Alfarekin®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Alfarekin® (ALPHAREKIN®)

Composizione:

principio attivo: interferone alfa-2b ricombinante umano; ogni flaconcino contiene 1 milione o 3 milioni di UI di interferone alfa-2b ricombinante umano;

eccipienti: cloruro di sodio, destano 70, diidrogenofosfato di potassio, fosfato monosodico anidro.

Forma farmaceutica. Liofilizzato per soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere liofilizzata o massa porosa di colore bianco, igroscopica.

Gruppo farmacoterapeutico.

Immunostimolanti. Interferone alfa-2b. Codice ATC L03A B05.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica.

Alfarekin® è una forma farmaceutica dell'interferone alfa-2b ricombinante umano. L'interferone alfa-2b ricombinante è una proteina altamente purificata, solubile in acqua, con un peso molecolare di 19300 Dalton, sintetizzata da cellule di Escherichia coli a partire da un gene che codifica per un prodotto identico all'interferone alfa-2b umano, mediante una biotecnologia genetica fago-dipendente. L'attività specifica di Alfarekin® viene misurata in unità internazionali. Il farmaco è prodotto in forma liofilizzata.

Alfarekin®, come l'interferone leucocitario naturale, possiede tre principali tipi di attività biologica: immunomodulante, antivirale e antitumorale.

Il meccanismo d'azione di Alfarekin® si basa sul fatto che l'interferone, legandosi ai recettori cellulari specifici, induce una serie di meccanismi intracellulari che portano alla formazione di enzimi in grado di impedire la replicazione dei virus, aumentano l'attività fagocitaria dei macrofagi, la citotossicità specifica dei linfociti verso le cellule bersaglio e inibiscono la proliferazione delle cellule metastatiche.

Farmacocinetica.

Non studiata.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Alfarekin® è utilizzato nella terapia combinata per:

• epatite virale B acuta e cronica (forme di media e grave entità);
• epatite C cronica;
• infezioni acute virali, batteriche e miste (inclusi infezioni respiratorie virali acute nei bambini, anche nei neonati, e sindrome diarrea acuta nei neonati);
• infezioni settiche acute e croniche di origine virale e batterica, comprese le forme disseminate di sepsi acuta e cronica;
• infezioni erpetiche in diverse sedi: herpes zoster, eruzioni cutanee erpetiche multiple; infezione erpetica genitale; cheratocongiuntiviti e cheratouveiti erpetici; stomatite erpetica acuta nei bambini;
• clamidiosi cronica dell’apparato genito-urinario;
• lesioni del sistema nervoso con sindromi dolorose mono- e poliradicolari;
• sclerosi multipla;
• papillomatosi della laringe;
• melanoma della pelle e dell’occhio; sarcoma di Kaposi, malattia da mieloma; leucemia mieloide cronica, leucemia a cellule pelose, linfomi maligni non-Hodgkin, in particolare linfoma follicolare.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità all’interferone alfa-2b o ad uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale;
• gravi malattie del sistema cardiovascolare (inclusa insufficienza cardiaca in fase di scompensazione, recente infarto del miocardio, aritmia grave);
• grave disfunzione renale o epatica, anche in relazione a metastasi;
• epilessia e/o altri disturbi della funzione del sistema nervoso centrale (SNC) (inclusi quelli funzionali);
• epatite cronica con cirrosi epatica scompensata;
• epatite cronica in pazienti sottoposti o recentemente sottoposti a terapia immunosoppressiva, eccetto un breve ciclo di terapia con corticosteroidi;
• epatite autoimmune o malattia autoimmune in anamnesi; è controindicato nei riceventi di trapianto dopo terapia immunosoppressiva;
• malattia della tiroide non controllata con terapie convenzionali;
• presenza di gravi alterazioni viscerali nei pazienti con sarcoma di Kaposi;
• psoriasi, sarcoidosi, qualora il beneficio potenziale non superi il rischio potenziale;
• associazione del medicinale Alfarekin® con telbivudina;
• periodo di gravidanza (la sicurezza d’uso del medicinale durante la gravidanza non è stata stabilita).

Neonati, bambini e adolescenti

Stato psichico grave, in particolare grave depressione, pensieri suicidi o tentativi di suicidio attuali o in anamnesi.

Terapia combinata con ribavirina

Quando Alfarekin® e ribavirina sono utilizzati in combinazione per il trattamento dell’epatite C cronica, è necessario considerare anche le controindicazioni relative all’uso di ribavirina.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Poiché l’interferone alfa modifica il metabolismo cellulare, esiste la possibilità di modificare l’effetto di altri farmaci. Può alterare i processi metabolici ossidativi – ciò deve essere considerato quando si somministrano contemporaneamente farmaci metabolizzati attraverso questo percorso (cimetidina, fenitoina, warfarin, teofillina, aminofillina, diazepam, propranololo). È necessario monitorare la concentrazione ematica di teofillina e, se necessario, regolare il regime posologico.

Il medicinale deve essere somministrato con cautela in associazione con farmaci oppioidi, analgesici, ipnotici e sedativi (potenzialmente in grado di indurre effetti mielosoppressivi).

Disturbi polmonari, infiltrati, polmonite (in alcuni casi con esito fatale) sono stati raramente osservati in pazienti in trattamento con interferone alfa. L’eziologia non è stata definita. Questi sintomi sono stati più frequentemente riportati in pazienti che assumevano contemporaneamente «shosaikoto» (medicina a base di erbe cinesi) e interferone alfa.

Quando il medicinale viene somministrato in combinazione con agenti chemioterapici (citaraabina, doxorubicina, teniposide, ciclofosfamide), aumenta il rischio di effetti tossici gravi e potenzialmente letali (in termini di gravità e durata).

È stato descritto un sinergismo negli effetti collaterali (in relazione al numero di leucociti) con la somministrazione concomitante di interferone alfa e zidovudina. Nei pazienti trattati con entrambi i farmaci, la frequenza di neutropenia è risultata maggiore rispetto a quella osservata nei pazienti trattati solo con zidovudina.

Se Alfarekin® viene somministrato in combinazione con ribavirina a pazienti con epatite C cronica, vedere anche il foglio illustrativo di ribavirina.

Uno studio clinico sull’associazione di telbivudina, 600 mg al giorno, con interferone alfa-2a pegilato, 180 mcg una volta alla settimana per via sottocutanea, ha mostrato che questa combinazione è associata a un aumentato rischio di neuropatia periferica. Il meccanismo di insorgenza di questa reazione non è noto. Inoltre, la sicurezza ed efficacia della telbivudina in combinazione con interferoni per il trattamento dell’epatite B cronica non sono state dimostrate. Pertanto, l’associazione del medicinale Alfarekin® con telbivudina è controindicata.

Caratteristiche d'uso.

Alfarekin® deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico. I pazienti devono essere informati sui benefici di questa terapia e sulle possibili reazioni avverse.

Se un effetto collaterale non diminuisce o peggiora, la dose del medicinale deve essere ridotta del 50% o la terapia deve essere interrotta. A seconda della sensibilità individuale e della dose prescritta, nei pazienti può manifestarsi un rallentamento della velocità delle reazioni psicomotorie: sonnolenza, debolezza, affaticamento.

Febbre

Poiché la febbre può verificarsi nel quadro del sindrome simil-influenzale, un fenomeno comune durante la terapia con interferone, è necessario escludere altre cause di febbre persistente. Si raccomanda l'uso del medicinale in associazione con terapia antistaminica e antipiretica.

Necessità di adeguata idratazione

Durante il trattamento con il medicinale è necessario garantire un'idratazione adeguata dell'organismo, poiché in alcuni pazienti può manifestarsi ipotensione legata alla disidratazione.

Reazioni di ipersensibilità

In caso di reazioni di ipersensibilità di tipo immediato (orticaria, angioedema, broncospasmo, anafilassi), il medicinale deve essere immediatamente sospeso e devono essere adottate le misure appropriate. L'eruzione cutanea transitoria non richiede l'interruzione della terapia.

Disturbi psichici e del sistema nervoso centrale (SNC)

In alcuni pazienti durante il trattamento con interferone alfa-2b, e anche dopo l'interruzione della terapia, principalmente nei successivi 6 mesi, sono stati osservati gravi effetti collaterali a carico del SNC, in particolare depressione, pensieri suicidi e tentativi di suicidio. Nei bambini e negli adolescenti sottoposti a terapia con interferone alfa-2b in combinazione con ribavirina, i pensieri suicidi e i tentativi di suicidio si sono verificati con maggiore frequenza rispetto agli adulti (2,4% contro 1%), sia durante il trattamento che nei 6 mesi successivi alla sua conclusione. Come negli adulti, nei bambini e negli adolescenti sono comparsi anche altri effetti collaterali a carico della sfera psichica (ad esempio depressione, instabilità emotiva e sonnolenza). Altri effetti sul SNC, inclusi comportamenti aggressivi (talvolta diretti verso altre persone, ad esempio pensieri di omicidio), disturbi bipolari, mania, confusione mentale e alterazioni dello stato psichico, sono stati osservati durante il trattamento con interferoni alfa. I pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare eventuali segni o sintomi di disturbi psichiatrici. Se tali sintomi compaiono, il medico deve considerare la potenziale gravità di questi effetti indesiderati e decidere sulla necessità di un trattamento adeguato. Se i sintomi psichiatrici persistono o peggiorano, o se compaiono pensieri suicidi o comportamenti aggressivi verso gli altri, si raccomanda di interrompere il trattamento con Alfarekin® e fornire al paziente un'adeguata assistenza psichiatrica.

Pazienti con gravi disturbi psichiatrici, anche in anamnesi

Se il trattamento con interferone alfa-2b è considerato necessario per adulti con gravi disturbi psichiatrici, anche in anamnesi, deve essere iniziato solo dopo un'adeguata diagnosi e terapia specifica del disturbo psichiatrico.

L'uso di interferone alfa-2b in bambini e adolescenti con gravi disturbi psichiatrici, anche in anamnesi, è controindicato.

Pazienti che fanno uso/abuso di sostanze stupefacenti

I pazienti infettati dal virus dell'epatite C (HCV) che fanno uso di sostanze stupefacenti (alcol, cannabis, ecc.) hanno un rischio aumentato di sviluppare disturbi psichici o di peggioramento di disturbi psichici preesistenti durante il trattamento con interferone alfa. Se il trattamento con interferone alfa è necessario per questi pazienti, prima dell'inizio della terapia deve essere valutata la presenza di disturbi psichiatrici concomitanti e la possibilità di uso di altre sostanze. Se necessario, deve essere coinvolto un medico psichiatra o un tossicologo per valutare e monitorare attentamente lo stato del paziente durante e anche dopo la terapia, e per prescrivere tempestivamente terapie correttive. L'assunzione di alcol deve essere esclusa durante il trattamento con il medicinale.

Co-infezione HIV ed epatite C

Nei pazienti co-infettati da HIV e sottoposti a terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART), aumenta il rischio di acidosi lattica. Si raccomanda cautela nell'aggiungere il trattamento con Alfarekin® e ribavirina alla HAART. Nei pazienti che ricevono Alfarekin® e ribavirina in combinazione con zidovudina, aumenta il rischio di sviluppare anemia.

Nei pazienti co-infettati con cirrosi che ricevono HAART, aumenta il rischio di scompenso epatico e di morte. L'uso aggiuntivo di interferoni alfa, singolarmente o in combinazione con ribavirina, aumenta il rischio sopra menzionato in questa categoria di pazienti.

Co-infezione da virus dell'epatite B e C

Sono stati riportati casi di riattivazione dell'epatite B (alcuni con conseguenze gravi) in pazienti co-infettati dal virus dell'epatite B (HBV) e C (HCV) trattati con interferoni. La frequenza di tale riattivazione è stata bassa. Tutti i pazienti devono essere sottoposti a screening per l'epatite B prima dell'inizio del trattamento con interferone per epatite C. I pazienti co-infettati da epatite B e C devono essere successivamente monitorati e trattati secondo le raccomandazioni cliniche correnti.

Disturbi della tiroide

Raramente, in pazienti adulti sottoposti a terapia con interferone alfa-2b per epatite virale C, sono stati osservati disturbi della tiroide, in particolare ipotiroidismo o ipertiroidismo (nel 2,8% dei pazienti negli studi clinici). I disturbi della funzione tiroidea sono stati gestiti con terapia convenzionale appropriata. Il meccanismo con cui Alfarekin® può influenzare lo stato tiroideo non è noto. Prima di iniziare un trattamento prolungato con dosi di 3 milioni UI o superiori, si raccomanda di eseguire un esame della funzione tiroidea. Il medicinale può essere iniziato solo se il livello dell'ormone tireotropo (TSH) è entro i limiti normali. Se vengono riscontrati cambiamenti nel livello di TSH, deve essere effettuata una terapia appropriata. Il trattamento con Alfarekin® può essere iniziato solo se il livello di TSH può essere mantenuto entro i limiti normali. Durante il trattamento è consigliabile monitorare regolarmente il livello di TSH. In caso di comparsa di sintomi di alterazione della funzione tiroidea durante il trattamento con Alfarekin®, è necessario determinare il livello di TSH. Il trattamento con questo medicinale può essere continuato se il valore di TSH può essere mantenuto entro i limiti normali. Dopo l'interruzione della terapia, la funzione tiroidea alterata a seguito dell'assunzione del medicinale non si normalizza.

Monitoraggio aggiuntivo della funzione tiroidea in bambini e adolescenti

Nei bambini e negli adolescenti sottoposti a trattamento prolungato con interferoni, la funzione tiroidea deve essere controllata ogni 3 mesi (ad esempio, determinando il livello di TSH).

Esami di laboratorio

In tutti i pazienti, prima dell'inizio e regolarmente durante il trattamento, è necessario eseguire un emocromo completo, con analisi qualitativa e quantitativa degli emocomponenti, nonché un esame biochimico del sangue, compresa la determinazione degli elettroliti, del calcio, degli enzimi epatici, della bilirubina e della creatinina. In tutti i pazienti che ricevono il medicinale è necessario monitorare attentamente il livello di albumina nel siero e il tempo di protrombina.

Durante la terapia di pazienti con epatite cronica B o C, si raccomanda il seguente schema di controllo degli esami di laboratorio: settimane 1, 2, 4, 8, 12, 16 e poi ogni due mesi per tutta la durata del trattamento. Se il livello di alanina aminotransferasi (ALT) aumenta di due volte o più rispetto all'inizio della terapia, il trattamento con Alfarekin® può essere continuato in assenza di insufficienza epatica. In questo caso, il livello di ALT, il tempo di protrombina, il livello di fosfatasi alcalina, albumina e bilirubina devono essere determinati ogni due settimane.

Nei pazienti con melanoma maligno, la funzione epatica e il numero di leucociti (formula leucocitaria) devono essere controllati settimanalmente durante l'induzione della remissione e mensilmente durante la terapia di mantenimento.

Nel mieloma multiplo è necessario un controllo periodico della funzione renale.

Ipertrigliceridemia

Durante il trattamento con interferoni alfa è stata osservata ipertrigliceridemia e peggioramento di ipertrigliceridemia, talvolta grave; pertanto si raccomanda il monitoraggio dei livelli lipidici.

Effetti collaterali, inclusa la prolungata alterazione dei marker di coagulazione e disturbi della funzione epatica

Gli effetti collaterali moderati o gravi possono richiedere un aggiustamento dello schema posologico o, in alcuni casi, l'interruzione della terapia con Alfarekin®. Gli interferoni alfa aumentano il rischio di scompenso epatico e di morte nei pazienti con cirrosi epatica. Si raccomanda l'interruzione del trattamento con il medicinale nei pazienti con epatite cronica che presentano un prolungamento dei marker di coagulazione, che può indicare insufficienza epatica. Tutti i pazienti che sviluppano alterazioni della funzione epatica durante il trattamento con Alfarekin® devono essere attentamente monitorati e, in caso di ulteriore peggioramento dei sintomi, la terapia deve essere interrotta. È necessario monitorare attentamente i livelli degli enzimi epatici e lo stato della funzione epatica nei pazienti con cirrosi.

Terapia combinata con ribavirina

Nella terapia combinata con ribavirina, è necessario considerare le avvertenze relative all'uso di ribavirina.

Durante la gravidanza, la ribavirina provoca gravi malformazioni congenite. I pazienti che assumono Alfarekin® in combinazione con ribavirina devono evitare la gravidanza. Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per 4 mesi dopo la sua conclusione. I pazienti di sesso maschile e le loro partner devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per 7 mesi dopo la sua conclusione.

Chemioterapia concomitante

L'uso di interferone alfa in combinazione con altri agenti chemioterapici (ad esempio: Ara-C, ciclofosfamide, doxorubicina, teniposide) aumenta il rischio di tossicità potenzialmente letale. Gli effetti collaterali più comuni a rischio di vita includono infiammazione della mucosa, diarrea, neutropenia, insufficienza renale e alterazioni elettrolitiche. A causa del rischio di aumento della tossicità, è necessario un attento dosaggio di Alfarekin® quando somministrato in associazione con agenti chemioterapici. Se Alfarekin® viene somministrato insieme all'idrossiurea, è possibile un aumento della frequenza e della gravità del vasculite cutanea.

Autoanticorpi e disturbi autoimmuni

Durante il trattamento con interferoni alfa è stata osservata la comparsa di autoanticorpi e disturbi autoimmuni. I pazienti predisposti a sviluppare disturbi autoimmuni appartengono a un gruppo a rischio aumentato. I pazienti con segni di disturbi autoimmuni devono essere sottoposti a un monitoraggio costante e deve essere rivalutato il rapporto beneficio/rischio della prosecuzione della terapia con interferone. Nei pazienti con epatite cronica C trattati con interferone sono stati osservati casi di sindrome di Vogt-Koyanagi-Harada (VKH). Questa sindrome è un disturbo infiammatorio granulomatoso che colpisce gli occhi, l'apparato uditivo, le meningi e la pelle. Se si sospetta la comparsa della sindrome VKH, si deve interrompere il trattamento antivirale e si deve considerare la possibilità di una terapia con corticosteroidi.

Pazienti con malattie debilitanti

Alfarekin® deve essere usato con cautela nei pazienti con malattie croniche debilitanti, come malattie polmonari in anamnesi (ad esempio, malattie polmonari ostruttive croniche) e nei pazienti con diabete mellito predisposti a chetoacidosi. È inoltre necessario monitorare attentamente i pazienti con disturbi della coagulazione (ad esempio, tromboflebite, embolia polmonare) o grave mielosoppressione.

Pazienti con disturbi cardiologici

Non ci sono evidenze dirette di cardiotoxicità da interferone, tuttavia è possibile che l'ipertermia e il brivido, spesso associati al trattamento, possano aggravare patologie cardiache preesistenti. In caso di insufficienza cardiaca cronica, infarto miocardico e/o aritmie in anamnesi, il trattamento con interferone alfa-2b deve essere effettuato sotto stretto controllo medico. Nei pazienti con patologie cardiologiche in anamnesi e/o con cancro in stadio avanzato si raccomanda di eseguire un elettrocardiogramma (ECG) prima e durante il trattamento. Gli aritmie (principalmente sopra-ventricolari) di solito rispondono alla terapia convenzionale, ma possono richiedere l'interruzione del trattamento. Non ci sono dati sull'uso della terapia combinata in bambini e adolescenti con patologie cardiologiche in anamnesi.

Ipotensione

L'ipotensione può verificarsi durante il trattamento e fino a due giorni dopo e può richiedere un trattamento aggiuntivo.

Disturbi a carico dell'apparato respiratorio

Raramente, nei pazienti che ricevono interferone alfa, si sono sviluppati infiltrati polmonari, pneumoniti e polmonite, anche con esito fatale. L'eziologia di questi fenomeni non è definita. Tali sintomi sono stati osservati anche con l'uso concomitante di "shosaikoto" (un medicinale erboristico cinese) e interferone alfa. In caso di comparsa di febbre, tosse, dispnea e altri sintomi respiratori, tutti i pazienti devono sottoporsi a una radiografia del torace. In caso di infiltrati radiologici o segni di alterazione della funzione polmonare, è necessario un monitoraggio costante e, se necessario, la sospensione dell'interferone alfa. Nonostante tali sintomi siano stati osservati più frequentemente in pazienti con epatite cronica C in trattamento con interferone alfa, sono stati segnalati anche in pazienti oncologici in terapia con interferone alfa. L'interruzione immediata dell'interferone alfa e il trattamento con corticosteroidi favoriscono la risoluzione degli effetti collaterali a carico dei polmoni.

Sopore, coma ed encefalopatia

In alcuni pazienti, principalmente anziani, che hanno ricevuto dosi più elevate del medicinale, sono stati osservati casi di sopore e coma, inclusi casi di encefalopatia. Tali effetti sono generalmente reversibili; in alcuni pazienti la completa risoluzione richiede fino a tre settimane. Gli episodi con dosi elevate del medicinale si verificano molto raramente.

Effetti collaterali a carico degli organi della vista

In alcuni casi, dopo il trattamento con interferoni alfa, sono stati osservati effetti collaterali a carico degli organi della vista, inclusi emorragie retiniche, macchie "cotonose" sulla retina, distacco sieroso della retina, ostruzione dell'arteria o della vena retinica. Tutti i pazienti devono sottoporsi a un esame oculistico prima dell'inizio della terapia. Tutti i pazienti che durante il trattamento con Alfarekin® lamentano riduzione dell'acuità visiva, riduzione del campo visivo o altri sintomi oculistici devono sottoporsi immediatamente a un esame oculistico completo. Esami oculistici periodici durante la terapia con Alfarekin® sono particolarmente raccomandati per i pazienti con condizioni predisponenti a retinopatia, come diabete mellito o ipertensione arteriosa. Il trattamento con il medicinale deve essere interrotto in caso di comparsa di nuovi disturbi oculistici o peggioramento di quelli preesistenti.

Disturbi dentali e parodontali

Sono stati riportati disturbi dentali e parodontali, che possono portare alla perdita dei denti, in pazienti sottoposti a terapia combinata con interferone alfa e ribavirina. La secchezza orale durante una terapia combinata prolungata con interferone alfa e ribavirina può causare danni ai denti e alla mucosa orale. Ai pazienti si raccomanda di spazzolarsi i denti accuratamente due volte al giorno e di sottoporsi regolarmente a controlli odontoiatrici. Ai pazienti si raccomanda di sciacquare accuratamente la bocca dopo episodi di vomito.

Pazienti con psoriasi e sarcoidosi

Considerando i dati disponibili che indicano che l'interferone alfa può aggravare psoriasi e sarcoidosi preesistenti, Alfarekin® deve essere usato in questi pazienti solo se il beneficio potenziale supera il rischio potenziale.

Rigetto del trapianto renale ed epatico

Secondo dati preliminari, la terapia con interferone alfa può essere associata a un aumento della frequenza di rigetto del trapianto renale. Sono stati segnalati anche casi di rigetto del trapianto epatico durante l'uso di interferoni. Nei pazienti sottoposti a trapianto d'organo o di midollo osseo, la terapia immunosoppressiva può risultare meno efficace poiché gli interferoni stimolano il sistema immunitario.

Effetto sulla fertilità

L'interferone può ridurre la fertilità. Sono stati riportati cali delle concentrazioni ematiche di estradiolo e progesterone in donne trattate con interferone leucocitario umano. Pertanto, nelle donne in età fertile che assumono il medicinale, è necessario utilizzare metodi contraccettivi efficaci.

L'uso del medicinale deve essere interrotto in caso di: prolungamento del tempo di coagulazione (in pazienti con epatite cronica), manifestazioni di sindrome polmonare e riscontro radiologico di infiltrato, comparsa o peggioramento di disturbi visivi, alterazione della funzione tiroidea (valori anomali di TSH), riduzione del livello di albumina nel siero e riduzione del tempo di protrombina.

Il medicinale non contiene conservanti; pertanto, per evitare contaminazione batterica, si raccomanda di utilizzare immediatamente la soluzione per somministrazione parenterale e di eliminare eventuali residui.

Alfarekin® contiene composti di sodio — meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per 1 ml, cioè praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Durante la gravidanza e l'allattamento l'uso del medicinale è controindicato (la sicurezza del medicinale durante la gravidanza non è stata stabilita).

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

A seconda della dose, dello schema terapeutico e della sensibilità individuale all'interferone alfa, il trattamento può essere accompagnato da sonnolenza, debolezza, affaticamento e riduzione della velocità delle reazioni psicomotorie. In tali casi, si deve astenersi dalla guida di veicoli e dall'uso di macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

La soluzione di Alfarekin® viene somministrata per via intramuscolare, sottocutanea, endovenosa, endolinfatica, rettale, parabulbare e intranasale.

Epatite virale acuta B:

• somministrare per via intramuscolare 1 milione UI (in casi gravi – 2 milioni UI) 2 volte al giorno per 10 giorni. Tale ciclo può essere prolungato fino a 2-3 settimane in base allo stato clinico del paziente oppure continuato alla dose di 1 milione UI 2 volte alla settimana per diverse settimane.

Epatite virale cronica B:

• somministrare per via intramuscolare 3-4 milioni UI 3 volte alla settimana per 2 mesi.

Epatite virale cronica C:

• somministrare per via intramuscolare 3 milioni UI 3 volte alla settimana per 6 mesi, sia come monoterapia che in combinazione con analoghi dei nucleosidi. Dopo 3-4 mesi è necessario effettuare la determinazione dell'RNA del VHC; proseguire il trattamento solo se l'RNA del VHC non viene rilevato. In monoterapia la durata del trattamento è da 12 a 18 mesi; in combinazione con ribavirina – 6 mesi. Nel caso del genotipo 1 e di elevata carica virale di RNA prima dell'inizio della terapia, se alla fine del sesto mese di trattamento l'RNA del VHC non è rilevato nel siero, la terapia combinata può essere prolungata di altri 6 mesi, tenendo tuttavia conto di fattori negativi come età superiore ai 40 anni, sesso maschile e fibrosi progressiva.

Infezione virale respiratoria acuta nei bambini, compresi i neonati:

• somministrare per via intranasale 2-3 gocce in ogni narice 3-6 volte al giorno per 3-5 giorni; la concentrazione del farmaco per i neonati è di 20.000-50.000 UI/ml, per gli altri bambini – 100.000 UI/ml. È ammessa l'applicazione nelle cavità nasali (alternativamente) di tamponi di cotone imbevuti di Alfarekin® per 10-15 minuti.

Infezione virale respiratoria acuta (inclusa l'influenza) negli adulti:

• somministrare per via intramuscolare 1-3 milioni UI, a partire dal 1°-2° giorno di malattia, per 3 giorni;
• somministrare per via intranasale 4-6 gocce di soluzione di Alfarekin® (100.000 UI/ml) in ogni narice 6-8 volte al giorno (prima dell'uso, riscaldare nel siringa – utilizzare siringa senza ago – la dose di Alfarekin® fino alla temperatura corporea; conservare il resto della soluzione in frigorifero, evitando contaminazione batterica).

Pneumonia acuta e ricorrente di eziologia virale e virale-batterica:

• somministrare Alfarekin® per via intramuscolare 1 milione UI per 5-7 giorni in combinazione con terapia complessa (antibatterica, disintossicante, antinfiammatoria, ecc.).

Sindrome diarrea acuta nei neonati:

• somministrare per via rettale sotto forma di microclismi giornalieri contenenti 100.000 UI di Alfarekin® per 3-7 giorni.

Malattie settico-purulente, peritonite, multipli ascessi addominali:

• somministrare per via endovenosa 2-4 milioni UI 1 volta al giorno; dose totale del ciclo: 12-16 milioni UI. Non è esclusa l'opportunità di somministrare contemporaneamente il farmaco per via endolinfatica alla stessa dose: 2-4 milioni UI 1 volta al giorno.

Infezioni erpetiche:

• herpes zoster: somministrare giornalmente 1 milione UI per via intramuscolare + 2 milioni UI in 5 ml di soluzione allo 0,9 % di cloruro di sodio per via sottocutanea in più punti intorno all'area delle lesioni. Durata del trattamento: 5-7 giorni;
• lesioni erpetiche cutanee: somministrare giornalmente il farmaco per via intramuscolare o sottocutanea (intorno alla lesione) alla dose di 2 milioni UI; il trattamento può essere associato all'applicazione locale (applicazioni) sulle papule erpetiche; la durata del trattamento è stabilita dal medico;
• infezione erpetica genitale: somministrare giornalmente per via intramuscolare alla dose di 2 milioni UI in combinazione con l'applicazione locale del farmaco sotto forma di applicazioni nelle aree interessate; la durata del trattamento è stabilita dal medico;
• cheratocongiuntiviti erpetiche: somministrare la soluzione di Alfarekin® – 1 milione UI in 5 ml di soluzione allo 0,9 % di cloruro di sodio – sotto la congiuntiva dell'occhio, 2-3 gocce ogni 2 ore per 7-10 giorni; dopo la scomparsa dei sintomi, il farmaco può essere somministrato ogni 4 ore; la durata del trattamento è stabilita dal medico;
• stomatite erpetica acuta nei bambini: 250.000 UI per dose, 4 volte al giorno, sotto forma di applicazioni, in combinazione con somministrazione intranasale. Diluire Alfarekin® 1 milione UI in 4 ml di acqua per preparazioni iniettabili; utilizzare 1 ml di soluzione per ogni applicazione e somministrazione intranasale: somministrare 2 gocce per via intranasale, il resto applicare localmente sotto forma di applicazioni sulla mucosa orale dopo adeguata igiene. Durata del trattamento: 7-10 giorni.

Clamidiosi cronica urogenitale:

il trattamento dei pazienti con clamidiosi urogenitale avviene in due fasi:

• 1ª fase – preparatoria, che include l'uso di enterosorbenti e polivitaminici in dosi terapeutiche per 2 settimane. Dal 10º giorno si somministra il farmaco immunotropo timalin, 10 mg per via intramuscolare la sera ogni due giorni, per un totale di 5 iniezioni;
• 2ª fase – principale, durante la quale si effettua la terapia di base con agenti antibatterici secondo il seguente schema: primo antibiotico per 5 giorni; dopo una pausa di 7 giorni, si somministra un secondo antibiotico per 10 giorni. Durante la pausa e dopo la fine del ciclo di terapia antibatterica, si somministra Alfarekin® 1 milione UI per via intramuscolare 1 volta al giorno la sera, per un totale di 10 iniezioni.

Durante la terapia antibatterica è necessario utilizzare farmaci antifungini (nistatina, diflucan, clotrimazolo, nizoral) e epatoprotettori (carsil) in dosi terapeutiche.

Lesioni del sistema nervoso con sindromi dolorose mono- e poliradicolari:

• somministrare per via intramuscolare alla dose di 1 milione UI per 5-10 giorni nell'ambito di un trattamento complesso.

Papillomatosi della laringe:

• somministrare sottocutaneamente 3 milioni UI/m² 3 volte alla settimana (ogni due giorni) per 6 mesi o più; la dose va adattata in base alla tollerabilità del farmaco. Iniziare il trattamento dopo l'asportazione chirurgica (laser) del tessuto tumorale.

Sclerosi multipla:

• somministrare per via intramuscolare 1 milione UI 2-3 volte al giorno per 10-15 giorni, seguiti da somministrazione di 1 milione UI 1 volta alla settimana per 6 mesi.

Melanoma cutaneo:

• in aggiunta al trattamento chirurgico e per indurre la remissione, somministrare per via endovenosa 20 milioni UI/m² (infusione per 20 minuti), 5 volte alla settimana per 4 settimane; terapia di mantenimento – somministrare per via sottocutanea 10 milioni UI/m² 3 volte alla settimana (ogni due giorni) per 48 settimane.

In caso di effetti collaterali gravi, ossia riduzione del numero di granulociti (inferiore a 500/mm³), aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) (superiori al limite superiore della norma di 5 volte), sospendere l'uso del farmaco fino alla normalizzazione dei parametri. Riprendere il trattamento alla metà della dose. Se la scarsa tollerabilità persiste e il numero di granulociti scende a 250/mm³ oppure l'attività di ALT e/o AST aumenta (superando il limite superiore della norma di 10 volte), il farmaco deve essere interrotto.

Melanoma uveale:

• somministrare per via parabulbare 1 milione UI al giorno per 10 giorni; ripetere le somministrazioni di 10 giorni dopo 20 giorni, per due volte; il ciclo totale di trattamento con Alfarekin® dura 48 settimane. Non è esclusa la necessità di cicli ripetuti dopo 45 giorni; il trattamento con Alfarekin® viene associato alla fotodistruzione del tumore e all'applicazione beta.

Sarcoma di Kaposi: possibili schemi di trattamento:

• somministrare per via intramuscolare 3 milioni UI per iniezione ogni giorno per 10 giorni; il trattamento viene associato a monochimioterapia con prosidina; cicli ripetuti – 1 volta al mese per 6 mesi;
• somministrare per via endovenosa in infusione per 30 minuti 50 milioni UI (30 milioni UI/m²) ogni giorno per 5 giorni oppure con intervallo di 1 giorno, seguiti da una pausa minima di 9 giorni prima dell'inizio di un nuovo ciclo di 5 giorni; la durata del trattamento è stabilita dal medico.

Malattia da mieloma:

• somministrare per via intramuscolare, ogni giorno per 10 giorni, 3 milioni UI per iniezione; cicli ripetuti – 1 volta ogni 1,5-3 mesi (4-6 volte all'anno).

Leucemia mieloide cronica:

• somministrare per via sottocutanea 3 milioni UI/m² al giorno ogni giorno oppure ogni 2 giorni, aumentando gradualmente la dose fino a 5 milioni UI/m² al giorno ogni giorno oppure ogni 2 giorni, sotto controllo medico, fino al raggiungimento della remissione ematologica completa (numero di leucociti nel sangue periferico non superiore a 10×10⁹/l) oppure per un massimo di 18 mesi.

Leucemia a cellule pelose:

• somministrare per via intramuscolare 3 milioni UI 3 volte alla settimana (ogni due giorni) per 4-6 settimane. Al raggiungimento della remissione, si effettua una terapia di mantenimento: 3 milioni UI ogni due giorni fino a 12 mesi.

Linfomi maligni non-Hodgkin, in particolare linfoma follicolare:

• somministrare per via intramuscolare 3 milioni UI 3 volte alla settimana per 12-18 mesi come terapia di mantenimento dopo il raggiungimento della remissione ottenuta con chemioterapia. Nel periodo di remissione parziale è indicato l'uso di altri protocolli di chemioterapia, seguiti da terapia con Alfarekin® 3 milioni UI per via intramuscolare 3 volte alla settimana per 18 mesi.

Preparazione della soluzione del farmaco.

La soluzione del farmaco va preparata immediatamente prima dell'uso. Come solvente utilizzare acqua per preparazioni iniettabili (se la soluzione viene preparata per somministrazione sottocutanea, intradermica o intramuscolare). Per preparare la soluzione, sciogliere il contenuto della fiala in 1 ml di acqua per preparazioni iniettabili.

Preparazione e somministrazione dell'infusione endovenosa del farmaco.

30 minuti prima dell'infusione di Alfarekin®, iniziare l'infusione di soluzione allo 0,9 % di cloruro di sodio (alla velocità di 200 ml/ora) e terminarla immediatamente prima della somministrazione del farmaco. Per preparare la soluzione per infusione, sciogliere inizialmente Alfarekin® in acqua per preparazioni iniettabili (1 ml di acqua per iniezioni per ogni dose del farmaco da somministrare), quindi prelevare la quantità necessaria e aggiungerla a 50 ml di soluzione allo 0,9 % di cloruro di sodio; somministrare la soluzione ottenuta per via endovenosa in infusione per 30 minuti. Dopo il completamento dell'infusione di Alfarekin®, proseguire con l'infusione di soluzione allo 0,9 % di cloruro di sodio alla velocità di 200 ml/ora per 10 minuti.

La soluzione iniettabile del farmaco deve essere utilizzata immediatamente. Per uso intranasale, la soluzione può essere utilizzata entro 1 giorno se conservata a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C.

Bambini.

Utilizzare nella pratica pediatrica per infezione virale respiratoria acuta nei bambini, compresi i neonati, sindrome diarrea acuta nei neonati, stomatite erpetica acuta nei bambini (vedi sezione «Modalità e dosi di somministrazione»).

Sovradosaggio.

Finora non sono stati descritti casi di sovradosaggio con il farmaco Alfarekin®. Tuttavia, come in ogni caso di sovradosaggio con un qualsiasi principio attivo, si raccomanda una terapia sintomatica con monitoraggio delle funzioni degli organi vitali e attenta sorveglianza dello stato del paziente.

Effetti indesiderati.

Se il medicinale Alfarekin® viene utilizzato per il trattamento dei pazienti con epatite cronica C in associazione con ribavirina, si raccomanda di consultare il foglio illustrativo della ribavirina per gli effetti indesiderati associati all’assunzione di tale principio attivo.

Gli effetti indesiderati più comunemente osservati nel trattamento della leucemia a cellule pelose sono stati febbre, affaticamento, cefalea e mialgia. Febbre e affaticamento si risolvono entro 72 ore dall’interruzione o dalla sospensione temporanea del trattamento.

L’amministrazione per via iniettiva di Alfarekin®, come per tutti gli altri interferoni alfa, è generalmente associata a un quadro simil-influenzale caratterizzato da aumento della temperatura corporea, brividi, cefalea, dolore muscolare, dolore articolare, astenia. Tali effetti indesiderati, di intensità lieve o moderata, sono dose-dipendenti e si manifestano solitamente solo nei primi giorni di terapia, per poi attenuarsi e scomparire. Questi sintomi possono essere attenuati o notevolmente ridotti mediante l’assunzione di paracetamolo in dose di 0,5–1 g da assumere 30–40 minuti prima dell’iniezione. Raramente possono verificarsi nausea, vomito, capogiri, vertigini, vampate di calore.

Infezioni e infestazioni, tra cui faringite*, infezione virale*, bronchite, sinusite, herpes semplice, rinite, infezione fungina, infezione batterica, infezione polmonare, otite media, ascesso dentale, herpes semplice, infezioni delle vie urinarie, vaginite, gastroenterite, polmonite**, sepsi, riattivazione dell’epatite B in soggetti con coinfezione VHC/VHB.

Neoplasie benigne, maligne e non specificate (inclusi cisti e polipi), tra cui neoplasie (non specificate).

Disturbi del sistema emopoietico e linfatico, tra cui anemia, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia, reversibili con riduzione della dose; linfadenopatia, linfopenia, anemia aplastica, aplasia eritroide pura, purpura trombocitopenica idiopatica, purpura trombotica trombocitopenica.

Disturbi del sistema immunitario**, tra cui sarcoidosi, esacerbazione della sarcoidosi, lupus eritematoso sistemico, purpura trombocitopenica emorragica e trombotica, vasculite, artrite reumatoide (nuova insorgenza o esacerbazione)**, sindrome di Vogt-Koyanagi-Harada, reazioni di ipersensibilità acute (inclusi orticaria, angioedema, broncospasmo, reazione anafilattica***).

Disturbi del sistema endocrino, tra cui ipotiroidismo**, ipertiroidismo**, virilizzazione, diabete, esacerbazione del diabete mellito.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione, tra cui anoressia, ipocalcemia, disidratazione, iperuricemia, sete, iperglicemia, ipertrigliceridemia***, aumento dell’appetito, squilibrio elettrolitico.

Disturbi psichiatrici**, tra cui depressione, insonnia, paura, labilità emotiva*, disturbi del comportamento, eccitazione, sonnambulismo, sensazione di ansia, nervosismo, disturbi del sonno, alterazioni dei sogni, apatia, confusione mentale, disturbi del sonno, riduzione del libido, pensieri suicidi, suicidio, tentativi di suicidio, comportamento aggressivo (talvolta diretto verso altre persone), psicosi, compresa allucinatoria, pensieri omicidi, alterazione dello stato psichico***, mania, disturbo bipolare.

Disturbi del sistema nervoso**, tra cui vertigini, cefalea, difficoltà di concentrazione, bocca secca, ipercinesi, tremore, disfonia, atassia, parestesie, ipoestesia, iperestesia, emicrania, vampate di calore, difficoltà di concentrazione, sonnolenza, alterazione del gusto, neuropatia periferica, emorragia cerebrovascolare, ischemia cerebrovascolare, convulsioni, sindrome di alterazione della coscienza, encefalopatia, mononeuropatia, coma***.

Disturbi della vista, tra cui riduzione dell’acuità visiva, congiuntivite, alterazioni visive, disturbi delle ghiandole lacrimali, dolore agli occhi, emorragia retinica**, retinopatia (incluso edema maculare), occlusione della vena o dell’arteria della retina**, neurite ottica, edema della papilla ottica, perdita dell’acuità visiva o del campo visivo, macchie "cotonose" sulla retina***, distacco sieroso della retina.

Disturbi dell’orecchio e dell’equilibrio, tra cui vertigini, acufene, peggioramento o perdita dell’udito.

Disturbi del cuore, tra cui palpitazioni, tachicardia, pericardite, cardiomiopatia, infarto del miocardio, ischemia cardiaca, scompenso cardiaco congestizio, versamento pericardico, aritmia.

Disturbi del sistema vascolare, tra cui ipertensione arteriosa, ischemia periferica, ipotensione***, iperemia, pallore.

Disturbi respiratori, toracici e del mediastino, tra cui dispnea*, tachipnea, epistassi, tosse*, emorragia nasale, disturbi respiratori, congestione nasale, irritazione della mucosa nasale, rinorrea, starnuti, tosse secca non produttiva, infiltrati polmonari**, polmonite**, fibrosi polmonare, ipertensione arteriosa polmonare****.

Disturbi gastrointestinali, tra cui nausea/vomito, dolore addominale, stomatite, dispepsia, stomatite ulcerosa e ulceronecrotica, dolore nel quadrante superiore destro dell’addome, dispepsia, glossite, reflusso gastroesofageo, gengivite, stitichezza, diarrea, pancreatite, colite ischemica, colite ulcerosa, sanguinamento gengivale, disturbi parodontali non specificati, dolore dentale, disturbi dentali non specificati, pigmentazione della lingua***.

Disturbi epatobiliari, tra cui alterazioni della funzionalità epatica, epatomegalia, epatotossicità (inclusi casi con esito fatale).

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo, tra cui alopecia, eruzioni cutanee*, reazione da fotosensibilità, eruzione maculopapulare, eruzione eritematosa, eczema, acne, lesioni cutanee, lesioni ungueali, alterazioni della pigmentazione, prurito*, secchezza cutanea, eritema, disturbi cutanei, ematoma, aumento della sudorazione, psoriasi (nuova insorgenza o esacerbazione)***, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo, tra cui mialgia, artralgia, dolore muscoloscheletrico, artrite, rabdomiolisi, miosite, crampi muscolari alle gambe, dolore alla schiena.

Disturbi renali e delle vie urinarie, tra cui minzione frequente, enuresi, disturbi della minzione, incontinenza urinaria, insufficienza renale, sindrome nefrosica.

Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie, tra cui nelle donne: amenorrea, dolore alle ghiandole mammarie, dismenorrea, menorragia, alterazioni del ciclo mestruale, disturbi vaginali; negli uomini: dolore testicolare.

Disturbi generali e condizioni in corrispondenza del sito di somministrazione, tra cui infiammazione nel sito di iniezione, reazione allergica nel sito di iniezione*, affaticamento, brividi, febbre**, sintomi simil-influenzali**, astenia, irritabilità, dolore toracico, malessere, dolore nel sito di iniezione, necrosi nel sito di iniezione, edema del viso.

Disturbi dei parametri di laboratorio, tra cui perdita di peso, riduzione dei coefficienti di crescita (riduzione della crescita e/o del peso corporeo rispetto all’età).

Traumi e intossicazioni, tra cui lacerazione della cute.

* Questi effetti indesiderati sono comuni solo durante la monoterapia con interferone alfa-2b.

** Vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego».

*** Per l’ipertensione arteriosa polmonare, vedere anche più avanti.

Gli effetti indesiderati osservati nei pazienti con epatite C sono tipici dell’uso di interferone alfa-2b in altre indicazioni e aumentano di frequenza con l’aumentare della dose. Ad esempio, durante l’uso di dosi elevate di interferone alfa-2b nella terapia adiuvante nei pazienti con melanoma, effetti indesiderati come affaticamento, febbre, mialgia, neutropenia, anemia, anoressia, nausea e vomito, diarrea, brividi, sintomi simil-influenzali, depressione, alopecia, alterazione del gusto e vertigini si sono verificati più frequentemente rispetto a quanto osservato negli studi sull’epatite C. Anche la gravità degli effetti indesiderati aumenta con dosi elevate (gradi 3 e 4 secondo la classificazione OMS nel 66% e 14% dei pazienti rispettivamente), rispetto a forme lievi o moderate, tipicamente associate a dosi più basse. Gli effetti indesiderati sono generalmente controllabili mediante aggiustamento della dose.

Gli effetti indesiderati a carico del sistema cardiovascolare, in particolare aritmie, sono principalmente associati a patologie cardiovascolari preesistenti e si verificano dopo terapie con farmaci cardiotoxici. La cardiomiopatia, che è reversibile con l’interruzione del trattamento con interferone alfa, è raramente osservata in pazienti senza sintomi pregressi di malattia cardiaca.

Sono stati riportati casi di ipertensione arteriosa polmonare (IAP) associati ai farmaci interferone alfa, in particolare in pazienti con fattori di rischio per IAP (ad esempio ipertensione portale, infezione da HIV, cirrosi epatica). Tali eventi si sono verificati in momenti diversi, generalmente dopo alcuni mesi dall’inizio del trattamento con interferone alfa.

Un’ampia gamma di malattie autoimmuni e immuno-mediate può manifestarsi con l’uso di interferoni alfa, tra cui alterazioni della funzione tiroidea, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide (nuova insorgenza o esacerbazione), purpura trombocitopenica emorragica e trombotica, vasculite, neuropatia, inclusa mononeuropatia.

Alterazioni di laboratorio clinicamente significative, più frequenti a dosi superiori a 10 milioni UI/die, includono riduzione del numero di granulociti e leucociti; riduzione dei livelli di emoglobina e del numero di piastrine; aumento dei livelli di fosfatasi alcalina, LDH, creatinina sierica e azotemia. È stata inoltre osservata una pancitopenia di gravità moderata, generalmente reversibile. Un aumento dei livelli di ALT/AST come deviazione dalla norma è stato osservato in alcuni pazienti non affetti da epatite C, così come in alcuni pazienti con epatite B cronica, coincidente con l’eliminazione della DNA polimerasi virale.

Il profilo degli effetti indesiderati nei bambini e negli adolescenti è generalmente analogo a quello degli adulti, anche se esiste un problema specifico pediatrico legato all’inibizione della crescita. Inoltre, pensieri suicidi o tentativi di suicidio si verificano più frequentemente nei bambini e negli adolescenti rispetto agli adulti. Come negli adulti, anche nei bambini e negli adolescenti sono stati osservati altri disturbi psichiatrici (ad esempio depressione, labilità emotiva e sonnolenzа). Inoltre, reazioni nel sito di iniezione, febbre, anoressia, vomito e labilità emotiva si verificano più frequentemente nei bambini e negli adolescenti rispetto agli adulti.

Durata della conservazione. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C, in un luogo non accessibile ai bambini.

Confezione. Liofilizzato per soluzione iniettabile da 1 milione UI o da 3 milioni UI in flaconcini; 10 flaconcini di liofilizzato da 1 milione UI o da 3 milioni UI per confezione; 5 flaconcini di liofilizzato da 1 milione UI o da 3 milioni UI e 5 ampolle di solvente (acqua per preparazioni iniettabili) da 2 ml per confezione; 1 flaconcino di liofilizzato da 1 milione UI o da 3 milioni UI e 1 fiala di solvente (acqua per preparazioni iniettabili) da 2 ml per confezione.

Categoria di vendita. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore. SRL «Società scientifica e produttiva "Interfarmbiotek"».

SRL «VALARTIN PHARMA».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 03143, Kiev, via Zabolotnogo, 150.

Ucraina, 08135, oblast’ di Kiev, distretto di Kyjevo-Svjatoshynskyj, villaggio Čajky, via Hruševs’koho, 60.

Richiedente. SRL «VALARTIN PHARMA», Ucraina.

Indirizzo del richiedente.

Ucraina, 08135, oblast’ di Kiev, distretto di Kyjevo-Svjatoshynskyj, villaggio Čajky, via Hruševs’koho, 60.