono essere valutati i farmaci concomitanti che possono causare bradicardia. Dopo la risoluzione, la dose deve essere modificata di conseguenza (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). In caso di bradicardia potenzialmente letale, se non viene identificato alcun farmaco concomitante che possa causarla, o in caso di recidiva, il trattamento con Alunbrig^® deve essere interrotto (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Disturbi visivi. Nei pazienti che ricevono Alunbrig^® sono stati riportati casi di disturbi visivi (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Si deve raccomandare ai pazienti di segnalare qualsiasi disturbo visivo. In caso di comparsa di nuovi sintomi o peggioramento di sintomi gravi a carico dell’apparato visivo, si deve considerare la possibilità di una visita oculistica e una riduzione della dose (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Aumento della creatinfosfochinasi (CPK). Nei pazienti che ricevono Alunbrig^® sono stati riportati casi di aumento dei livelli di CPK (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Si deve raccomandare ai pazienti di segnalare qualsiasi episodio di dolore muscolare inspiegabile, sensibilità o debolezza. Durante il trattamento con Alunbrig^®, i livelli di CPK devono essere monitorati regolarmente. Se l’aumento dei livelli di CPK è significativo e associato a dolore muscolare o debolezza, l’assunzione di Alunbrig^® deve essere sospesa e la dose deve essere modificata di conseguenza (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Aumento dei livelli degli enzimi pancreatici. Nei pazienti che ricevono Alunbrig^® sono stati riportati casi di aumento dei livelli di amilasi e lipasi (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Durante il trattamento con Alunbrig^®, i livelli di amilasi e lipasi devono essere monitorati regolarmente. In caso di deviazioni significative dei parametri di laboratorio, l’assunzione di Alunbrig^® deve essere sospesa e la dose deve essere modificata di conseguenza (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Epatotossicità. Nei pazienti che ricevono Alunbrig^® sono stati riportati casi di aumento dei livelli degli enzimi epatici [aspartato aminotrasferasi (AST), alanina aminotrasferasi (ALT)] e della bilirubina (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Prima dell’inizio del trattamento con Alunbrig^®, si deve valutare la funzionalità epatica, compresi i livelli di AST, ALT e bilirubina totale, e successivamente questi esami devono essere ripetuti ogni due settimane durante i primi 3 mesi di trattamento. Successivamente, questi test devono essere eseguiti periodicamente. In caso di deviazioni significative dei parametri di laboratorio, il trattamento deve essere sospeso e la dose deve essere modificata di conseguenza (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Iperglicemia. Nei pazienti trattati con Alunbrig^® sono stati riportati casi di aumento della glicemia sierica. Prima dell’inizio del trattamento con Alunbrig^®, si deve verificare il livello di glicemia a digiuno e questo esame deve essere ripetuto periodicamente durante il trattamento.

Se necessario, si deve iniziare o ottimizzare il trattamento ipoglicemizzante. Se non si riesce a ottenere un adeguato controllo glicemico con un’ottimale terapia farmacologica, l’assunzione di Alunbrig^® deve essere sospesa fino al raggiungimento del controllo glicemico: dopo la normalizzazione, si può considerare una riduzione della dose, come descritto nella tabella 5, oppure l’interruzione definitiva del trattamento con Alunbrig^®.

Interazioni tra medicinali. Si deve evitare l’uso concomitante di Alunbrig^® con inibitori potenti del CYP3A. Se non è possibile evitare l’uso concomitante di inibitori forti del CYP3A, la dose di Alunbrig^® deve essere ridotta da 180 mg a 90 mg o da 90 mg a 60 mg. Dopo l’interruzione dell’inibitore forte del CYP3A, si deve riprendere il trattamento con Alunbrig^® alla dose ben tollerata prima dell’inizio dell’inibitore forte del CYP3A.

Si deve evitare l’uso concomitante di Alunbrig^® con induttori forti e moderati del CYP3A (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Se non è possibile evitare l’uso concomitante di induttori moderati del CYP3A, la dose di Alunbrig^® può essere aumentata a passi di 30 mg dopo 7 giorni di trattamento con la dose corrente di Alunbrig^®, in base alla tollerabilità, fino a un massimo del doppio della dose di Alunbrig^® tollerata prima dell’inizio dell’induttore moderato del CYP3A. Dopo l’interruzione dell’induttore moderato del CYP3A, il trattamento con Alunbrig^® deve essere ripreso alla dose tollerata prima dell’inizio dell’induttore moderato del CYP3A.

Fotosensibilità e fotodermatosi.

Nei pazienti che hanno assunto Alunbrig^® è stata osservata fotosensibilità alla luce solare (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Si deve raccomandare ai pazienti di evitare l’esposizione prolungata al sole durante il trattamento con Alunbrig^® e per almeno 5 giorni dopo l’interruzione del trattamento. Durante l’esposizione all’aria aperta, si deve raccomandare ai pazienti di indossare un cappello e abbigliamento protettivo e di utilizzare una crema solare ad ampio spettro UVA/UVB e un balsamo per le labbra (SPF ≥ 30) per proteggersi da potenziali scottature solari. In caso di reazioni gravi di fotosensibilità (≥ grado 3), Alunbrig^® deve essere sospeso. La dose deve essere modificata di conseguenza (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Fertilità. Alle donne in età fertile si deve raccomandare l’uso di un metodo contraccettivo efficace non ormonale durante il trattamento con Alunbrig^® e per almeno 4 mesi dopo l’assunzione dell’ultima dose. Agli uomini con partner in età fertile si deve raccomandare l’uso di un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo l’assunzione dell’ultima dose di Alunbrig^® (vedere la sezione «Gravidanza e allattamento»). Lattosio. Alunbrig^® contiene monoidrato di lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza di lattasi o malassorbimento di glucosio e galattosio non devono assumere questo medicinale.

Sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè essenzialmente “senza sodio”.

Gravidanza e allattamento.

Donne in età fertile / contraccezione negli uomini e nelle donne.

Alle donne in età fertile che ricevono Alunbrig^® si deve raccomandare di evitare la gravidanza e agli uomini che ricevono Alunbrig^® di non procreare durante il trattamento. Alle donne in età fertile si deve raccomandare l’uso di un metodo contraccettivo efficace non ormonale durante il trattamento con Alunbrig^® e per almeno 4 mesi dopo l’assunzione dell’ultima dose. Agli uomini con partner in età fertile si deve raccomandare l’uso di un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo l’assunzione dell’ultima dose di Alunbrig^®.

Gravidanza.

L’uso di Alunbrig^® in donne in stato di gravidanza può causare danni al feto. Studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva.

Non esistono dati clinici sull’uso di Alunbrig^® in donne in gravidanza. Alunbrig^® non deve essere usato durante la gravidanza, salvo nei casi in cui lo stato clinico della madre richieda il trattamento con questo farmaco. Se Alunbrig^® viene somministrato durante la gravidanza o se una paziente rimane incinta durante il trattamento, essa deve essere informata del potenziale rischio per il feto.

Allattamento.

Non è noto se Alunbrig^® venga escreto nel latte materno. I dati disponibili non escludono la possibilità di escrezione nel latte materno. Durante il trattamento con Alunbrig^®, l’allattamento al seno deve essere interrotto.

Fertilità.

Non esistono dati clinici sull’effetto di Alunbrig^® sulla fertilità umana. Studi di tossicità con somministrazione ripetuta nei maschi animali indicano che Alunbrig^® può ridurre la fertilità negli uomini. L’importanza clinica di questi dati sulla fertilità umana non è nota.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Alunbrig^® ha un’influenza trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, durante la guida o l’uso di macchinari si deve prestare cautela, poiché durante il trattamento con Alunbrig^® nei pazienti possono verificarsi disturbi visivi, capogiri o affaticamento.

Mode di somministrazione e dosi

Il trattamento con Alunbrig® deve essere iniziato e monitorato da un medico esperto nell'uso di farmaci antineoplastici.

Lo stato ALK-positivo del carcinoma polmonare non a piccole cellule (CPNPC) deve essere confermato prima di iniziare la terapia con Alunbrig®. Per l'identificazione dei pazienti con CPNPC ALK-positivo, è necessario utilizzare un test analitico validato specifico per la rilevazione di ALK. I test per confermare lo stato ALK-positivo del CPNPC devono essere effettuati da laboratori che hanno dimostrato competenza nell'esecuzione di tali analisi mediante metodologie specifiche.

Dosi

La dose raccomandata iniziale di Alunbrig® è di 90 mg una volta al giorno per i primi 7 giorni, seguita dalla dose di 180 mg una volta al giorno.

Se la somministrazione di Alunbrig® viene interrotta per 14 giorni o più per motivi diversi dalle reazioni avverse, il trattamento deve essere ripreso alla dose di 90 mg una volta al giorno per 7 giorni prima di aumentare nuovamente la dose alla dose precedentemente ben tollerata.

Se si salta una dose o se si verifica vomito dopo l’assunzione della dose, non deve essere assunta una dose supplementare; la dose successiva deve essere assunta secondo il programma previsto.

Il trattamento deve essere proseguito finché persiste un beneficio clinico.

Adeguatezza della dose

Può rendersi necessaria l’interruzione temporanea del trattamento o la riduzione della dose a causa della tollerabilità e sicurezza individuale. I livelli raccomandati di riduzione della dose di Alunbrig® sono riportati nella Tabella 5.

Tabella 5. Livelli raccomandati di riduzione della dose di Alunbrig®

L'uso del medicinale Alunbrig® deve essere interrotto definitivamente se il paziente non è in grado di tollerare la dose di 60 mg una volta al giorno.

Le raccomandazioni per la modifica della dose di Alunbrig® per il controllo delle reazioni avverse sono riportate nella tabella 6.

Tabella 6. Modifiche della dose raccomandate di Alunbrig® in caso di reazioni avverse

*Secondo i criteri generali di terminologia per la classificazione degli effetti indesiderati del National Cancer Institute degli Stati Uniti. Versione 4.0 (NCI CTCAE, versione 4).

Popolazioni particolari

Pazienti anziani

I dati limitati sulla sicurezza (vedi sezione «Effetti indesiderati») e sull’efficacia dell’uso di Alunbrig® nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni indicano che i pazienti anziani non richiedono aggiustamenti della dose. Non sono disponibili dati sull’uso del medicinale nei pazienti di età pari o superiore a 85 anni.

Alterazioni della funzionalità epatica

I pazienti con compromissione epatica lieve (classe A secondo la scala di Child-Pugh) o moderata (classe B secondo la scala di Child-Pugh) non richiedono aggiustamenti della dose di Alunbrig®. Ai pazienti con compromissione epatica grave (classe C secondo la scala di Child-Pugh) si raccomanda una dose iniziale ridotta di 60 mg una volta al giorno per i primi 7 giorni, seguita da una dose di 120 mg una volta al giorno (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Alterazioni della funzionalità renale

I pazienti con compromissione renale lieve o moderata (velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) ≥ 30 ml/min) non richiedono aggiustamenti della dose di Alunbrig®. Ai pazienti con compromissione renale grave (eGFR < 30 ml/min) si raccomanda una dose iniziale ridotta di 60 mg una volta al giorno per i primi 7 giorni, seguita da una dose di 90 mg una volta al giorno (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). I pazienti con compromissione renale grave richiedono un attento monitoraggio per la comparsa di nuovi sintomi o il peggioramento di sintomi preesistenti a carico dell’apparato respiratorio, che potrebbero indicare una pneumonite/infiammazione polmonare interstiziale (ad esempio dispnea, tosse), specialmente durante la prima settimana di trattamento (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Modalità di somministrazione

Alunbrig® è destinato alla somministrazione orale. Le compresse devono essere inghiottite intere con acqua. Alunbrig® può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Si deve evitare l’assunzione di pompelmo o succo di pompelmo, poiché possono aumentare la concentrazione plasmatica di brigatinib (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Popolazione pediatrica.
La sicurezza e l’efficacia dell’uso del medicinale Alunbrig® nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. I dati non sono disponibili.

Sovradosaggio.

Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio con il medicinale Alunbrig®. In caso di sovradosaggio, si deve monitorare il paziente per la comparsa di effetti indesiderati (vedi sezione «Effetti indesiderati») e fornire un trattamento di supporto appropriato.

Reazioni avverse.

Le reazioni avverse più comuni (≥ 25 %) osservate nei pazienti trattati con Alunbrig® alle dosi raccomandate sono state: aumento dei livelli di AST, aumento della CPK, iperglicemia, aumento della lipasi, iperinsulinemia, diarrea, aumento dei livelli di ALT, aumento dell'amilasi, anemia, nausea, affaticamento, ipofosfatemia, riduzione del numero di linfociti, tosse, aumento della fosfatasi alcalina, allungamento del tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT), eruzioni cutanee, mialgia, cefalea, ipertensione arteriosa, riduzione del numero di leucociti, dispnea e vomito.

Le reazioni avverse serie più comuni (> 2 %) osservate nei pazienti trattati con Alunbrig® alle dosi raccomandate, escludendo gli eventi correlati alla progressione neoplastica, sono state polmonite, pneumonite, dispnea e febbre.

Di seguito sono riportati i dati sugli effetti di Alunbrig® osservati con le posologie raccomandate in tre studi clinici: uno studio di Fase 3 (ALTA 1L) su pazienti con NSCLC ALK-positivo avanzato mai trattati in precedenza con un inibitore di ALK (N = 136), uno studio di Fase 2 (ALTA) su pazienti con NSCLC ALK-positivo in progressione dopo crizotinib (N = 110) e uno studio di Fase 1/2 con escalation di dose e studio allargato su pazienti con neoplasie solide in progressione (N = 28). Durante questi studi, la durata media dell'esposizione ai pazienti trattati con Alunbrig® alla posologia raccomandata è stata di 21,8 mesi.

Le reazioni avverse riportate sono elencate nella Tabella 3 e classificate per sistemi e organi e per frequenza di occorrenza. La frequenza è definita come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 - < 1/10) e non comune (≥ 1/1000 - < 1/100). All'interno di ogni gruppo, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di frequenza.

Tabella 3. Reazioni avverse osservate nei pazienti trattati con Alunbrig® alla dose di 180 mg (N = 274) (secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events - CTCAE, versione 4.03)

Descrizione di reazioni avverse specifiche Reazioni avverse polmonari

Nello studio ALTA 1L, l’insorgenza precoce di ILH/pneumonite di qualsiasi grado si è verificata nel 2,9% dei pazienti (entro 8 giorni), mentre ILH/pneumonite di grado 3-4 si è verificata nel 2,2% dei pazienti. Non sono stati registrati casi letali di ILH/pneumonite. Inoltre, nel 3,7% dei pazienti la pneumonite si è manifestata in una fase tardiva del trattamento.

Nello studio ALTA, il 6,4% dei pazienti ha manifestato reazioni avverse polmonari di qualsiasi grado, inclusi ILH/pneumonite, polmonite e dispnea, all’inizio del trattamento (entro 9 giorni, mediana dell’insorgenza: 2 giorni); il 2,7% dei pazienti ha avuto reazioni avverse polmonari di grado 3-4, e 1 paziente (0,5%) ha avuto una polmonite fatale. In seguito allo sviluppo di reazioni avverse polmonari di grado 1-2, le misure adottate hanno incluso l’interruzione del trattamento con Alunbrig® seguita da ripresa del trattamento o riduzione della dose. Reazioni avverse polmonari precoci sono state osservate anche nei pazienti (N = 137) arruolati nello studio di aumento del dosaggio (studio 101), inclusi tre casi fatali (ipossia, sindrome da distress respiratorio acuto e polmonite). Inoltre, il 2,3% dei pazienti nello studio ALTA ha manifestato pneumonite in una fase successiva del trattamento, con due pazienti che hanno avuto pneumonite di grado 3 (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e dosaggio» e «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego»).

Pazienti anziani

Sono state riportate reazioni avverse polmonari precoci nel 10,1% dei pazienti di età ≥ 65 anni, rispetto al 3,1% dei pazienti sotto i 65 anni.

Ipertensione

È stata osservata ipertensione arteriosa nel 30% dei pazienti trattati con Alunbrig® alla dose di 180 mg, di cui l’11% con ipertensione di grado 3. Con la dose di 180 mg, l’1,5% dei pazienti ha richiesto una riduzione della dose. In tutti i pazienti, la pressione arteriosa sistolica e diastolica media è aumentata nel tempo (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e dosaggio» e «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego»).

Bradicardia

È stata riportata bradicardia nell’8,4% dei pazienti trattati con Alunbrig® alla dose di 180 mg.

Una frequenza cardiaca inferiore a 50 battiti al minuto è stata osservata nell’8,4% dei pazienti trattati con la dose di 180 mg (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e dosaggio» e «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego»).

Disturbi visivi

Reazioni avverse oculari sono state osservate nel 14% dei pazienti trattati con Alunbrig® alla dose di 180 mg. Tra queste, sono stati segnalati tre eventi di grado 3 (1,1%), inclusi edema maculare e cataratta.

La dose è stata ridotta a causa di disturbi visivi in due pazienti (0,7%) trattati con la dose di 180 mg (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e dosaggio» e «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego»).

Neuropatia periferica

La neuropatia periferica è stata osservata nel 20% dei pazienti trattati con la dose di 180 mg. Il 33% dei pazienti è guarito dalla neuropatia periferica. La durata mediana della neuropatia periferica è stata di 6,6 mesi, con una durata massima di 28,9 mesi.

Aumento dei livelli di creatinfosfochinasi (CPK)

Negli studi ALTA 1L e ALTA, un aumento dei livelli di CPK è stato osservato nel 64% dei pazienti trattati con Alunbrig® alla dose di 180 mg. L’incidenza di aumenti di CPK di grado 3-4 è stata del 18%. La mediana del tempo all’insorgenza dell’aumento di CPK è stata di 28 giorni.

La dose è stata ridotta a causa dell’aumento di CPK nel 10% dei pazienti trattati con la dose di 180 mg (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e dosaggio» e «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego»).

Aumento dei livelli degli enzimi pancreatici

Un aumento dei livelli di amilasi e lipasi è stato osservato rispettivamente nel 47% e nel 54% dei pazienti trattati con Alunbrig® alla dose di 180 mg. L’incidenza di aumenti di amilasi e lipasi di grado 3-4 è stata rispettivamente del 7,7% e del 15%. La mediana del tempo all’insorgenza dell’aumento di amilasi e lipasi è stata rispettivamente di 16 e 29 giorni.

La dose è stata ridotta a causa dell’aumento di lipasi e amilasi rispettivamente nel 4,7% e nel 2,9% dei pazienti trattati con la dose di 180 mg (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e dosaggio» e «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego»).

Aumento dei livelli degli enzimi epatici

Un aumento dei livelli di ALT e AST è stato osservato rispettivamente nel 49% e nel 68% dei pazienti trattati con Alunbrig® alla dose di 180 mg. L’incidenza di aumenti di ALT e AST di grado 3-4 è stata rispettivamente del 4,7% e del 3,6%.

La dose è stata ridotta a causa dell’aumento di ALT e AST rispettivamente nello 0,7% e nell’1,1% dei pazienti trattati con la dose di 180 mg (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e dosaggio» e «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego»).

Iperglicemia

È stata osservata iperglicemia nel 61% dei pazienti. Iperglicemia di grado 3 si è verificata nel 6,6% dei pazienti.

Nessun paziente ha richiesto riduzione della dose a causa di iperglicemia.

Fotosensibilità e fotodermatosi

Un’analisi combinata di sette studi clinici con dati provenienti da 804 pazienti trattati con Alunbrig® a diverse dosi ha mostrato che fotosensibilità e fotodermatosi si sono verificate nel 5,8% dei pazienti, con il 0,7% di eventi di grado 3-4. La dose è stata ridotta nello 0,4% dei pazienti (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e dosaggio» e «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione. Non richiede condizioni particolari di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini!

Confezionamento.

Alunbrig® compresse rivestite con film, 30 mg: 14 compresse in un blister; 2 blister in una confezione di cartone;

Alunbrig® compresse rivestite con film, 90 mg: 7 compresse in un blister; 4 blister in una confezione di cartone;

Alunbrig® compresse rivestite con film, 180 mg: 7 compresse in un blister; 4 blister in una confezione di cartone.

Categoria di prescrivibilità. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Takeda Ireland Limited, Irlanda / Takeda Ireland Limited, Ireland.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Bray Business Park, Kilruddery, Co. Wicklow, A98 CD 36, Irlanda / Bray Business Park, Kilruddery, Co. Wicklow, A98 CD 36, Ireland.

FOGLIO ILLUSTRATIVO

per l’uso medicinale del medicinale

ALUNBRIG®

(ALUNBRIG®)

Composizione:

Principio attivo: brigatinib;

1 compressa contiene 30 mg o 90 mg o 180 mg di brigatinib;

Eccipienti: lattosio monoidrato; cellulosa microcristallina (PH-102); sodio carbossimetilamido (tipo A); biossido di silicio colloidale idrofobo; magnesio stearato (di origine vegetale);

Coating pellicolare: Opartry II bianco*.

* Composizione di Opartry II bianco: talco, polietilenglicole, alcool polivinilico, biossido di titanio (E171).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

compresse rivestite con film da 30 mg: forma rotonda, colore da bianco a quasi bianco, con impresso «U3» su un lato e senza impresso sull'altro lato; compresse rivestite con film da 90 mg: forma ovale, colore da bianco a quasi bianco, con impresso «U7» su un lato e senza impresso sull'altro lato; compresse rivestite con film da 180 mg: forma ovale, colore da bianco a quasi bianco, con impresso «U13» su un lato e senza impresso sull'altro lato.

Categoria farmacoterapeutica.

Farmaci antineoplastici e immunomodulatori. Agenti antitumorali. Altri agenti antineoplastici. Inibitori della proteina chinasi. Brigatinib.

Codice ATC L01E D04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione. Alunbrig® è un inibitore della tirosina chinasi le cui principali moleste sono la chinasi del linfoma anaplastico (ALK), l'oncogene c-ros 1 (ROS1) e il recettore del fattore di crescita simile all'insulina 1 (IGF-1R). Negli studi *in vitro* e *in vivo*, il brigatinib ha inibito l'autofosforilazione di ALK e la fosforilazione mediata da ALK del substrato STAT3.

Negli studi in vitro, il brigatinib ha inibito la proliferazione di linee cellulari che esprimono le proteine ricombinanti EML4-ALK e NPM-ALK, dimostrando un'inibizione dose-dipendente della crescita del xenotrapianto di carcinoma polmonare non a piccole cellule (CPNPC) positivo per EML4-ALK in modelli murini. Negli studi in vitro e in vivo, il brigatinib ha inibito la vitalità cellulare in cellule che esprimono forme mutate di EML4-ALK associate a resistenza agli inibitori di ALK, inclusi i mutanti G1202R e L1196M.

Elettrofisiologia cardiaca. Nello studio 101, il potenziale di allungamento dell'intervallo QT con Alunbrig® è stato valutato in 123 pazienti con neoplasie maligne in progressione dopo somministrazione di brigatinib alle dosi da 30 mg a 240 mg una volta al giorno. La massima variazione media dell'intervallo QTcF (intervallo QT corretto secondo la formula di Fridericia) rispetto al basale è risultata inferiore a 10 ms. L’analisi dell’esposizione QT non ha evidenziato un allungamento del QTc dipendente dalla concentrazione.

Efficacia e sicurezza clinica. ALTA 1L . La sicurezza e l'efficacia di Alunbrig® sono state valutate in uno studio multicentrico randomizzato (1:1), in aperto, ALTA 1L, su 275 pazienti adulti con CPNPC avanzato ALK-positivo che non avevano precedentemente ricevuto terapia mirata contro ALK. I criteri di inclusione prevedevano la conferma della traslocazione ALK mediante test diagnostici locali standard e uno stato funzionale (PS) compreso tra 0 e 2 secondo la scala ECOG. Lo studio ha incluso pazienti precedentemente sottoposti ad un massimo di un ciclo di chemioterapia per carcinoma localmente avanzato o metastatico. Sono stati inclusi anche pazienti neurologicamente stabili con metastasi nel sistema nervoso centrale (SNC), trattate o non trattate, comprese le metastasi leptomeningee. Sono stati esclusi i pazienti con anamnesi di malattia polmonare interstiziale, pneumonite farmaco-indotta o pneumonite da radioterapia.

I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere Alunbrig® alla dose di 180 mg una volta al giorno con una fase iniziale di 7 giorni alla dose di 90 mg una volta al giorno (N = 137) oppure crizotinib alla dose di 250 mg per via orale due volte al giorno (N = 138). La stratificazione è stata effettuata in base alla presenza o assenza di metastasi cerebrali e alla precedente chemioterapia per malattia localmente avanzata o metastatica (sì/no).

Ai pazienti del braccio crizotinib in cui si è verificato un progresso della malattia è stato offerto il passaggio incrociato al trattamento con Alunbrig®. Dei 121 pazienti randomizzati al braccio crizotinib e che hanno interrotto il trattamento sperimentale al momento dell'analisi finale, 99 (82%) hanno ricevuto una successiva terapia con inibitori tirosina chinasi ALK. Ottanta (66%) dei pazienti randomizzati al braccio crizotinib hanno ricevuto un successivo trattamento con Alunbrig®, compresi 65 (54%) pazienti che sono stati effettivamente passati a un altro trattamento nello studio.

Il punto primario di valutazione è stata la sopravvivenza libera da progressione (PFS), valutata da un comitato indipendente di valutazione in cieco (BIRC) secondo i criteri RECIST (versione 1.1). Gli ulteriori endpoint valutati dal BIRC includevano la frequenza confermata di risposta obiettiva (ORR), la durata della risposta (DoR), il tempo alla risposta, la frequenza di controllo della malattia (DCR), l'ORR intracranica, la PFS intracranica e la DoR intracranica. Gli outcome valutati dagli investigatori includevano la PFS e la sopravvivenza globale.

Le caratteristiche demografiche e cliniche basali nello studio ALTA 1L erano le seguenti: età mediana 59 anni (intervallo da 27 a 89; il 32% aveva 65 anni o più), il 59% di razza caucasica e il 39% di razza mongoloide, il 55% erano donne, il 39% aveva PS 0 ECOG e il 56% PS 1 ECOG, il 58% non aveva mai fumato, il 93% aveva malattia allo stadio IV, il 96% aveva adenocarcinoma, il 30% presentava metastasi cerebrali al basale, il 14% aveva precedentemente ricevuto radioterapia cerebrale e il 27% aveva ricevuto chemioterapia. Le sedi di metastasi extratoracica includevano il cervello (30% dei pazienti), le ossa (31% dei pazienti) e il fegato (20% dei pazienti). L’intensità media relativa della dose di Alunbrig® è stata del 97%, mentre per crizotinib è stata del 99%.

All’analisi primaria, effettuata con una durata media di osservazione di 11 mesi, nel braccio Alunbrig® dello studio ALTA 1L è stato raggiunto l’endpoint primario, ovvero un miglioramento statisticamente significativo della PFS valutata dal BIRC.

Un’analisi intermedia di efficacia, pianificata dal protocollo, è stata condotta alla data di chiusura del database (28 giugno 2019), con una mediana di follow-up di 24,9 mesi nel braccio Alunbrig®. La mediana della PFS valutata dal BIRC nella popolazione ITT è stata di 24 mesi nel braccio Alunbrig® e di 11 mesi nel braccio crizotinib (hazard ratio 0,49 [95% CI (0,35; 0,68)], p < 0,0001).

Di seguito sono riportati i risultati dell’analisi finale pianificata dal protocollo, con data dell’ultimo aggiornamento del 29 gennaio 2021 e mediana di follow-up successivo di 40,4 mesi nel braccio Alunbrig®.

Tabella 1: Risultati della valutazione dell'efficacia ottenuti nello studio ALTA 1L (popolazione ITT (popolazione per la valutazione di tutti i pazienti randomizzati))

BIRC — Comitato indipendente di valutazione in cieco; NE — Non valutabile; IC — Intervallo di confidenza.

I risultati riportati in questa tabella si basano sull'analisi finale dell'efficacia con data dell'ultimo aggiornamento informativo del 29 gennaio 2021.

a Durata del follow-up complessivo dello studio.

b Include 3 pazienti sottoposti a radioterapia palliativa cerebrale.

c Include 9 pazienti sottoposti a radioterapia palliativa cerebrale.

d Stratificato per presenza di metastasi al Sistema Nervoso Centrale (SNC) al basale e per chemioterapia precedente per malattia localmente avanzata o metastatica, rispettivamente per il test logaritmico e per il test di Cochran-Mantel-Haenszel.

e Secondo il test di Cochran-Mantel-Haenszel.

f Ai pazienti del braccio trattati con crizotinib nei quali si è verificato un progressione della malattia è stato offerto il passaggio incrociato al trattamento con Alunbrig®.

Tabella 2: Valutazione BIRC dell'efficacia intracranica nei pazienti dello studio ALTA 1L

IC — intervallo di confidenza, NC — non calcolabile

I risultati riportati in questa tabella si basano sull'analisi finale di efficacia con data dell'ultima informazione disponibile per il follow-up dell'ultimo paziente al 29 gennaio 2021.

a Stratificato per la presenza di chemioterapia precedente per malattia localmente avanzata o metastatica per il test log-rank e il test di Cochran-Mantel-Haenszel, rispettivamente.

b Secondo il test di Cochran-Mantel-Haenszel.

c Misurato dalla data della prima risposta intracranica confermata alla data di progressione della malattia intracranica (nuove lesioni intracraniche, aumento del diametro delle lesioni intracraniche ≥ 20% rispetto al valore minimo, o progressione definita delle lesioni intracraniche non bersaglio) o morte o censura.

d Misurato dalla data della randomizzazione alla data di progressione della malattia intracranica (nuove lesioni intracraniche, aumento del diametro delle lesioni intracraniche ≥ 20% rispetto al valore minimo, o progressione definita delle lesioni intracraniche non bersaglio) o morte o censura.

e Include 1 paziente con terapia radiante palliativa al cervello.

f Include 3 pazienti con terapia radiante palliativa al cervello.

ALTA . La sicurezza e l'efficacia del medicinale Alunbrig **®** sono state valutate in uno studio randomizzato (1:1), aperto, multicentrico, ALTA, su 222 pazienti adulti con NSCLC positivo per ALK localmente avanzato o metastatico, con progressione dopo terapia con crizotinib. Lo studio ha arruolato pazienti con riarrangiamento del gene ALK confermato mediante test validato, stato funzionale ECOG 0-2 e trattamento chemioterapico precedente. Sono stati inclusi anche pazienti con metastasi nel sistema nervoso centrale (SNC), a condizione che fossero neurologicamente stabili e non richiedessero un aumento della dose di corticosteroidi. Sono stati esclusi i pazienti con anamnesi di malattia polmonare interstiziale (ILD) o pneumonite indotta da farmaci.

I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 per ricevere il medicinale Alunbrig ® alla dose di 90 mg una volta al giorno (schema da 90 mg, N = 112) oppure 180 mg una volta al giorno con un periodo iniziale di 7 giorni alla dose di 90 mg una volta al giorno (schema da 180 mg, N = 110). La durata media del follow-up è stata di 22,9 mesi. La stratificazione è stata effettuata in base alla presenza o assenza di metastasi cerebrali e alla migliore risposta precedente alla terapia con crizotinib (risposta completa o parziale, qualsiasi altra risposta/sconosciuta).

Il criterio primario di efficacia era la frequenza di risposta obiettiva confermata (ORR), valutata dagli investigatori secondo i criteri RECIST (versione 1.1). I criteri secondari di efficacia includevano l'ORR confermata valutata da un comitato indipendente di revisione (IRC), il tempo per raggiungere la risposta, la sopravvivenza libera da progressione (PFS), la durata della risposta (DoR), la sopravvivenza globale e l'ORR intracranica e la DoR intracranica valutate dall'IRC.

Le caratteristiche demografiche e cliniche alla baseline nello studio ALTA erano: età media 54 anni (intervallo 18-82; il 23% aveva età ≥ 65 anni), il 67% di razza caucasica e il 31% di razza asiatica, il 57% donne, il 36% con stato funzionale ECOG 0, il 57% ECOG 1, il 7% ECOG 2, il 60% mai fumatori, il 35% ex fumatori, il 5% attuali fumatori, il 98% con malattia allo stadio IV, il 97% con adenocarcinoma, il 74% con precedente chemioterapia. Le sedi metastatiche extratoraciche più comuni includevano cervello nel 69% (di cui il 62% aveva ricevuto radioterapia cerebrale precedente), midollo osseo nel 39% e fegato nel 26%.

I risultati di efficacia ottenuti nello studio ALTA sono riassunti nella Tabella 1.

Tabella 3. Risultati di efficacia ottenuti nello studio ALTA (popolazione di tutti i pazienti, inclusi quelli che hanno abbandonato o non hanno completato il trattamento completo (popolazione ITT)):

IC = intervallo di confidenza, NE = non stimabile, NA = non applicabile.

1 Schema da 90 mg una volta al giorno;

2 180 mg una volta al giorno con una fase iniziale di 7 giorni alla dose di 90 mg una volta al giorno;

3 L'intervallo di confidenza per la ROR valutata dall'investigatore è al 97,5%, e per la ROR valutata dal COI è al 95%.

Le valutazioni del COI della ROR intracranica e della durata della risposta intracranica nei pazienti dello studio ALTA con metastasi cerebrali misurabili (diametro massimo ≥ 10 mm) al basale sono riportate nella Tabella 4.

Tabella 4. Efficacia nei pazienti con metastasi cerebrali misurabili al basale nello studio ALTA

DI = intervallo di confidenza, NE = non stimabile.

1 Schema da 90 mg una volta al giorno

2 180 mg una volta al giorno con fase iniziale di 7 giorni alla dose di 90 mg una volta al giorno

3 I casi comprendono il progresso della malattia intracranica (nuove lesioni, aumento del diametro delle lesioni intracraniche bersaglio ≥ 20% rispetto al valore più basso o evidente progressione delle lesioni intracraniche non bersaglio) o morte.

Nei pazienti con qualsiasi metastasi cerebrale all'inizio dello studio, il tasso di controllo della malattia intracranica è stato del 77,8% (IC 95% 67,2 – 86,3) nel gruppo alla dose di 90 mg (N=81) e dell'85,1% (IC 95% 75 – 92,3) nel gruppo alla dose di 180 mg (N=74).

Studio 101 . In uno studio separato di determinazione della dose, 25 pazienti con NSCLC ALK-positivo, nei quali la malattia era progredita durante un trattamento precedente con crizotinib, hanno ricevuto Alunbrig **®** alla dose di 180 mg una volta al giorno con una fase iniziale di 7 giorni alla dose di 90 mg una volta al giorno. Di questi, 19 pazienti hanno ottenuto una risposta obiettiva confermata secondo la valutazione dello sperimentatore (76%; IC 95%: 55, 91), e la mediana della durata della risposta, valutata con il metodo di Kaplan-Meier nei 19 pazienti che hanno risposto, è stata di 26,1 mesi (IC 95%: 7,9, 26,1). La mediana del PFS, valutata con il metodo di Kaplan-Meier, è stata di 16,3 mesi (IC 95%: 9,2, NE), mentre la probabilità di sopravvivenza a 12 mesi è stata dell'84,0% (IC 95%: 62,8, 93,7). Popolazione pediatrica.

L'Agenzia europea per i medicinali ha esonerato il richiedente dall'obbligo di presentare i risultati degli studi del medicinale Alunbrig ® in tutte le sottopopolazioni pediatriche di pazienti con carcinoma polmonare (carcinoma a piccole cellule e non a piccole cellule) (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Farmacocinetica.

Assorbimento. Nello studio 101, dopo somministrazione orale di una dose singola di brigatinib (30–240 mg), la mediana del tempo per raggiungere la concentrazione massima (Tmax) nei pazienti è stata di 1–4 ore dopo l'assunzione. Dopo una dose singola e allo steady state, l'esposizione sistemica è risultata proporzionale alla dose nell'intervallo di 60–240 mg una volta al giorno. Con la somministrazione ripetuta si è osservato un accumulo moderato (media geometrica del coefficiente di accumulo: da 1,9 a 2,4).

Il valore geometrico medio della Cmax di brigatinib allo steady state con le dosi di 90 mg e 180 mg una volta al giorno è stato rispettivamente di 552 e 1452 ng/ml, mentre il corrispondente valore di AUC0-τ è stato di 8165 e 20276 h·ng/ml. Brigatinib è un substrato dei trasportatori P-gp e BCRP.

In soggetti sani, l'assunzione di cibo ricco di grassi ha ridotto la Cmax di brigatinib del 13% senza effetto sull'AUC, rispetto all'assunzione a digiuno notturno. Brigatinib può essere somministrato indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Distribuzione. Brigatinib si lega moderatamente (91%) alle proteine plasmatiche umane, con un grado di legame indipendente dalla concentrazione. Il rapporto concentrazioni sangue/plasma è 0,69. Nei pazienti che ricevevano brigatinib alla dose di 180 mg una volta al giorno, il volume apparente geometrico medio di distribuzione (Vz/F) allo steady state è stato di 307 l, indicando una distribuzione moderata nei tessuti. Biotrasformazione. Studi *in vitro* hanno mostrato che brigatinib è metabolizzato principalmente da CYP2C8 e CYP3A4 e in misura minore da CYP3A5.

Dopo somministrazione orale di una dose singola di 180 mg di [14C]brigatinib in soggetti sani, la N-demetilazione e la coniugazione con cisteina sono risultate i due principali percorsi di eliminazione metabolica. Il 48%, 27% e 9,1% della dose radioattiva è stato escreto nelle urine e nelle feci come brigatinib inalterato, N-desmetil-brigatinib (AP26123) e coniugato con cisteina di brigatinib, rispettivamente.

Il brigatinib inalterato è risultato il principale componente circolante radioattivo (92%), insieme ad AP26123 (3,5%). Inoltre, negli studi in vitro è stato osservato un metabolita primario. Nei pazienti allo steady state, l'AUC di AP26123 nel plasma è risultata < 10% dell'esposizione a brigatinib. In saggi cinasici e cellulari in vitro , il metabolita AP26123 ha inibito ALK con un'attività circa 3 volte inferiore rispetto a brigatinib.

Eliminazione. Nei pazienti che ricevevano brigatinib alla dose di 180 mg una volta al giorno, il valore geometrico medio della clearance orale (CL/F) allo steady state è stato di 8,9 l/ora, mentre la mediana della semivita di eliminazione dal plasma è stata di 24 ore.

Il principale percorso di eliminazione di brigatinib è quello fecale. In sei soggetti sani di sesso maschile che hanno ricevuto una dose orale singola di 180 mg di [14C]brigatinib, il 65% della dose assunta è stato eliminato con le feci e il 25% con le urine. Il brigatinib inalterato rappresentava il 41% e l'86% della radioattività totale rispettivamente nelle feci e nelle urine, mentre il resto era costituito da metaboliti.

Popolazioni particolari. Funzionalità epatica alterata. La farmacocinetica di brigatinib è stata studiata in soggetti sani con funzionalità epatica normale (N = 9) e in pazienti con compromissione epatica lieve (classe A di Child-Pugh, N = 6), moderata (classe B di Child-Pugh, N = 6) o grave (classe C di Child-Pugh, N = 6).

Non sono state osservate differenze nella farmacocinetica di brigatinib tra soggetti sani con funzionalità epatica normale e pazienti con compromissione epatica lieve (classe A di Child-Pugh) o moderata (classe B di Child-Pugh).

L'AUC0–INF del farmaco non legato è risultata del 37% più elevata nei pazienti con compromissione epatica grave (classe C di Child-Pugh) rispetto ai soggetti sani con funzionalità epatica normale (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

\underline{ Funzionalità renale alterata. I dati dell'analisi farmacocinetica di popolazione indicano che non vi sono differenze nella farmacocinetica di brigatinib tra pazienti con funzionalità renale normale e pazienti con compromissione renale lieve o moderata [velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) ≥ 30 ml/min]. In uno studio farmacocinetico, l'AUC0–INF del farmaco non legato è risultata del 94% più elevata nei pazienti con compromissione renale grave (eGFR < 30 ml/min, N = 6) rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale (eGFR ≥ 90 ml/min, N = 8)] (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). \underline{ Razza e sesso. I dati dell'analisi farmacocinetica di popolazione indicano che razza e sesso non influenzano la farmacocinetica di brigatinib. \underline{ Età, peso corporeo e concentrazioni di albumina. I dati dell'analisi farmacocinetica di popolazione indicano che età, peso corporeo e concentrazioni di albumina non hanno un impatto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di brigatinib.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Alunbrig® in monoterapia è indicato per il trattamento di adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (CPNPC) avanzato positivo per la chinasi della linfoma anaplastica (ALK) che non hanno precedentemente ricevuto un inibitore ALK.

Alunbrig® in monoterapia è indicato per il trattamento di adulti con CPNPC positivo per ALK in progressione che hanno precedentemente ricevuto crizotinib.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti contenuti nel medicinale Alunbrig®.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Sostanze che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di brigatinib

Inibitori del CYP3A. Studi in vitro hanno dimostrato che il brigatinib è un substrato del CYP3A4/5. In soggetti sani, la somministrazione concomitante di dosi ripetute di itraconazolo, un potente inibitore del CYP3A, 200 mg due volte al giorno, con una dose singola di brigatinib da 90 mg ha aumentato la Cmax del brigatinib del 21%, l’area sotto la curva farmacocinetica AUC0–INF del 101% (raddoppiata) e l’AUC0–120 dell’82% (meno del doppio) rispetto alla monoterapia con brigatinib alla dose di 90 mg al giorno. Si deve evitare la somministrazione contemporanea del medicinale Alunbrig® con potenti inibitori del CYP3A, inclusi alcuni agenti antivirali (ad esempio indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir), antibiotici macrolidi (ad esempio claritromicina, telitromicina, troleandomicina), agenti antimicotici (ad esempio ketoconazolo, voriconazolo) e nefazodone. Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A, la dose del medicinale Alunbrig® deve essere ridotta di circa il 50% (ossia da 180 mg a 90 mg o da 90 mg a 60 mg). Dopo l’interruzione del potente inibitore del CYP3A, si deve riprendere il trattamento con Alunbrig® alla dose precedentemente ben tollerata prima dell’inizio della terapia con il potente inibitore del CYP3A.

La modellizzazione fisiologicamente basata della farmacocinetica ha dimostrato che gli inibitori moderati del CYP3A (ad esempio diltiazem e verapamil) possono aumentare l’area sotto la curva farmacocinetica (AUC) del brigatinib di circa il 40%. Non è necessario aggiustare la dose quando Alunbrig® viene somministrato in combinazione con inibitori moderati del CYP3A. Tuttavia, quando Alunbrig® viene somministrato contemporaneamente a inibitori moderati del CYP3A, i pazienti devono essere attentamente monitorati.

Si deve evitare il consumo di pompelmo o succo di pompelmo, poiché ciò potrebbe aumentare la concentrazione plasmatica di brigatinib (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e dosi»).

Inibitori del CYP2C8. Studi in vitro hanno dimostrato che il brigatinib è un substrato del CYP2C8. In soggetti sani, la somministrazione concomitante di dosi ripetute di gemfibrozil, un potente inibitore del CYP2C8, 600 mg due volte al giorno, con una dose singola di brigatinib da 90 mg ha ridotto la Cmax del brigatinib del 41%, l’AUC0–INF del 12% e l’AUC0–120 del 15% rispetto alla monoterapia con brigatinib alla dose di 90 mg al giorno. L’effetto del gemfibrozil sulla farmacocinetica del brigatinib non è clinicamente rilevante e il meccanismo della riduzione dell’esposizione al brigatinib è sconosciuto. Non è necessario modificare la dose in caso di somministrazione concomitante con potenti inibitori del CYP2C8.

Inibitori del P-gp e del BCRP. Studi in vitro hanno dimostrato che il brigatinib è un substrato della glicoproteina-P (P-gp) e della proteina di resistenza al cancro della mammella (BCRP). Considerando che il brigatinib presenta un’elevata solubilità e un’elevata permeabilità, l’inibizione del P-gp e del BCRP non determina variazioni clinicamente significative nell’esposizione sistemica al brigatinib. Non è necessario aggiustare la dose quando Alunbrig® viene somministrato concomitantemente con inibitori del P-gp e del BCRP.

Sostanze che possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di brigatinib

Induttori del CYP3A. In soggetti sani, la somministrazione concomitante di dosi ripetute di rifampicina, un potente induttore del CYP3A, 600 mg due volte al giorno, con una dose singola di brigatinib da 180 mg ha ridotto la Cmax del brigatinib del 60%, l’AUC0–INF dell’80% (5 volte inferiore) e l’AUC0–120 dell’80% (5 volte inferiore) rispetto alla monoterapia con brigatinib alla dose di 180 mg al giorno. Si deve evitare la somministrazione contemporanea del medicinale Alunbrig® con potenti induttori del CYP3A, inclusi rifampicina, carbamazepina, fenitoina, rifabutina, fenobarbital e erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).

La modellizzazione fisiologicamente basata della farmacocinetica ha dimostrato che gli induttori moderati del CYP3A possono ridurre l’area sotto la curva farmacocinetica (AUC) del brigatinib di circa il 50%. Si deve evitare la somministrazione contemporanea di Alunbrig® con induttori moderati del CYP3A, tra cui, ad esempio, efavirenz, modafinil, bosentan, etravirina e nafcillina. Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante di induttori moderati del CYP3A, la dose di Alunbrig® può essere aumentata a passi di 30 mg dopo 7 giorni di trattamento con la dose corrente di Alunbrig®, in base alla tollerabilità, fino a un massimo del doppio della dose di Alunbrig® precedentemente tollerata prima dell’inizio dell’induttore moderato del CYP3A. Dopo la sospensione dell’induttore moderato del CYP3A, si deve riprendere la somministrazione di Alunbrig® alla dose precedentemente tollerata prima dell’inizio dell’induttore moderato del CYP3A.

Sostanze le cui concentrazioni plasmatiche possono essere alterate dall’effetto del brigatinib

Substrati del CYP3A. Studi in vitro sugli epatociti hanno dimostrato che il brigatinib è un induttore del CYP3A4. In pazienti con cancro, la somministrazione concomitante di diverse dosi giornaliere di 180 mg di Alunbrig® con una dose orale singola di 3 mg di midazolam, un substrato sensibile del CYP3A, ha ridotto la Cmax del midazolam del 16%, l’AUC0-INF del 26% e l’AUC0-last del 30% rispetto ai valori ottenuti con la sola somministrazione orale di 3 mg di midazolam. Il brigatinib può ridurre i livelli plasmatici di medicinali somministrati contemporaneamente e metabolizzati principalmente dal CYP3A. Pertanto, si deve evitare la somministrazione concomitante del medicinale Alunbrig® con substrati del CYP3A con un ristretto indice terapeutico (come alfentanil, fentanil, chinidina, ciclosporina, sirolimus, tacrolimus), poiché la loro efficacia potrebbe ridursi.

Alunbrig® può inoltre indurre altri enzimi e trasportatori (ad esempio CYP2C, P-gp) attraverso gli stessi meccanismi responsabili dell’induzione del CYP3A (ad esempio attivazione del recettore X del prenane).

Substrati dei trasportatori. La somministrazione concomitante di brigatinib con substrati del P-gp (ad esempio digossina, dabigatran, colchicina, pravastatina), della proteina di resistenza al cancro della mammella (BCRP) (ad esempio metotrexato, rosuvastatina, sulfasalazina), del trasportatore di cationi organici 1 (OCT1), del trasportatore di efflusso di farmaci e tossine 1 (MATE1) e 2K (MATE2K) può aumentare le concentrazioni plasmatiche di questi farmaci. Quando Alunbrig® viene somministrato contemporaneamente a substrati di questi trasportatori con un ristretto indice terapeutico (come digossina, dabigatran, metotrexato), i pazienti devono essere attentamente monitorati.

Caratteristiche nell'uso.

Reazioni polmonari avverse. Nei pazienti che assumono Alunbrig® possono verificarsi reazioni avverse gravi, potenzialmente letali e letali a carico del polmone, comprese quelle indicative di PILD/pneumonite (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

La maggior parte delle reazioni avverse polmonari si è verificata entro i primi 7 giorni di trattamento. Le reazioni avverse polmonari di grado 1-2 si sono risolte dopo l'interruzione del trattamento o la modifica della dose. L'età avanzata e un intervallo più breve (meno di 7 giorni) tra l'ultima dose di crizotinib e la prima dose di Alunbrig® sono stati associati a un aumento della frequenza di tali reazioni avverse polmonari. Tali fattori devono essere considerati nella prescrizione di Alunbrig®. I pazienti con anamnesi di PILD o pneumonite da farmaci sono stati esclusi dagli studi clinici.

In alcuni pazienti la pneumonite si è manifestata in un secondo momento durante il trattamento con Alunbrig®.

I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di nuovi sintomi o peggioramento dei sintomi respiratori (dispnea, tosse, ecc.), specialmente durante la prima settimana di trattamento. Qualsiasi paziente che presenti segni di pneumonite in concomitanza con un peggioramento dei sintomi respiratori richiede un'indagine immediata. In caso di sospetta pneumonite, l'assunzione di Alunbrig® deve essere sospesa e lo stato del paziente deve essere valutato per escludere altre cause dei sintomi (ad esempio embolia polmonare, progressione tumorale, polmonite infettiva). La dose deve essere modificata in modo appropriato (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Ipertensione arteriosa. Nei pazienti che assumono Alunbrig® sono stati riportati casi di ipertensione arteriosa (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Durante il trattamento con Alunbrig® la pressione arteriosa deve essere monitorata regolarmente. L'ipertensione arteriosa deve essere trattata in conformità con le raccomandazioni standard per il controllo della pressione arteriosa. La frequenza cardiaca deve essere monitorata più frequentemente se non è possibile evitare l'uso concomitante di un farmaco che può causare bradicardia. In caso di ipertensione grave (grado 3 o superiore), l'assunzione di Alunbrig® deve essere sospesa fino al ritorno dell'ipertensione a grado 1 o al livello basale. La dose deve essere modificata in modo appropriato (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Bradicardia. Nei pazienti che assumono Alunbrig® sono stati riportati casi di bradicardia (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). Alunbrig® deve essere usato con cautela in associazione con altri farmaci che possono causare bradicardia. È necessario monitorare regolarmente la frequenza cardiaca e la pressione arteriosa.

In caso di bradicardia sintomatica, il trattamento con Alunbrig® deve essere sospeso e devono essere valutati i farmaci concomitanti che possono causare bradicardia. Dopo la risoluzione, la dose deve essere modificata in modo appropriato (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»). In caso di bradicardia potenzialmente letale, se non viene identificato alcun farmaco concomitante che possa causarla, o in caso di recidiva, il trattamento con Alunbrig® deve essere interrotto (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Disturbi della vista. Nei pazienti che assumono Alunbrig® sono stati riportati casi di disturbi visivi (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). Si deve raccomandare ai pazienti di segnalare qualsiasi disturbo visivo. In caso di comparsa di nuovi sintomi o peggioramento di sintomi gravi a carico della vista, si deve considerare un esame oculistico e una riduzione della dose (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»). Aumento dei livelli di creatinfosfochinasi (CPK). Nei pazienti che assumono Alunbrig® sono stati riportati casi di aumento dei livelli di CPK (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). Si deve raccomandare ai pazienti di segnalare qualsiasi episodio di dolore muscolare inspiegabile, sensibilità o debolezza. Durante il trattamento con Alunbrig® i livelli di CPK devono essere monitorati regolarmente. Se l'aumento dei livelli di CPK è significativo e associato a dolore muscolare o debolezza, l'assunzione di Alunbrig® deve essere sospesa e la dose deve essere modificata in modo appropriato (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»). Aumento dei livelli degli enzimi pancreatici. Nei pazienti che assumono Alunbrig® sono stati riportati casi di aumento dei livelli di amilasi e lipasi (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). Durante il trattamento con Alunbrig® i livelli di amilasi e lipasi devono essere monitorati regolarmente. In caso di significative alterazioni dei parametri ematici, l'assunzione di Alunbrig® deve essere sospesa e la dose deve essere modificata in modo appropriato (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»). Epatotossicità. Nei pazienti che assumono Alunbrig® sono stati riportati casi di aumento dei livelli degli enzimi epatici [aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT)] e della bilirubina (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). Prima dell'inizio della terapia con Alunbrig® devono essere controllate la funzionalità epatica, compresi i livelli di AST, ALT e bilirubina totale, e successivamente questi esami devono essere ripetuti ogni due settimane durante i primi 3 mesi di trattamento. Successivamente, questi esami devono essere effettuati periodicamente. In caso di significative alterazioni dei parametri ematici, il trattamento deve essere sospeso e la dose deve essere modificata in modo appropriato (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»). Iperglicemia. Nei pazienti trattati con Alunbrig® sono stati riportati casi di aumento della glicemia sierica. Prima dell'inizio della terapia con Alunbrig® devono essere controllati i livelli di glicemia a digiuno e successivamente questi esami devono essere ripetuti periodicamente durante il trattamento.

Se necessario, deve essere iniziato o ottimizzato un trattamento antidiabetico. Se non è possibile ottenere un adeguato controllo glicemico con un'ottimale terapia farmacologica, l'assunzione di Alunbrig® deve essere sospesa fino al raggiungimento del controllo glicemico: dopo la risoluzione, si può considerare una riduzione della dose, come descritto nella tabella 5, oppure l'interruzione definitiva del trattamento con Alunbrig®.

Interazioni tra medicinali. Si deve evitare l'uso concomitante di Alunbrig® con inibitori potenti del CYP3A. Se non è possibile evitare l'uso concomitante di inibitori forti del CYP3A, la dose di Alunbrig® deve essere ridotta da 180 mg a 90 mg o da 90 mg a 60 mg. Dopo l'interruzione dell'inibitore forte del CYP3A, si deve riprendere il trattamento con Alunbrig® alla dose ben tollerata prima dell'inizio dell'inibitore forte del CYP3A.

Si deve evitare l'uso concomitante di Alunbrig® con induttori forti e moderati del CYP3A (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Se non è possibile evitare l'uso concomitante di induttori moderati del CYP3A, la dose di Alunbrig® può essere aumentata a passi di 30 mg dopo 7 giorni di trattamento con la dose corrente di Alunbrig®, in base alla tollerabilità, fino a un massimo del doppio della dose di Alunbrig® precedentemente tollerata prima dell'inizio dell'induttore moderato del CYP3A. Dopo l'interruzione dell'induttore moderato del CYP3A, il trattamento con Alunbrig® deve essere ripristinato alla dose precedentemente tollerata prima dell'inizio dell'induttore moderato del CYP3A.

Fotosensibilità e dermatosi fototossica.

Nei pazienti che assumevano Alunbrig® è stata osservata fotosensibilità alla luce solare (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). Si deve raccomandare ai pazienti di evitare un'esposizione prolungata al sole durante e per almeno 5 giorni dopo l'interruzione del trattamento con Alunbrig®. Durante l'esposizione all'aria aperta, si deve raccomandare ai pazienti di indossare un copricapo e abiti protettivi e di utilizzare una crema solare a spettro ampio contro i raggi UV A e UV B e un balsamo per le labbra (SPF ≥ 30) per prevenire potenziali scottature solari. In caso di reazioni gravi di fotosensibilità (≥ grado 3), Alunbrig® deve essere interrotto. La dose deve essere modificata di conseguenza (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Fertilità. Alle donne in età fertile deve essere raccomandato di utilizzare un metodo contraccettivo efficace non ormonale durante il trattamento con Alunbrig® e per almeno 4 mesi dopo l'assunzione dell'ultima dose. Agli uomini con partner in età fertile deve essere raccomandato di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo l'assunzione dell'ultima dose di Alunbrig® (vedere il paragrafo «Gravidanza e allattamento»). Lattosio. Alunbrig® contiene lattosio monoidrato. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè essenzialmente "senza sodio".

Gravidanza e allattamento.

Donne in età fertile / contraccezione negli uomini e nelle donne.

Alle donne in età fertile che ricevono Alunbrig® deve essere raccomandato di evitare la gravidanza, e agli uomini che ricevono Alunbrig® deve essere raccomandato di non procreare durante il trattamento. Alle donne in età fertile deve essere raccomandato di utilizzare un metodo contraccettivo efficace non ormonale durante il trattamento con Alunbrig® e per almeno 4 mesi dopo l'assunzione dell'ultima dose. Agli uomini con partner in età fertile deve essere raccomandato di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo l'assunzione dell'ultima dose di Alunbrig®.

Gravidanza.

L'uso di Alunbrig® durante la gravidanza può avere effetti dannosi sul feto. Studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva.

Non esistono dati clinici sull'uso di Alunbrig® in donne in gravidanza. Alunbrig® non deve essere usato durante la gravidanza, salvo nei casi in cui lo stato clinico della madre richieda il trattamento con questo farmaco. Se Alunbrig® viene usato durante la gravidanza o se una paziente diventa incinta durante il trattamento, deve essere informata del potenziale rischio per il feto.

Allattamento.

Non è noto se Alunbrig® sia escreto nel latte materno. I dati disponibili non escludono la possibilità di escrezione nel latte materno. Durante il trattamento con Alunbrig® l'allattamento al seno deve essere interrotto.

Fertilità.

Non esistono dati clinici sull'effetto di Alunbrig® sulla fertilità umana. Dati da studi di tossicità a ripetuta somministrazione in animali maschi indicano che Alunbrig® può ridurre la fertilità negli uomini. Il significato clinico di questi dati sulla fertilità umana è sconosciuto.

Capacità di guidare veicoli e usare macchinari.

Alunbrig® ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari. Tuttavia, durante la guida di veicoli o l'uso di macchinari si deve prestare cautela poiché durante il trattamento con Alunbrig® nei pazienti possono manifestarsi disturbi visivi, capogiri o affaticamento.

Mode di somministrazione e dosi

Il trattamento con Alunbrig® deve essere iniziato e monitorato da un medico esperto nell'uso di farmaci antineoplastici.

Lo stato ALK-positivo del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) deve essere confermato prima dell'inizio della terapia con Alunbrig®. Per la selezione dei pazienti con NSCLC ALK-positivo deve essere utilizzato un test diagnostico validato specifico per la rilevazione di ALK. L'analisi per confermare lo stato ALK-positivo del NSCLC deve essere effettuata da laboratori qualificati nell'esecuzione di tali metodiche.

Dosi

La dose iniziale raccomandata di Alunbrig® è di 90 mg una volta al giorno per i primi 7 giorni, seguita da una dose di 180 mg una volta al giorno.

Se la somministrazione di Alunbrig® viene interrotta per 14 giorni o più per motivi diversi dalla comparsa di reazioni avverse, il trattamento deve essere ripreso alla dose di 90 mg una volta al giorno per 7 giorni prima di aumentare nuovamente la dose alla precedente dose ben tollerata.

Se si dimentica una dose o si verifica vomito dopo l’assunzione, non deve essere assunta una dose aggiuntiva; la dose successiva deve essere assunta secondo il programma previsto.

Il trattamento deve essere proseguito finché persiste un beneficio clinico.

Adeguamento della dose

Potrebbe rendersi necessaria un’interruzione del trattamento o una riduzione della dose a causa della tollerabilità e sicurezza individuale. I livelli raccomandati di riduzione della dose di Alunbrig® sono riportati nella Tabella 5.

Tabella 5. Livelli raccomandati di riduzione della dose di Alunbrig®

L'uso di Alunbrig® deve essere interrotto definitivamente se il paziente non è in grado di tollerare la dose di 60 mg una volta al giorno.

Le raccomandazioni per la modifica della dose di Alunbrig® per il controllo delle reazioni avverse sono riportate nella tabella 6.

Tabella 6. Modifiche della dose di Alunbrig® raccomandate in caso di reazioni avverse

*Secondo i criteri generali di terminologia per la classificazione degli effetti indesiderati del National Cancer Institute degli Stati Uniti. Versione 4.0 (NCI CTCAE, versione 4).

Popolazioni speciali

Pazienti anziani

I dati limitati sulla sicurezza (vedere la sezione «Effetti indesiderati») ed efficacia dell'uso di Alunbrig® nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni indicano che tali pazienti non richiedono aggiustamenti della dose. Non sono disponibili dati sull'uso del medicinale nei pazienti di età pari o superiore a 85 anni.

Alterazioni della funzionalità epatica

I pazienti con compromissione epatica lieve (classe A secondo la scala di Child-Pugh) o moderata (classe B secondo la scala di Child-Pugh) non richiedono aggiustamenti della dose di Alunbrig®. Ai pazienti con compromissione epatica grave (classe C secondo la scala di Child-Pugh) si raccomanda una dose iniziale ridotta di 60 mg una volta al giorno per i primi 7 giorni, seguita da una dose di 120 mg una volta al giorno (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Alterazioni della funzionalità renale

I pazienti con compromissione renale lieve o moderata (velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) ≥ 30 ml/min) non richiedono aggiustamenti della dose di Alunbrig®. Ai pazienti con compromissione renale grave (eGFR < 30 ml/min) si raccomanda una dose iniziale ridotta di 60 mg una volta al giorno per i primi 7 giorni, seguita da una dose di 90 mg una volta al giorno (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»). I pazienti con compromissione renale grave richiedono un attento monitoraggio per la comparsa di nuovi sintomi o il peggioramento di sintomi preesistenti a carico dell'apparato respiratorio, che potrebbero indicare una LRI/pneumopatia (ad esempio dispnea, tosse), specialmente durante la prima settimana di trattamento (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Modalità di somministrazione

Alunbrig® è destinato all'assunzione orale. Le compresse devono essere inghiottite intere con acqua. Alunbrig® può essere assunto indipendentemente dai pasti.

È necessario evitare il consumo di pompelmo o succo di pompelmo, poiché possono aumentare la concentrazione plasmatica di brigatinib (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Popolazione pediatrica. La sicurezza e l'efficacia del medicinale Alunbrig® nei bambini di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. I dati non sono disponibili.

Sovradosaggio.

Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio con il medicinale Alunbrig®. In caso di sovradosaggio, è necessario monitorare il paziente per la comparsa di effetti indesiderati (vedere la sezione «Effetti indesiderati») e fornire un trattamento di supporto appropriato.

Reazioni avverse.

Le reazioni avverse più comuni (≥ 25 %), osservate nei pazienti trattati con Alunbrig® alle dosi raccomandate, sono state: aumento dei livelli di AST, aumento dei livelli di CPK, iperglicemia, aumento dei livelli di lipasi, iperinsulinemia, diarrea, aumento dei livelli di ALT, aumento dei livelli di amilasi, anemia, nausea, affaticamento, ipofosfatemia, riduzione del numero di linfociti, tosse, aumento dei livelli di fosfatasi alcalina, allungamento del tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT), mialgia, cefalea, ipertensione arteriosa, riduzione del numero di leucociti, dispnea e vomito.

Le reazioni avverse serie più comuni (> 2 %), osservate nei pazienti trattati con Alunbrig® alle dosi raccomandate, escludendo gli eventi correlati alla progressione neoplastica, sono state: polmonite, pneumonite, dispnea e febbre.

Di seguito sono riportati i dati sul profilo di sicurezza di Alunbrig® osservato con le posologie raccomandate in tre studi clinici: uno studio di Fase 3 (ALTA 1L) su pazienti con NSCLC ALK-positivo avanzato mai trattati in precedenza con un inibitore di ALK (N = 136), uno studio di Fase 2 (ALTA) su pazienti con NSCLC ALK-positivo in progressione dopo trattamento con crizotinib (N = 110) e uno studio di Fase 1/2 con escalation di dose e uno studio allargato su pazienti con neoplasie solide in progressione (N = 28). Durante questi studi, la durata media del trattamento con Alunbrig® alla posologia raccomandata è stata di 21,8 mesi.

Le reazioni avverse riportate sono elencate nella Tabella 3 e classificate per sistemi/organi e frequenza. La frequenza è definita come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 – < 1/10) e non comune (≥ 1/1000 – < 1/100). All’interno di ciascuna categoria, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di frequenza.

Tabella 3. Reazioni avverse riportate nei pazienti trattati con Alunbrig® alla dose di 180 mg (N = 274) (secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), versione 4.03)

Descrizione di reazioni avverse specifiche Reazioni avverse polmonari

Nello studio ALTA 1L, l’insorgenza precoce di PIRR/pneumonite di qualsiasi grado si è verificata nel 2,9% dei pazienti (entro 8 giorni), mentre PIRR/pneumonite di grado 3-4 si è verificata nel 2,2% dei pazienti. Non sono stati registrati casi letali di PIRR/pneumonite. Inoltre, nel 3,7% dei pazienti la pneumonite si è manifestata in una fase tardiva del trattamento.

Nello studio ALTA, il 6,4% dei pazienti ha manifestato reazioni avverse polmonari di qualsiasi grado, inclusi PIRR/pneumonite, polmonite e dispnea, all’inizio del trattamento (entro 9 giorni, mediana dell’insorgenza: 2 giorni); il 2,7% dei pazienti ha avuto reazioni avverse polmonari di grado 3-4, e 1 paziente (0,5%) ha avuto una polmonite fatale. In seguito allo sviluppo di reazioni avverse polmonari di grado 1-2, le misure adottate hanno incluso l’interruzione del trattamento con Alunbrig^®, seguita da ripresa della terapia o riduzione della dose. Reazioni avverse polmonari precoci sono state osservate anche in pazienti (N = 137) arruolati in uno studio con aumento progressivo della dose (studio 101), compresi tre casi fatali (ipossia, sindrome da distress respiratorio acuto e polmonite). Inoltre, il 2,3% dei pazienti nello studio ALTA ha manifestato pneumonite in una fase successiva del trattamento, con due pazienti che hanno sviluppato pneumonite di grado 3 (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Precauzioni particolari per l’uso»).

Pazienti anziani

Reazioni avverse polmonari precoci sono state riportate nel 10,1% dei pazienti di età ≥ 65 anni, rispetto al 3,1% nei pazienti sotto i 65 anni.

Ipertensione

È stata osservata ipertensione arteriosa nel 30% dei pazienti trattati con Alunbrig^® alla dose di 180 mg, di cui l’11% con ipertensione di grado 3. Nel 1,5% dei pazienti trattati con la dose di 180 mg è stata necessaria una riduzione della dose. In tutti i pazienti, la pressione arteriosa sistolica e diastolica media è aumentata nel tempo (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Precauzioni particolari per l’uso»).

Bradicardia

È stata riportata bradicardia nell’8,4% dei pazienti trattati con Alunbrig^® alla dose di 180 mg.

Una frequenza cardiaca inferiore a 50 battiti al minuto è stata osservata nell’8,4% dei pazienti trattati con la dose di 180 mg (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Precauzioni particolari per l’uso»).

Disturbi visivi

Reazioni avverse a carico dell’organo visivo sono state riportate nel 14% dei pazienti trattati con Alunbrig^® alla dose di 180 mg. Tra queste, sono stati osservati tre eventi di grado 3 (1,1%), inclusi edema maculare e cataratta.

La dose è stata ridotta a causa di disturbi visivi in due pazienti (0,7%) trattati con la dose di 180 mg (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Precauzioni particolari per l’uso»).

Neuropatia periferica

È stata riportata neuropatia periferica nel 20% dei pazienti trattati con la dose di 180 mg. Il 33% dei pazienti è guarito dalla neuropatia periferica. La durata mediana della neuropatia periferica è stata di 6,6 mesi, con una durata massima di 28,9 mesi.

Aumento della creatinfosfochinasi (CPK)

Negli studi ALTA 1L e ALTA, un aumento dei livelli di CPK è stato osservato nel 64% dei pazienti trattati con Alunbrig^® alla dose di 180 mg. L’incidenza di aumenti di CPK di grado 3-4 è stata del 18%. La mediana del tempo all’insorgenza dell’aumento di CPK è stata di 28 giorni.

La dose è stata ridotta a causa dell’aumento di CPK nel 10% dei pazienti trattati con la dose di 180 mg (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Precauzioni particolari per l’uso»).

Aumento degli enzimi pancreatici

Un aumento dei livelli di amilasi e lipasi è stato osservato rispettivamente nel 47% e nel 54% dei pazienti trattati con Alunbrig^® alla dose di 180 mg. L’incidenza di aumenti di amilasi e lipasi di grado 3-4 è stata rispettivamente del 7,7% e del 15%. La mediana del tempo all’insorgenza dell’aumento di amilasi e lipasi è stata rispettivamente di 16 e 29 giorni.

La dose è stata ridotta a causa dell’aumento di lipasi e amilasi rispettivamente nel 4,7% e nel 2,9% dei pazienti trattati con la dose di 180 mg (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Precauzioni particolari per l’uso»).

Aumento degli enzimi epatici

Un aumento dei livelli di ALT e AST è stato osservato rispettivamente nel 49% e nel 68% dei pazienti trattati con Alunbrig^® alla dose di 180 mg. L’incidenza di aumenti di ALT e AST di grado 3-4 è stata rispettivamente del 4,7% e del 3,6%.

La dose è stata ridotta a causa dell’aumento di ALT e AST rispettivamente nello 0,7% e nell’1,1% dei pazienti trattati con la dose di 180 mg (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Precauzioni particolari per l’uso»).

Iperglicemia

È stata osservata iperglicemia nel 61% dei pazienti. Iperglicemia di grado 3 si è verificata nel 6,6% dei pazienti.

In nessun paziente è stata ridotta la dose a causa di iperglicemia.

Fotosensibilità e dermatite fototossica

Un’analisi combinata di sette studi clinici con dati di 804 pazienti trattati con Alunbrig^® secondo diversi schemi posologici ha mostrato che fotosensibilità e dermatite fototossica si sono verificate nel 5,8% dei pazienti, con reazioni avverse di grado 3-4 nel 0,7% dei pazienti. La dose è stata ridotta nello 0,4% dei pazienti (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Precauzioni particolari per l’uso»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza, poiché permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Personale medico e farmaceutico, nonché pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi sospetta reazione avversa o mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato di farmacovigilanza all’indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione. Non richiede condizioni particolari di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini!

Confezionamento.

Alunbrig^®, compresse rivestite con film, 30 mg: 14 compresse in un blister; 2 blister in una confezione di cartone;

Alunbrig^®, compresse rivestite con film, 90 mg: 7 compresse in un blister; 4 blister in una confezione di cartone;

Alunbrig^®, compresse rivestite con film, 180 mg: 7 compresse in un blister; 4 blister in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Takeda Austria GmbH, Austria.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

St. Peter-Strasse 25, 4020 Linz, Austria / St. Peter-Strasse 25, 4020 Linz, Austria.