Advagraf®: informazioni dettagliate

I S T R U Z I O N E per l'uso medicinale del medicinale A D V A G R A F ® (ADVAGRAF®)

Composizione:

Principio attivo: tacrolimus:

1 capsula contiene 0,5 mg o 1 mg o 3 mg o 5 mg di tacrolimus (in forma di idrato cristallino);

Eccipienti: ipromellosa, etilcellulosa, monoidrato di lattosio, stearato di magnesio; involucro della capsula: biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172), gelatina, laurilsolfato di sodio; inchiostro da stampa (Opacode S-1-15013): lacca, lecitina (di soia), simeticone, ossido di ferro rosso (E 172), iprolosa.

Forma farmaceutica. Capsule a rilascio prolungato.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: capsule da 0,5 mg: capsule rigide in gelatina di dimensione n. 5, con cappuccio di colore giallo chiaro recante la stampigliatura rossa «0,5 mg», corpo della capsula di colore giallo-arancio con stampigliatura «647». Il contenuto della capsula è una polvere di colore bianco;

capsule da 1 mg: capsule rigide in gelatina di dimensione n. 4, con cappuccio bianco recante la stampigliatura rossa «1 mg», corpo della capsula di colore giallo-arancio con stampigliatura «677». Il contenuto della capsula è una polvere di colore bianco;

capsule da 3 mg: capsule rigide in gelatina di dimensione n. 1, con cappuccio di colore giallo-arancio recante la stampigliatura rossa «3 mg», corpo della capsula dello stesso colore con stampigliatura «637». Il contenuto della capsula è una polvere di colore bianco;

capsule da 5 mg: capsule rigide in gelatina di dimensione n. 0, con cappuccio di colore rosso-grigiastro recante la stampigliatura rossa «5 mg», corpo della capsula di colore giallo-arancio con stampigliatura «687». Il contenuto della capsula è una polvere di colore bianco.

Gruppo farmacoterapeutico. Immunosoppressore. Inibitore della calcineurina.

Codice ATC L04AD02.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

A livello molecolare, gli effetti e l'accumulo intracellulare del tacrolimus sono determinati dal legame con una proteina citosolica (FKBP 12). Il complesso FKBP 12-tacrolimus inibisce in modo specifico e competitivo la calcineurina, bloccando in maniera dipendente dal calcio le vie di trasmissione del segnale nelle cellule T e impedendo la trascrizione di una serie specifica di geni linfocitari.

Il tacrolimus è un potente immunosoppressore. Negli esperimenti in vitro e in vivo, il tacrolimus ha ridotto in modo significativo la formazione di linfociti citotossici, che svolgono un ruolo chiave nella reazione di rigetto dell'organo trapiantato. Il tacrolimus inibisce la produzione di linfociti (interleuchina-2, -3, interferone-γ), l'attivazione delle cellule T, l'espressione del recettore per l'interleuchina-2 e la proliferazione delle cellule B dipendente dai linfociti T helper.

Farmacocinetica

Assorbimento

È stato dimostrato che nel corpo umano il tacrolimus viene rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale. Advagraf® (capsule a rilascio prolungato) è un medicinale formulato per garantire un assorbimento prolungato del tacrolimus nel tratto gastrointestinale. Il tempo medio per raggiungere la Cmax è di circa 2 ore. L'assorbimento del tacrolimus è variabile (la variabilità nell'assorbimento nei pazienti adulti è compresa tra il 6% e il 43%). La biodisponibilità del tacrolimus dopo somministrazione orale sotto forma di capsule è mediamente del 20-25%. La biodisponibilità, nonché la velocità e l'entità dell'assorbimento del tacrolimus, risultano ridotte quando il farmaco viene assunto contemporaneamente ai pasti. Il tipo di secrezione biliare non influenza l'assorbimento del medicinale. Dopo il raggiungimento della concentrazione di equilibrio, con l'assunzione di Advagraf® si osserva una forte correlazione tra l'AUC e i livelli minimi (C0) di tacrolimus nel sangue. Pertanto, il monitoraggio dei livelli minimi (C0) di tacrolimus nel sangue consente di valutare l'esposizione sistemica al farmaco.

Distribuzione ed eliminazione

La distribuzione del tacrolimus nell'organismo umano dopo somministrazione endovenosa ha un andamento bifasico. Nel circolo sistemico, il tacrolimus si lega fortemente agli eritrociti.
Il rapporto tra le concentrazioni di tacrolimus nel sangue intero e nel plasma è di circa 20:1. Una parte significativa del tacrolimus presente nel plasma (>98,8%) è legata alle proteine plasmatiche (albumina sierica, alfa-1-glicoproteina acida).

Il tacrolimus si distribuisce ampiamente nell'organismo. Il volume di distribuzione allo stato stazionario, calcolato in base alle concentrazioni nel plasma, è di circa 1300 l (in volontari sani), mentre in base alle concentrazioni nel sangue intero è mediamente di 47,6 l.

Il tacrolimus è una sostanza con un basso clearance. In volontari sani, il clearance totale medio, calcolato in base alle concentrazioni nel sangue intero, è di 2,25 l/ora. Nei pazienti adulti dopo trapianto di fegato, rene e cuore, il clearance è stato rispettivamente di 4,1 l/ora, 6,7 l/ora e 3,9 l/ora. Un ematocrito basso e l'ipoproteinemia favoriscono l'aumento della frazione libera di tacrolimus, accelerando il suo clearance. I corticosteroidi utilizzati nel contesto del trapianto possono inoltre aumentare l'intensità del metabolismo e accelerare il clearance del tacrolimus.

Il tempo di emivita del tacrolimus è lungo e variabile. In volontari sani, il tempo di emivita medio nel sangue intero è di circa 43 ore.

Metabolismo e biotrasformazione

Il tacrolimus viene metabolizzato attivamente nel fegato, principalmente tramite il citocromo P450-3A4 (CYP3A4) e il citocromo P450-3A5 (CYP3A5). Il metabolismo del tacrolimus avviene intensamente anche nella parete intestinale. Sono stati identificati diversi metaboliti del tacrolimus. Negli esperimenti in vitro è stato dimostrato che solo uno di questi metaboliti possiede un'attività immunosoppressiva paragonabile a quella del tacrolimus. Gli altri metaboliti mostrano un'attività immunosoppressiva debole o assente. Nel circolo sistemico è stato rilevato un solo metabolita del tacrolimus, a basse concentrazioni. Pertanto, l'attività farmacologica del farmaco dipende praticamente esclusivamente dal principio attivo e non dai metaboliti.

Escrezione

Dopo somministrazione endovenosa e orale di tacrolimus marcato con 14C, la maggior parte della radioattività è stata ritrovata nelle feci. Circa il 2% della radioattività è stata rilevata nell'urina. Nell'urina e nelle feci, circa l'1% del tacrolimus è stato rilevato in forma invariata. Pertanto, il tacrolimus viene quasi completamente metabolizzato prima dell'eliminazione; la via principale di eliminazione è quella biliare.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Prevenzione e trattamento del rigetto dell'allograft epatico e renale negli adulti.

Trattamento del rigetto dell'allograft resistente a regimi terapeutici immunosoppressivi standard negli adulti.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al tacrolimus, ad altri macrolidi o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Interazioni metaboliche

Il tacrolimus sistemico è metabolizzato nel fegato dal CYP3A4. Esistono inoltre evidenze di un metabolismo intestinale a livello della parete intestinale mediato dal CYP3A4. La somministrazione concomitante di farmaci o prodotti vegetali con nota attività inibitrice o induttiva nei confronti del CYP3A4 può aumentare o ridurre, rispettivamente, la concentrazione ematica di tacrolimus. Analogamente, l'interruzione del trattamento con tali farmaci o prodotti vegetali può influenzare il tasso di metabolismo del tacrolimus e quindi i livelli ematici di tacrolimus.

Studi di farmacocinetica hanno dimostrato che l'aumento dei livelli ematici di tacrolimus in seguito alla co-somministrazione con inibitori del CYP3A4 è principalmente dovuto all'aumento della biodisponibilità del tacrolimus per via orale, conseguente all'inibizione del metabolismo a livello gastrointestinale. L'effetto sul clearanc epatico è meno pronunciato.

Si raccomanda vivamente di monitorare attentamente i livelli ematici di tacrolimus sotto la supervisione di un esperto in trapianti, di controllare attentamente la funzionalità dell'organo trapiantato, nonché il prolungamento dell'intervallo QT (ECG), la funzionalità renale e altri effetti indesiderati, inclusa la neurotossicità, quando si somministrano concomitantemente sostanze con potenziale influenza sul CYP3A4; se necessario, interrompere o modificare la dose di tacrolimus al fine di mantenere un'esposizione equivalente al tacrolimus (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi», «Precauzioni per l’uso»).

Analogamente, si raccomanda di osservare attentamente i pazienti durante la somministrazione concomitante di tacrolimus con più sostanze che influenzano il CYP3A4, poiché l'effetto del tacrolimus può essere potenziato o neutralizzato.

I medicinali che influenzano l'efficacia del tacrolimus sono elencati nella tabella seguente. Gli esempi di interazioni tra medicinali e singole sostanze non hanno lo scopo di essere esaustivi o completi; pertanto, è necessario consultare il foglio illustrativo di ciascun medicinale utilizzato in parallelo al tacrolimus per ottenere informazioni riguardo al percorso metabolico, alle possibili interazioni, ai rischi potenziali e alle misure specifiche da adottare, prima di considerare la possibilità di un uso concomitante.

Medicinali che influenzano l'efficacia del tacrolimus

Classe o nome

del MP/sostanza

Effetto dell’interazione farmacologica

Raccomandazioni per l’uso concomitante

Pompelmo o succo di pompelmo.

Può aumentare la concentrazione minima ematica di tacrolimus e accrescere il rischio di reazioni avverse gravi (ad esempio, neurotossicità, prolungamento dell’intervallo QT) (vedere il paragrafo «Proprietà farmacocinetiche»).

Evitare il consumo di pompelmo o succo di pompelmo.

Ciclosporina.

Può aumentare le concentrazioni ematiche minime di tacrolimus. Inoltre, possono verificarsi effetti nefrotossici sinergici/additivi.

È necessario evitare l’uso concomitante di ciclosporina e tacrolimus (vedere il paragrafo

«Proprietà farmacocinetiche»).

Agenti con attività nefrotossica o neurotossica:

aminoglicosidi, inibitori della girasi, vancomicina, sulfametossazolo + trimetoprim, FANS, ganciclovir, aciclovir, anfotericina B, ibuprofene, cidofovir, foscarnet.

Può potenziare l’effetto nefrotossico o neurotossico di tacrolimus.

È necessario evitare l’uso concomitante di tacrolimus con medicinali dotati di attività nefrotossica. Se non è possibile evitarlo, monitorare la funzionalità renale e altri effetti indesiderati e, se necessario, aggiustare la dose di tacrolimus.

Inibitori potenti del CYP3A4:

antifungini (ad esempio, chetocanazolo, itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo), antibiotici macrolidi (ad esempio, telitromicina, troleandomicina, claritromicina, josamicina), inibitori della proteasi dell’HIV (ad esempio, ritonavir, nelfinavir, saquinavir), inibitori della proteasi dell’HCV (ad esempio, telaprevir, boceprevir e combinazione di ombitasvir e paritaprevir con ritonavir, con o senza dasabuvir), nefazodone, potenziatore farmacocinetico cobicistat e inibitori della chinasi idelalisib, ceritinib. Un’interazione marcata è stata osservata anche con l’antibiotico macrolide eritromicina.

Può aumentare la concentrazione minima di tacrolimus nel sangue intero e accrescere il rischio di reazioni avverse gravi (ad esempio, nefrotossicità, neurotossicità, prolungamento dell’intervallo QT), richiedendo un attento monitoraggio (vedere il paragrafo «Proprietà farmacocinetiche»).

Un rapido e marcato aumento dei livelli di tacrolimus può verificarsi già dopo 1-3 giorni dall’assunzione concomitante, nonostante una immediata riduzione della dose di tacrolimus. L’esposizione totale a tacrolimus può aumentare di oltre 5 volte. Con l’uso concomitante di combinazioni contenenti ritonavir, l’esposizione a tacrolimus può aumentare di oltre 50 volte.

La maggior parte dei pazienti potrebbe necessitare di una riduzione della dose di tacrolimus e in alcuni casi anche di una sospensione temporanea del trattamento.

L’effetto sulle concentrazioni ematiche di tacrolimus può persistere per diversi giorni dopo l’interruzione dell’associazione.

Si raccomanda di evitare l’uso concomitante. Se non è possibile evitare l’assunzione concomitante di un inibitore potente del CYP3A4, si prenda in considerazione di non assumere la dose di tacrolimus nel giorno di inizio dell’inibitore potente del CYP3A4. Riprendere l’assunzione di tacrolimus il giorno successivo a una dose ridotta, in base alla concentrazione ematica di tacrolimus. Le modifiche alla dose e/o alla frequenza di somministrazione di tacrolimus devono essere personalizzate e aggiustate in base alle concentrazioni minime ematiche, che devono essere valutate all’inizio, monitorate frequentemente (a partire dai primi giorni) e rivalutate all’inizio e dopo la sospensione dell’inibitore del CYP3A4. Dopo l’interruzione dell’inibitore del CYP3A4, la dose e la frequenza di somministrazione di tacrolimus devono essere aggiustate in base alla concentrazione ematica. Monitorare la funzionalità renale, il prolungamento dell’intervallo QT (nell’ECG) e altri possibili effetti indesiderati.

Inibitori moderati o deboli del CYP3A4:

antifungini (ad esempio, fluconazolo, isavuconazolo, clotrimazolo, miconazolo), antibiotici macrolidi (ad esempio, azitromicina), bloccanti dei canali del calcio (ad esempio, nifedipina, nicardipina, diltiazem, verapamil), amiodarone, danazolo, etinilestradiolo, lansoprazolo, omeprazolo, farmaci antivirali (contro l’epatite C) elbasvir/grazoprevir e glecaprevir/pibrentasvir, farmaco antivirale (CMV) letermovir e inibitori delle tirosin chinasi nilotinib, crizotinib, imatinib e prodotti vegetali (cinesi) contenenti estratti di

Schisandra sphenanthera.

Può aumentare la concentrazione minima di tacrolimus nel sangue intero e accrescere il rischio di reazioni avverse gravi (ad esempio, neurotossicità, prolungamento dell’intervallo QT) (vedere il paragrafo «Proprietà farmacocinetiche»). Può verificarsi un rapido aumento dei livelli di tacrolimus.

Monitorare le concentrazioni minime di tacrolimus nel sangue intero a partire dai primi giorni di assunzione concomitante. Se necessario, ridurre la dose di tacrolimus (vedere il paragrafo «Posologia e modo di somministrazione»).

Monitorare la funzionalità renale, il prolungamento dell’intervallo QT (nell’ECG) e altri possibili effetti indesiderati.

Studi in vitro hanno dimostrato che le seguenti sostanze sono potenziali inibitori del metabolismo di tacrolimus: bromocriptina, cortisone, dapsone, ergotamina, gestodene, lidocaina, mefenitoina, midazolam, nilvadipina, noretistere, chinidina, tamoxifene.

Monitorare la concentrazione minima di tacrolimus nel sangue intero e, se necessario, ridurre la dose di tacrolimus (vedere il paragrafo «Posologia e modo di somministrazione»).

Monitorare la funzionalità renale, il prolungamento dell’intervallo QT (nell’ECG) e altri possibili effetti indesiderati.

Induttori potenti del CYP3A4:

rifampicina, fenitoina, carbamazepina, apalutamide, enzalutamide, mitotano o erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).

Può ridurre la concentrazione minima di tacrolimus nel sangue intero e aumentare il rischio di rigetto (vedere il paragrafo «Proprietà farmacocinetiche»). L’effetto massimo sulla concentrazione ematica di tacrolimus può essere raggiunto entro 1-2 settimane dall’assunzione concomitante. L’effetto può persistere per 1-2 settimane dopo la fine del trattamento.

Si raccomanda di evitare l’uso concomitante. Se non è possibile evitarlo, potrebbe essere necessario aumentare la dose di tacrolimus. Le modifiche alla dose di tacrolimus devono essere personalizzate e aggiustate in base alle concentrazioni minime ematiche, che devono essere valutate all’inizio, monitorate frequentemente (a partire dai primi giorni) e rivalutate durante e dopo l’assunzione dell’induttore del CYP3A4. Dopo la sospensione dell’induttore del CYP3A4, potrebbe essere necessario un aggiustamento graduale della dose di tacrolimus. Monitorare attentamente la funzionalità del trapianto.

Induttori moderati del CYP3A4:

metamizolo, fenobarbital, isoniazide, rifabutina, efavirenz, etravirina, nevirapina; induttori deboli del CYP3A4: floxacillina.

Può ridurre la concentrazione minima di tacrolimus nel sangue intero e aumentare il rischio di rigetto (vedere il paragrafo «Proprietà farmacocinetiche»).

Monitorare le concentrazioni minime di tacrolimus nel sangue intero e aumentare la dose di tacrolimus se necessario (vedere il paragrafo «Posologia e modo di somministrazione»).

Monitorare attentamente la funzionalità del trapianto.

Cannabidiolo

(inibitore della P-gp).

Sono stati segnalati aumenti dei livelli ematici di tacrolimus durante l’uso concomitante con cannabidiolo. Ciò potrebbe essere dovuto all’inibizione della glicoproteina-P intestinale, che porta ad un aumento della biodisponibilità di tacrolimus.

Tacrolimus e cannabidiolo devono essere usati con cautela, monitorando attentamente gli effetti indesiderati. Monitorare le concentrazioni minime di tacrolimus nel sangue intero e, se necessario, aggiustare la dose di tacrolimus (vedere i paragrafi «Posologia e modo di somministrazione» e «Proprietà farmacocinetiche»).

Caspofungina

Può ridurre le concentrazioni ematiche minime di tacrolimus e aumentare il rischio di rigetto. Il meccanismo dell’interazione non è confermato.

Monitorare la concentrazione minima di tacrolimus nel sangue e, se necessario, aumentare la dose di tacrolimus (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Sorvegliare attentamente la funzione del trapianto.

Agenti noti per avere un'elevata affinità per le proteine plasmatiche, ad esempio FANS, anticoagulanti orali, ipoglicemizzanti orali.

Il tacrolimus si lega intensamente alle proteine plasmatiche. Si deve considerare la possibilità di interazioni con altre sostanze attive che hanno un'elevata affinità per le proteine plasmatiche.

Monitorare le concentrazioni minime di tacrolimus nel sangue intero e, se necessario, aggiustare la dose di tacrolimus (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Prochinetici: metoclopramide, cimetidina e idrossido di magnesio e alluminio.

Può aumentare le concentrazioni minime di tacrolimus nel sangue intero e incrementare il rischio di reazioni avverse gravi (ad esempio neurotossicità, prolungamento dell'intervallo QT).

Monitorare la concentrazione minima di tacrolimus nel sangue intero e, se necessario, ridurre la dose di tacrolimus (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Sorvegliare attentamente la funzione renale, il prolungamento dell'intervallo QT (nell'ECG) e altri effetti indesiderati.

Dosi di mantenimento di corticosteroidi.

Può ridurre la concentrazione minima di tacrolimus nel sangue intero e aumentare il rischio di rigetto del trapianto (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Controllare le concentrazioni minime di tacrolimus nel sangue intero e aumentare la dose di tacrolimus se necessario (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Sorvegliare attentamente la funzione del trapianto.

Alte dosi di prednisolone o metilprednisolone.

Può influenzare il livello di tacrolimus nel sangue (aumento o diminuzione) quando somministrato per il trattamento del rigetto acuto.

Monitorare le concentrazioni minime di tacrolimus nel sangue intero e, se necessario, aggiustare la dose di tacrolimus.

Terapia antivirale a diretto impatto (DAA).

Può influenzare la farmacocinetica del tacrolimus attraverso modifiche della funzionalità epatica durante la terapia DAA, associata all'eliminazione del virus dell'HCV. Può verificarsi una riduzione del livello di tacrolimus nel sangue. Tuttavia, il potenziale inibitorio su CYP3A4 di alcuni DAA può neutralizzare tale effetto o portare a un aumento del livello di tacrolimus nel sangue.

Controllare le concentrazioni minime di tacrolimus nel sangue intero e, se necessario, aggiustare la dose di tacrolimus per garantire efficacia e sicurezza prolungate.

La somministrazione concomitante di tacrolimus con un inibitore della proteina bersaglio del rapamicina (mTOR) nei mammiferi (ad esempio sirolimus, everolimus) può aumentare il rischio di microangiopatia trombotica (compreso il sindrome emolitico-uremico e la porpora trombotica trombocitopenica) (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Poiché il trattamento con tacrolimus può essere associato a iperkaliemia o può aggravare un'iperkaliemia preesistente, si deve evitare un elevato apporto di potassio o l'uso di diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio amiloride, triamterene o spironolattone) (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»). Si raccomanda cautela nella somministrazione concomitante di tacrolimus con altri agenti che aumentano il livello di potassio nel siero, come il trimetoprim e la co-trimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), poiché è noto che il trimetoprim agisce come diuretico risparmiatore di potassio, simile all'amiloride. Si raccomanda un attento monitoraggio del livello di potassio nel siero.

Effetto del tacrolimus sul metabolismo di altri medicinali

Il tacrolimus è un noto inibitore del CYP3A4; pertanto, la somministrazione concomitante di tacrolimus con medicinali metabolizzati dal CYP3A4 può influenzare il metabolismo di tali medicinali.

L'emivita del ciclosporina si prolunga quando somministrata contemporaneamente al tacrolimus. Inoltre, può verificarsi un effetto sinergico / un aumento dell'effetto nefrotossico. Per questi motivi, la somministrazione combinata di ciclosporina e tacrolimus non è raccomandata e il medico deve prestare cautela quando prescrive tacrolimus a pazienti precedentemente trattati con ciclosporina (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia» e «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

È stato dimostrato che il tacrolimus può causare un aumento dei livelli ematici di fenitoina.

Poiché il tacrolimus può ridurre l'intervallo terapeutico dei contraccettivi ormonali, portando generalmente a un aumento dell'esposizione ormonale, si deve prestare particolare attenzione e cautela nella scelta del metodo contraccettivo. Attualmente, le informazioni sull'interazione tra tacrolimus e statine sono insufficienti. I dati clinici indicano che la farmacocinetica delle statine non viene significativamente alterata dalla somministrazione concomitante con tacrolimus.

Studi sugli animali hanno dimostrato che il tacrolimus può potenzialmente ridurre il clearance e aumentare l'emivita del pentobarbital e dell'antipirina.

Acido micofenolico

Si deve prestare cautela nel passaggio da una terapia combinata contenente ciclosporina (che influenza la ricircolazione enteropatica dell'acido micofenolico) al tacrolimus, che non ha tale effetto, poiché ciò potrebbe portare a una modifica dell'effetto dell'acido micofenolico. I medicinali che influenzano il ciclo enteropatico dell'acido micofenolico possono ridurre i livelli plasmatici e l'efficacia dell'acido micofenolico.

Può essere opportuno effettuare un monitoraggio terapeutico dell'acido micofenolico quando si passa dalla ciclosporina al tacrolimus o viceversa.

Gli immunosoppressori possono influenzare la risposta alla vaccinazione; pertanto, la vaccinazione durante il trattamento con tacrolimus può essere meno efficace. Si deve evitare l'uso di vaccini vivi attenuati (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Caratteristiche di impiego.

Sono stati riportati errori nell'uso del medicinale, inclusi casi di sostituzione accidentale, involontaria o non controllata tra formulazioni di rilascio immediato o a rilascio prolungato di tacrolimus. Ciò può portare a gravi reazioni avverse, inclusi il rigetto del trapianto o altre reazioni avverse dovute a un'azione insufficiente o eccessiva del tacrolimus. I pazienti devono ricevere un'unica formulazione di tacrolimus con un appropriato regime di dosaggio giornaliero; i cambiamenti di formulazione o regime devono avvenire esclusivamente sotto stretta supervisione di un esperto in trapianti (vedi sezione «Posologia e modo di somministrazione» e «Effetti indesiderati»).

Advagraf® non è raccomandato per l'uso in bambini a causa di dati limitati sulla sicurezza e/o efficacia in questa categoria di pazienti.

Negli adulti non esistono dati clinici sull'uso di Advagraf® a rilascio prolungato nel trattamento del rigetto resistente ad altri immunosoppressori.

Attualmente non esistono dati clinici sull'uso di Advagraf® nella prevenzione del rigetto del trapianto cardiaco.

Durante il periodo post-trapianto iniziale, è necessario effettuare un monitoraggio regolare dei seguenti parametri: pressione arteriosa, ECG, stato neurologico e visivo, glicemia a digiuno, concentrazione di elettroliti (in particolare potassio), funzionalità epatica e renale, parametri ematologici, emocoagulogramma e livello proteico ematico. In caso di alterazioni clinicamente significative, è necessaria una correzione della terapia immunosoppressiva.

Sostanze con potenziale di interazione

Gli inibitori o induttori del CYP3A4 devono essere utilizzati con il tacrolimus solo dopo consultazione con uno specialista in trapianti, a causa della possibile interazione tra farmaci che potrebbe causare gravi reazioni avverse, inclusi rigetto o tossicità (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Inibitori del CYP3A4

L'uso concomitante con inibitori del CYP3A4 può aumentare i livelli ematici di tacrolimus, causando gravi reazioni avverse, inclusi nefrotossicità, neurotossicità e allungamento dell'intervallo QT. Si raccomanda di evitare l'uso concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (come ritonavir, cobicistat, ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo, telitromicina, claritromicina o josamicina) con il tacrolimus. Se non è possibile evitare la terapia, è necessario monitorare i livelli ematici di tacrolimus già dai primi giorni di trattamento concomitante, sotto la supervisione di un esperto in trapianti, per regolare la dose di tacrolimus se necessario, al fine di mantenere un'esposizione costante. È inoltre necessario monitorare attentamente la funzionalità renale, l'ECG (incluso l'intervallo QT) e lo stato clinico del paziente.

La correzione della dose deve basarsi sulla situazione clinica individuale di ogni paziente. Potrebbe essere necessaria una riduzione immediata della dose all'inizio del trattamento (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Analogamente, l'interruzione dell'assunzione di inibitori del CYP3A4 può influenzare la velocità di metabolismo del tacrolimus, portando a livelli subterapeutici di tacrolimus nel sangue; pertanto, tale situazione richiede un monitoraggio attento e la supervisione di uno specialista in trapianti.

Induttori del CYP3A4

L'uso concomitante con induttori del CYP3A4 può ridurre i livelli ematici di tacrolimus, aumentando potenzialmente il rischio di rigetto del trapianto. Si raccomanda di evitare l'uso concomitante di potenti induttori del CYP3A4 (come rifampicina, fenitoina, carbamazepina) con il tacrolimus. Se non è possibile evitarlo, è necessario monitorare frequentemente i livelli ematici di tacrolimus già dai primi giorni di trattamento concomitante, sotto la supervisione di un esperto in trapianti, per regolare la dose di tacrolimus se necessario, al fine di mantenere un'esposizione costante. È inoltre necessario monitorare attentamente la funzionalità del trapianto (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Analogamente, l'interruzione dell'assunzione di induttori del CYP3A4 può influenzare la velocità di metabolismo del tacrolimus, portando a livelli sovra-terapeutici di tacrolimus nel sangue, richiedendo pertanto un monitoraggio attento e la supervisione di uno specialista in trapianti.

Glicoproteina P

È necessario prestare cautela nell'uso concomitante di tacrolimus con sostanze che inibiscono la glicoproteina P, poiché ciò potrebbe aumentare i livelli di tacrolimus. È necessario monitorare attentamente i livelli ematici di tacrolimus e lo stato clinico del paziente. Potrebbe essere necessaria una regolazione della dose di tacrolimus (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Rimedi vegetali

Nell'uso di Advagraf® è necessario evitare l'assunzione di rimedi vegetali contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), a causa del rischio di interazioni che possono ridurre i livelli ematici di tacrolimus e l'effetto terapeutico di Advagraf®.

Altre interazioni

È necessario evitare l'uso concomitante di ciclosporina e tacrolimus; usare con cautela il tacrolimus in pazienti che hanno precedentemente ricevuto ciclosporina (vedi sezioni «Posologia e modo di somministrazione» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
È necessario evitare l'assunzione di farmaci/alimenti contenenti elevate quantità di potassio o diuretici risparmiatori di potassio (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L'uso concomitante di tacrolimus con medicinali noti per avere effetti nefrotossici o neurotossici può aumentare il rischio di reazioni nefrotossiche e neurotossiche (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Vaccinazione

Gli immunosoppressori possono influenzare la risposta alla vaccinazione; la vaccinazione potrebbe essere meno efficace durante il trattamento con tacrolimus. È necessario evitare l'uso di vaccini vivi attenuati.

Nefrotossicità

Nei pazienti sottoposti a trapianto, il tacrolimus può causare alterazioni della funzionalità renale. L'insufficienza renale acuta, se non trattata attivamente, può progredire verso insufficienza renale cronica. È necessario monitorare attentamente i pazienti con alterazioni della funzionalità renale, poiché potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di tacrolimus. Il rischio di nefrotossicità può aumentare con l'uso concomitante di tacrolimus con farmaci associati a nefrotossicità (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). È necessario evitare l'uso concomitante di tacrolimus con farmaci che hanno effetto nefrotossico. Se non è possibile evitarlo, è necessario monitorare attentamente i livelli ematici di tacrolimus e la funzionalità renale, e considerare la riduzione della dose in caso di nefrotossicità.

Disturbi gastrointestinali

Sono stati riportati casi di perforazione gastrointestinale in pazienti trattati con tacrolimus. La perforazione del tratto gastrointestinale è una complicanza clinicamente grave che può portare a condizioni potenzialmente letali. È necessario iniziare immediatamente un trattamento adeguato in caso di sintomi sospetti.

Nei pazienti con diarrea, i livelli ematici di tacrolimus possono variare notevolmente; in caso di diarrea è necessario un monitoraggio attento della concentrazione ematica di tacrolimus.

Malattie cardiache

Sono stati riportati rari casi di ipertrofia ventricolare o ipertrofia del setto cardiaco, descritti come cardiomiopatie, in pazienti trattati con Prograf, e quindi potenzialmente possibili con Advagraf®. Nella maggior parte dei casi, l'ipertrofia miocardica era reversibile e si verificava con concentrazioni ematiche di tacrolimus superiori ai livelli raccomandati. Altri fattori che aumentano il rischio di questo evento indesiderato includono: preesistente malattia cardiaca, uso di corticosteroidi, ipertensione arteriosa, disfunzione renale ed epatica, infezioni, ipervolemia, edemi. Ai pazienti ad alto rischio che ricevono un'intensa terapia immunosoppressiva, prima e dopo il trapianto (dopo 3 mesi e poi dopo 9-12 mesi), è necessario effettuare un controllo ecocardiografico ed ECG. In caso di anomalie, si deve considerare la riduzione della dose di Advagraf® o la sostituzione con un altro immunosoppressore.

Il tacrolimus può allungare l'intervallo QT e causare torsione di punta (torsades de pointes). È necessario prestare cautela nell'uso in pazienti con fattori di rischio per allungamento dell'intervallo QT, inclusi pazienti con allungamento QT congenito o familiare, scompenso cardiaco congestizio, bradiaritmie, alterazioni degli elettroliti. È necessario prestare cautela nei pazienti con diagnosi o sospetto di sindrome congenita di allungamento QT o allungamento QT acquisito, e nei pazienti che assumono contemporaneamente medicinali che allungano l'intervallo QT, inclusi squilibri elettrolitici o noti aumenti dei livelli di elettroliti (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Malattie linfoproliferative e neoplasie maligne

Nei pazienti trattati con tacrolimus, è possibile lo sviluppo di malattie linfoproliferative post-trapianto (PTLD) associate al virus di Epstein-Barr (EBV) (vedi sezione «Effetti indesiderati»). L'uso concomitante di immunosoppressori con anticorpi anti-linfociti (come basiliximab, daclizumab) aumenta il rischio di PTLD associate a EBV. Sono stati riportati casi di aumento del rischio di disturbi linfoproliferativi in pazienti EBV-VCA negativi. Pertanto, prima di prescrivere Advagraf® a questo gruppo di pazienti, è necessario effettuare un test sierologico per EBV-VCA. Durante il trattamento, si raccomanda un attento monitoraggio di EBV mediante reazione a catena della polimerasi (PCR). Una PCR positiva per EBV può persistere per mesi e di per sé non indica PTLD o linfoma.

Come per altri potenti immunosoppressori, il rischio di sviluppare tumori secondari è sconosciuto (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Come per altri immunosoppressori, a causa del potenziale rischio di sviluppare neoplasie cutanee, è necessario limitare l'esposizione alla luce solare e alle radiazioni ultraviolette, indossare abbigliamento protettivo e utilizzare creme solari con alto fattore di protezione.

Infezioni, inclusi infezioni opportunistiche

Nei pazienti che ricevono immunosoppressori, inclusi Advagraf®, esiste un rischio aumentato di infezioni opportunistiche (batteriche, fungine, virali e protozoarie), specialmente infezioni da CMV, nefropatia da virus BK e leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) da virus JC. Nei pazienti esiste anche un rischio aumentato di infezioni virali epatiche (ad esempio, riattivazione delle epatiti B e C e/o nuova infezione, nonché epatite E, che può evolvere in forma cronica). Queste infezioni sono spesso associate a un elevato carico immunosoppressivo generale e possono causare conseguenze gravi o letali, inclusi il rigetto del trapianto, che i medici devono considerare nella diagnosi differenziale in pazienti immunocompromessi con peggioramento della funzionalità epatica o renale o comparsa di sintomi neurologici. La profilassi e il trattamento devono seguire le linee guida cliniche vigenti.

Angiopatia microangiopatica trombotica (TMA) (incluso sindrome emolitico-uremica (HUS) e porpora trombotica trombocitopenica (TTP))

La diagnosi di TMA, inclusa porpora trombotica trombocitopenica (TTP) e sindrome emolitico-uremica (HUS), che talvolta può portare a insufficienza renale o esito fatale, deve essere considerata in pazienti con anemia emolitica, trombocitopenia, affaticamento, fluttuazioni dei sintomi neurologici, alterazioni della funzionalità renale e febbre. Se diagnosticata TMA, è necessario un trattamento immediato e, a discrezione del medico, si deve considerare la possibilità di interrompere il tacrolimus.

L'uso concomitante di tacrolimus con un inibitore della proteina mTOR (ad esempio, sirolimus, everolimus) può aumentare il rischio di angiopatia microangiopatica trombotica (incluso sindrome emolitico-uremica e porpora trombotica trombocitopenica).

Sindrome di encefalopatia posteriore reversibile (PRES)

È stato riportato che nei pazienti trattati con tacrolimus può svilupparsi la sindrome di encefalopatia posteriore reversibile (PRES). Se nei pazienti in trattamento con tacrolimus compaiono sintomi di PRES, come cefalea, alterazioni dello stato mentale, convulsioni e disturbi visivi, devono essere effettuate adeguate procedure diagnostiche (ad esempio, risonanza magnetica). In caso di diagnosi di PRES, è necessario interrompere immediatamente il trattamento sistemico con tacrolimus e controllare adeguatamente la pressione arteriosa e le convulsioni. La maggior parte dei pazienti si riprende completamente dopo un trattamento adeguato.

Disturbi visivi

Nei pazienti trattati con tacrolimus sono stati riportati disturbi visivi, talvolta progrediti fino alla perdita della vista. In singoli casi è stata considerata la transizione a un'alternativa terapeutica immunosoppressiva. I pazienti devono essere avvertiti di segnalare alterazioni dell'acutezza visiva, cambiamenti nella percezione dei colori, annebbiamento della vista o comparsa di difetti del campo visivo; in tali casi si raccomanda un esame immediato e, se necessario, una visita oculistica.

Casi di aplasia eritroide vera

Nei pazienti trattati con tacrolimus sono stati riportati casi di aplasia eritroide vera (AEV). Tutti i pazienti avevano fattori di rischio per AEV, come infezione da parvovirus B19, malattia di base o assunzione concomitante di farmaci associati ad AEV.

Popolazioni particolari

L'esperienza clinica sull'uso del medicinale in pazienti di razza non caucasica e in pazienti con rischio aumentato di alterazioni immunologiche (ad esempio, re-trapianto, presenza di anticorpi reattivi panel (PRA)) è limitata.

Nei pazienti con gravi alterazioni epatiche potrebbe essere necessaria una riduzione della dose (vedi sezione «Posologia e modo di somministrazione»).
Sostanze ausiliarie

Le capsule di Advagraf® contengono lattosio (la capsula da 0,5 mg contiene 51,09 mg di lattosio, la capsula da 1 mg contiene 102,17 mg di lattosio, la capsula da 3 mg contiene 306,52 mg di lattosio, la capsula da 5 mg contiene 510,9 mg di lattosio), pertanto il medicinale non deve essere somministrato a pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza di lattasi Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio.

L'inchiostro di stampa utilizzato per marcare le capsule di Advagraf® contiene una quantità trascurabile (tracce) di lecitina di soia (0,48% nel totale della composizione dell'inchiostro). Nei pazienti con ipersensibilità a arachidi o prodotti della soia, si deve valutare il beneficio dell'uso di Advagraf® rispetto al possibile rischio e alla gravità delle reazioni di ipersensibilità.

1 capsula di Advagraf® (da 0,5 mg, 1 mg, 3 mg e 5 mg) contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per capsula, cioè praticamente «senza sodio».

Uso durante la gravidanza o l'allattamento al seno.

Gravidanza

I dati sull'uso nell'uomo indicano che il tacrolimus attraversa la placenta nelle donne. I dati limitati sui riceventi di trapianto mostrano l'assenza di evidenze di un aumento del rischio di effetti avversi sul decorso e gli esiti della gravidanza con l'uso di tacrolimus rispetto ad altri farmaci immunosoppressori. Tuttavia, sono stati riportati casi di aborto spontaneo. Attualmente non sono disponibili altri dati epidemiologici pertinenti. Il trattamento con tacrolimus in donne in gravidanza può essere considerato solo in assenza di alternative più sicure e quando il beneficio per la madre giustifica il potenziale rischio per il feto. Al fine di rilevare potenziali effetti avversi del tacrolimus, si raccomanda di monitorare lo stato dei neonati le cui madri hanno assunto tacrolimus durante la gravidanza (in particolare la funzionalità renale). Esiste un rischio di parto pretermine (<37 settimane) (frequenza 66/123 nati, cioè 53,7%), anche se i dati mostrano che la maggior parte dei neonati aveva un peso normale per l'età gestazionale alla nascita; esiste inoltre un rischio di iperkaliemia nel neonato (frequenza 8 su 111 neonati, cioè 7,2%), che tuttavia si normalizza spontaneamente.

Negli studi su ratti e conigli, il tacrolimus ha causato segni di tossicità embrio-fetale alle dosi associate a tossicità materna.

Fertilità.

Nei ratti è stato osservato un effetto negativo del tacrolimus sulla fertilità maschile, con riduzione del numero e della mobilità degli spermatozoi.

Periodo di allattamento al seno

I dati indicano che il tacrolimus passa nel latte materno. Poiché non è possibile escludere un effetto sfavorevole del tacrolimus sul neonato, le donne che assumono Advagraf® devono interrompere l'allattamento al seno.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Il tacrolimus può causare disturbi visivi e neurologici, specialmente in combinazione con alcol.

Non sono disponibili studi sull'effetto di tacrolimus (Advagraf®) sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Modalità e posologia

Advagraf® è una formulazione orale di tacrolimus da assumere una volta al giorno. La terapia con Advagraf® richiede un attento controllo da parte di personale qualificato e dotato di apparecchiature adeguate. Solo medici esperti nella terapia immunosoppressiva per pazienti trapiantati possono prescrivere questo medicinale e apportare modifiche al regime terapeutico immunosoppressivo in corso.

Le diverse formulazioni orali di tacrolimus non devono essere sostituite senza supervisione clinica.
La sostituzione accidentale, involontaria o non controllata di diverse formulazioni orali del farmaco con diversi profili di rilascio è pericolosa. Ciò può portare al rigetto del trapianto o all’aumento degli eventi avversi, compresi casi di immunosoppressione insufficiente o eccessiva, a causa di differenze clinicamente rilevanti nell’esposizione sistemica al tacrolimus. I pazienti devono attenersi a un’unica formulazione orale di tacrolimus con un appropriato schema quotidiano di dosaggio; ogni modifica della formulazione o della modalità di somministrazione deve avvenire esclusivamente sotto stretta supervisione di un esperto in trapianti (vedi sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso», «Effetti indesiderati»). Dopo il passaggio a qualsiasi altra formulazione alternativa, è necessario monitorare la concentrazione di tacrolimus nel sangue e correggere la dose del farmaco per mantenere un’esposizione sistemica adeguata al tacrolimus.

Modalità di somministrazione

Le dosi iniziali raccomandate di seguito indicate sono indicative.

Nel periodo postoperatorio iniziale, Advagraf® deve generalmente essere somministrato contemporaneamente ad altri farmaci immunosoppressivi. La dose può essere modificata in base al regime immunosoppressivo scelto. La posologia di Advagraf® deve essere stabilita principalmente in base alla valutazione clinica del rischio di rigetto e alla tollerabilità individuale del farmaco, nonché ai dati del monitoraggio dei livelli ematici di tacrolimus (vedi sotto, sezione «Monitoraggio terapeutico del farmaco»). In caso di comparsa di sintomi clinici di rigetto, va valutata la necessità di modificare il regime di terapia immunosoppressiva.

Nei pazienti sottoposti a trapianto renale o epatico de novo, l’AUC0-24 del tacrolimus con Advagraf® risultava il primo giorno inferiore del 30% e del 50% rispetto a quella ottenuta con la stessa dose del farmaco in forma di capsule a rilascio immediato (Prograf®). Al quarto giorno, l’esposizione sistemica al tacrolimus (misurata come livelli minimi nel plasma) era uguale per le due formulazioni sopra citate nei pazienti sottoposti a trapianto renale o epatico. Al fine di garantire un’esposizione adeguata al tacrolimus durante il trattamento con Advagraf® nei primi due settimane dopo il trapianto, si raccomanda un monitoraggio regolare e accurato della concentrazione minima di tacrolimus nel sangue. Poiché il tacrolimus è una sostanza a basso clearance, possono essere necessari diversi giorni per raggiungere concentrazioni di equilibrio dopo una modifica della dose di Advagraf®.

Per prevenire il rigetto del trapianto, lo stato di immunosoppressione deve essere mantenuto costantemente; pertanto, la durata della terapia non è limitata.

Prevenzione del rigetto del trapianto renale

La terapia orale con Advagraf® deve essere iniziata con una dose giornaliera di 0,2–0,3 mg/kg/die, somministrata in un’unica assunzione al mattino. Il trattamento deve essere iniziato entro 24 ore dal trapianto.

La dose di Advagraf® deve generalmente essere ridotta nel periodo post-trapianto. In alcuni casi, è possibile interrompere la terapia immunosoppressiva concomitante, portando a una monoterapia con Advagraf®. I cambiamenti post-trapianto nelle condizioni del paziente possono alterare la farmacocinetica del tacrolimus e richiedere ulteriori aggiustamenti della dose di Advagraf®.

Prevenzione del rigetto del trapianto epatico

La terapia orale con Advagraf® deve essere iniziata con una dose giornaliera di 0,1–0,2 mg/kg una volta al giorno, al mattino. Il trattamento deve essere iniziato 12-18 ore dopo il trapianto.

Passaggio dai pazienti in trattamento con Prograf® ad Advagraf®

Se si deve passare dai pazienti sottoposti ad allotrapianto che assumevano Prograf® (capsule) in dose di mantenimento due volte al giorno al trattamento con Advagraf® una volta al giorno, il rapporto tra le dosi giornaliere durante il passaggio deve essere 1:1 (mg:mg). Advagraf® deve essere assunto al mattino.

In pazienti stabili passati dalle capsule di Prograf (due volte al giorno) a Advagraf® (una volta al giorno) in rapporto 1:1 (mg:mg) in termini di dose giornaliera totale, l’esposizione sistemica al tacrolimus (AUC 0-24) con Advagraf® era approssimativamente il 10% inferiore rispetto a quella con Prograf®. Il rapporto tra il livello minimo di tacrolimus (C24) e l’esposizione sistemica (AUC 0-24) per Advagraf® è lo stesso di quello per Prograf®. Nel passaggio dalle capsule di Prograf® alle capsule di Advagraf®, è necessario misurare la concentrazione minima del farmaco nel plasma prima del passaggio e nei due settimane successive. Dopo il passaggio, va monitorato il livello minimo di tacrolimus nel plasma e, se necessario, va corretta la dose per mantenere la stessa esposizione sistemica. È necessario aggiustare la dose per mantenere l’esposizione sistemica al tacrolimus al livello precedente.

Passaggio dalla ciclosporina al tacrolimus

Si raccomanda cautela nel passaggio dei pazienti da una terapia di base con ciclosporina a una terapia di base con tacrolimus (vedi sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Non è raccomandata la somministrazione concomitante di ciclosporina e tacrolimus. La terapia con Advagraf® deve essere iniziata dopo aver determinato la concentrazione di ciclosporina nel plasma e aver valutato lo stato clinico del paziente. Il passaggio deve essere rinviato in caso di livelli elevati di ciclosporina nel sangue. In pratica, la terapia con tacrolimus viene iniziata 12-24 ore dopo l’interruzione della ciclosporina. Dopo il passaggio, si raccomanda il monitoraggio del livello di ciclosporina nel sangue, poiché è possibile un effetto sul suo clearance.

Trattamento del rigetto dell’allotrapianto

Per il trattamento del rigetto del trapianto, si raccomandano le seguenti strategie: aumento della dose di tacrolimus, intensificazione della terapia con corticosteroidi, cicli brevi di terapia con anticorpi monoclonali/policlonali. In caso di comparsa di segni di tossicità da tacrolimus (ad es. gravi reazioni avverse (vedi sezione «Reazioni avverse»), può essere necessaria una riduzione della dose di Advagraf®.

Trattamento del rigetto dell’allotrapianto renale o epatico

Nel passaggio da altri immunodepressori all’uso di Advagraf®, il trattamento deve essere iniziato con le dosi orali iniziali raccomandate per la prevenzione del rigetto del trapianto renale o epatico, rispettivamente.

Trattamento del rigetto dell’allotrapianto cardiaco

Per i pazienti adulti passati ad Advagraf®, la dose orale iniziale è di 0,15 mg/kg/die al mattino.

Trattamento del rigetto dell’allotrapianto dopo trapianto di altri organi
Non esiste esperienza clinica sull’uso di Advagraf® per il trattamento di pazienti dopo trapianto di polmone, pancreas o intestino. Il medicinale Prograf® deve essere prescritto per il trattamento di pazienti dopo trapianto polmonare con una dose orale iniziale di 0,10–0,15 mg/kg/die, per pazienti dopo trapianto di pancreas con una dose orale iniziale di 0,2 mg/kg/die e per pazienti dopo trapianto intestinale con una dose orale iniziale di 0,3 mg/kg/die.

Monitoraggio terapeutico del farmaco

La scelta della dose deve basarsi sulla valutazione clinica del rischio individuale di rigetto e della tollerabilità del farmaco, nonché sui dati del monitoraggio terapeutico del livello minimo di tacrolimus nel sangue.

Per la scelta della dose ottimale, devono essere utilizzati diversi metodi per determinare la concentrazione di tacrolimus nel sangue totale. Il confronto dei risultati di monitoraggio pubblicati in letteratura con quelli ottenuti in una singola clinica deve essere effettuato tenendo conto del metodo utilizzato per determinare la concentrazione di tacrolimus nel sangue. Nella pratica clinica attuale, i livelli di tacrolimus nel sangue sono prevalentemente monitorati mediante metodi di immunodosaggio. La correlazione tra il livello minimo di concentrazione (C24) e l’esposizione sistemica (AUC0-24) di tacrolimus nel sangue con l’uso di entrambi i farmaci (Advagraf® e Prograf®) è praticamente identica.

Nel periodo post-trapianto, è necessario monitorare il livello minimo di tacrolimus nel sangue. Il livello minimo di tacrolimus nel sangue deve essere determinato circa 24 ore dopo l’assunzione di Advagraf® e prima della successiva assunzione. Nei primi due settimane dopo il trapianto, si raccomanda un controllo più frequente del livello minimo di tacrolimus, seguito da monitoraggio periodico durante la terapia di mantenimento. Il livello terapeutico minimo di tacrolimus nel sangue deve essere particolarmente attentamente monitorato dopo il passaggio da Prograf® ad Advagraf®, dopo modifiche della dose, modifiche nel regime di terapia immunosoppressiva o somministrazione concomitante di farmaci che possono alterare la concentrazione di tacrolimus nel sangue (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). La frequenza del monitoraggio del livello del farmaco è determinata dalla necessità clinica. Poiché il tacrolimus è una sostanza a basso clearance, possono essere necessari diversi giorni per raggiungere concentrazioni di equilibrio nel sangue dopo una modifica della dose di Advagraf®.

Secondo i dati degli studi clinici, nella maggior parte dei casi il trattamento dei pazienti è efficace con livelli terapeutici minimi di tacrolimus nel sangue non superiori a 20 ng/ml. Nell’interpretare i dati sulla concentrazione minima terapeutica di tacrolimus nel sangue, è necessario considerare lo stato clinico del paziente. Attualmente, nel periodo post-trapianto iniziale, nei pazienti sottoposti a trapianto epatico il livello terapeutico del farmaco nel sangue si colloca nell’intervallo 5–20 ng/ml, mentre dopo trapianto renale o cardiaco si colloca tra 10–20 ng/ml. Durante la terapia immunosoppressiva di mantenimento nei pazienti sottoposti a trapianto epatico, renale o cardiaco, la concentrazione del farmaco nel sangue si colloca generalmente tra 5–15 ng/ml.

Popolazioni particolari

Insufficienza epatica

Ai pazienti con gravi alterazioni della funzione epatica potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di Advagraf® per mantenere il livello minimo di tacrolimus nel sangue entro il range terapeutico raccomandato.

Insufficienza renale

Poiché la funzione renale non influenza la farmacocinetica del tacrolimus, non è necessaria alcuna correzione della dose. Tuttavia, a causa del potenziale nefrotossico del tacrolimus, si raccomanda un attento monitoraggio della funzione renale (inclusi i livelli di creatinina nel siero, il calcolo del clearance della creatinina e il monitoraggio della diuresi).

Razza
Ai pazienti di razza non caucasica potrebbero essere necessarie dosi più elevate di tacrolimus rispetto ai pazienti caucasici per raggiungere concentrazioni plasmatiche minime analoghe.
Sesso
Non ci sono evidenze che pazienti di sesso maschile e femminile richiedano dosi diverse del farmaco per raggiungere concentrazioni minime analoghe nel plasma.

Pazienti anziani

Non esistono indicazioni che i pazienti anziani richiedano dosi particolari del farmaco.

Modalità di somministrazione

Si raccomanda di assumere la dose giornaliera orale di Advagraf® al mattino, una volta al giorno.

Le capsule di Advagraf® a rilascio prolungato devono essere assunte immediatamente dopo essere state estratte dalla confezione. I pazienti devono essere avvertiti della presenza nell’imballaggio di un disidratante (sacchetto di gel di silice) non destinato all’assunzione. Le capsule devono essere assunte intere, con liquidi (preferibilmente acqua). Per ottenere un’assorbimento massimo, Advagraf® deve essere assunto a stomaco vuoto: un’ora prima o 2-3 ore dopo i pasti. In caso di dimenticanza della dose, questa deve essere assunta il prima possibile, preferibilmente lo stesso giorno; non si deve assumere una dose doppia il mattino successivo.

Per i pazienti che non possono assumere farmaci per via orale immediatamente dopo il trapianto d’organo, può essere iniziata una terapia con tacrolimus per via endovenosa (vedi foglio illustrativo di Prograf®, 5 mg/ml, concentrato per soluzione per infusione) alla dose di circa 1/5 della dose orale raccomandata per le indicazioni corrispondenti.

Bambini

La sicurezza e l’efficacia dell’uso di Advagraf® nei bambini non sono state ancora stabilite. Sono disponibili dati limitati, ma sulla base di questi non possono essere formulate raccomandazioni sulla posologia.

Sovradosaggio

Le informazioni sul sovradosaggio sono limitate. Sono stati riportati alcuni episodi di sovradosaggio accidentale in pazienti che assumevano tacrolimus. I sintomi includono tremore, cefalea, nausea, vomito, infezioni, orticaria, stato letargico, aumento dell’azotemia, della creatinina sierica e dell’alanina aminotransferasi.

Attualmente non esiste un antidoto specifico per il tacrolimus. In caso di sovradosaggio, è necessario adottare misure di supporto standard e un trattamento sintomatico.

A causa dell’elevata massa molecolare del tacrolimus, della scarsa solubilità in acqua e del marcato legame con eritrociti e proteine plasmatiche, la dialisi è inefficace. Per singoli pazienti con concentrazioni ematiche molto elevate di tacrolimus, sono risultate efficaci emofiltrazione o diafiltrazione. In caso di sovradosaggio orale, possono essere efficaci lavanda gastrica e/o somministrazione di adsorbenti (ad es. carbone attivo), se queste misure vengono avviate immediatamente dopo l’assunzione del farmaco.

Effetti indesiderati.

A causa delle caratteristiche della malattia di base e del gran numero di farmaci somministrati contemporaneamente dopo il trapianto, è difficile definire con precisione il profilo degli effetti indesiderati degli immunosoppressori.

Gli effetti indesiderati più comuni (osservati in > 10% dei pazienti) sono tremore, insufficienza renale, stati di iperglicemia, diabete mellito, iperkaliemia, infezioni, ipertensione e insonnia.

La frequenza degli effetti indesiderati è definita come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100 a <1/10); non comune (≥ 1/1.000 a <1/100); raro (≥ 1/10.000 a <1/1.000); molto raro (<1/10.000); frequenza non nota (non può essere stimata a causa dell’insufficienza dei dati). All’interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Infezioni e infestazioni

Nei pazienti trattati con tacrolimus, come con altri potenti immunosoppressori, è frequente un aumento del rischio di sviluppare infezioni (virali, batteriche, fungine, protozoarie). Può peggiorare l’andamento di infezioni già esistenti. Possono manifestarsi sia infezioni localizzate che infezioni generalizzate.

Nei pazienti in trattamento con immunosoppressori, incluso Advagraf® , sono stati riportati casi di infezione da CMV, nefropatia associata al virus BK e casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) associata al virus JC.

Neoplasie benigne, maligne e di localizzazione non specificata (incluse cisti e polipi)

Nei pazienti sottoposti a terapia immunosoppressiva esiste un aumentato rischio di sviluppare neoplasie maligne. Con l’uso di tacrolimus sono state riportate sia neoplasie benigne che maligne, inclusi disturbi linfoproliferativi associati al virus di Epstein-Barr (EBV) e neoplasie maligne della cute.

Patologie del sangue e del sistema linfatico

Comune: anemia, trombocitopenia, leucopenia, alterazioni degli indici eritrocitari, leucocitosi.

Non comune: coagulopatie, pancitopenia, neutropenia, alterazioni degli indici di coagulazione e sanguinamento, microangiopatia trombotica.

Raro: porpora trombotica trombocitopenica, ipoprotrombinemia.

Frequenza non nota: aplasia eritroide vera, agranulocitosi, anemia emolitica, neutropenia febbrile.

Patologie del sistema immunitario

Nei pazienti trattati con tacrolimus sono state osservate reazioni allergiche e anafilattoidi (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Patologie del sistema endocrino

Raro: irsutismo.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: diabete mellito, stati di iperglicemia, iperkaliemia.

Comune: acidosi metabolica, altri squilibri elettrolitici, iponatriemia, ritenzione idrica, iperuricemia, ipomagnesiemia, ipokaliemia, ipocalcemia, riduzione dell’appetito, ipercolesterolemia, iperlipidemia, ipertrigliceridemia, ipofosfatemia.

Non comune: disidratazione, ipoglicemia, ipoproteinemia, iperfosfatemia.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: insonnia.

Comune: confusione mentale e disorientamento, depressione, sintomi di ansia, allucinazioni, disturbi psichici, umore depresso, disturbi e alterazioni dell’umore, incubi notturni.
Non comune: disturbo psicotico.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea, tremore.

Comune: disturbi del sistema nervoso, convulsioni, alterazioni della coscienza, neuropatie periferiche, vertigini, parestesie e disestesie, disturbi della scrittura.

Non comune: encefalopatia, emorragie nel sistema nervoso centrale e alterazioni della circolazione cerebrale, coma, disturbi del linguaggio e dell’articolazione, paralisi e paresi, amnesia.
Raro: ipertonia.

Molto raro: miastenia.

Frequenza non nota: sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES).

Patologie dell’occhio

Comune: disturbi oculari, offuscamento della vista, fotofobia.
Non comune: cataratta.
Raro: cecità.

Frequenza non nota: neuropatia ottica.

Patologie dell’orecchio e del labirinto

Comune: acufene.

Non comune: perdita dell’udito.

Raro: sordità neurosensoriale.

Molto raro: alterazioni dell’udito.

Patologie cardiache

Comune: disturbi coronarici ischemici, tachicardia.

Non comune: insufficienza cardiaca, aritmie ventricolari e arresto cardiaco, aritmie sopraventricolari, cardiomiopatie, ipertrofia ventricolare, palpitazioni.

Raro: pericardite.

Molto raro: aritmia di tipo Torsades de pointes.

Patologie vascolari

Molto comune: ipertensione.

Comune: complicanze tromboemboliche e ischemiche, disturbi ipotensivi vascolari, emorragie, disturbi vascolari periferici.

Non comune: trombosi venosa profonda degli arti, shock, infarto.

Patologie del sistema respiratorio, toraciche e del mediastino

Comune: disturbi parenchimali polmonari, dispnea, versamento pleurico, tosse, faringite, congestione nasale e rinite.

Non comune: insufficienza respiratoria, disturbi delle vie respiratorie, asma.

Raro: sindrome da distress respiratorio acuto.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: diarrea, nausea.

Comune: sintomi e manifestazioni gastrointestinali, vomito, dolore addominale e gastrointestinale, malattie infiammatorie gastrointestinali, emorragie gastrointestinali, ulcere e perforazioni gastrointestinali, ascite, stomatite e ulcere, costipazione, sintomi e manifestazioni dispeptiche, meteorismo, sensazione di gonfiore e distensione addominale, evacuazioni molli.
Non comune: pancreatite acuta e cronica, occlusione intestinale paralitica, malattia da reflusso gastroesofageo, alterazioni della funzione evacuativa gastrica.

Raro: pseudocisti del pancreas, ostruzione intestinale parziale (subileo).

Patologie epatobiliari

Molto comune: alterazioni della funzionalità epatica.

Comune: disturbi delle vie biliari, lesioni epatocellulari ed epatite, colestasi e ittero.

Raro: malattie veno-occlusive epatiche, trombosi dell’arteria epatica.

Molto raro: insufficienza epatica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzioni cutanee, prurito, alopecia, acne, iperidrosi.

Non comune: dermatite, fotosensibilità.

Raro: necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell).

Molto raro: sindrome di Stevens-Johnson.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: dolore articolare, dolore alla schiena, crampi muscolari, dolore agli arti.

Non comune: disturbi articolari.

Raro: ridotta mobilità.

Patologie renali e urinarie

Molto comune: insufficienza renale.

Comune: insufficienza renale, insufficienza renale acuta, nefropatia tossica, necrosi tubulare, alterazioni degli esami urinari, oliguria, disturbi della vescica e dell’uretra.
Non comune: sindrome uremica emolitica, anuria.

Molto raro: nefropatia, cistite emorragica.

Patologie del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie

Non comune: dismenorrea e sanguinamento uterino.

Patologie sistemiche e condizioni relative al sito di somministrazione

Comune: stati febbrili, dolore e disagio, stati astenici, edemi, alterazioni della termoregolazione.
Non comune: sindrome simil-influenzale, sensazione di ansia, peggioramento delle condizioni generali, insufficienza multiorgano, sensazione di pressione al torace, alterazioni della percezione della temperatura ambientale.

Rari: cadute, ulcere, dolore costrittivo al torace, sete.
Molto raro: aumento della massa del tessuto adiposo.

Esami diagnostici

Molto comune: alterazioni degli indici di funzionalità epatica.

Comune: aumento del livello di fosfatasi alcalina nel sangue, aumento di peso corporeo.

Non comune: aumento del livello ematico di amilasi, alterazioni patologiche dell’ECG, alterazioni del ritmo e della frequenza cardiaca e del polso, perdita di peso, aumento del livello ematico di lattato deidrogenasi.

Molto raro: alterazioni all’ecocardiogramma, prolungamento dell’intervallo QT nell’elettrocardiogramma.

Lesioni, avvelenamenti e complicanze procedurali

Comune: disfunzione primaria del trapianto.

Sono stati riportati errori terapeutici, inclusi casi di sostituzione accidentale, involontaria o non controllata di tacrolimus a rilascio immediato o prolungato. Sono stati riportati casi di rigetto del trapianto (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Descrizione di specifici effetti indesiderati

Il dolore agli arti è descritto in diversi rapporti pubblicati come parte del sindrome da dolore indotto dagli inibitori della calcineurina (CIPS). Questo dolore è generalmente bilaterale, simmetrico, intenso, ascendente agli arti inferiori e può essere associato a livelli terapeutici elevati di tacrolimus. Il sintomo può rispondere alla riduzione della dose di tacrolimus. In alcuni casi è stato necessario passare a un’altra terapia immunosoppressiva.

Misure precauzionali particolari per lo smaltimento e la manipolazione

A causa dell’azione immunosoppressiva del tacrolimus, si deve evitare l’inalazione o il contatto diretto con la cute o le membrane mucose del medicinale iniettabile o della polvere contenuta nelle confezioni del medicinale. In caso di contatto accidentale, sciacquare la cute e l’occhio o gli occhi colpiti con acqua.

Durata della validità.

3 anni.

Dopo l’apertura della busta in alluminio – 1 anno.

Il medicinale non deve essere utilizzato dopo la data di scadenza indicata sulla confezione.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezione.

Capsule a rilascio prolungato da 0,5 mg o 1 mg o 3 mg o 5 mg. 10 capsule in blister, 5 blister in una busta sigillata in alluminio con una bustina contenente 1 g di silice gel.

1 busta in foglio di alluminio in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Astellas Ireland Co. Ltd.

Indirizzo del produttore e luogo di attività.

Killorglin, Co. Kerry, V93 FC86, Irlanda / Killorglin, Co. Kerry, V93 FC86, Ireland.

Richiedente. Astellas Pharma Europe B. V.

Indirizzo del richiedente.

Sylviusweg, 62, 2333 BE Leiden, Paesi Bassi / Sylviusweg, 62, 2333 BE Leiden, the Netherlands.

Rappresentanza in Ucraina: 04050, Kiev, via Pimonenka, 13, ed. 7-V, uff. 41.