Adegra

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE ADEGRA (ADEGRA)

Composizione:

principio attivo: sildenafil;

1 compressa rivestita con film contiene citrato di sildenafil equivalente a 50 mg o 100 mg di sildenafil;

eccipienti: fosfato di calcio bibasico, lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, magnesio stearato, sodio croscarmellosa, ipromellosa, talco, biossido di titanio (E 171), macrogol 6000; per le compresse da 50 mg: eritrosina (E 124); per le compresse da 100 mg: blu brillante FCF (E 133).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

per le compresse da 50 mg: compresse rivestite con film di colore rosa, forma diamante, con impresso «50» su un lato;

per le compresse da 100 mg: compresse rivestite con film di colore blu, forma diamante, con impresso «100» su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Sostanze utilizzate nel trattamento della disfunzione erettile. Sildenafil. Codice ATC G04B E03.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione. Il sildenafil è un farmaco per uso orale indicato per il trattamento della disfunzione erettile. In presenza di stimolazione sessuale, il farmaco ripristina la funzione erettile compromessa aumentando l'afflusso di sangue al pene.

Il meccanismo fisiologico che porta all'erezione comprende il rilascio di ossido di azoto (NO) nei corpi cavernosi durante la stimolazione sessuale. L'ossido di azoto rilasciato attiva l'enzima guanilato ciclasi, stimolando l'aumento dei livelli di guanosina monofosfato ciclico (cGMP), che a sua volta induce il rilassamento della muscolatura liscia dei corpi cavernosi, favorendo l'afflusso ematico.

Il sildenafil è un inibitore potente e selettivo della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE5) cGMP-specifica nei corpi cavernosi, enzima responsabile della degradazione del cGMP. L'effetto del sildenafil sull'erezione è di natura periferica. Il sildenafil non esercita un'azione rilassante diretta sui corpi cavernosi isolati, ma potenzia fortemente l'effetto rilassante del NO su questo tessuto. Durante l'attivazione della via metabolica NO/cGMP, indotta dalla stimolazione sessuale, l'inibizione della PDE5 da parte del sildenafil determina un aumento dei livelli di cGMP nei corpi cavernosi. Pertanto, affinché il sildenafil produca l'effetto farmacologico desiderato, è necessaria una stimolazione sessuale.

Effetto sulla farmacodinamica. Studi in vitro hanno dimostrato che il sildenafil è selettivo nei confronti della PDE5, enzima coinvolto nel processo erettile. L'effetto inibitorio del sildenafil sulla PDE5 è 10 volte più potente rispetto a quello sulla PDE6, coinvolta nei processi di fototrasduzione nella retina. Alle dosi massime raccomandate, la selettività del sildenafil per la PDE5 è 80 volte superiore rispetto alla PDE1, 700 volte maggiore rispetto alla PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE9, PDE10 e PDE11. In particolare, la selettività del sildenafil per la PDE5 è 4000 volte superiore rispetto alla PDE3 – isoforma specifica per l'AMPc, coinvolta nella regolazione della contrattilità cardiaca.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Il sildenafil viene rapidamente assorbito. La concentrazione plasmatica massima (Cmax) viene raggiunta entro 30-120 minuti (con mediana a 60 minuti) dopo somministrazione orale a digiuno. La biodisponibilità assoluta media dopo somministrazione orale è del 41% (intervallo compreso tra il 25 e il 63%). Nell'intervallo di dosi raccomandato (da 25 a 100 mg), l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) e la Cmax del sildenafil aumentano proporzionalmente alla dose.

L'assunzione di sildenafil durante il pasto riduce il grado di assorbimento, con un aumento medio del Tmax di 60 minuti e una riduzione media della Cmax del 29%.

Distribuzione. Il volume medio di distribuzione all'equilibrio (Vd) è di 105 litri, indicando una diffusione del farmaco nei tessuti corporei. Dopo una singola dose orale di 100 mg di sildenafil, la concentrazione plasmatica massima media totale di sildenafil è di circa 440 ng/ml (coefficiente di variazione del 40%). Poiché il legame del sildenafil e del suo principale metabolita N-desmetilato alle proteine plasmatiche è del 96%, la concentrazione plasmatica massima media di sildenafil libero raggiunge i 18 ng/ml (38 nmol). Il grado di legame alle proteine plasmatiche non dipende dalle concentrazioni totali di sildenafil.

In volontari sani che avevano assunto una singola dose orale di 100 mg di sildenafil, dopo 90 minuti nell'eiaculato è stata rilevata una quantità inferiore allo 0,0002% (in media 188 ng) della dose somministrata.

Biotrasformazione. Il metabolismo del sildenafil avviene principalmente attraverso gli isofermenti microsomiali epatici CYP3A4 (via principale) e CYP2C9 (via secondaria). Il principale metabolita circolante è prodotto per demetilazione N del sildenafil. La selettività di questo metabolita nei confronti della PDE5 è paragonabile a quella del sildenafil, mentre la sua attività nei confronti della PDE5 è circa il 50% di quella della sostanza originaria. La concentrazione plasmatica di questo metabolita è circa il 40% di quella del sildenafil nel plasma. Il metabolita N-desmetilato subisce ulteriore metabolismo e il suo emivita di eliminazione è di circa 4 ore.

Eliminazione. La clearance totale del sildenafil è di 41 l/ora, determinando un'emivita di eliminazione di 3-5 ore. Sia dopo somministrazione orale che endovenosa, l'escrezione del sildenafil avviene principalmente sotto forma di metaboliti con le feci (circa l'80% della dose orale somministrata) e in misura minore con le urine (circa il 13% della dose orale somministrata).

Farmacocinetica in particolari categorie di pazienti.

Pazienti anziani. In volontari sani anziani (di età pari o superiore a 65 anni) si è osservata una riduzione della clearance del sildenafil, che ha determinato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di sildenafil e del suo metabolita attivo N-desmetilato di circa il 90% rispetto ai valori osservati in volontari sani più giovani (18-45 anni). A causa delle differenze legate all'età nel legame alle proteine plasmatiche, l'aumento corrispondente della concentrazione plasmatica di sildenafil libero è stato di circa il 40%.

Insufficienza renale. In volontari con compromissione renale lieve o moderata (clearance della creatinina 30-80 ml/min) la farmacocinetica del sildenafil è rimasta invariata dopo una singola dose orale di 50 mg. Le AUC e Cmax medie del metabolita N-desmetilato aumentavano al massimo del 126% e del 73% rispettivamente rispetto ai valori osservati in volontari della stessa età senza alterazioni della funzionalità renale. Tuttavia, a causa dell'elevata variabilità individuale, queste differenze non sono risultate statisticamente significative. In volontari con grave compromissione renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min) la clearance del sildenafil era ridotta, determinando un aumento medio dell'AUC e della Cmax rispettivamente del 100% e dell'88% rispetto ai volontari della stessa età senza alterazioni renali. Inoltre, i valori di AUC e Cmax del metabolita N-desmetilato aumentavano significativamente del 200% e del 79% rispettivamente.

Insufficienza epatica. In volontari con cirrosi epatica lieve o moderata (classi A e B secondo la classificazione di Child-Pugh) la clearance del sildenafil era ridotta, determinando un aumento dell'AUC (84%) e della Cmax (47%) rispetto ai valori osservati in volontari della stessa età senza alterazioni della funzionalità epatica. La farmacocinetica del sildenafil non è stata studiata nei pazienti con compromissione epatica grave.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale Adegra è indicato negli uomini con disfunzione erettile, definita come incapacità di raggiungere o mantenere un'erezione del pene sufficiente per un rapporto sessuale soddisfacente.

Per un'azione efficace del medicinale Adegra è necessario un'adeguata stimolazione sessuale.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità alla sostanza attiva o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
• L'uso concomitante con donatori di ossido di azoto (come nitrito di amile) o con nitrati in qualsiasi forma è controindicato, poiché il sildenafil influenza le vie metaboliche dell'ossido di azoto/AMP ciclico guanosinico (cGMP) e potenzia l'effetto ipotensivo dei nitrati.
• L'uso concomitante di inibitori della PDE5 (incluso il sildenafil) con stimolanti della guanilato ciclasi, come il riociguat, è controindicato poiché può causare ipotensione sintomatica (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Condizioni in cui non è raccomandata l'attività sessuale (ad esempio gravi patologie cardiovascolari come angina instabile o insufficienza cardiaca grave).
• Perdita dell'udito in un occhio a seguito di neuropatia ischemica anteriore non arteritica del nervo ottico, indipendentemente dal fatto che questa condizione sia correlata o meno all'uso precedente di inibitori della PDE5.
• Presenza di patologie come grave compromissione della funzionalità epatica, ipotensione arteriosa (pressione arteriosa inferiore a 90/50 mmHg), recente ictus o infarto miocardico, e note malattie ereditarie degenerative della retina, come la retinite pigmentosa (un numero ridotto di questi pazienti presenta alterazioni genetiche delle fosfodiesterasi retiniche), poiché la sicurezza del sildenafil non è stata studiata in queste sottopopolazioni di pazienti.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Effetto di altri medicinali sul sildenafil.

Studi in vitro. Il metabolismo del sildenafil avviene principalmente tramite l'isoforma 3A4 (via principale) e l'isoforma 2C9 (via secondaria) del citocromo P450 (CYP). Pertanto, gli inibitori di questi isoenzimi possono ridurre il chiarimento del sildenafil, mentre gli induttori di questi isoenzimi possono aumentarne il chiarimento.

Studi in vivo. L'analisi farmacocinetica popolazionale dei dati degli studi clinici ha dimostrato una riduzione del chiarimento del sildenafil quando somministrato contemporaneamente ad inibitori del CYP3A4 (come chetocanazolo, eritromicina, cimetidina). Sebbene non sia stata osservata un'aumentata frequenza di effetti indesiderati con l'associazione di sildenafil e inibitori del CYP3A4, si raccomanda di considerare l'uso di una dose iniziale di sildenafil pari a 25 mg.

L'uso concomitante dell'inibitore della proteasi HIV ritonavir, un potente inibitore del CYP450, allo stato stazionario (500 mg una volta al giorno) e del sildenafil (dose singola di 100 mg) ha determinato un aumento della Cmax del sildenafil del 300% (4 volte) e un aumento dell'AUC plasmatica del sildenafil del 1000% (11 volte). Dopo 24 ore, la concentrazione plasmatica del sildenafil era ancora di circa 200 ng/ml rispetto ai circa 5 ng/ml osservati con il sildenafil somministrato da solo, coerentemente con l'effetto marcato del ritonavir su un ampio spettro di substrati del CYP450. Il sildenafil non influenza la farmacocinetica del ritonavir. A causa di questi dati farmacocinetici, l'uso concomitante di sildenafil e ritonavir non è raccomandato (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull'uso del medicinale»); in ogni caso, la dose massima di sildenafil non deve superare i 25 mg entro un periodo di 48 ore.

L'uso concomitante dell'inibitore della proteasi HIV saquinavir, inibitore del CYP3A4, alla dose che garantisce uno stato stazionario (1200 mg tre volte al giorno) e del sildenafil (100 mg singola dose) ha determinato un aumento della Cmax del sildenafil del 140% e un aumento dell'AUC del 210%. Non è stato osservato alcun effetto del sildenafil sulla farmacocinetica del saquinavir (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»). Si prevede che inibitori del CYP3A4 più potenti, come chetocanazolo e itraconazolo, possano avere un effetto più marcato.

Con l'uso di sildenafil (100 mg singola dose) e eritromicina, inibitore moderato del CYP3A4, allo stato stazionario (500 mg due volte al giorno per 5 giorni) si è osservato un aumento dell'AUC di esposizione sistemica al sildenafil del 182%. In volontari sani di sesso maschile, l'azitromicina (500 mg al giorno per 3 giorni) non ha influenzato l'AUC, la Cmax, il Tmax, la costante di velocità di eliminazione né il successivo emivita plasmatica del sildenafil o del suo principale metabolita circolante. La cimetidina (inibitore del citocromo P450 e inibitore non specifico del CYP3A4) alla dose di 800 mg, somministrata contemporaneamente al sildenafil alla dose di 50 mg in volontari sani, ha determinato un aumento della concentrazione plasmatica del sildenafil del 56%.

Il succo di pompelmo è un debole inibitore del CYP3A4 a livello della parete intestinale e può causare un moderato aumento dei livelli plasmatici di sildenafil.

La somministrazione singola di antiacidi (idrossido di magnesio/idrossido di alluminio) non ha influenzato la biodisponibilità del sildenafil.

Sebbene non siano stati condotti studi specifici di interazione con tutti i medicinali, l'analisi farmacocinetica popolazionale ha mostrato che la farmacocinetica del sildenafil non è modificata quando somministrato contemporaneamente a medicinali appartenenti ai gruppi degli inibitori del CYP2C9 (tolbutamide, warfarin, fenitoina), inibitori del CYP2D6 (come inibitori selettivi del reuptake della serotonina, antidepressivi triciclici), diuretici tiazidici e tiazidici-simili, diuretici dell'ansa e risparmiatori di potassio, inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), antagonisti del calcio, antagonisti dei β-adrenorecettori o induttori del metabolismo del CYP450 (come rifampicina, barbiturici).

Durante uno studio condotto su volontari sani di sesso maschile, l'uso concomitante allo stato stazionario di bosentan (moderato induttore del CYP3A4, CYP2C9 e possibilmente del CYP2C19) (125 mg due volte al giorno) e sildenafil allo stato stazionario (80 mg tre volte al giorno) ha determinato una riduzione dell'AUC e della Cmax del sildenafil rispettivamente del 62,6% e del 55,4%. Pertanto, l'uso concomitante di potenti induttori del CYP3A4 come la rifampicina può causare una riduzione più marcata della concentrazione plasmatica di sildenafil.

Il nicorandil è un ibrido tra un attivatore dei canali del calcio e un nitrato. Il componente nitrico determina la possibilità di una interazione grave con il sildenafil.

Effetto del sildenafil su altri medicinali.

Studi in vitro. Il sildenafil è un debole inibitore delle isoforme 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4 del citocromo P450 (IC50 > 150 µmol). Poiché le concentrazioni plasmatiche di picco del sildenafil sono pari a circa 1 µmol, è improbabile che il medicinale Adegra influenzi il chiarimento dei substrati di questi isoenzimi.

Non sono disponibili dati sull'interazione tra sildenafil e inibitori non specifici della fosfodiesterasi come teofillina e dipiridamolo.

Studi in vivo. Poiché è noto che il sildenafil influenza il metabolismo di NO/cGMP, si è dimostrato che potenzia l'effetto ipotensivo dei nitrati; pertanto, l'uso concomitante di sildenafil con donatori di ossido di azoto o con nitrati in qualsiasi forma è controindicato (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Riociguat. Studi preclinici hanno dimostrato un effetto sistemico additivo di riduzione della pressione arteriosa con l'uso concomitante di inibitori della PDE5 e riociguat. Studi clinici hanno dimostrato che il riociguat potenzia l'effetto ipotensivo degli inibitori della PDE5. Nei pazienti inclusi negli studi non è stato osservato alcun effetto clinico positivo con l'uso concomitante di inibitori della PDE5 e riociguat. L'uso concomitante di riociguat con inibitori della PDE5 (incluso il sildenafil) è controindicato (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

L'uso concomitante di sildenafil e bloccanti α-adrenergici può causare ipotensione sintomatica in alcuni pazienti predisposti. Tale reazione si verifica più frequentemente entro 4 ore dalla somministrazione del sildenafil (vedere i paragrafi «Informazioni importanti sull'uso del medicinale» e «Modalità di somministrazione e posologia»). In tre studi specifici sull'interazione tra farmaci, il bloccante α-adrenergico doxazosin (4 mg e 8 mg) e il sildenafil (25 mg, 50 mg e 100 mg) sono stati somministrati contemporaneamente a pazienti con iperplasia prostatica benigna, il cui stato era stabilizzato con doxazosin. In queste popolazioni si è osservata una riduzione media aggiuntiva della pressione arteriosa in posizione supina di 7/7 mmHg, 9/5 mmHg, 8/4 mmHg e una riduzione media della pressione arteriosa in posizione eretta di 6/6 mmHg, 11/4 mmHg, 4/5 mmHg rispettivamente. Con l'uso concomitante di sildenafil e doxazosin in pazienti il cui stato era stabilizzato con doxazosin, sono stati occasionalmente riportati casi di ipotensione ortostatica sintomatica. In questi casi sono stati descritti episodi di vertigini e sensazione di svenimento, ma senza sincope.

Non sono state osservate interazioni significative con l'uso concomitante di sildenafil (50 mg) e tolbutamide (250 mg) o warfarin (40 mg), entrambi metabolizzati dal CYP2C9.

Il sildenafil (50 mg) non ha prolungato il tempo di sanguinamento indotto dall'acido acetilsalicilico (150 mg).

Il sildenafil (50 mg) non ha potenziato l'effetto ipotensivo dell'alcol in volontari sani con un livello medio massimo di etanolo nel sangue pari a 80 mg/dl.

Nei pazienti che assumevano sildenafil, non sono state osservate differenze significative nel profilo degli effetti indesiderati rispetto al placebo quando il sildenafil era somministrato contemporaneamente a classi di farmaci antipertensivi come diuretici, bloccanti β-adrenergici, inibitori dell'ACE, antagonisti dell'angiotensina II, farmaci antipertensivi (vasodilatatori e di azione centrale), bloccanti dei neuroni adrenergici, bloccanti dei canali del calcio e bloccanti α-adrenergici. In uno studio specifico sull'interazione con l'amlodipina in pazienti con ipertensione arteriosa, la somministrazione concomitante di sildenafil (100 mg) ha determinato una riduzione aggiuntiva della pressione sistolica in posizione supina di 8 mmHg e della pressione diastolica di 7 mmHg. Queste riduzioni aggiuntive della pressione arteriosa sono state di entità paragonabile a quelle osservate con il solo sildenafil in volontari sani (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Il sildenafil alla dose di 100 mg non ha influenzato i parametri farmacocinetici degli inibitori della proteasi HIV saquinavir e ritonavir, entrambi substrati del CYP3A4.

In volontari sani di sesso maschile, la somministrazione di sildenafil allo stato stazionario (80 mg tre volte al giorno) ha determinato un aumento dell'AUC e della Cmax del bosentan (125 mg due volte al giorno) rispettivamente del 49,8% e del 42%.

Caratteristiche particolari di impiego.

Prima di iniziare la terapia, è necessario raccogliere l’anamnesi medica del paziente e sottoporlo a visita fisica per diagnosticare la disfunzione erettile e determinarne le possibili cause.

Fattori di rischio cardiovascolari. Poiché l’attività sessuale comporta un certo rischio per il cuore, prima di iniziare qualsiasi trattamento per la disfunzione erettile, il medico deve valutare lo stato del sistema cardiovascolare del paziente. Il sildenafil esercita un effetto vasodilatatore, che si manifesta con un lieve e transitorio abbassamento della pressione arteriosa (vedere sezione «Farmacodinamica»). Prima di prescrivere il sildenafil, il medico deve attentamente valutare se tale effetto possa avere conseguenze sfavorevoli in pazienti con determinate patologie di base, specialmente in combinazione con l’attività sessuale. I pazienti particolarmente sensibili ai vasodilatatori includono coloro che presentano ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro (ad esempio stenosi aortica, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva) e pazienti affetti dal raro sindrome da atrofia multisistemica, una delle cui manifestazioni è un grave disturbo della regolazione della pressione arteriosa da parte del sistema nervoso autonomo.

Adegra potenzia l’effetto ipotensivo dei nitrati (vedere sezione «Controindicazioni»).

Nel periodo post-marketing sono stati riportati gravi eventi avversi cardiovascolari, inclusi infarto del miocardio, angina instabile, morte cardiaca improvvisa, aritmia ventricolare, emorragia cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio, ipertensione arteriosa e ipotensione arteriosa, che temporalmente coincidevano con l’assunzione del medicinale Adegra. Nella maggior parte dei pazienti, ma non in tutti, erano presenti fattori di rischio cardiovascolari. Molti di questi eventi avversi si sono verificati durante o subito dopo un rapporto sessuale, e solo pochi sono avvenuti poco dopo l’assunzione del medicinale Adegra senza attività sessuale. Pertanto non è possibile stabilire se lo sviluppo di tali reazioni avverse sia direttamente correlato ai fattori di rischio o se sia determinato da altri fattori.

Priapismo. I farmaci per il trattamento della disfunzione erettile, incluso il sildenafil, devono essere somministrati con cautela in pazienti con deformità anatomica del pene (come curvatura, fibrosi cavernosa o malattia di Peyronie) o in pazienti con condizioni predisponenti allo sviluppo di priapismo (come anemia falciforme, mieloma multiplo o leucemia).

Dopo l’introduzione del farmaco sul mercato sono stati segnalati casi di erezione prolungata e priapismo. Se l’erezione persiste per più di 4 ore, il paziente deve rivolgersi immediatamente a un medico. In assenza di un trattamento immediato, il priapismo può causare danni ai tessuti del pene e una perdita permanente della potenza.

Uso concomitante con altri inibitori della PDE5 o con altri farmaci per il trattamento della disfunzione erettile. Non sono stati studiati la sicurezza e l’efficacia dell’uso concomitante di sildenafil con altri inibitori della PDE5 o con altri farmaci per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare contenenti sildenafil o con altri farmaci per il trattamento della disfunzione erettile. Pertanto, l’uso di tali combinazioni non è raccomandato.

Effetti sulla vista. Sono stati riportati casi spontanei di alterazioni visive in associazione con l’uso di sildenafil e di altri inibitori della PDE5 (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Sono stati riportati spontaneamente e in uno studio di sorveglianza casi di neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica, una condizione rara, in associazione temporale con l’uso di sildenafil e di altri inibitori della PDE5 (vedere sezione «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere avvertiti che in caso di improvvisa perdita della vista, l’assunzione del medicinale Adegra deve essere interrotta e deve essere immediatamente consultato un medico (vedere sezione «Controindicazioni»).

Uso concomitante con ritonavir. L’uso concomitante di sildenafil e ritonavir non è raccomandato (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Uso concomitante con bloccanti dei recettori α-adrenergici. Nei pazienti che assumono bloccanti dei recettori α-adrenergici, il sildenafil deve essere somministrato con cautela poiché tale combinazione può causare ipotensione sintomatica in alcuni pazienti predisposti. L’ipotensione sintomatica si verifica generalmente entro 4 ore dall’assunzione di sildenafil. Al fine di minimizzare il possibile sviluppo di ipotensione posturale, lo stato del paziente deve essere stabilizzato con bloccanti dei recettori α-adrenergici prima di iniziare il trattamento con sildenafil. Si deve inoltre prendere in considerazione la possibilità di utilizzare una dose iniziale di 25 mg (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Inoltre, i pazienti devono essere informati su come comportarsi in caso di comparsa di sintomi di ipotensione ortostatica.

Effetti sul sanguinamento. Studi in vitro sui piastrini umani hanno dimostrato che il sildenafil potenzia l’effetto antiaggregante del nitroprussiato di sodio. Non vi sono dati sulla sicurezza dell’uso di sildenafil in pazienti con disturbi della coagulazione o con ulcera peptica acuta. Pertanto, l’uso di sildenafil in questi pazienti è possibile solo dopo un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio.

Lattosio. La pellicola rivestente delle compresse contiene lattosio. Il medicinale Adegra non deve essere somministrato agli uomini affetti da rari disturbi ereditari come intolleranza al galattosio, deficienza di lattasi di Lapp o malassorbimento glucosio-galattosio.

Il contenuto della sostanza eccipiente eritrosina (E 124) può provocare reazioni allergiche.

Dopo somministrazione di una dose di 100 mg a volontari sani, non è stato osservato alcun effetto sulla morfologia o sulla motilità degli spermatozoi (vedere sezione «Farmacodinamica»).

Perdita dell’udito. I medici devono consigliare ai pazienti di interrompere l’assunzione degli inibitori della PDE5, inclusa la preparazione Adegra, e di rivolgersi immediatamente a un medico in caso di improvvisa diminuzione o perdita dell’udito. Tali eventi, che possono essere accompagnati da acufene e vertigini, sono stati riportati in associazione temporale con l’uso di inibitori della PDE5, inclusa la preparazione Adegra. Non è possibile stabilire se tali fenomeni siano direttamente correlati all’uso degli inibitori della PDE5 o ad altri fattori.

Uso concomitante con farmaci ipotensivi. Adegra esercita un effetto vasodilatatore sistemico e può ulteriormente ridurre la pressione arteriosa nei pazienti che assumono farmaci ipotensivi. In uno studio specifico sull’interazione farmacologica, l’assunzione concomitante orale di amlodipina (5 mg o 10 mg) e del medicinale Adegra (100 mg) ha determinato una riduzione media aggiuntiva della pressione sistolica di 8 mmHg e di quella diastolica di 7 mmHg.

Malattie sessualmente trasmissibili. L’uso del medicinale Adegra non protegge dalle malattie sessualmente trasmissibili. Si deve prendere in considerazione la possibilità di informare i pazienti sulle misure preventive necessarie per proteggersi dalle malattie sessualmente trasmissibili, inclusi il virus dell’immunodeficienza umana.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Il medicinale Adegra non è indicato per l’uso nelle donne.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di veicoli a motore o nell’uso di macchinari.

Non sono stati effettuati studi sull’effetto del medicinale sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Poiché negli studi clinici con sildenafil sono stati riportati casi di vertigini e disturbi visivi, i pazienti devono accertarsi di conoscere la propria reazione individuale al medicinale Adegra prima di guidare un veicolo o utilizzare macchinari.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Il medicinale viene somministrato per via orale.

Adulti. La dose raccomandata del medicinale Adegra è di 50 mg e deve essere assunta secondo necessità, circa un'ora prima dell'attività sessuale. A seconda dell'efficacia e della tollerabilità del medicinale, la dose può essere aumentata fino a 100 mg o ridotta a 25 mg* in compresse. La dose massima raccomandata è di 100 mg. La frequenza di somministrazione della dose massima raccomandata è di 1 volta al giorno. L'assunzione del medicinale Adegra durante i pasti può ritardare l'insorgenza dell'effetto rispetto all'assunzione a digiuno.

Pazienti anziani. Non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti anziani (≥ 65 anni).

Pazienti con insufficienza renale. Nei pazienti con insufficienza renale di grado lieve o moderato (clearance della creatinina 30–80 ml/min) la dose raccomandata del medicinale è la stessa indicata nella sezione «Adulti».

Poiché nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) il clearance del sildenafil è ridotto, si deve prendere in considerazione la possibilità di utilizzare una dose di 25 mg*. A seconda dell'efficacia e della tollerabilità del medicinale, se necessario, la dose può essere aumentata gradualmente da 50 mg a 100 mg.

Pazienti con insufficienza epatica. Poiché nei pazienti con insufficienza epatica (ad esempio cirrosi) il clearance del sildenafil è ridotto, si deve prendere in considerazione la possibilità di utilizzare una dose iniziale di 25 mg*. A seconda dell'efficacia e della tollerabilità del medicinale, se necessario, la dose può essere aumentata gradualmente fino a 50 mg e fino a 100 mg.

Pazienti che assumono altri medicinali. Se i pazienti assumono contemporaneamente inibitori del CYP3A4 (ad eccezione del ritonavir, il cui utilizzo concomitante con sildenafil non è raccomandato, vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Precauzioni particolari di impiego»), si deve prendere in considerazione la possibilità di utilizzare una dose iniziale di 25 mg*.

Al fine di minimizzare il possibile sviluppo di ipotensione posturale nei pazienti che assumono bloccanti dei recettori α-adrenergici, lo stato di tali pazienti deve essere stabilizzato con bloccanti dei recettori α-adrenergici prima di iniziare il trattamento con sildenafil. Si deve inoltre prendere in considerazione la possibilità di utilizzare una dose iniziale di 25 mg* (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Precauzioni particolari di impiego»).

*Se necessario prescrivere sildenafil alla dose di 25 mg, utilizzare il medicinale disponibile in tale concentrazione.

Bambini.

Il medicinale non è indicato per l'uso in pazienti di età inferiore a 18 anni.

Sovradosaggio.

Durante studi clinici condotti su volontari, l'assunzione di una dose singola di sildenafil fino a 800 mg ha provocato reazioni avverse simili a quelle osservate con dosi più basse di sildenafil, ma più frequenti e di maggiore gravità. L'assunzione di sildenafil alla dose di 200 mg non ha determinato un aumento dell'efficacia, ma ha causato un incremento degli effetti indesiderati (cefalea, vampate di calore, vertigini, dispepsia, congestione nasale, disturbi visivi).

In caso di sovradosaggio, se necessario, si ricorre a misure di supporto standard. L'accelerazione del clearance del sildenafil mediante emodialisi è improbabile a causa dell'elevato grado di legame del medicinale alle proteine plasmatiche e dell'assenza di eliminazione del sildenafil con le urine.

Effetti indesiderati.

Il profilo di sicurezza del medicinale Adegra si basa sui dati ottenuti da 9570 pazienti durante 74 studi clinici randomizzati in doppio cieco controllati con placebo. Le reazioni avverse più frequentemente riportate sono cefalea, vampate, dispepsia, congestione nasale, dolore alla schiena, capogiri, nausea, calore improvviso, disturbi visivi, cianopsia e offuscamento della vista. Le informazioni sugli effetti indesiderati raccolti durante la sorveglianza post-commercializzazione si riferiscono a un periodo superiore ai 10 anni. Poiché non tutte le reazioni avverse sono state segnalate al titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio e non tutte sono state incluse nel database di sicurezza, la frequenza di tali reazioni non può essere determinata con precisione.

Tutte le reazioni avverse clinicamente significative osservate negli studi clinici con frequenza superiore rispetto al placebo sono elencate di seguito secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza: molto frequenti (≥ 1/10), frequenti (≥ 1/100 - < 1/10), non frequenti (≥ 1/1000 - < 1/100) e rari (≥ 1/10000 - < 1/1000). All’interno di ogni categoria di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Malattie infettive e parassitarie.

Non frequenti: rinite.

Alterazioni del sistema immunitario.

Non frequenti: ipersensibilità.

Alterazioni del sistema nervoso.

Molto frequenti: cefalea.

Frequenti: capogiri.

Non frequenti: sonnolenza, ipoestesia.

Rari: ictus, attacco ischemico transitorio, convulsioni*, ricadute di convulsioni*, sincope.

Alterazioni dell’organo della vista.

Frequenti: alterazioni della percezione del colore**, disturbi visivi, offuscamento della vista.

Non frequenti: alterazioni della lacrimazione***, dolore oculare, fotofobia, fotopsie, iperemia oculare, luminosità visiva, congiuntivite.

Rari: neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica*, occlusione dei vasi retinici*, emorragia retinica, retinopatia aterosclerotica, alterazioni retiniche, glaucoma, difetti del campo visivo, diplopia, riduzione dell’acuità visiva, miopia, astenopia, corpi mobili nel vitreo, alterazioni dell’iride, midriasi, comparsa di aloni luminosi intorno alle fonti di luce (halo) nel campo visivo, edema oculare, gonfiore oculare, alterazioni oculari, iperemia congiuntivale, irritazione oculare, sensazioni anomale agli occhi, edema palpebrale, decolorazione della sclera.

Alterazioni dell’orecchio e del labirinto.

Non frequenti: capogiri, tinnito.

Rari: sordità.

Alterazioni cardiache.

Non frequenti: tachicardia, palpitazioni.

Rari: morte cardiaca improvvisa*, infarto del miocardio, aritmia ventricolare*, fibrillazione atriale, angina instabile.

Alterazioni vascolari.

Frequenti: vampate al volto, calore improvviso.

Non frequenti: ipertensione arteriosa, ipotensione arteriosa.

Alterazioni dell’apparato respiratorio, del torace e del mediastino.

Frequenti: congestione nasale.

Non frequenti: epistassi, congestione dei seni paranasali.

Rari: sensazione di costrizione alla gola, edema della mucosa nasale, secchezza nasale.

Alterazioni gastrointestinali.

Frequenti: nausea, dispepsia.

Non frequenti: malattia da reflusso gastroesofageo, vomito, dolore addominale superiore, secchezza orale.

Rari: ipoestesia della cavità orale.

Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo.

Non frequenti: eruzioni cutanee.

Rari: sindrome di Stevens-Johnson*, necrolisi epidermica tossica*.

Alterazioni del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo.

Non frequenti: mialgia, dolore agli arti.

Alterazioni del sistema urinario.

Non frequenti: ematuria.

Alterazioni del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie.

Rari: emorragia del pene, priapismo*, ematospermia, erezione prolungata.

Alterazioni generali e condizioni in sede di somministrazione.

Non frequenti: dolore toracico, affaticamento aumentato, sensazione di calore.

Rari: irritazione.

Esami diagnostici.

Non frequenti: aumento della frequenza cardiaca.

* Riportati solo durante lo studio post-marketing.

** Alterazioni della percezione del colore: cloropsia, cromatopsia, cianopsia, eritropsia, xantopsia.

*** Alterazioni della lacrimazione: secchezza oculare, alterazioni della lacrimazione e aumento della lacrimazione.

I seguenti eventi sono stati osservati in meno del 2% dei pazienti durante studi clinici controllati; non è stato stabilito un rapporto causale. Le segnalazioni comprendono eventi con un probabile legame con l’uso del medicinale. Gli eventi non menzionati erano lievi e le segnalazioni troppo imprecise per avere rilevanza.

Generali: edema del volto, reazioni di fotosensibilità, shock, astenia, dolore, caduta improvvisa, dolore addominale, trauma improvviso.

Cardiovascolari: angina, blocco AV, emicrania, ipotensione ortostatica, ischemia miocardica, trombosi dei vasi cerebrali, arresto cardiaco improvviso, alterazioni dell’ECG, cardiomiopatia.

Gastrointestinali: glossite, colite, disfagia, gastrite, gastroenterite, esofagite, stomatite, alterazioni degli esami epatici, emorragia rettale, gengivite.

Ematologiche e del sistema linfatico: anemia, leucopenia.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: sete, edema, gotta, diabete instabile, iperglicemia, edemi periferici, iperuricemia, ipoglicemia, ipernatriemia.

Apparato muscoloscheletrico: artrite, artrosi, rottura del tendine, tenosinovite, dolore osseo, miastenia, sinovite.

Sistema nervoso: atassia, neuralgia, neuropatia, parestesia, tremore, vertigini, depressione, insonnia, sogni anomali, riduzione dei riflessi.

Apparato respiratorio: asma, dispnea, laringite, faringite, sinusite, bronchite, aumento della salivazione, aumento della tosse.

Pelle: orticaria, herpes, prurito, sudorazione aumentata, ulcere cutanee, dermatite da contatto, dermatite esfoliativa.

Sensazioni specifiche: perdita improvvisa o riduzione dell’udito, dolore all’orecchio, emorragia oculare, cataratta, secchezza oculare.

Apparato urinario e genitale: cistite, nicturia, aumento della frequenza urinaria, ingrossamento delle ghiandole mammarie, incontinenza urinaria, disturbi dell’eiaculazione, edema degli organi genitali, anorgasmia.

Esperienza post-commercializzazione. Dopo l’introduzione del medicinale sul mercato sono state identificate le seguenti reazioni avverse. Poiché queste segnalazioni sono spontanee e provengono da una popolazione di dimensioni sconosciute, non è sempre possibile stimarne con precisione la frequenza né stabilire un rapporto causale con l’esposizione al medicinale. Tali eventi sono stati riportati per la loro gravità, frequenza, assenza di un chiaro legame alternativo o per una combinazione di questi fattori.

Eventi cardiovascolari, cerebrovascolari e vascolari. Sono stati riportati eventi seri cardiovascolari, cerebrovascolari e vascolari, inclusi emorragia cerebrovascolare, emorragia subaracnoidea e intracerebrale ed emorragia polmonare, temporalmente associati all’uso del medicinale Adegra. La maggior parte dei pazienti, ma non tutti, presentava fattori di rischio cardiovascolare. Molti di questi eventi si sono verificati durante o immediatamente dopo attività sessuale; alcuni si sono verificati subito dopo l’assunzione di Adegra senza attività sessuale. Altri eventi si sono manifestati nelle ore o nei giorni successivi all’assunzione di Adegra e all’attività sessuale. Non è possibile stabilire se tali eventi siano correlati all’uso del medicinale, all’attività sessuale, ai fattori di rischio preesistenti, a una combinazione di questi fattori o ad altri fattori.

Sistema ematopoietico e linfatico: crisi vasocclusiva. In uno studio precoce interrotto anticipatamente, l’uso di Adegra in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare secondaria ad anemia falciforme ha mostrato un aumento della frequenza di crisi vasocclusive che richiedevano ospedalizzazione rispetto al placebo. Il significato clinico di queste informazioni per i pazienti che assumono Adegra per il trattamento della disfunzione erettile è sconosciuto.

Sistema nervoso: ansia, amnesia globale transitoria.

Sensazioni specifiche.

Udito. Dopo l’introduzione sul mercato sono stati riportati casi di perdita improvvisa o riduzione dell’udito, temporalmente associati all’uso di Adegra. In alcuni casi sono stati riportati stati patologici preesistenti e altri fattori che potrebbero aver contribuito allo sviluppo di reazioni avverse uditive. In molti casi mancano informazioni sul follow-up medico. Non è possibile determinare se tali eventi siano direttamente correlati all’uso di Adegra, ai fattori di rischio preesistenti per la perdita dell’udito, a una combinazione di questi fattori o ad altri fattori.

Vista: perdita temporanea della vista, arrossamento degli occhi, bruciore agli occhi, aumento della pressione intraoculare, edema della retina, malattie vascolari della retina o emorragia, distacco del corpo vitreo.

Dopo l’introduzione sul mercato sono stati riportati raramente casi di neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica, causa di riduzione della vista, inclusa la perdita permanente della vista, temporalmente associati all’uso di inibitori della PDE5, tra cui Adegra. Molti pazienti (ma non tutti) presentavano fattori di rischio anatomici o vascolari per lo sviluppo di neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica, tra cui (ma non limitati a): basso rapporto tra diametro della cavità e diametro del disco ottico (disco ottico stazionario), età superiore ai 50 anni, ipertensione arteriosa, malattia delle arterie coronariche, iperlipidemia e fumo. Non è possibile determinare se tali eventi siano direttamente correlati all’uso di inibitori della PDE5, ai fattori di rischio anatomici o vascolari preesistenti, a una combinazione di questi fattori o ad altri fattori.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I medici devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta secondo quanto previsto dalla normativa vigente.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale, in luogo inaccessibile ai bambini, a temperatura non superiore a 25 ºC.

Confezione.

4 compresse rivestite con film in un blister; 1 blister in una scatola di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Gracure Pharmaceuticals Ltd

Indirizzo del produttore e sede operativa.

E-1105, Zona Industriale, Settore III, Bhivadi, Distretto Alwar, Rajasthan, 301019.