Afinitor

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE AFINITOR (AFINITOR®)

Composizione:

Principio attivo: everolimus;

1 compressa contiene 2,5 mg o 5 mg o 10 mg di everolimus;

Eccipienti: lattosio anidro, crospovidone, idrossipropilmetilcellulosa, monoidrato di lattosio, stearato di magnesio, butilidrossitoluolo (E 321).

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse allungate di colore bianco o leggermente giallastro, con bordi smussati, senza riga di incisione, con superficie liscia;

2,5 mg: compresse con impresso «NVR» su un lato e «LCL» sull'altro;

5 mg: compresse con impresso «NVR» su un lato e «5» sull'altro;

10 mg: compresse con impresso «NVR» su un lato e «UHE» sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici e immunomodulatori. Agenti antineoplastici. Inibitori della proteina chinasi. Inibitori della chinasi mTOR (mammalian target of rapamycin). Everolimus. Codice ATC L01EG02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Everolimus è un inibitore selettivo di mTOR (mammalian target of rapamycin). mTOR è una fondamentale chinasi serina-treonina la cui attività è aumentata nello sviluppo di molti tipi di tumori umani.

Everolimus si lega alla proteina intracellulare FKBP-12, formando un complesso che inibisce l'attività del complesso mTORC1. L'inibizione della via di segnalazione mTORC1 ostacola la traduzione e la sintesi proteica riducendo l'attività della proteina chinasi ribosomiale S6 (S6K1) e del fattore di allungamento eucariotico 4E-binding protein (4EBP-1), regolando proteine coinvolte nel ciclo cellulare, nell'angiogenesi e nella glicolisi. Si ritiene che S6K1 fosforili il dominio di attivazione 1 del recettore degli estrogeni, responsabile dell'attivazione ligando-indipendente dei recettori. Everolimus riduce i livelli del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF), che potenzia i processi di angiogenesi tumorale. Nei pazienti con TSC, il trattamento con everolimus determina un aumento delle concentrazioni di VEGF-A e una riduzione di VEGF-D. Everolimus è un potente inibitore della crescita e della proliferazione delle cellule tumorali, delle cellule endoteliali, dei fibroblasti e delle cellule muscolari lisce dei vasi sanguigni; riduce inoltre la glicolisi nei tumori solidi in vitro e in vivo.

Farmacocinetica.

Assorbimento.

Nei pazienti con tumori solidi in stadio avanzato, le concentrazioni massime di everolimus (Cmax) vengono raggiunte dopo una mediana di 1 ora, a seguito di somministrazione giornaliera di 5 o 10 mg di everolimus a digiuno o con un pasto leggero e povero di grassi. I valori di Cmax sono proporzionali alla dose nell'intervallo da 5 a 10 mg. Everolimus è un substrato e un inibitore moderato di PgP.

Effetto del cibo.

In volontari sani, un pasto ricco di grassi riduceva l'esposizione sistemica di Afinitor 10 mg (misurata come AUC) del 22% e la Cmax del 54%. Un pasto povero di grassi riduceva l'AUC del 32% e la Cmax del 42%.

Tuttavia, il cibo non ha avuto un effetto evidente sul profilo concentrazione-tempo durante la fase post-assorbimento.

Bio disponibilità relativa/bioequivalenza.

In uno studio sulla biodisponibilità relativa, il valore di AUC0-inf dopo somministrazione orale di compresse di everolimus in dose di 5 × 1 mg sotto forma di sospensione acquosa era equivalente a quello ottenuto con compresse intere di everolimus in dose di 5 × 1 mg. Il valore di Cmax dopo somministrazione di compresse di everolimus in dose di 5 × 1 mg sotto forma di sospensione era pari al 72% di quello ottenuto con compresse intere di everolimus in dose di 5 × 1 mg.

Distribuzione.

Il rapporto sangue/plasma per everolimus, dipendente dalla concentrazione nell'intervallo da 5 a 5000 ng/ml, varia da 17 a 73%. La quantità di everolimus presente nel plasma è circa il 20% della concentrazione totale nel sangue osservata in pazienti oncologici trattati con Afinitor a 10 mg/die. Il legame alle proteine plasmatiche è di circa il 74% sia in volontari sani che in pazienti con compromissione epatica moderata.

Nei pazienti con tumori solidi in progressione, il volume di distribuzione (Vd) era di 191 litri per la compartimento centrale e di 517 litri per il compartimento periferico.

Metabolismo.

Everolimus è un substrato del CYP3A4 e di PgP. Dopo somministrazione orale, everolimus è il principale componente circolante nel sangue umano. Nel sangue umano sono stati identificati sei metaboliti principali di everolimus, compresi tre metaboliti monoidrossilati, due prodotti idrossilati con anello aperto e un coniugato fosfatidilcolinico di everolimus. Questi metaboliti sono stati riscontrati anche negli animali sottoposti a studi tossicologici. L'attività di questi metaboliti è risultata circa 100 volte inferiore a quella di everolimus. Pertanto, everolimus è il principale responsabile dell'attività farmacologica complessiva.

Eliminazione.

Il valore medio di CL/F di everolimus dopo dose giornaliera di 10 mg in pazienti con tumori solidi in stadio avanzato è stato di 24,5 l/ora. Il periodo di emieliminazione medio di everolimus è di circa 30 ore.

Non sono stati condotti studi specifici sull'eliminazione nei pazienti oncologici, ma sono disponibili dati da studi su pazienti sottoposti a trapianto. Dopo somministrazione orale di una dose singola di everolimus marcato con isotopo radioattivo in associazione con ciclosporina, l'80% della radioattività è stata eliminata con le feci e il 5% con le urine. La sostanza originale non è stata rilevata né nelle feci né nelle urine.

Farmacocinetica allo stato stazionario.

Dopo somministrazione di everolimus in pazienti con tumori solidi in stadio avanzato, il valore allo stato stazionario di AUC0-τ è risultato proporzionale alla dose nell'intervallo di dosi giornaliere da 5 a 10 mg. Lo stato stazionario viene raggiunto entro 2 settimane. I valori di Cmax sono proporzionali alla dose nell'intervallo da 5 a 10 mg. Il valore di tmax si osserva tra 1 e 2 ore dopo la somministrazione. I valori di AUC0-τ e la concentrazione minima prima della somministrazione della dose mostrano una significativa correlazione.

Popolazioni speciali.

Compromissione epatica.

La sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica di everolimus sono state valutate in due studi con dosi orali singole di Afinitor, condotti su 8 e 34 adulti con compromissione epatica, rispetto a soggetti con funzionalità epatica normale.

Nel primo studio, il valore medio di AUC di everolimus in 8 soggetti con compromissione epatica moderata (classe B secondo Child-Pugh) era il doppio rispetto a quello osservato in 8 soggetti con funzionalità epatica normale.

Nel secondo studio, condotto su 34 soggetti con diversi gradi di compromissione epatica, l'esposizione al farmaco (cioè AUC0-inf) nei pazienti con compromissione epatica lieve (classe A secondo Child-Pugh), moderata (classe B secondo Child-Pugh) e grave (classe C secondo Child-Pugh) era rispettivamente 1,6, 3,3 e 3,6 volte superiore rispetto a quella osservata in volontari sani.

I risultati della modellizzazione farmacocinetica dopo somministrazione ripetuta supportano l'adeguamento della dose di everolimus in base allo stato epatico classificato secondo Child-Pugh.

Alla luce dei risultati di questi due studi, si raccomanda un aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica.

Compromissione renale.

In pazienti con tumori solidi in stadio avanzato, non è stato osservato un effetto significativo della clearance della creatinina (25–178 ml/min) sul valore di CL/F di everolimus. La compromissione renale post-trapianto (intervallo di clearance della creatinina 11–107 ml/min) non ha influenzato la farmacocinetica di everolimus nei pazienti trapiantati.

Pazienti anziani.

Nell'analisi farmacocinetica di pazienti oncologici, l'età (27–85 anni) non ha avuto un impatto significativo sul clearance orale di everolimus.

Appartenenza etnica.

Il clearance orale di everolimus (CL/F) è simile nei pazienti di razza mongoloide e in quelli di razza caucasica con uguale funzionalità epatica. Secondo un'analisi di farmacocinetica di popolazione, il clearance orale (CL/F) nei pazienti di razza nera sottoposti a trapianto è mediamente del 20% superiore.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Trattamento in associazione con exemestano del carcinoma mammario ormono-ricettore-positivo, HER2-negativo, in progressione in donne in postmenopausa, senza malattia viscerale rapida, in cui la precedente terapia con inibitori non steroidei dell'aromatasi ha determinato recidiva o progressione.
• Trattamento di tumori neuroendocrini del pancreas non resecabili o metastatici, ben differenziati o moderatamente differenziati, in adulti con malattia in progressione.
• Trattamento di pazienti con tumori neuroendocrini del tratto gastrointestinale o del polmone. Il medicinale Afinitor è indicato per il trattamento di tumori neuroendocrini non funzionanti, ben differenziati (grado 1 o grado 2), non resecabili o metastatici, del tratto gastrointestinale o del polmone, in adulti con malattia progressiva.
• Trattamento di pazienti con carcinoma a cellule renali in stadio avanzato, in cui la malattia progredisce nonostante o dopo una terapia anti-VEGF (fattore di crescita dell'endotelio vascolare).

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo, ad altri derivati della rapamicina o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Everolimus è un substrato del CYP3A4 e anche un substrato e un inibitore moderato della PgP. Pertanto, sostanze che agiscono sul CYP3A4 e/o sulla PgP possono influenzare l'assorbimento e la successiva eliminazione di everolimus. In vitro, everolimus è un inibitore competitivo del CYP3A4 e un inibitore misto del CYP2D6.

Le interazioni note e potenziali con alcuni inibitori e induttori del CYP3A4 e della PgP sono riportate nella tabella 1.

Inibitori del CYP3A4 e della PgP che aumentano la concentrazione di everolimus.

Sostanze che inibiscono il CYP3A4 o la PgP possono aumentare la concentrazione ematica di everolimus, rallentando il metabolismo o l'efflusso di everolimus dalle cellule intestinali.

Induttori del CYP3A4 e della PgP che riducono la concentrazione di everolimus.

Sostanze che inducono il CYP3A4 o la PgP possono ridurre la concentrazione ematica di everolimus, accelerando il metabolismo o l'efflusso di everolimus dalle cellule intestinali.

Tabella 1

Influenza di altre sostanze attive su everolimus.

Principio attivo per tipo di interazione	Interazione – variazione dell’AUC/Cmax di everolimus Coefficiente dei valori della media geometrica (intervallo osservato)		Raccomandazioni per l’uso concomitante
Inibitori potenti di CYP3A4/PgP
Chetoconazolo	L’AUC è aumentata di 15,3 volte (intervallo 11,2–22,5). Il Cmax è aumentato di 4,1 volte (intervallo 2,6–7).		L’uso concomitante di Afinitor e inibitori potenti non è raccomandato.
Itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo	Non studiato. Possibile forte aumento della concentrazione di everolimus.
Teilithromicina, claritromicina
Nefazodone
Ritonavir, atazanavir, sacquinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir
Inibitori moderati di CYP3A4/PgP
Eritromicina		L’AUC è aumentata di 4,4 volte (intervallo 2–12,6). Il Cmax è aumentato di 2 volte (intervallo 0,9–3,5).	Se l’uso concomitante di inibitori moderati di CYP3A4 o PgP non può essere evitato, si raccomanda cautela. Se un paziente necessita di un trattamento concomitante con un inibitore moderato di CYP3A4 o PgP, si può considerare l’opportunità di ridurre la dose a 5 mg o 2,5 mg al giorno. Tuttavia, dati clinici su tale aggiustamento della dose sono mancanti. A causa della variabilità interindividuale, l’aggiustamento della dose raccomandato potrebbe non essere ottimale per tutti i pazienti; pertanto, si raccomanda un attento monitoraggio degli effetti indesiderati. Se l’uso di un inibitore moderato viene interrotto, si deve considerare che il periodo di eliminazione del farmaco è di almeno 2–3 giorni (tempo medio di eliminazione per la maggior parte degli inibitori moderati comunemente usati), e solo dopo tale periodo si può riprendere Afinitor alla dose precedentemente assunta.
Imatinib		L’AUC è aumentata di 3,7 volte. Il Cmax è aumentato di 2,2 volte.
Verapamil		L’AUC è aumentata di 3,5 volte (intervallo 2,2–6,3). Il Cmax è aumentato di 2,3 volte (intervallo 1,3–3,8).
Ciclosporina per uso orale		L’AUC è aumentata di 2,7 volte (intervallo 1,5–4,7). Il Cmax è aumentato di 1,8 volte (intervallo 1,3–2,6).
Cannabidiolo (inibitore di PgP)		L’AUC è aumentata di 2,5 volte. Il Cmax è aumentato di 2,5 volte.
Fluconazolo		Non studiato. Possibile aumento della concentrazione di everolimus.
Diltiazem
Dronedarone		Non studiato. Possibile aumento della concentrazione di everolimus.
Amprinavir, fosamprinavir		Non studiato. Possibile aumento della concentrazione di everolimus.
Succo di pompelmo o altri alimenti che influenzano CYP3A4/PgP		Non studiato. Possibile aumento della concentrazione di everolimus (gli effetti possono variare).	Questa combinazione deve essere evitata.
Induttori forti e moderati di CYP3A4
Rifampicina		L’AUC è diminuita del 3 % (intervallo 0–80 %). Il Cmax è diminuito del 58 % (intervallo 10–70 %).	Non si deve usare concomitante con induttori potenti di CYP3A4. Se un paziente necessita di un trattamento concomitante con un induttore potente di CYP3A4, si può considerare l’opportunità di aumentare la dose da 10 mg al giorno a 20 mg al giorno, aumentando gradualmente di 5 mg al 4° e all’8° giorno dall’inizio dell’uso dell’induttore. Si prevede che tale dose aggiustata porti l’AUC nell’intervallo osservato in assenza di induttori. Tuttavia, dati clinici su tale aggiustamento della dose sono mancanti. Se l’uso dell’induttore viene interrotto, si deve considerare che il periodo di eliminazione del farmaco è di 3–5 giorni (intervallo sufficiente affinché lo stimolo enzimatico sia significativamente diminuito), e solo dopo tale periodo si può riprendere Afinitor alla dose precedentemente assunta.
Dexametazone		Non studiato. Possibile riduzione della concentrazione.
Antiepilettici (ad esempio carbamazepina, fenobarbital, fenitoina)		Non studiato. Possibile riduzione della concentrazione.
Efavirenz, nevirapina		Non studiato. Possibile riduzione della concentrazione.
Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)		Non studiato. Possibile riduzione significativa della concentrazione.	Durante la terapia con everolimus, non si devono assumere prodotti contenenti erba di San Giovanni.

Medicinali di cui everolimus può influenzare la concentrazione plasmatica.

Sulla base dei risultati in vitro, è improbabile che le concentrazioni sistemiche ottenute dopo somministrazione orale giornaliera di 10 mg di medicinale determinino inibizione di PgP, CYP3A4 e CYP2D6. Tuttavia, non può essere esclusa un'inibizione intestinale di CYP3A4 e PgP. Uno studio di interazione in volontari sani ha mostrato che la somministrazione concomitante di midazolam orale, un sensibile sonda substrato di CYP3A, con everolimus ha determinato un aumento del 25% della Cmax di midazolam e del 30% dell’AUC(0-inf). Questo effetto è probabilmente dovuto all'inibizione intestinale di CYP3A4 indotta da everolimus. Pertanto, everolimus può influenzare la biodisponibilità quando somministrato contemporaneamente a medicinali che sono substrati di CYP3A4 e/o PgP. Tuttavia, non ci si attende un effetto clinicamente significativo sull'esposizione di substrati di CYP3A4 somministrati per via sistemica.

La somministrazione concomitante di everolimus e octreotide iniettabile ha aumentato la Cmin di octreotide con un rapporto geometrico medio (everolimus/placebo) di 1,47. Non è stato possibile stabilire un effetto clinicamente significativo sull'efficacia della risposta a everolimus nei pazienti con tumori neuroendocrini in progressione.

La somministrazione concomitante di everolimus ed exemestane ha aumentato la Cmin e la C2h di exemestane rispettivamente del 45% e del 64%. Tuttavia, i corrispondenti livelli di estradiolo allo stato stazionario (4 settimane) non differivano tra i due gruppi di trattamento. Non è stata osservata un'aumentata frequenza di reazioni avverse associate all’esamestane in pazienti con carcinoma mammario ormono-recettore-positivo in progressione che ricevevano la combinazione di farmaci. È improbabile che l'aumento dei livelli di exemestane influenzi l'efficacia o la sicurezza.

Somministrazione concomitante di inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE).

I pazienti che assumono contemporaneamente un inibitore dell’ACE (ad esempio ramipril) presentano un aumentato rischio di sviluppare angioedema.

Vaccinazione.

La risposta immunitaria ai vaccini può essere alterata; pertanto, durante il trattamento con Afinitor, l'efficacia della vaccinazione potrebbe risultare ridotta. Durante il trattamento con Afinitor si deve evitare la vaccinazione con vaccini vivi attenuati. Esempi di vaccini vivi attenuati: vaccino antinfluenzale nasale, vaccino contro morbillo, parotite e rosolia (MMR), vaccino orale antipoliomielite, BCG (bacillo di Calmette-Guérin), vaccino contro la febbre gialla, varicella e vaccino antitifoideo orale TY21a.

Terapia radiante.

È stato riportato un potenziamento dell'effetto tossico della radioterapia in pazienti che assumono everolimus (vedere sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso», «Effetti indesiderati»).

Caratteristiche di impiego.

Pneumonite non infettiva.

La pneumonite non infettiva è un effetto di classe dei derivati della rapamicina, inclusi Afinitor. Sono stati osservati casi di pneumonite non infettiva (inclusa la malattia interstiziale polmonare) in pazienti trattati con Afinitor, in particolare in pazienti con carcinoma renale metastatico (RCC). Alcuni casi sono stati gravi e raramente si sono verificati esiti letali. Nei pazienti con sintomi respiratori non specifici e sintomi come ipossia, versamento pleurico, tosse o dispnea, nei quali indagini appropriate hanno escluso cause infettive, tumorali o di altro genere, è possibile una diagnosi di pneumonite non infettiva. Nei pazienti con RCC, tumori neuroendocrini (NET) e cancro al seno ormono-recettore-positivo, devono essere escluse dalle diagnosi differenziali della pneumonite non infettiva le infezioni opportunistiche, come la polmonite da Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP/PCP). Ai pazienti si raccomanda di segnalare immediatamente qualsiasi nuovo sintomo respiratorio o peggioramento di sintomi preesistenti.

I pazienti con alterazioni radiologiche suggestive di pneumonite non infettiva ma con sintomi lievi o assenti possono continuare il trattamento con Afinitor senza aggiustamento della dose. Se i sintomi sono di grado moderato (grado 2) o grave (grado 3), può essere indicato il trattamento con corticosteroidi fino alla scomparsa dei sintomi clinici.

Nei pazienti che richiedono corticosteroidi per il trattamento della pneumonite non infettiva, può essere opportuno effettuare la profilassi della polmonite da PJP/PCP.

Infezioni.

Afinitor ha proprietà immunosoppressive e può favorire lo sviluppo di infezioni batteriche, fungine, virali o protozoarie, inclusi agenti patogeni opportunistici. Nei pazienti trattati con Afinitor sono stati osservati sviluppo di infezioni locali e sistemiche, tra cui polmonite, altre infezioni batteriche, infezioni fungine invasive come aspergillosi, candidosi o polmonite da PJP/PCP, e infezioni virali, compresa la riattivazione del virus dell'epatite B. Alcune di queste infezioni sono state gravi (ad esempio, hanno causato sepsi, inclusa sepsi settica, insufficienza respiratoria o epatica) e talvolta letali.

Medici e pazienti devono essere consapevoli del rischio aumentato di infezioni durante il trattamento con Afinitor. Ai pazienti con infezioni attive devono essere somministrati trattamenti adeguati prima di iniziare Afinitor. Durante il trattamento con Afinitor, è necessario monitorare attentamente la comparsa di segni e sintomi di infezione. In caso di diagnosi di infezione, deve essere avviato immediatamente un trattamento adeguato e deve essere considerata l’interruzione o la sospensione di Afinitor.

In caso di diagnosi di infezione fungina sistemica invasiva, Afinitor deve essere sospeso immediatamente e deve essere iniziata una terapia antifungina appropriata.

Sono stati riportati casi di polmonite da PJP/PCP, talvolta con esito letale, in pazienti trattati con everolimus. Lo sviluppo di PJP/PCP può essere associato all’uso concomitante di corticosteroidi o di altri immunosoppressori. Può essere necessaria la profilassi di PJP/PCP in caso di trattamento concomitante con corticosteroidi o altri immunosoppressori.

Reazioni di ipersensibilità.

Con l’uso di everolimus sono state osservate reazioni di ipersensibilità, manifestatesi in particolare con sintomi come anafilassi, dispnea, vampate di calore, iperemia, dolore al petto o angioedema (ad esempio, gonfiore delle vie respiratorie o della lingua, con o senza compromissione della funzione respiratoria).

Uso concomitante con inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE).

I pazienti che assumono contemporaneamente un inibitore dell’ACE (ad esempio ramipril) hanno un rischio aumentato di sviluppare angioedema (manifestato come gonfiore delle vie respiratorie o della lingua, con o senza compromissione della funzione respiratoria).

Stomatite.

La stomatite, inclusa l’ulcerazione orale e il mughetto orale, è l’effetto indesiderato più comune nei pazienti trattati con Afinitor. La stomatite si verifica prevalentemente entro le prime 8 settimane di trattamento. Uno studio non controllato su donne in postmenopausa con cancro al seno trattate con Afinitor (everolimus) ed exemestane ha dimostrato che un collutorio orale corticosteroideo senza alcol, utilizzato come risciacquo orale durante le prime 8 settimane di trattamento, può ridurre la frequenza e la gravità della stomatite. Pertanto, il trattamento della stomatite può includere misure profilattiche (negli adulti) e/o terapeutiche con farmaci per uso locale, come un collutorio orale corticosteroideo senza alcol. Tuttavia, non devono essere utilizzati prodotti contenenti alcol, perossido di idrogeno, iodio o derivati della salvia, poiché possono aggravare la condizione. Si raccomanda il monitoraggio e il trattamento delle infezioni fungine, specialmente nei pazienti in trattamento con steroidi. I farmaci antifungini non devono essere utilizzati prima della conferma diagnostica di infezione fungina.

Casi di insufficienza renale.

Sono stati riportati casi di insufficienza renale (inclusa insufficienza renale acuta), alcuni con esito letale, in pazienti trattati con Afinitor. È necessario monitorare la funzionalità renale nei pazienti con ulteriori fattori di rischio che potrebbero ulteriormente compromettere la funzione renale.

Analisi di laboratorio e monitoraggio.

Funzionalità renale.

Negli studi clinici è stato riportato un aumento del livello sierico di creatinina, generalmente lieve. Prima dell’inizio del trattamento con Afinitor e periodicamente in seguito, deve essere effettuato il monitoraggio della funzionalità renale, compresa la misurazione dell’azoto ureico nel sangue (BUN), delle proteine urinarie o della creatinina sierica.

Livello glicemico nel sangue.

Negli studi clinici è stata riportata iperglicemia. Prima dell’inizio del trattamento con Afinitor e periodicamente in seguito, deve essere effettuato il monitoraggio del livello sierico di glucosio a digiuno. Un monitoraggio più frequente è raccomandato se Afinitor viene utilizzato concomitantemente con altri farmaci che possono indurre iperglicemia. Ove possibile, il paziente dovrebbe raggiungere un controllo glicemico ottimale prima dell’inizio del trattamento con Afinitor.

Livelli lipidici nel sangue.

Sono stati riportati casi di dislipidemia (inclusa ipercolesterolemia e ipertrigliceridemia). Prima dell’inizio del trattamento con Afinitor e periodicamente in seguito, si raccomanda il monitoraggio dei livelli ematici di colesterolo e trigliceridi, nonché la loro regolazione mediante terapia farmacologica appropriata.

Parametri ematici.

Negli studi clinici è stato riportato un calo dei livelli di emoglobina, linfociti, neutrofili e piastrine. Prima dell’inizio del trattamento con Afinitor e periodicamente in seguito, si raccomanda il monitoraggio degli emogrammi.

Tumori carcinoidi.

In uno studio multicentrico randomizzato in doppio cieco su pazienti con tumori carcinoidi, Afinitor più octreotide-depo (Sandostatin® LAR®) è stato confrontato con placebo più octreotide-depo. I risultati dello studio non hanno soddisfatto l’endpoint primario di efficacia (sopravvivenza libera da progressione), e l’analisi intermedia della sopravvivenza globale ha mostrato un vantaggio numerico a favore del gruppo placebo più octreotide-depo. Pertanto, la sicurezza e l’efficacia di Afinitor nei pazienti con tumori carcinoidi non sono state dimostrate.

Fattori prognostici nei tumori neuroendocrini gastrointestinali o polmonari.

Nei pazienti con tumori neuroendocrini non funzionanti del tratto gastrointestinale o polmonari e con buoni fattori prognostici basali, come il tratto ileale come sede primaria e valori normali di cromogranina A o assenza di coinvolgimento del midollo osseo, deve essere effettuata una valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio prima dell’inizio del trattamento con Afinitor. Evidenze limitate di vantaggio nella sopravvivenza libera da progressione sono state ottenute nel sottogruppo di pazienti con sede primaria nell’ileo.

Interazioni.

È necessario evitare l’uso concomitante con inibitori e induttori del CYP3A4 e/o della glicoproteina-P (PgP). Se non è possibile evitare l’uso concomitante con un inibitore o induttore moderato del CYP3A4 e/o PgP, è necessario monitorare attentamente lo stato clinico del paziente. La dose di Afinitor deve essere aggiustata in base all’AUC prevista.

L’uso concomitante con potenti inibitori del CYP3A4/PgP determina un aumento significativo delle concentrazioni plasmatiche di everolimus. Attualmente non ci sono dati sufficienti per raccomandare un regime posologico in tale situazione. Pertanto, l’uso concomitante di Afinitor con potenti inibitori del CYP3A4 non è raccomandato.

Afinitor deve essere utilizzato con cautela in combinazione con substrati orali del CYP3A4 con indice terapeutico stretto, a causa del rischio di interazioni. Se Afinitor viene utilizzato con substrati orali del CYP3A4 con indice terapeutico stretto (ad esempio pimozide, terfenadina, astemizolo, cisapride, chinidina o derivati degli alcaloidi dell’ergot o carbamazepina), il paziente deve essere monitorato per la comparsa di effetti indesiderati descritti nel foglio illustrativo di tali substrati.

Disfunzione epatica.

L’esposizione a everolimus aumenta nei pazienti con disfunzione epatica lieve (classe A di Child-Pugh), moderata (classe B di Child-Pugh) e grave (classe C di Child-Pugh).

Afinitor deve essere utilizzato nei pazienti con disfunzione epatica grave (classe C di Child-Pugh) solo se il beneficio atteso supera il rischio.

Attualmente non esistono dati clinici sull’efficacia o sulla sicurezza che consentano di raccomandare un aggiustamento della dose per prevenire reazioni avverse in pazienti con disfunzione epatica.

Vaccinazione.

Durante il trattamento con Afinitor, non devono essere somministrate vaccinazioni con vaccini vivi attenuati.

Lattosio.

Questo medicinale non deve essere somministrato a pazienti con rari disturbi ereditari come intolleranza al galattosio, carenza di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.

Complicazioni nella guarigione delle ferite.

I disturbi della guarigione delle ferite sono caratteristici della classe dei derivati della rapamicina, inclusi Afinitor. Pertanto, Afinitor deve essere utilizzato con cautela nel periodo preoperatorio.

Complicazioni della radioterapia.

Sono stati riportati gravi effetti avversi da radioterapia (inclusi esofagite da radiazioni, pneumonite da radiazioni e lesioni cutanee da radiazioni), inclusi casi letali, in pazienti trattati con everolimus durante o subito dopo la radioterapia. È pertanto necessaria cautela riguardo al potenziamento della tossicità da radioterapia in pazienti che assumono everolimus in prossimità temporale della radioterapia.

È stato inoltre riportato il sindrome da radiazione ritardata in pazienti che hanno assunto everolimus e hanno ricevuto radioterapia in passato. In caso di comparsa di tale sindrome, deve essere considerata l’interruzione o la sospensione del trattamento con everolimus.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Contraccezione.

Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (ad esempio, orale, iniettabile o impiantabile ormonale non contenente estrogeni, contraccettivi a base di progestinici, isterectomia, legatura delle tube, astinenza totale dai rapporti sessuali, metodi barriera, dispositivi intrauterini e/o sterilizzazione femminile/maschile) durante il trattamento con everolimus e per 8 settimane dopo la fine del trattamento. Non ci sono restrizioni per la pianificazione della paternità nei pazienti di sesso maschile.

Gravidanza.

Non sono disponibili dati sufficienti sull’uso di everolimus in donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva, compresa embriotossicità e fetotossicità. Il rischio potenziale nell’uomo è sconosciuto.

Everolimus non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi.

Allattamento.

Non è noto se everolimus passi nel latte materno. Tuttavia, studi sugli animali hanno dimostrato che everolimus e/o i suoi metaboliti passano nel latte di ratti in allattamento. Pertanto, le donne che assumono everolimus non devono allattare durante il trattamento e per 2 settimane dopo l’assunzione dell’ultima dose.

Fertilità.

Non sono disponibili dati sull’effetto di everolimus sulla fertilità maschile e femminile. Tuttavia, nelle pazienti di sesso femminile sono state osservate amenorrea (amenorrea secondaria e altri disturbi del ciclo mestruale) e squilibrio associato tra ormone luteinizzante (LH) e ormone follicolo-stimolante (FSH). Sulla base di dati preclinici, esiste un rischio di alterazione della fertilità negli uomini e nelle donne che assumono everolimus.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Afinitor ha un’influenza lieve o moderata sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Se durante il trattamento con Afinitor il paziente avverte stanchezza, deve astenersi dalla guida di veicoli e dall’uso di macchinari.

Modalità e posologia.

Il trattamento con Afinitor deve essere iniziato e condotto sotto la supervisione di un medico esperto nell'uso di terapie antineoplastiche, al fine di effettuare il necessario monitoraggio clinico durante l'impiego del medicinale.

Posologia.

La dose raccomandata di Afinitor è di 10 mg una volta al giorno. Il trattamento deve proseguire finché persiste un beneficio clinico oppure fino alla comparsa di tossicità inaccettabile.

Se si dimentica di assumere una dose, non si deve assumere una dose aggiuntiva, ma si deve riprendere con la dose successiva prevista.

Adattamento della posologia in caso di reazioni avverse.

In caso di reazioni avverse gravi e/o sospetta intolleranza, può rendersi necessario un aggiustamento della posologia. La dose di Afinitor può essere ridotta o il trattamento temporaneamente sospeso. Nelle reazioni avverse di grado 1, in genere non è necessario alcun adattamento della dose. Se si rende necessaria una riduzione della dose, si raccomanda una posologia di 5 mg al giorno, ma non inferiore.

Nella Tabella 2 sono riportate le raccomandazioni per la riduzione della dose, la sospensione o l'interruzione del trattamento con Afinitor in seguito a reazioni avverse. Sono inoltre fornite raccomandazioni generali per la gestione dei pazienti. La decisione clinica del medico determinerà il piano di gestione per ciascun paziente, sulla base di una valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio.

Tabella 2

Adattamento della dose di Afinitor e raccomandazioni per la gestione dei pazienti in caso di reazioni avverse.

Reazione avversa	Gravità1	Adattamento della dose di Afinitor e raccomandazioni per la gestione del paziente
Pneumonite non infettiva	Grado 2	Valutare la possibilità di interrompere temporaneamente il trattamento fino all'attenuazione dei sintomi a ≤ grado 1. Riprendere il trattamento con Afinitor alla dose di 5 mg al giorno. Interrompere il trattamento se non si verifica un miglioramento dei sintomi entro 4 settimane.
	Grado 3	Sospendere temporaneamente il trattamento con Afinitor fino all'attenuazione dei sintomi a ≤ grado 1. Valutare la possibilità di riprendere il trattamento con Afinitor alla dose di 5 mg al giorno. In caso di ripetuta insorgenza di tossicità di grado 3, valutare l'opportunità di interrompere il trattamento.
	Grado 4	Interrompere definitivamente il trattamento con Afinitor.
Stomatite	Grado 2	Sospensione temporanea del trattamento fino all'attenuazione dei sintomi a ≤ grado 1. Riprendere il trattamento con Afinitor alla stessa dose. In caso di recidiva di stomatite di grado 2, sospendere il trattamento fino all'attenuazione dei sintomi a ≤ grado 1. Riprendere il trattamento con Afinitor alla dose di 5 mg al giorno.
	Grado 3	Sospensione temporanea del trattamento fino all'attenuazione dei sintomi a ≤ grado 1. Riprendere il trattamento con Afinitor alla dose di 5 mg al giorno.
	Grado 4	Interrompere definitivamente il trattamento con Afinitor.
Altre tossicità non ematologiche (esclusi i disturbi metabolici)	Grado 2	Non è necessario alcun adattamento della dose in caso di tossicità moderata. Se i sintomi peggiorano, sospendere temporaneamente il trattamento fino all'attenuazione dei sintomi a ≤ grado 1. Riprendere il trattamento con Afinitor alla stessa dose. In caso di recidiva di tossicità di grado 2, sospendere il trattamento fino all'attenuazione dei sintomi a ≤ grado 1. Riprendere il trattamento con Afinitor alla dose di 5 mg al giorno.
	Grado 3	Sospensione temporanea del trattamento fino all'attenuazione dei sintomi a ≤ grado 1. Valutare la possibilità di riprendere il trattamento con Afinitor alla dose di 5 mg al giorno. In caso di recidiva di tossicità di grado 3, valutare l'opportunità di interrompere il trattamento.
	Grado 4	Interrompere definitivamente il trattamento con Afinitor.
Alterazioni metaboliche (ad esempio iperglicemia, dislipidemia)	Grado 2	Non è necessario alcun adattamento della dose.
	Grado 3	Sospensione temporanea del trattamento. Riprendere il trattamento con Afinitor alla dose di 5 mg al giorno.
	Grado 4	Interrompere definitivamente il trattamento con Afinitor.
Trombocitopenia	Grado 2 (< 75, ≥ 50 × 109/l)	Sospendere temporaneamente il trattamento fino all'attenuazione a ≤ grado 1 (≥ 75 × 109/l). Riprendere il trattamento con Afinitor alla stessa dose.
	Grado 3 e 4 (< 50 × 109/l)	Sospendere temporaneamente il trattamento fino all'attenuazione a ≤ grado 1 (≥ 75 × 109/l). Riprendere il trattamento con Afinitor alla dose di 5 mg al giorno.
Neutropenia	Grado 2 (≥ 1 × 109/l)	Non è necessario alcun adattamento della dose.
	Grado 3 (< 1, ≥ 0,5 × 109/l)	Sospendere temporaneamente il trattamento fino all'attenuazione a ≤ grado 2 (≥ 1 × 109/l). Riprendere il trattamento con Afinitor alla stessa dose.
	Grado 4 (< 0,5 × 109/l)	Sospendere temporaneamente il trattamento fino all'attenuazione a ≤ grado 2 (≥ 1 × 109/l). Riprendere il trattamento con Afinitor alla dose di 5 mg al giorno.
Neutropenia febbrile	Grado 3	Sospendere temporaneamente il trattamento fino all'attenuazione a ≤ grado 2 (≥ 1,25 × 109/l) e alla scomparsa della febbre. Riprendere il trattamento con Afinitor alla dose di 5 mg al giorno.
	Grado 4	Interrompere definitivamente il trattamento con Afinitor.
1I gradi di gravità corrispondono ai criteri comuni della terminologia per gli eventi avversi (CTCAE) versione 3.0 del National Cancer Institute degli Stati Uniti (US NCI).

Popolazioni particolari.

Pazienti anziani.

Non è necessaria alcuna correzione della dose.

Compromissione renale.

Non è necessaria alcuna correzione della dose.

Compromissione epatica.

• Compromissione epatica lieve (classe A secondo Child-Pugh): la dose raccomandata è di 7,5 mg una volta al giorno.
• Compromissione epatica moderata (classe B secondo Child-Pugh): la dose raccomandata è di 5 mg una volta al giorno.
• Compromissione epatica grave (classe C secondo Child-Pugh): Afinitor deve essere utilizzato solo se il beneficio atteso supera il rischio. In tal caso, la dose non deve superare i 2,5 mg al giorno.

È necessario adeguare la dose in caso di variazioni della funzionalità epatica (secondo la classificazione di Child-Pugh) durante il trattamento.

Modalità di somministrazione.

Afinitor deve essere assunto per via orale una volta al giorno, alla stessa ora, indipendentemente dall'assunzione di cibo. Le compresse devono essere inghiottite intere con un bicchiere d'acqua. Non masticare né frantumare le compresse.

Pediatria.

Sicurezza ed efficacia di Afinitor nei bambini (età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite. Attualmente non ci sono dati disponibili.

Sovradosaggio.

L'esperienza di sovradosaggio nell'uomo è molto limitata. Nella popolazione di adulti, dosi singole fino a 70 mg hanno determinato un profilo di tollerabilità acuta gestibile. In tutti i casi di sovradosaggio, devono essere iniziate misure di supporto generale.

Effetti indesiderati.

Pazienti con CCR, TNE e cancro al seno recettore ormonale-positivo.

Il profilo di sicurezza è stato stabilito in base ai dati aggregati di 2879 pazienti che assumevano Afinitor per le indicazioni CCR, TNE e cancro al seno recettore ormonale-positivo, in 11 studi clinici, di cui 5 erano studi randomizzati in doppio cieco controllati con placebo di fase III e 6 erano studi aperti di fase I e fase II.

Secondo i dati aggregati sulla sicurezza, le reazioni avverse più comuni (frequenza di insorgenza ≥ 1/10) sono state (in ordine decrescente): stomatite, eruzioni cutanee, affaticamento, diarrea, infezioni, nausea, riduzione dell'appetito, anemia, alterazioni del gusto, pneumonite, edemi periferici, iperglicemia, astenia, prurito, perdita di peso, ipercolesterolemia, epistassi, tosse e cefalea.

Le reazioni avverse più comuni di grado 3–4 (frequenza ≥ 1/100 e < 1/10) sono state stomatite, anemia, iperglicemia, infezioni, affaticamento, diarrea, pneumonite, astenia, trombocitopenia, neutropenia, dispnea, proteinuria, linfopenia, emorragia, ipofosfatemia, eruzioni cutanee, ipertensione arteriosa, polmonite, aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi (AST), aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) e diabete mellito. I gradi di gravità sono stati definiti secondo le versioni CTCAE 3.0 e 4.03.

La Tabella 3 contiene i dati relativi alle reazioni avverse osservate con maggiore frequenza negli studi clinici nei pazienti che assumevano everolimus alla dose di 10 mg/giorno, rispetto al gruppo di pazienti che assumevano placebo. La Tabella 5 contiene i dati relativi alle reazioni avverse in base al numero di casi, derivati dai dati aggregati dei pazienti che hanno assunto everolimus nell'ambito di tre studi RCC (inclusi entrambi gli studi in doppio cieco e uno studio aperto aggiuntivo). Nelle Tabelle 4 e 5, le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA e per frequenza di insorgenza. La categoria di frequenza è definita come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100 a < 1/10); non comune (≥ 1/1.000 a < 1/100); raro (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); frequenza non nota (non può essere stabilita con i dati disponibili). All'interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 3

Infezioni e infestazioni
Molto frequente	Infezioni a*
Patologie del sistema emolinfatico
Molto frequente	Anemia
Frequente	Trombocitopenia, neutropenia, leucopenia, linfopenia
Non comune	Pancitopenia
Raro	Aplasia eritroide vera
Patologie del sistema immunitario
Non comune	Ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto frequente	Diminuzione dell'appetito, iperglicemia, ipercolesterolemia
Frequente	Ipertrigliceridemia, ipofosfatemia, diabete mellito, iperlipidemia, ipokaliemia, disidratazione, ipocalcemia
Patologie del sistema nervoso
Molto frequente	Alterazioni del gusto, cefalea
Non comune	Agressività
Patologie psichiatriche
Frequente	Insonnia
Patologie dell'occhio
Frequente	Edema palpebrale
Non comune	Congiuntiviti
Patologie cardiache
Non comune	Scompenso cardiaco congestizio
Patologie vascolari
Frequente	Emorragie b, ipertensione arteriosa, linfedema g
Non comune	Vampate, trombosi venosa profonda
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto frequente	Pneumonite c, epistassi, tosse
Frequente	Dispnea
Non comune	Emottisi, embolia polmonare
Raro	Sindrome da distress respiratorio acuto
Patologie gastrointestinali
Molto frequente	Stomatite d, diarrea, nausea
Frequente	Vomito, sensazione di bocca secca, dolore addominale, infiammazione delle mucose, dolore orale e faringeo, dispepsia, disfagia
Patologie epatiche
Frequente	Aumento dei livelli di alanina aminotransferasi e aspartato aminotransferasi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto frequente	Eruzione cutanea, prurito
Frequente	Pelle secca, alterazioni ungueali, alopecia moderata, acne, eritema, onicoclasia, sindrome eritrodisestesica palmare-piantare, esfoliazione cutanea, lesioni cutanee
Raro	Edema angioneurotico*
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Frequente	Dolore articolare
Patologie renali e delle vie urinarie
Frequente	Proteinuria*, aumento dei livelli di creatinina, insufficienza renale*
Non comune	Aumento della frequenza minzionale diurna, insufficienza renale acuta*
Patologie del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie
Frequente	Irregolarità mestruali e
Non comune	Amenorrea e*
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto frequente	Stanchezza, astenia, edemi periferici
Frequente	Brividi
Non comune	Dolore toracico di origine non cardiologica, alterazioni della guarigione delle ferite
Indagini diagnostiche
Molto frequente	Diminuzione del peso corporeo
Lesioni da trauma, avvelenamenti e complicanze da procedure
Frequenza non nota f	Sindrome da radiazione
*Vedere anche la sezione «Descrizione di reazioni avverse singole». aComprende (frequente) polmonite, infezioni delle vie urinarie; (non comune) bronchite, herpes zoster, setticemia, ascessi e singoli casi di infezioni opportunistiche [ad esempio, aspergillosi, candidosi, pneumocisti pneumonite PJP/PCP e epatite B (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»)] e (raro) miocardite virale. bComprende vari casi di emorragia da diversi siti non specificati separatamente. cComprende (molto frequente) pneumonite, (frequente) malattia polmonare interstiziale, infiltrati polmonari e (raro) emorragie alveolari polmonari, tossicità polmonare e alveolite. dComprende (molto frequente) stomatite, (frequente) stomatite aftosa, comparsa di ulcere sulla mucosa orale e lingua e (non comune) dolore gengivale, glossite, glossodinia. eLa frequenza si basa sul numero di donne di età compresa tra 10 e 55 anni indicato nei dati aggregati. fL'informazione sulla reazione avversa è stata ottenuta da studi post-commercializzazione. g L'informazione sulla reazione avversa è stata ottenuta da rapporti post-commercializzazione. La frequenza è stata determinata sulla base dei dati combinati sulla sicurezza degli studi oncologici.

Descrizione di reazioni avverse specifiche.

L'uso di everolimus durante studi clinici ha determinato casi gravi di riattivazione del virus dell'epatite B, inclusi casi fatali. La riattivazione dell'infezione rappresenta un evento atteso durante il periodo di immunosoppressione.

Durante studi clinici e segnalazioni spontanee post-marketing, l'uso di everolimus è stato associato a casi di insufficienza renale (inclusi esiti fatali), proteinuria e aumento della concentrazione ematica di creatinina. Si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale.

Sulla base di dati provenienti da studi clinici e segnalazioni spontanee nel periodo post-registrazione, l'uso di everolimus è stato associato a casi di amenorrea (amenorrea secondaria e altri disturbi del ciclo mestruale).

Dati provenienti da studi clinici e segnalazioni spontanee nel periodo post-marketing indicano che l'uso di everolimus è stato associato a casi di polmonite PJP/PCP, talvolta con esito fatale.

Sulla base di dati da studi clinici e segnalazioni spontanee nel periodo post-registrazione, sono stati osservati casi di angioedema, sia in concomitanza con l'uso di inibitori dell'ACE che in assenza di tali farmaci.

Pazienti anziani.

Nella popolazione combinata per la valutazione della sicurezza, il 37% dei pazienti trattati con Afinitor aveva un'età ≥ 65 anni. La frequenza di reazioni avverse che hanno portato all'interruzione del trattamento è risultata maggiore nei pazienti di età ≥ 65 anni (20% contro 13%). Le reazioni avverse più comuni che hanno portato all'interruzione del trattamento sono state pneumonite (inclusi disturbi interstiziali polmonari), stomatite, affaticamento e dispnea.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli operatori sanitari devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a temperatura non superiore a 30 °C, in un luogo protetto dalla luce e dall'umidità. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento. 10 compresse in un blister, 3 blister in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Su prescrizione medica.

Produttore.

1. Novartis Pharma Stein AG.
2. Sandoz S.r.l.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

1. Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Svizzera.
2. Strada Livezeni, 7A, 540472, Târgu Mureș, distretto di Mureș, Romania.