ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE ADENURIC® 80 MG/ADENURIC® 120 MG (ADENURIC® 80 MG/ADENURIC® 120 MG)

Composizione:

Principio attivo: febuxostat;

1 compressa rivestita con film contiene febuxostat 80 mg oppure 120 mg;

Eccipienti: lattosio monoidrato, idrossipropilcellulosa, cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, stearato di magnesio, biossido di silicio colloidale acquoso, alcool polivinilico, biossido di titanio (E 171), glicole polietilenico, talco, ossido di ferro giallo (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

compressa rivestita con film da 80 mg: compresse di forma capsulare, rivestite con film, di colore da pallido-giallo a giallo, con impresso «80» su un lato e una linea di divisione sull'altro lato.

La linea di divisione è destinata esclusivamente alla fessurazione al fine di facilitare la deglutizione della compressa e non è prevista per dividere la compressa in dosi uguali.

Compressa rivestita con film da 120 mg: compresse di forma capsulare, rivestite con film, di colore da pallido-giallo a giallo, con impresso «120» su un lato e superficie liscia sull'altro lato.

Gruppo farmacoterapeutico.

Medicinali per il trattamento della gotta. Medicinali che inibiscono la formazione di acido urico. Codice ATC M04A A03.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione.

L'acido urico è il prodotto finale del metabolismo delle purine nell'uomo e si forma nella seguente reazione: ipoxantina → xantina → acido urico. La xantina ossidasi catalizza entrambi i passaggi di questa reazione. Febuxostat è un derivato del 2-ariltiazolo, il cui effetto terapeutico è correlato alla riduzione della concentrazione di acido urico nel siero attraverso l'inibizione selettiva della xantina ossidasi. Febuxostat è un potente e selettivo inibitore non purinico della xantina ossidasi (NP-SIXO), con una Ki (costante di inibizione) in vitro inferiore a 1 nanomole. È stato dimostrato che febuxostat inibisce in modo significativo l'attività sia della forma ossidata che di quella ridotta della xantina ossidasi. A concentrazioni terapeutiche, febuxostat non inibisce altri enzimi coinvolti nel metabolismo delle purine o pirimidine come guanina deaminasi, ipoxantina-guanina fosforibosiltransferasi, orotato fosforibosiltransferasi, orotidina monofosfato decarbossilasi o purina nucleoside fosforilasi.

Efficacia clinica e sicurezza.

Gotta

L'efficacia del medicinale Adenuric® è stata confermata nella fase 3 di tre studi principali (due studi principali APEX e FACT e lo studio aggiuntivo CONFIRMS, descritti di seguito), che hanno coinvolto 4101 pazienti con iperuricemia e gotta. In ciascuno di questi studi principali di fase 3, Adenuric® ha ridotto in modo più efficace la concentrazione sierica di acido urico e l'ha mantenuta a livelli adeguati rispetto all'allopurinolo. Il criterio primario di efficacia negli studi APEX e FACT è stata la percentuale di pazienti con concentrazione sierica di acido urico inferiore a 6,0 mg/dl (357 µmol/l) durante gli ultimi tre mesi. Nello studio aggiuntivo di fase 3 CONFIRMS, i cui risultati sono stati resi disponibili dopo la prima registrazione del medicinale Adenuric®, il criterio primario di efficacia è stata la percentuale di pazienti con concentrazione sierica di acido urico inferiore a 6,0 mg/dl all'ultimo controllo. A questi studi non sono stati inclusi pazienti sottoposti a trapianto d'organo (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Studio APEX: Lo studio di efficacia di fase 3 di febuxostat controllato con placebo e allopurinolo (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat, APEX) è stato uno studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico della durata di 28 settimane. Sono stati randomizzati complessivamente 1072 pazienti: placebo (n=134), Adenuric® 80 mg una volta al giorno (n=267), Adenuric® 120 mg una volta al giorno (n=269), Adenuric® 240 mg una volta al giorno (n=134) oppure allopurinolo (300 mg una volta al giorno (n=258) per pazienti con concentrazione sierica basale di creatinina ≤ 1,5 mg/dl oppure 100 mg una volta al giorno (n=10) per pazienti con concentrazione sierica basale di creatinina > 1,5 mg/dl e ≤ 2,0 mg/dl). Per la valutazione della sicurezza, febuxostat è stato somministrato alla dose di 240 mg (due volte superiore alla dose massima raccomandata).

Lo studio APEX ha dimostrato un vantaggio statisticamente significativo di entrambi i regimi terapeutici con Adenuric® 80 mg una volta al giorno e Adenuric® 120 mg una volta al giorno rispetto all'allopurinolo alla dose abituale di 300 mg (n = 258) / 100 mg (n=10) nella riduzione della concentrazione sierica di acido urico al di sotto di 6 mg/dl (357 µmol/l) (vedi tab. 1 e fig. 1).

Studio FACT: Lo studio di fase 3 di efficacia di febuxostat controllato con allopurinolo (The Febuxostat Allopurinol Controlled Trial, FACT) è stato uno studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico della durata di 52 settimane. Sono stati randomizzati complessivamente 760 pazienti: Adenuric® 80 mg una volta al giorno (n = 256), Adenuric® 120 mg una volta al giorno (n = 251) e allopurinolo 300 mg una volta al giorno (n = 253).

Lo studio FACT ha dimostrato un vantaggio statisticamente significativo di entrambi i regimi – Adenuric® 80 mg una volta al giorno e Adenuric® 120 mg una volta al giorno – rispetto all'allopurinolo alla dose abituale di 300 mg nella riduzione e nel mantenimento della concentrazione sierica di acido urico al di sotto di 6 mg/dl (357 µmol/l).

Nella tab. 1 sono riportati i risultati della valutazione del criterio primario di efficacia:

Tabella 1

Percentuale di pazienti con concentrazione di acido urico nel siero < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) durante le ultime tre visite mensili

Studio	Adenuric® 80 mg 1 volta al giorno	Adenuric® 120 mg 1 volta al giorno	Allopurinolo 300/100 mg 1 volta al giorno 1
APEX (28 settimane)	48 % * (n=262)	65 % *, # (n=269)	22 % (n=268)
FACT (52 settimane)	53 %* (n=255)	62 %* (n=250)	21 % (n=251)
Risultati combinati	51 %* (n=517)	63 %*, # (n=519)	22 % (n=519)
1 Risultati nei pazienti che assumevano 100 mg una volta al giorno (n = 10: pazienti con concentrazione plasmatica iniziale di creatinina > 1,5 mg/dl e ≤ 2,0 mg/dl) oppure 300 mg una volta al giorno (n=509), durante l'analisi sono stati combinati. * p < 0,001 rispetto all'allopurinolo, # p < 0,001 rispetto alla dose da 80 mg.

Con l’uso di Adenuric® la riduzione della concentrazione sierica dell’acido urico è stata rapida e duratura. La riduzione della concentrazione di acido urico nel siero a < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) è stata osservata già alla seconda settimana dello studio e si è mantenuta successivamente durante il trattamento. Nella Fig. 1 sono riportate le concentrazioni medie di acido urico nel siero in funzione del tempo per ciascun gruppo terapeutico in entrambi gli studi principali di fase 3.

Figura 1. Concentrazioni medie di acido urico nel siero nei due studi di fase 3 combinati

Nota: 509 pazienti hanno ricevuto allopurinolo 300 mg una volta al giorno; 10 pazienti con concentrazione sierica di creatinina > 1,5 mg/dl e < 2,0 mg/dl hanno ricevuto allopurinolo 100 mg una volta al giorno (10 su 268 pazienti nello studio APEX). Febuxostat 240 mg è stato somministrato per valutare la sicurezza a un dosaggio doppio rispetto alla dose massima raccomandata.

Studio CONFIRMS: Lo studio CONFIRMS è stato uno studio randomizzato, controllato, di fase 3, della durata di 26 settimane, condotto per valutare la sicurezza e l’efficacia di febuxostat alle dosi di 40 mg e 80 mg in confronto con allopurinolo alle dosi di 300 mg e 200 mg in pazienti con gotta e iperuricemia. Sono stati randomizzati complessivamente 2269 pazienti: Adenuric® 40 mg una volta al giorno (n=757), Adenuric® 80 mg una volta al giorno (n=756) e allopurinolo 300/200 mg una volta al giorno (n=756). Almeno il 65 % dei pazienti presentava un danno renale da lieve a moderato (con clearance della creatinina 30–89 ml/min). La profilassi delle crisi di gotta era obbligatoria per tutta la durata delle 26 settimane.

La percentuale di pazienti con concentrazione di acido urico nel siero < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) all’ultimo controllo è stata del 45 % per febuxostat 40 mg, del 67 % per febuxostat 80 mg e del 42 % per allopurinolo 300/200 mg, rispettivamente.

Punto finale primario nel sottogruppo di pazienti con compromissione renale

Nello studio APEX è stata valutata l’efficacia del farmaco in 40 pazienti con compromissione renale (cioè con concentrazione sierica iniziale di creatinina > 1,5 mg/dl e ≤ 2,0 mg/dl). A questi pazienti, randomizzati nel gruppo allopurinolo, la dose del farmaco è stata ridotta a 100 mg una volta al giorno. Il punto finale primario di efficacia è stato raggiunto nei gruppi Adenuric® nell’80 % dei pazienti (80 mg una volta al giorno), nel 45 % (120 mg una volta al giorno) e nel 60 % (240 mg una volta al giorno) in confronto con lo 0 % nei gruppi allopurinolo 100 mg una volta al giorno e placebo.

Tuttavia, non sono state osservate differenze clinicamente significative nella riduzione della concentrazione sierica di acido urico in percentuale nei volontari sani, indipendentemente dallo stato funzionale renale (58 % nel gruppo con funzione renale normale e 55 % nel gruppo con grave compromissione renale).

Un’analisi prospettica condotta su pazienti con gotta e compromissione renale mediante lo studio CONFIRMS ha dimostrato che febuxostat era significativamente più efficace: il livello di acido urico nel siero si riduceva a un valore < 6,0 mg/dl in confronto con quanto osservato con allopurinolo 300 mg/200 mg in pazienti con gotta e compromissione renale da lieve a moderata (65 % dei soggetti sottoposti a test).

Punto finale primario nel sottogruppo di pazienti con concentrazione sierica di acido urico

≥ 10 mg/dl

La concentrazione sierica iniziale di acido urico ≥ 10 mg/dl è stata osservata in circa il 40 % dei pazienti (studi combinati APEX e FACT). In questi pazienti, il punto finale primario di efficacia (concentrazione sierica di acido urico < 6,0 mg/dl negli ultimi 3 controlli) è stato raggiunto nei sottogruppi Adenuric® nel 41 % dei pazienti (80 mg una volta al giorno), nel 48 % dei pazienti (120 mg una volta al giorno) e nel 66 % dei pazienti (240 mg una volta al giorno) in confronto con il 9 % nel gruppo allopurinolo 300 mg/100 mg una volta al giorno e lo 0 % nel gruppo placebo.

Secondo i dati dello studio CONFIRMS, la percentuale di pazienti che hanno raggiunto il punto finale primario di efficacia (concentrazione sierica di acido urico < 6,0 mg/dl all’ultimo controllo) nel gruppo di pazienti con concentrazione sierica iniziale di acido urico ≥ 10 mg/dl, che hanno ricevuto febuxostat 40 mg una volta al giorno, è stata rispettivamente del 27 % (66/249), febuxostat 80 mg una volta al giorno del 49 % (125/254) e allopurinolo 300 mg/200 mg una volta al giorno del 31 % (72/230).

Risultati clinici: percentuale di pazienti che richiedono terapia per le crisi di gotta

Studio APEX: Durante il periodo di profilassi di 8 settimane, i pazienti del gruppo terapeutico febuxostat 120 mg (36 %), che hanno richiesto terapia per le crisi di gotta, sono stati confrontati con i pazienti che hanno assunto febuxostat 80 mg (28 %), allopurinolo 300 mg (23 %) e placebo (20 %). La frequenza delle crisi è stata più alta dopo il periodo di profilassi e si è ridotta progressivamente nel tempo. Dal 46 % al 55 % dei pazienti è stato sottoposto a trattamento per le crisi di gotta dalla 8^ alla 28^ settimana. Le crisi di gotta che si sono verificate durante le ultime 4 settimane degli studi (24–28 settimane) sono state osservate nel 15 % dei pazienti (febuxostat 80, 120 mg), nel 14 % dei pazienti (allopurinolo 300 mg) e nel 20 % dei pazienti (placebo).

Studio FACT: Durante il periodo di profilassi di 8 settimane, i pazienti del gruppo terapeutico febuxostat 120 mg (36 %), che hanno richiesto terapia per le crisi di gotta, sono stati confrontati con i pazienti di entrambi i gruppi terapeutici in cui è stato somministrato febuxostat 80 mg (22 %) e allopurinolo 300 mg (21 %). Dopo il periodo di profilassi di 8 settimane, la frequenza delle crisi è aumentata e si è ridotta progressivamente nel tempo (64 % e 70 % dei pazienti sottoposti a trattamento per le crisi di gotta dalla 8^ alla 52^ settimana). Le crisi di gotta durante le ultime 4 settimane degli studi (49–52 settimane) sono state osservate nel 6–8 % dei pazienti (febuxostat 80 mg, 120 mg) e nell’11 % dei pazienti (allopurinolo 300 mg).

La percentuale di pazienti che hanno richiesto trattamento per le riacutizzazioni della gotta (studi APEX e FACT) è stata inferiore nei gruppi in cui la concentrazione media di acido urico nel siero dopo il trattamento si è ridotta a < 6,0 mg/dl, < 5,0 mg/dl o < 4,0 mg/dl, in confronto con i gruppi in cui il livello medio di acido urico era ≥ 6,0 mg/dl negli ultimi 32 settimane di trattamento (dalla 20^–24^ settimana alla 49^–52^ settimana).

Durante lo studio CONFIRMS, la percentuale di pazienti che hanno richiesto trattamento per le crisi di gotta (1 giorno ogni 6 mesi) è stata del 31 % e del 25 % nei gruppi che hanno ricevuto rispettivamente febuxostat 80 mg e allopurinolo. Non sono state osservate differenze nel rapporto tra pazienti che hanno richiesto trattamento per le crisi di gotta nei gruppi che hanno assunto febuxostat 80 mg e 40 mg.

Studi di estensione aperti a lungo termine

Studio EXCEL (C02-021): Lo studio EXCEL è stato uno studio di sicurezza di fase 3, aperto, multicentrico, randomizzato, controllato con allopurinolo, della durata di tre anni, condotto per valutare la sicurezza in pazienti che avevano completato gli studi principali di fase 3 (APEX o FACT). Complessivamente, 1086 pazienti sono stati inclusi nello studio: Adenuric® 80 mg una volta al giorno (n=649), Adenuric® 120 mg una volta al giorno (n=292) e allopurinolo 300/100 mg una volta al giorno (n=145). Per circa il 69 % dei pazienti non è stata necessaria alcuna correzione terapeutica per raggiungere un trattamento stabile finale. I pazienti con livelli di concentrazione sierica di acido urico > 6,0 mg/dl in tre misurazioni consecutive sono stati esclusi dallo studio.

I livelli di concentrazione sierica di acido urico nel tempo non sono cambiati (ad esempio, nel 91 % e nel 93 % dei pazienti che inizialmente hanno assunto febuxostat alle dosi di 80 mg e 120 mg, rispettivamente, i livelli di concentrazione sierica di acido urico erano < 6,0 mg/dl al 36° mese).

Secondo i dati di osservazione triennale, in meno del 4 % dei pazienti che hanno richiesto trattamento per le crisi è stata osservata una riduzione della frequenza delle crisi di gotta tra il 16° e il 24° mese e tra il 30° e il 36° mese (cioè in più del 96 % dei pazienti non è stato necessario il trattamento per le crisi).

Nel 46 % e nel 38 % dei pazienti che hanno ricevuto un trattamento stabile finale con febuxostat alle dosi di 80 o 120 mg una volta al giorno, rispettivamente, è stata osservata la scomparsa completa del tofo palpabile primario dal momento iniziale all’ultimo controllo.

Lo studio FOCUS (TMX-01-005) è stato uno studio di sicurezza di fase 2, aperto, multicentrico, di estensione della durata di cinque anni, condotto in pazienti che avevano completato il trattamento di 4 settimane con febuxostat in doppio cieco nello studio TMX-00-004. Lo studio ha incluso 116 pazienti che inizialmente hanno ricevuto febuxostat 80 mg una volta al giorno. Per il 62 % dei pazienti non è stata necessaria alcuna correzione della dose per mantenere il livello di concentrazione sierica di acido urico inferiore a 6,0 mg/dl, mentre il 38 % dei pazienti ha richiesto una correzione della dose per raggiungere una concentrazione stabile finale.

La percentuale di pazienti con livello di concentrazione sierica di acido urico inferiore a 6,0 mg/dl (357 µmol/l) all’ultimo controllo è stata superiore all’80 % (81–100 %) per ciascun gruppo in base alla dose di febuxostat.

Negli studi clinici di fase 3, in pazienti che hanno ricevuto febuxostat, sono state osservate lievi alterazioni degli indici epatici (5,0 %). La frequenza di tali alterazioni era simile a quella osservata con allopurinolo (4,2 %) (vedi sezione «Caratteristiche d’impiego»). Negli studi di estensione aperti a lungo termine, in pazienti che hanno ricevuto febuxostat (5,5 %) o allopurinolo (5,8 %) per un lungo periodo, è stato osservato un aumento del livello di TSH (> 5,5 µU/ml) (vedi sezione «Caratteristiche d’impiego»).

Studi post-marketing a lungo termine

Lo studio CARES è stato uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, di non inferiorità, in cui sono stati confrontati gli esiti delle malattie cardiovascolari con febuxostat e allopurinolo in pazienti con gotta e con anamnesi di malattie cardiovascolari principali, inclusi infarto miocardico, ricovero per angina instabile, procedura di rivascolarizzazione coronarica o cerebrale, ictus, ricovero per attacco ischemico transitorio, malattia vascolare periferica o diabete mellito con segni di microangiopatia o macroangiopatia. Per raggiungere un livello di acido urico sierico (sUA) inferiore a 6 mg/dl, la dose di febuxostat è stata titolata da 40 mg a 80 mg (indipendentemente dalla funzione renale), mentre la dose di allopurinolo è stata titolata con incrementi di 100 mg da 300 a 600 mg per pazienti con funzione renale normale e insufficienza renale lieve e da 200 a 400 mg per pazienti con insufficienza renale moderata.

Il punto finale primario nello studio CARES è stato il tempo al primo evento MACE (eventi avversi cardiovascolari maggiori), composto da infarto miocardico non fatale, ictus non fatale, morte per cause cardiovascolari e angina instabile con rivascolarizzazione coronarica d’urgenza.

I risultati (primari e secondari) sono stati analizzati secondo l’analisi per intento di trattamento (ITT), includendo tutti i soggetti che sono stati randomizzati e hanno ricevuto almeno una dose del farmaco durante lo studio in doppio cieco.

Complessivamente, il 56,6 % dei pazienti ha interrotto prematuramente il trattamento sperimentale e il 45 % dei pazienti non ha completato tutti i controlli dello studio.

Complessivamente, 6190 pazienti sono stati seguiti per 32 mesi, con una durata media dell’esposizione di 728 giorni per i pazienti del gruppo febuxostat (n=3098) e di 719 giorni per i pazienti del gruppo allopurinolo (n=3092).

Il punto finale primario MACE si è verificato con frequenze simili nei gruppi di trattamento con febuxostat e allopurinolo (10,8 % contro 10,4 % dei pazienti, rispettivamente; rapporto di rischio [RR] 1,03; intervallo di confidenza [IC] 95 % bidirezionale 0,89–1,21).

Nell’analisi dei singoli componenti di MACE, la frequenza di mortalità per cause cardiovascolari è stata più alta nel gruppo febuxostat rispetto al gruppo allopurinolo (4,3 % contro 3,2 % dei pazienti; HR 1,34; IC 95 % 1,03–1,73). La frequenza degli altri eventi MACE è stata simile nei gruppi febuxostat e allopurinolo, cioè infarto miocardico non fatale (3,6 % contro 3,8 % dei pazienti; HR 0,93; IC 95 % 0,72–1,21), ictus non fatale (2,3 % contro 2,3 % dei pazienti; HR 1,01; IC 95 % 0,73–1,41) e rivascolarizzazione d’urgenza per angina instabile (1,6 % contro 1,8 % dei pazienti; HR 0,86; IC 95 % 0,59–1,26).

La frequenza di mortalità per tutte le cause è stata anch’essa più alta nel gruppo febuxostat rispetto al gruppo allopurinolo (7,8 % contro 6,4 % dei pazienti; HR 1,22; IC 95 % 1,01–1,47), principalmente dovuta a un livello più elevato di mortalità per cause cardiovascolari in questo gruppo (vedi sezione «Caratteristiche d’impiego»).

I tassi di ricovero per scompenso cardiaco, ricovero per aritmia non ischemica, eventi tromboembolici venosi e ricovero per attacchi ischemici transitori sono stati simili per febuxostat e allopurinolo.

Lo studio FAST è stato uno studio prospettico, randomizzato, aperto con mascheramento dell’endpoint, in cui è stato confrontato il profilo di sicurezza cardiovascolare di febuxostat e allopurinolo in pazienti con iperuricemia cronica (in condizioni in cui il deposito di urati si è già verificato) e fattori di rischio di malattie cardiovascolari (MCV) (cioè pazienti di età ≥ 60 anni e con almeno un altro fattore di rischio di MCV). I pazienti che soddisfacevano i criteri di inclusione nello studio hanno ricevuto trattamento con allopurinolo prima della randomizzazione e, se necessario, la dose è stata aggiustata in base alla valutazione clinica, alle raccomandazioni della European League Against Rheumatism (EULAR) e allo schema di dosaggio approvato. Al termine della fase di preparazione con allopurinolo, i pazienti con livello di concentrazione sierica di acido urico (sUA) < 0,36 mmol/l (< 6 mg/dl) o che ricevevano la dose massima tollerata o la dose massima consentita di allopurinolo sono stati randomizzati in rapporto 1:1 per ricevere trattamento con febuxostat o allopurinolo. Il punto finale primario dello studio FAST è stato il tempo al primo evento di un endpoint composito Antiplatelet Trialists’ Collaborative (APTC), composto da:

• ricovero per infarto miocardico (IM) / sindrome coronarica acuta (SCA) non fatale con biomarcatori positivi;
• ictus non fatale;
• morte per complicanze cardiovascolari.

L’analisi primaria si è basata sull’approccio che considera i dati dei pazienti che hanno ricevuto il trattamento.

Complessivamente, sono stati randomizzati 6128 pazienti, di cui 3063 hanno ricevuto febuxostat e 3065 allopurinolo.

Nell’analisi primaria dei dati dei pazienti che hanno ricevuto il trattamento, febuxostat non è stato inferiore ad allopurinolo per frequenza di insorgenza del punto finale primario, che si è verificato in 172 pazienti (1,72 per 100 anni-paziente) nel gruppo febuxostat rispetto a 241 pazienti (2,05 per 100 anni-paziente) nel gruppo allopurinolo, con un rapporto di rischio corretto [HR] 0,85 (IC 95 %: 0,70, 1,03), p < 0,001. L’analisi dei dati dei pazienti che hanno ricevuto il trattamento per il punto finale primario nel sottogruppo di pazienti con anamnesi di IM, ictus o SCA non ha mostrato differenze significative tra i gruppi di trattamento: 65 (9,5 %) pazienti con eventi nel gruppo febuxostat e 83 (11,8 %) pazienti con eventi nel gruppo allopurinolo; rapporto di rischio corretto [HR] 1,02 (IC 95 %: 0,74–1,42); p = 0,202.

Il trattamento con febuxostat non è stato associato a un aumento della mortalità per cause cardiovascolari o per altre cause, né complessivamente né nel sottogruppo di pazienti con anamnesi di IM, ictus o SCA. Complessivamente, nel gruppo febuxostat si è verificato un minor numero di decessi (62 decessi per cause cardiovascolari e 108 decessi per altre cause) rispetto al gruppo allopurinolo (82 decessi per cause cardiovascolari e 174 decessi per altre cause).

Con il trattamento con febuxostat si è osservata una maggiore riduzione del livello di acido urico rispetto al trattamento con allopurinolo.

Sindrome da lisi tumorale (SLT)

L’efficacia e la sicurezza dell’uso di Adenuric® per la prevenzione e il trattamento della SLT sono state valutate nello studio FLORENCE (FLO-01). Adenuric® ha dimostrato un’azione migliore e più rapida nel ridurre il livello di urati rispetto ad allopurinolo.

FLORENCE è stato uno studio di fase III, randomizzato (1:1), in doppio cieco, controllato, condotto per confrontare Adenuric® alla dose di 120 mg una volta al giorno con allopurinolo alla dose di 200–600 mg al giorno (dose giornaliera media di allopurinolo [± deviazione standard]: 349,7 ± 112,90 mg) in condizioni di controllo della concentrazione di acido urico nel siero. I pazienti selezionati dovevano essere candidati al trattamento con allopurinolo o non avere accesso a rasburicasi. I punti finali primari erano l’area sotto la curva della concentrazione di acido urico nel siero (AUC sUA1-8) e la variazione del livello di creatinina nel siero (sC), dal primo all’ottavo giorno ciascuno.

Complessivamente, 346 pazienti con neoplasie ematologiche maligne in trattamento con chemioterapia e con rischio medio/alto di sviluppare SLT sono stati inclusi nello studio. Il valore medio di AUC sUA1-8 (mg × h/dl) è stato significativamente più basso con Adenuric® (514,0 ± 225,71 rispetto a 708,0 ± 234,42; media dei quadrati minimi della differenza: -196,794 [IC 95 %: -238,600; -154,988]; p < 0,0001). Inoltre, il livello medio sierico di acido urico è stato significativamente più basso con Adenuric®, a partire dalle prime 24 ore di trattamento e in qualsiasi momento successivo. Non sono state osservate differenze statisticamente significative per il contenuto medio di creatinina sierica (%) tra Adenuric® e allopurinolo (-0,83 ± 26,98 rispetto a -4,92 ± 16,70 rispettivamente; media dei quadrati minimi della differenza: 4,0970 [IC 95 %: -0,6467; 8,8406]; p=0,0903). Considerando i punti finali secondari, non sono state osservate differenze statisticamente significative per la frequenza di sviluppo di SLT confermata di laboratorio (8,1 % e 9,2 % per Adenuric® e allopurinolo rispettivamente; rischio relativo: 0,875 [IC 95 %: 0,4408; 1,7369]; p=0,8488) e di sindrome da rottura tumorale clinica (1,7 % e 1,2 % per Adenuric® e allopurinolo rispettivamente; rischio relativo: 0,994 [IC 95 %: 0,9691; 1,0199]; p=1,0000). La frequenza di tutti gli eventi avversi durante il trattamento e le reazioni avverse è stata del 67,6 % rispetto al 64,7 % e del 6,4 % rispetto al 6,4 % per Adenuric® e allopurinolo rispettivamente. Nello studio FLORENCE, Adenuric® ha dimostrato un’azione migliore e più rapida nel ridurre il livello di acido urico nel siero rispetto ad allopurinolo. Attualmente non sono disponibili dati per il confronto tra Adenuric® e rasburicasi. L’efficacia e la sicurezza di febuxostat non sono state stabilite per pazienti con SLT acuta grave, ad esempio pazienti in cui altre terapie per ridurre gli urati non sono efficaci.

Farmacocinetica.

In volontari sani, la concentrazione massima nel plasma (Cmax) e l’area sotto la curva (AUC) aumentavano in modo proporzionale alla dose dopo somministrazione singola e ripetuta di febuxostat alle dosi da 10 mg a 120 mg. Alle dosi da 120 mg a 300 mg, l’aumento di AUC era maggiore rispetto alla proporzione della dose. Con somministrazioni ripetute alle dosi da 10 a 240 mg ogni 24 ore, non si è osservato accumulo di febuxostat. L’emivita terminale media prevista (t1/2) di febuxostat era di circa 5–8 ore. È stato effettuato un’analisi farmacocinetica/farmacodinamica di popolazione con dati ottenuti da 211 pazienti con iperuricemia e gotta che hanno assunto Adenuric® alle dosi da 40 a 240 mg una volta al giorno. Nel complesso, i parametri farmacocinetici ottenuti corrispondevano a quelli osservati in volontari sani, che quindi rappresentano un buon modello per la valutazione della farmacocinetica/farmacodinamica del farmaco in pazienti con gotta.

Assorbimento. Febuxostat viene rapidamente (tmax (tempo per raggiungere la concentrazione massima) 1,0–1,5 ore) e bene (almeno 84 %) assorbito. Dopo somministrazione singola e ripetuta di febuxostat per via orale alle dosi di 80 mg o 120 mg una volta al giorno, Cmax è risultata rispettivamente di 2,8–3,2 µg/ml e 5,0–5,3 µg/ml. La biodisponibilità assoluta delle compresse di febuxostat non è stata analizzata. Dopo somministrazione ripetuta alla dose di 80 mg una volta al giorno o dopo somministrazione singola alla dose di 120 mg in associazione con cibo grasso, Cmax è diminuita del 49 % e del 38 %, e AUC del 18 % e del 16 % rispettivamente. Tuttavia, ciò non è stato accompagnato da cambiamenti clinicamente significativi nel grado di riduzione del livello di acido urico nel siero (dopo somministrazione ripetuta alla dose di 80 mg). Pertanto, Adenuric® può essere somministrato indipendentemente dall’assunzione di cibo.

Distribuzione. Il volume di distribuzione allo stato stazionario previsto (Vss/F) per febuxostat varia da 29 a 75 l dopo somministrazione orale alle dosi da 10 a 300 mg. Il grado di legame di febuxostat alle proteine plasmatiche (principalmente albumina) è del 99,2 % e non cambia con l’aumento della dose da 80 mg a 120 mg. Per i metaboliti attivi di febuxostat, il grado di legame alle proteine plasmatiche varia dall’82 al 91 %.

Metabolismo. Febuxostat viene attivamente metabolizzato attraverso coniugazione mediata da uridina difosfato glucuronosil transferasi (UDP-glucuronosil transferasi) e ossidazione mediata dagli enzimi del sistema citocromo P 450 (CYP). Sono stati identificati complessivamente 4 metaboliti idrossilici farmacologicamente attivi di febuxostat; 3 di questi sono stati rilevati nel plasma umano. Studi in vitro su microsomi epatici umani hanno dimostrato che questi metaboliti ossidati si formano principalmente sotto l’azione di CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 o CYP2C9, mentre il glucuronide di febuxostat si forma principalmente sotto l’azione di UDP-glucuronosil transferasi 1A1, 1A8 e 1A9.

Eliminazione. Febuxostat viene eliminato attraverso fegato e reni. Dopo somministrazione orale di febuxostat marcato con 14C alla dose di 80 mg, circa il 49 % è stato escreto nelle urine come febuxostat inalterato (3 %), acil glucuronide della sostanza attiva (30 %), metaboliti ossidati noti e loro coniugati (13 %) e altri metaboliti sconosciuti (3 %). Oltre all’escrezione renale, circa il 45 % della dose è stato eliminato nelle feci come febuxostat inalterato (12 %), acil glucuronide della sostanza attiva (1 %), metaboliti ossidati noti e loro coniugati (25 %) e altri metaboliti sconosciuti (7 %).

Insufficienza renale.

Dopo somministrazione ripetuta di Adenuric® alla dose di 80 mg, non sono state osservate variazioni di Cmax di febuxostat in pazienti con insufficienza renale lieve, moderata o grave rispetto a pazienti con funzione renale normale. L’AUC totale media di febuxostat aumentava di circa 1,8 volte: da 7,5 µg × ora/ml in pazienti con funzione renale normale a 13,2 µg × ora/ml in pazienti con insufficienza renale grave. Cmax e AUC dei metaboliti attivi aumentavano rispettivamente di 2 e 4 volte. Tuttavia, nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata non è necessaria alcuna correzione della dose del medicinale.

Insufficienza epatica.

Dopo somministrazione ripetuta di Adenuric® alla dose di 80 mg, non sono state osservate variazioni significative di Cmax e AUC di febuxostat e dei suoi metaboliti in pazienti con insufficienza epatica lieve (classe A secondo la scala Child-Pugh) e moderata (classe B secondo la scala Child-Pugh) rispetto a pazienti con funzione epatica normale. Lo studio del medicinale in pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo la scala Child-Pugh) non è stato condotto.

Età.

Dopo somministrazione orale ripetuta di Adenuric®, non sono state osservate variazioni significative di AUC di febuxostat e dei suoi metaboliti in pazienti anziani rispetto a giovani volontari sani.

Sesso.

Dopo somministrazione orale ripetuta di Adenuric®, Cmax e AUC di febuxostat nelle donne erano rispettivamente del 24 % e del 12 % più elevate rispetto agli uomini. Tuttavia, Cmax e AUC corretti per il peso corporeo erano simili per entrambi i gruppi, pertanto non è necessaria alcuna modifica della dose di febuxostat in base al sesso.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Adenuric® 80 mg e Adenuric® 120 mg:

Trattamento della iperuricemia cronica nelle malattie associate alla deposizione di cristalli di urato, compresi i pazienti con tofi e/o artrite gottaica attuale o anamnestica.

Adenuric® 120 mg:

Trattamento e prevenzione dell’iperuricemia in adulti sottoposti a chemioterapia per neoplasie ematologiche maligne con rischio moderato o alto di sviluppare la sindrome da lisi tumorale (SLT).

Adenuric è indicato per adulti.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi altro componente del medicinale elencato nella sezione «Composizione».

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Mercazopurina/azatioprina.

A causa del meccanismo d’azione, febuxostat inibisce la xantina ossidasi; pertanto l’uso concomitante non è raccomandato. L’inibizione della xantina ossidasi può aumentare le concentrazioni plasmatiche di entrambi i farmaci, con possibile insorgenza di reazioni mielotossiche. In caso di somministrazione concomitante di febuxostat, la dose di mercapto-purina/azatioprina deve essere ridotta al 20% o meno della dose precedentemente prescritta (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

L’adeguatezza della riduzione proposta della dose, basata su modellizzazione e analisi simulata di dati preclinici ottenuti su ratti, è stata confermata dai risultati di uno studio clinico di interazione farmacologica in volontari sani che hanno ricevuto azatioprina 100 mg da sola e una dose ridotta di azatioprina (25 mg) in combinazione con febuxostat (40 o 120 mg).

Non sono stati condotti studi di interazione tra febuxostat e altre terapie chemioterapiche citotossiche. Nello studio di riferimento, a pazienti con SLT sono stati somministrati regimi multipli di chemioterapia insieme a febuxostat 120 mg, inclusi anticorpi monoclonali. Tuttavia, durante questo studio non sono state valutate le interazioni farmaco-farmaco o farmaco-malattia. Pertanto, non si può escludere la possibilità di interazioni con qualsiasi farmaco citotossico co-somministrato.

Rosiglitazone/soststrati del CYP2C8.

Febuxostat è un inibitore debole del CYP2C8 in vitro. In uno studio condotto su volontari sani, la somministrazione concomitante di febuxostat 120 mg una volta al giorno e di una singola dose orale di rosiglitazone 4 mg non ha influenzato la farmacocinetica di rosiglitazone né del suo metabolita N-desmetil-rosiglitazone, dimostrando che febuxostat non inibisce il CYP2C8 in vivo. Pertanto, la somministrazione concomitante di febuxostat con rosiglitazone o altri substrati del CYP2C8 non richiede aggiustamenti posologici di questi farmaci.

Teofillina.

È stato condotto uno studio di interazione con febuxostat su volontari sani per valutare l’eventuale aumento dei livelli circolanti di teofillina dovuto all’inibizione della xantina ossidasi, fenomeno osservato con altri inibitori di questo enzima. I risultati hanno mostrato che la co-somministrazione di febuxostat 80 mg e teofillina 400 mg non ha determinato alcuna interazione farmacocinetica né effetti sulla sicurezza della teofillina. Pertanto, febuxostat 80 mg può essere somministrato contemporaneamente alla teofillina senza particolari precauzioni. Non sono disponibili dati relativi alla dose di febuxostat 120 mg.

Naprossene e altri inibitori della glucuronidazione.

Il metabolismo di febuxostat dipende dall’attività dell’enzima UDP-glucuroniltransferasi. Farmaci che inibiscono la glucuronidazione, come FANS e probenecide, potrebbero teoricamente influenzare l’eliminazione di febuxostat. In volontari sani, la co-somministrazione di febuxostat e naprossene 250 mg due volte al giorno ha determinato un aumento dell’esposizione a febuxostat (Cmax aumentata del 28%, AUC del 41%, t1/2 del 26%). Negli studi clinici, l’uso concomitante di naprossene e di altri FANS/inibitori della COX-2 non ha comportato un aumento clinicamente significativo degli effetti indesiderati.

Febuxostat può essere somministrato contemporaneamente al naprossene senza modificare le dosi dei due farmaci.

Induttori della glucuronidazione.

Potenti induttori dell’enzima UDP-glucuroniltransferasi potrebbero aumentare il metabolismo e ridurre l’efficacia di febuxostat. Nei pazienti che assumono potenti induttori della glucuronidazione, si raccomanda di monitorare il livello di acido urico nel plasma dopo 1-2 settimane di terapia concomitante. Dopo la sospensione dell’induttore della glucuronidazione, è possibile un aumento dei livelli plasmatici di febuxostat.

Colchicina/indometacina/idroclorotiazide/varfarina.

Febuxostat può essere somministrato contemporaneamente a colchicina o indometacina senza modificare le dosi dei farmaci.

Non è necessario modificare la dose di febuxostat quando somministrato concomitantemente con idroclorotiazide.

La somministrazione concomitante di febuxostat con varfarina non richiede modifiche della dose di quest’ultimo. Negli studi su volontari sani, la somministrazione di febuxostat (80 mg o 120 mg una volta al giorno) con varfarina non ha influenzato la farmacocinetica di quest’ultimo. La co-somministrazione con febuxostat non ha influenzato né il tempo di protrombina (INR) né l’attività del fattore VII.

Desipramina/soststrati del CYP2D6.

Dati in vitro indicano che febuxostat è un inibitore debole del CYP2D6. Negli studi su volontari sani che assumevano 120 mg di Adenuric® una volta al giorno, si è osservato un aumento dell’AUC della desipramina (substrato del CYP2D6) del 22%, indicando un debole effetto inibitorio di febuxostat sul CYP2D6 in vivo.

Pertanto, non è necessario modificare la dose di febuxostat o di altri substrati del CYP2D6 quando somministrati concomitantemente.

Antiacidanti.

La co-somministrazione con antiacidi contenenti idrossido di magnesio e idrossido di alluminio determina un ritardo nell’assorbimento di febuxostat (circa 1 ora) e una riduzione della Cmax del 32%; tuttavia, l’AUC di febuxostat non subisce variazioni clinicamente significative. Pertanto, febuxostat può essere somministrato insieme ad antiacidi.

Caratteristiche d'impiego.

Malattie cardiovascolari.

Trattamento dell'iperuricemia cronica

Durante lo sviluppo del medicinale e in uno studio post-registrazione (CARES), nei pazienti con malattie cardiovascolari preesistenti significative (ad esempio: infarto miocardico, ictus o angina instabile) l'uso di febuxostat è stato associato a un numero maggiore di complicanze cardiovascolari letali rispetto all'allopurinolo.

Tuttavia, in uno studio post-registrazione successivo (FAST), il febuxostat non è risultato inferiore all'allopurinolo per quanto riguarda la frequenza di complicanze cardiovascolari sia letali che non letali.

Il trattamento di questo gruppo di pazienti deve essere effettuato con cautela e con un monitoraggio regolare.

Per ulteriori informazioni sulla sicurezza del febuxostat per il sistema cardiovascolare, vedere le sezioni «Effetti indesiderati» e «Farmacodinamica».

Prevenzione e trattamento dell'iperuricemia nei pazienti a rischio di SCLS

I pazienti sottoposti a chemioterapia per neoplasie ematologiche maligne con rischio moderato o elevato di SCLS e che assumono Adenuric® devono essere monitorati dal cardiologo in caso di indicazioni cliniche.

Allergia/ipersensibilità ai farmaci.

Nell'ambito della sorveglianza post-marketing sono stati riportati raramente gravi reazioni allergiche/reazioni di ipersensibilità, inclusi il sindrome di Stevens-Johnson potenzialmente letale, la necrolisi epidermica tossica e reazioni anafilattiche acute/shock. Nella maggior parte dei casi, tali reazioni si sono verificate entro il primo mese di trattamento con febuxostat. In alcuni, ma non in tutti i pazienti, sono state osservate alterazioni della funzionalità renale e/o ipersensibilità all'allopurinolo in anamnesi. Reazioni gravi di ipersensibilità, comprese quelle associate a eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), in alcuni casi si sono associate a febbre, insufficienza ematologica, renale o epatica.

I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di ipersensibilità/allergia e devono essere monitorati per la comparsa di tali reazioni. In caso di gravi reazioni allergiche/reazioni di ipersensibilità, compreso il sindrome di Stevens-Johnson, l'uso di febuxostat deve essere immediatamente interrotto, poiché l'interruzione precoce migliora la prognosi. Se un paziente sviluppa una reazione allergica/reazione di ipersensibilità, compreso il sindrome di Stevens-Johnson, o reazioni anafilattiche acute/shock, la riassunzione di febuxostat è controindicata.

Acuto (attacco) di gotta.

Il trattamento con febuxostat deve essere iniziato solo in un periodo libero da attacchi. Il febuxostat può provocare un attacco di gotta all'inizio del trattamento a causa del cambiamento del livello di acido urico nel siero dovuto al rilascio degli urati dai depositi. All'inizio del trattamento con febuxostat si raccomanda di prescrivere farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) o colchicina per un periodo non inferiore a 6 mesi al fine di prevenire gli attacchi di gotta.

In caso di comparsa di un attacco di gotta durante il trattamento con febuxostat, il trattamento deve essere continuato. Contemporaneamente deve essere effettuata un'adeguata terapia individuale per il trattamento dell'attacco acuto di gotta. Con il trattamento prolungato con febuxostat, la frequenza e la gravità degli attacchi di gotta diminuiscono.

Deposito di xantine.

Nei pazienti con una produzione accelerata di urati (ad esempio in seguito a neoplasie maligne e al loro trattamento o nel sindrome di Lesch-Nyhan) può verificarsi un aumento significativo della concentrazione assoluta di xantine nell'urina, che in rari casi può essere associato al loro deposito nelle vie urinarie. Questo fenomeno non è stato osservato nello studio clinico principale di Adenuric® nella SCLS. A causa della limitata esperienza, il febuxostat non è indicato nei pazienti con sindrome di Lesch-Nyhan.

Mercaaptopurina/azatioprina.

Non si raccomanda l'uso di febuxostat nei pazienti che assumono contemporaneamente mercaptopurina/azatioprina, poiché l'inibizione della xantina ossidasi da parte del febuxostat può causare un aumento della concentrazione di mercaptopurina/azatioprina nel plasma, con possibile insorgenza di tossicità grave.

Se non è possibile evitare la combinazione, si raccomanda di ridurre la dose di mercaptopurina/azatioprina al 20% o meno della dose precedentemente prescritta, per prevenire possibili effetti ematologici (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

I pazienti devono essere attentamente monitorati e la dose di mercaptopurina/azatioprina deve essere successivamente aggiustata in base alla valutazione della risposta terapeutica e all'insorgenza di possibili effetti tossici.

Pazienti sottoposti a trapianto d'organo.

Non esiste esperienza sull'uso di febuxostat in questa categoria di pazienti; pertanto l'uso del medicinale non è indicato.

Teofillina.

La somministrazione singola concomitante di febuxostat alla dose di 80 mg e teofillina alla dose di 400 mg non ha evidenziato alcuna interazione farmacocinetica. Il febuxostat alla dose di 80 mg può essere somministrato contemporaneamente alla teofillina senza rischio di aumento delle concentrazioni plasmatiche di teofillina. Non sono disponibili dati per la dose di febuxostat di 120 mg.

Malattie epatiche.

Durante gli studi clinici di fase 3 combinati, alterazioni lievi dei parametri epatici sono state osservate nel 5,0% dei pazienti trattati con febuxostat. Pertanto si raccomanda di valutare i parametri epatici funzionali prima di iniziare il trattamento con febuxostat e durante il trattamento in caso di indicazioni cliniche.

Malattie della tiroide.

Nel 5,5% dei pazienti trattati a lungo termine con febuxostat si è osservato un aumento del valore di TSH (> 5,5 mU/ml) durante studi aperti a lungo termine. Pertanto il medicinale deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con alterazioni della funzione tiroidea.

Lattosio.

Il medicinale contiene lattosio. Non è indicato per pazienti con rari malattie ereditarie associate all'intolleranza al galattosio, carenza della lattasi di Lapp o alterazioni nell'assorbimento di glucosio/galattosio.

Sodio. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

L'esperienza limitata sull'uso di febuxostat durante la gravidanza non indica effetti avversi sul corso della gravidanza o sulla salute del feto/neonato. Negli studi sugli animali non sono stati osservati effetti diretti o indiretti avversi sul corso della gravidanza, sullo sviluppo dell'embrione/feto o sul parto. Il rischio potenziale nell'uomo non è noto. Il febuxostat non deve essere usato durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se il febuxostat passi nel latte materno umano. Studi sugli animali hanno dimostrato che il febuxostat passa nel latte materno e ha un effetto negativo sullo sviluppo dei neonati allattati con questo latte. Il rischio di passaggio del farmaco nel latte materno non può essere escluso. Il febuxostat non deve essere usato durante l'allattamento.

Fertilità

Studi sulla fertilità sugli animali con dosi fino a 48 mg/kg/die non hanno evidenziato effetti dose-dipendenti. L'effetto di Adenuric® sulla funzione riproduttiva umana non è noto.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Sono stati riportati casi di sonnolenza, capogiri, parestesie e alterazioni della nitidezza visiva durante il trattamento con febuxostat. Pertanto, ai pazienti che assumono Adenuric® si raccomanda di prestare cautela nella guida di veicoli e nell'uso di macchinari fino a quando non saranno certi dell'assenza di tali effetti indesiderati.

Posologia e modo di somministrazione

Posologia

Gotta

La dose raccomandata di Adenuric® è di 80 mg una volta al giorno per via orale, indipendentemente dall'assunzione di cibo. Se dopo 2-4 settimane di trattamento la concentrazione di acido urico nel siero supera i 6 mg/dl (357 µmol/l), si deve considerare un aumento della dose di Adenuric® a 120 mg una volta al giorno. L'effetto del medicinale si manifesta rapidamente, consentendo una nuova valutazione della concentrazione di acido urico già dopo 2 settimane. L'obiettivo del trattamento è ridurre la concentrazione di acido urico nel siero e mantenerla al di sotto di 6 mg/dl (357 µmol/l).

La durata raccomandata della profilassi delle crisi di gotta è di almeno 6 mesi.

Sindrome da lisi tumorale (SLT)

La dose raccomandata di Adenuric® è di 120 mg una volta al giorno per via orale, indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Il trattamento con Adenuric® deve essere iniziato due giorni prima dell'inizio della terapia citotossica e deve proseguire per almeno 7 giorni; tuttavia, la durata del trattamento può essere prolungata fino a 9 giorni in base alla durata della chemioterapia e alla valutazione clinica.

Pazienti anziani

Per questa categoria di pazienti non è necessaria alcuna modifica della dose.

Insufficienza renale

L'efficacia e la sicurezza del medicinale nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina <30 ml/min) non sono state adeguatamente studiate. Nei pazienti con compromissione renale di grado lieve o moderato non è necessaria alcuna modifica della dose.

Insufficienza epatica

Non sono stati condotti studi sull'efficacia e la sicurezza del febuxostat nei pazienti con grave insufficienza epatica (classe C secondo la scala di Child-Pugh).

Gotta. Nella compromissione epatica di grado lieve, la dose raccomandata è di 80 mg. L'esperienza d'uso del medicinale nella compromissione epatica di grado moderato è limitata.

Sindrome da lisi tumorale (SLT). Dallo studio di fase III FLORENCE sono stati esclusi solo i soggetti con insufficienza epatica grave. Per i pazienti inclusi nello studio, non è necessaria alcuna modifica della dose in relazione allo stato della funzionalità epatica.

Modalità di somministrazione

Per somministrazione orale.

Adenuric® va assunto per via orale, indipendentemente dai pasti.

Popolazione pediatrica

Sicurezza ed efficacia di Adenuric® nei bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. Non sono disponibili dati sull'uso in questa popolazione.

Sovradosaggio

In caso di sovradosaggio, si raccomanda una terapia sintomatica e di supporto.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Gli effetti indesiderati più comuni negli studi clinici (4072 pazienti trattati con dosi da 10 mg a 300 mg), negli studi post-registrazione sulla sicurezza (studio FAST: 3001 partecipanti che hanno ricevuto almeno una dose da 80 mg a 120 mg) e durante la sorveglianza post-marketing nei pazienti con gotta sono stati: riacutizzazioni (attacchi) di gotta, alterazioni della funzionalità epatica, diarrea, nausea, cefalea, capogiri, dispnea, eruzioni cutanee, prurito, dolore articolare, dolore muscolare, dolore agli arti, edemi e affaticamento aumentato. La maggior parte di questi effetti indesiderati era di intensità da lieve a moderata. Durante la sorveglianza post-marketing sono stati segnalati casi rari di gravi reazioni di ipersensibilità a febuxostat, alcune delle quali associate a reazioni sistemiche, e casi rari di morte cardiaca improvvisa.

Nella tabella seguente sono riportati gli effetti indesiderati osservati con febuxostat, classificati come segue: comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100) e raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000). La frequenza si basa sugli studi clinici e sull'esperienza post-marketing nei pazienti con gotta.

All'interno di ogni categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 2. Effetti indesiderati osservati nella fase 3 degli studi combinati estesi a lungo termine, negli studi post-registrazione sulla sicurezza e durante il periodo di sorveglianza post-marketing nei pazienti con gotta.

Patologie del sangue e del sistema linfatico	Raramente Pancitopenia, trombocitopenia, agranulocitosi*, anemia#
Patologie del sistema immunitario	Raramente Reazioni anafilattiche*, ipersensibilità al medicinale*
Patologie del sistema endocrino	Non comunemente Aumento del livello di ormone stimolante la tiroide nel sangue, ipotiroidismo#
Patologie dell'occhio	Non comunemente Vista offuscata Raramente Occlusione dell'arteria della retina#
Patologie del sistema nutrizionale e del metabolismo	Comunemente*** Esacerbazione (attacchi) della gotta Non comunemente Diabete mellito, iperlipidemia, riduzione dell'appetito, aumento di peso Raramente Perdita di peso, aumento dell'appetito, anoressia
Patologie psichiatriche	Non comunemente Diminuzione della libido, insonnia Raramente Nervosismo, umore depresso#, disturbi del sonno#
Patologie del sistema nervoso	Comunemente Cefalea, capogiri Non comunemente Parestesia, emiparesi, sonnolenza, letargia#, alterazione del gusto, ipoestesia, riduzione dell'olfatto Raramente Ageusia#, sensazione di bruciore#
Patologie dell'orecchio e del labirinto	Non comunemente Acufene Raramente Vertigine#
Patologie cardiache	Non comunemente Fibrillazione atriale, palpitazioni, alterazioni dell'ECG, blocco di branca sinistra del fascio di His (vedi sezione «Sindrome da lisi tumorale»), tachicardia sinusale (vedi sezione «Sindrome da lisi tumorale»), aritmia# Raramente Morte cardiaca improvvisa*
Patologie vascolari	Non comunemente Iperensione arteriosa, vampate, vampate con sensazione di calore, emorragie (vedi sezione «Sindrome da lisi tumorale») Raramente Collasso circolatorio#
Patologie del sistema respiratorio	Comunemente Dispnea Non comunemente Bronchite, infezioni delle vie respiratorie superiori, infezione delle vie respiratorie inferiori#, tosse, rinorrea# Raramente Pneumonia#
Patologie gastrointestinali	Comunemente Diarrhea**, nausea Non comunemente Dolore addominale, dolore nell'area superiore dell'addome#, distensione addominale, malattia da reflusso gastroesofageo, vomito, secchezza orale, dispepsia, stitichezza, evacuazioni frequenti, meteorismo, disagio gastrico o intestinale, ulcere orali, edema delle labbra#, pancreatite Raramente Perforazione del tratto gastrointestinale#, stomatite#
Patologie del fegato e delle vie biliari	Comunemente Alterazione della funzionalità epatica** Non comunemente Calcolosi biliare Raramente Epatite, ittero*, insufficienza epatica*, colecistite#
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Comunemente Eruzione cutanea (inclusa eruzione con frequenza inferiore, vedere sotto), prurito Non comunemente Dermatite, orticaria, alterazione del colore della pelle, lesione della pelle, petecchie, eruzioni maculopapulari, eruzioni papulari, sudorazione aumentata, alopecia, eczema#, eritema, sudorazione notturna#, psoriasi#, eruzioni pruriginose# Raramente Necrolisi epidermica tossica*, sindrome di Stevens-Johnson*, angioedema*, reazioni al medicinale associate ad eosinofilia e sintomi sistemici*, eruzioni generalizzate (gravi)*, eruzioni esfoliative, eruzioni follicolari, eruzioni vescicolari, eruzioni pustolose, eruzioni eritematose, eruzioni morbilliformi
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Comunemente Dolore articolare, dolore muscolare, dolore agli arti# Non comunemente Artrite, dolore muscoloscheletrico, debolezza muscolare, crampi muscolari, rigidità muscolare, borsite, gonfiore articolare#, dolore alla schiena#, rigidità muscoloscheletrica#, rigidità articolare Raramente Rabdomiolisi*, sindrome da conflitto della cuffia dei rotatori#, polimialgia reumatica#
Patologie renali e delle vie urinarie	Non comunemente Insufficienza renale, calcolosi renale, ematuria, poliuria, proteinuria, impulso incontrollabile alla minzione, infezioni delle vie urinarie# Raramente Nefrite tubulointerstiziale*
Patologie del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie	Non comunemente Disfunzione erettile
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Comunemente Edema, affaticamento aumentato Non comunemente Dolore al torace, sensazione di disagio al torace, dolore#, malessere# Raramente Sete, sensazione di calore#
Esami diagnostici aggiuntivi	Non comunemente Aumento dell'amilasi nel sangue, riduzione del numero di piastrine, riduzione del numero di leucociti nel sangue, riduzione del numero di linfociti nel sangue, aumento della creatina nel sangue, aumento della creatinina nel sangue, riduzione dell'emoglobina nel sangue, aumento dell'urea nel sangue, aumento dei trigliceridi nel sangue, aumento del colesterolo nel sangue, riduzione dell'ematocrito, aumento della lattato deidrogenasi (LDH) nel sangue, aumento del potassio nel sangue, aumento del rapporto internazionale normalizzato (INR)# Raramente Aumento del glucosio nel sangue, allungamento del tempo di tromboplastina parziale attivato, riduzione del numero di eritrociti nel sangue, aumento dell'attività della fosfatasi alcalina nel sangue, aumento della creatinfosfocinasi nel sangue*
Lesioni, avvelenamenti e complicanze da procedure	Non comunemente Contusione#

* Reazioni avverse osservate durante la sorveglianza post-marketing.

** Diarrea e alterazioni dei test di funzionalità epatica che richiedevano terapia, osservate negli studi di fase 3, si sono verificate più frequentemente nei pazienti che assumevano colchicina in associazione.

*** Vedere la sezione «Farmacodinamica» per la frequenza delle riacutizzazioni (attacchi) di gotta osservate negli studi controllati randomizzati di fase 3.

Reazioni avverse riportate durante gli studi di sicurezza post-commercializzazione.

Descrizione di singole reazioni avverse.

Durante la sorveglianza post-marketing sono state segnalate rare reazioni gravi di ipersensibilità a febuxostat, inclusi il sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica e reazioni anafilattiche/shock anafilattico. Il sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica si caratterizzano per un'eruzione cutanea progressiva con lesioni bollose della cute o delle mucose e irritazione della mucosa oculare. Le reazioni di ipersensibilità a febuxostat possono manifestarsi con sintomi quali reazioni cutanee caratterizzate da eruzioni maculopapulari infiltrative, eruzioni generalizzate o esfoliative, nonché lesioni cutanee, edema facciale, febbre, alterazioni ematologiche come trombocitopenia ed eosinofilia, e coinvolgimento di un singolo organo o di più organi (fegato e reni, inclusa nefrite tubulo-interstiziale).

Le riacutizzazioni (attacchi) di gotta si verificano generalmente poco dopo l'inizio del trattamento e nei primi mesi di terapia. La frequenza degli attacchi di gotta diminuisce nel tempo. Si raccomanda la profilassi degli attacchi acuti di gotta durante il trattamento con febuxostat.

Sindrome da lisi tumorale (SLT)

Riassunto del profilo di sicurezza

Nello studio randomizzato, in doppio cieco, controllato di fase 3 FLORENCE (FLO-01), che ha confrontato febuxostat con allopurinolo (346 pazienti sottoposti a chemioterapia per neoplasie ematologiche con rischio moderato o alto di SLT), sono state osservate reazioni avverse in soli 22 (6,4%) pazienti, con 11 (6,4%) pazienti in ciascun gruppo di trattamento. La maggior parte delle reazioni avverse era di grado lieve o moderato.

Nel complesso, durante lo studio FLORENCE non sono emerse ulteriori preoccupazioni di sicurezza relative all'uso di Adenuric® nei pazienti con gotta, ad eccezione delle tre reazioni avverse indicate di seguito (vedi tab. 2).

Alterazioni del sistema cardiaco.

Non comuni: blocco di branca sinistra del fascio di His, tachicardia sinusale.

Alterazioni del sistema vascolare.

Non comuni: emorragie.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'immissione in commercio del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto rischio/beneficio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi di sospette reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Durata della validità. 3 anni.

Non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio.

Condizioni di conservazione.

Non sono richieste condizioni particolari di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

14 compresse rivestite con film in un blister; 2, 4 o 6 blister in una confezione di cartone.

Categoria di fornitura.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Menarini-von Heyden GmbH.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Leipziger Strasse 7-13, 01097 Dresda, Germania.

Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio.

Menarini International Operations Luxembourg S.A.

Indirizzo del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio.

1, Avenue de la Gare, L-1611 Lussemburgo, Lussemburgo.