Adcyclokol

ISTRUZIONE per l'uso medico del medicinale ADECYCLOKOL

Composizione:

principio attivo: ademetionina;

1 flaconcino con polvere contiene 760 mg di ademetionina (sulfonato di S-adenosil-L-metionina 1,4-butandi), corrispondente a 400 mg di catione ademetionina;

eccipienti: assenti.

1 fiala con solvente contiene L-lisina (soluzione acquosa al 50%) in rapporto a L-lisina, idrossido di sodio, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Polvere e solvente per soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

polvere: polvere igroscopica di colore bianco o quasi bianco;

solvente: liquido di colore giallo chiaro;

soluzione pronta all'uso: soluzione trasparente di colore giallo chiaro.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci che agiscono sul sistema digerente e sul metabolismo. Aminoacidi e loro derivati. Ademetionina. Codice ATC A16AA02.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

S-adenosil-L-metionina (ademetionina) è un naturale aminoacido presente in quasi tutti i tessuti e fluidi corporei. L'ademetionina agisce principalmente come coenzima e donatore di gruppi metilici nelle reazioni di transmetilazione, un processo metabolico essenziale nell'uomo e negli animali. Il trasferimento di gruppi metilici (transmetilazione) è inoltre necessario per la formazione del doppio strato fosfolipidico delle membrane cellulari, favorendone la fluidità. L'ademetionina è in grado di attraversare la barriera ematoencefalica. Il processo di transmetilazione mediato dall'ademetionina è fondamentale per la sintesi di neurotrasmettitori del sistema nervoso centrale, inclusi catecolammine (dopamina, noradrenalina, adrenalina), serotonina, melatonina e istamina.

L'ademetionina è anche un precursore nella formazione di composti solforati fisiologici (cisteina, taurina, glutatione, coenzima A, ecc.) nelle reazioni di transsulfurazione. Il glutatione, il più potente antiossidante epatico, svolge un ruolo importante nella detossificazione epatica. L'ademetionina aumenta i livelli epatici di glutatione nei pazienti con danno epatico sia di origine alcolica che non alcolica. L'acido folico (folati) e la vitamina B12 sono cofattori necessari nei processi metabolici e nel recupero dell'ademetionina.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Nell'uomo, dopo somministrazione endovenosa, il profilo farmacocinetico dell'ademetionina è bifasico esponenziale e comprende una fase rapida di distribuzione nei tessuti e una fase terminale di eliminazione con emivita di circa 1,5 ore.

Dopo somministrazione intramuscolare, il farmaco viene assorbito quasi completamente (96%); la concentrazione massima plasmatica di ademetionina viene raggiunta circa 45 minuti dopo l'iniezione.

Dopo somministrazione orale di compresse gastroresistenti di ademetionina, la concentrazione plasmatica massima è dose-dipendente, compresa tra 0,5-1 mg/l e raggiunta 3-5 ore dopo l'assunzione di una dose singola compresa tra 400 mg e 1000 mg. La concentrazione plasmatica ritorna ai livelli iniziali entro 24 ore. La biodisponibilità dopo somministrazione orale aumenta se l'ademetionina viene assunta a digiuno.

Distribuzione

Il volume di distribuzione è di 0,41 l/kg e 0,44 l/kg rispettivamente per dosi di ademetionina di 100 mg e 500 mg. Il legame con le proteine plasmatiche è trascurabile e pari a ≤5%.

Metabolismo

Le reazioni che producono, utilizzano e rigenerano l'ademetionina sono note come ciclo dell'ademetionina. Nella prima fase di questo ciclo, un'enzima metilasi dipendente dall'ademetionina utilizza l'ademetionina come substrato per produrre S-adenosilomocisteina, che viene poi idrolizzata in omocisteina e adenosina tramite l'enzima S-adenosilomocisteina idrolasi. L'omocisteina a sua volta subisce una trasformazione inversa in metionina mediante il trasferimento di un gruppo metile dal 5-metiltetraidrofolato. Infine, la metionina può essere convertita nuovamente in ademetionina, completando il ciclo.

Eliminazione

Negli studi con isotopi radioattivi, dopo somministrazione orale di ademetionina marcati radioattivamente (metile 14C) in volontari sani, l'escrezione urinaria della sostanza radioattiva è stata pari al 15,5 ± 1,5% entro 48 ore e l'escrezione fecale è stata del 23,5 ± 3,5% entro 72 ore, mentre circa il 60% della sostanza rimane incorporato in pool stabili.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Colestasi intraepatica negli adulti, inclusi pazienti affetti da epatite cronica di diversa eziologia e cirrosi epatica;
• colestasi intraepatica in gravidanza;
• sindromi depressive.

Controindicazioni.

Difetti genetici che influenzano il ciclo della metionina e/o causano omocistinuria e/o iperomocisteinemia (ad esempio, carenza di cistationina-beta-sintetasi, difetto del metabolismo della vitamina B12).

Ipersensibilità a uno qualsiasi dei componenti del medicinale (vedere la sezione «Composizione»).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

È stato riportato lo sviluppo del sindrome serotoninergica in un paziente che assumeva ademetionina contemporaneamente a clomipramina. Per tale motivo, anche se la possibilità di interazione è solo teorica, si raccomanda cautela nell'uso concomitante di ademetionina con inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI), antidepressivi triciclici (come la clomipramina), medicinali ed estratti vegetali contenenti triptofano (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»).

Caratteristiche d'uso.

L'amministrazione endovenosa deve essere effettuata molto lentamente (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Suicidio/pensieri suicidi

La depressione è associata a un rischio aumentato di pensieri suicidi, comportamenti suicidi e suicidio (eventi suicidari). Il rischio permane fino al raggiungimento della remissione durante il trattamento della depressione. Poiché nei primi settimane di trattamento o nei primi settimane dopo l'inizio della terapia non si può osservare un miglioramento significativo, i pazienti affetti da depressione devono essere attentamente monitorati fino a quando non si verifica un miglioramento clinico.

Altre patologie psichiatriche per le quali viene prescritto questo farmaco possono anch'esse essere associate a un rischio aumentato di comportamenti suicidi. Inoltre, tali patologie possono essere associate a un disturbo depressivo maggiore. Quando si tratta il disturbo depressivo maggiore, si deve prestare particolare attenzione e adottare le stesse misure di sicurezza previste per il trattamento di altri disturbi psichiatrici.

Poiché la carenza di vitamina B12 e di acido folico (folati) può causare una riduzione della concentrazione di Adcyclokol, ai pazienti a rischio (anemia, malattie epatiche, gravidanza, rischio di carenza vitaminica dovuta ad altre malattie o a particolari diete, come il vegetarianismo) è necessario effettuare regolarmente analisi del sangue per verificare i livelli plasmatici di queste sostanze. Se viene riscontrata una carenza, si raccomanda il trattamento con vitamina B12 e/o acido folico (folati) prima o durante l'assunzione di Adcyclokol. In caso di impossibilità di effettuare tali esami, ai pazienti a rischio si raccomanda l'assunzione di vitamina B12 e/o acido folico (folati) secondo le istruzioni per l'uso di questi medicinali (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Adcyclokol non è raccomandato per l'uso in pazienti con psicosi bipolare. Sono stati riportati casi di transizione dalla depressione all'ipomania o alla mania durante il trattamento con Adcyclokol.

È stato pubblicato un singolo caso di sviluppo del sindrome serotoninergico in un paziente che assumeva Adcyclokol contemporaneamente al clomipramine. Benché l'interazione sia teoricamente possibile, si raccomanda cautela nell'uso concomitante di Adcyclokol con SSRI, antidepressivi triciclici (come il clomipramine), farmaci e prodotti vegetali contenenti triptofano (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

È noto che l'efficacia di Adcyclokol nel trattamento della depressione è stata dimostrata in studi clinici di breve durata (3-6 settimane). L'efficacia di Adcyclokol oltre le 6 settimane di trattamento per la depressione non è nota. Esistono molte modalità di trattamento della depressione; pertanto, i pazienti devono consultare il medico per determinare la terapia ottimale. I pazienti devono essere avvertiti di informare il medico se, durante il trattamento con Adcyclokol, i sintomi della loro malattia (depressione) non migliorano o peggiorano.

I pazienti con depressione sono generalmente a rischio aumentato di suicidio o di altri comportamenti gravi e richiedono un attento monitoraggio e un supporto psichiatrico continuo durante il trattamento con Adcyclokol, al fine di controllare l'efficacia del trattamento sui sintomi depressivi.

Sono stati riportati episodi brevi di insorgenza o peggioramento di ansia in pazienti che assumevano Adcyclokol. Nella maggior parte dei casi non è stato necessario interrompere il trattamento. Talvolta l'ansia è scomparsa riducendo la dose o interrompendo la terapia.

Effetto sull'analisi immunologica dell'omocisteina

Adcyclokol influenza l'analisi immunologica dell'omocisteina, i cui risultati possono erroneamente indicare un aumento del livello plasmatico di omocisteina nei pazienti che assumono Adcyclokol. Per questo motivo, si raccomanda ai tali pazienti l'uso di metodi non immunologici per la determinazione del livello plasmatico di omocisteina.

Insufficienza renale. I dati clinici sull'uso di Adcyclokol nei pazienti con insufficienza renale sono limitati. In tali pazienti Adcyclokol deve essere usato con cautela.

Insufficienza epatica. Le caratteristiche farmacocinetiche non differiscono tra soggetti sani e pazienti con malattie epatiche croniche.

Pazienti anziani

Gli studi clinici su Adcyclokol non hanno incluso un numero sufficiente di pazienti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se esistano differenze di risposta rispetto ai pazienti più giovani. Sulla base dell'esperienza clinica disponibile, non sono state osservate differenze di risposta tra pazienti anziani e pazienti più giovani. In generale, la scelta della dose nei pazienti anziani deve essere effettuata con cautela, iniziando dalla dose minima raccomandata, tenendo conto della maggiore frequenza di riduzione della funzionalità epatica, renale o cardiaca, della presenza di patologie concomitanti e dell'uso di altri medicinali.

È necessario monitorare il livello di ammoniaca nei pazienti con iperamonemia in fase pre-cirrotica o cirrotica che assumono Adcyclokol in forma di compresse.

Sostanze eccipienti

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Durante studi clinici effettuati su donne trattate con Adcyclokol nel III trimestre di gravidanza, non sono state osservate reazioni avverse.

Adcyclokol deve essere usato nel I e II trimestre di gravidanza solo dopo un'accurata valutazione da parte del medico del rapporto beneficio/rischio per la madre e il feto.

Durante l'allattamento al seno, Adcyclokol deve essere usato solo quando il beneficio atteso giustifica il potenziale rischio per il neonato.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

In alcuni pazienti durante il trattamento con Adcyclokol può verificarsi vertigine. In tali casi, i pazienti devono astenersi dalla guida di veicoli o dall'uso di macchinari fino alla completa scomparsa dei sintomi che possono influire sulla rapidità di reazione in tali attività.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Il trattamento viene generalmente iniziato con la somministrazione parenterale del medicinale, seguita successivamente dall’uso di ademetione in compresse oppure iniziando direttamente con le compresse.

Il contenuto della polvere deve essere sciolto nel solvente speciale fornito, immediatamente prima dell’uso.

L’ademetione non deve essere mescolato con soluzioni alcaline o con soluzioni contenenti ioni calcio.

Se il contenuto della polvere liofilizzata presenta un colore diverso dal bianco a giallastro (a causa di crepe nel flacone o per esposizione a temperature elevate), non deve essere utilizzato.

Terapia iniziale

Per via endovenosa o intramuscolare: la dose raccomandata è di 5-12 mg/kg di peso corporeo al giorno. La dose iniziale abituale è di 400 mg al giorno; la dose totale giornaliera non deve superare i 1000 mg. La durata della terapia parenterale iniziale è di 15-20 giorni nel trattamento dei disturbi depressivi e di 2 settimane nel trattamento delle malattie epatiche.

Per via orale: per l’assunzione orale deve essere utilizzata l’ademetione in forma di compresse gastroresistenti. La dose raccomandata è di 10-25 mg/kg di peso corporeo al giorno. La dose iniziale abituale è di 800 mg al giorno (2 compresse); la dose totale giornaliera non deve superare i 1600 mg (4 compresse).

Terapia di mantenimento

Somministrare per via orale da 2 a 4 compresse al giorno (800-1600 mg al giorno).

La durata del trattamento dipende dalla gravità e dall’andamento della malattia ed è stabilita dal medico in modo individuale.

Per la somministrazione intramuscolare o endovenosa, la polvere liofilizzata deve essere sciolta nel solvente speciale fornito, immediatamente prima dell’uso. Per la somministrazione endovenosa, la dose richiesta di ademetione deve essere ulteriormente diluita in 250 ml di soluzione fisiologica o di soluzione al 5% di destrosio (glucosio) e l’infusione deve essere effettuata lentamente nell’arco di 1-2 ore. La parte non utilizzata della soluzione deve essere eliminata.

Pazienti anziani

Non sono stati condotti studi clinici sull’ademetione che includessero un numero sufficiente di pazienti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se vi siano differenze di risposta al trattamento rispetto ai pazienti più giovani. Tuttavia, dall’esperienza clinica disponibile non sono emerse differenze nelle reazioni al trattamento tra pazienti anziani e pazienti più giovani. Il trattamento dei pazienti anziani deve essere iniziato con la dose minima raccomandata, tenendo conto della possibile riduzione della funzionalità epatica, renale o cardiaca, della presenza di patologie concomitanti e dell’assunzione di altri farmaci.

Bambini

La sicurezza ed efficacia dell’ademetione nei bambini non sono state stabilite.

Sovradosaggio

Sono stati riportati raramente casi di sovradosaggio con ademetione. In caso di sovradosaggio, i medici devono rivolgersi ai centri tossicologici locali. Generalmente si raccomanda il monitoraggio del paziente e un trattamento di supporto.

Effetti indesiderati.

I più comuni effetti indesiderati riportati durante il trattamento con ademetione sono cefalea, diarrea e nausea.

Gli effetti indesiderati elencati di seguito sono stati riportati con la frequenza indicata negli studi clinici con ademetione e in segnalazioni spontanee. Gli effetti indesiderati sono classificati per sistemi e organi (secondo MedDRA) e per frequenza di insorgenza: molto frequenti (≥1/10), frequenti (≥1/100, <1/10), non frequenti (≥1/1000, <1/100), rari (≥1/10000, <1/1000), molto rari (<1/10000).

Sistema gastrointestinale: frequenti – dolore addominale, diarrea, nausea; non frequenti – secchezza orale, dispepsia, meteorismo, dolore gastrointestinale, emorragia gastrointestinale, disturbi gastrointestinali, vomito, esofagite; rari – distensione addominale.

Disturbi generali e condizioni nel sito di somministrazione: frequenti – astenia; non frequenti – edema, ipertermia, brividi*, reazioni nel sito di somministrazione*, necrosi nel sito di somministrazione*; rari – malessere.

Sistema immunitario: non frequenti – ipersensibilità*, reazioni anafilattoidi* o reazioni anafilattiche (ad esempio, iperemia, dispnea, broncospasmo, dolore dorsale, disagio toracico, variazioni della pressione arteriosa (ipotensione, ipertensione) o della frequenza cardiaca (tachicardia, bradicardia))*.

Infezioni e infestazioni: non frequenti – infezioni delle vie urinarie.

Sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo: non frequenti – artralgia, crampi muscolari.

Sistema nervoso: frequenti – cefalea; non frequenti – vertigini, parestesia, disgeusia*.

Patologie della sfera psichica: frequenti – ansia, insonnia; non frequenti – agitazione, confusione mentale.

Sistema respiratorio, torace e mediastino: non frequenti – edema della laringe*.

Tessuto cutaneo e sottocutaneo: frequenti – prurito; non frequenti – iperidrosi, angioedema*, reazioni cutanee allergiche (ad esempio, eruzioni cutanee, prurito, orticaria, eritema)*.

Sistema cardiocircolatorio: non frequenti – vampate, ipotensione, flebite.

Sono stati raramente riportati pensieri/comportamenti suicidi in pazienti con sindromi depressive (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

* Effetti indesiderati riportati in segnalazioni spontanee, osservati più frequentemente in tali segnalazioni o non osservati negli studi clinici, classificati come "non frequenti" in base al fatto che il limite superiore dell'intervallo di confidenza al 95% per la frequenza attesa non superi 3/X, dove X=1922 (numero totale di soggetti negli studi clinici con ademetione).

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a temperatura non superiore a 25 °C.

La soluzione ottenuta dopo ricostituzione con il solvente deve essere conservata per non più di 6 ore a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C e per non più di 2 ore a temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

Adcyclokol non deve essere mescolato con soluzioni alcaline o con prodotti contenenti ioni calcio.

Confezione. 5 flaconcini con polvere e 5 ampolle con solvente da 5 ml, in confezione blister. Una confezione blister in una scatola.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

BIOMEDICA FOSCAMA INDUSTRIA CHIMICO FARMACEUTICA SPA.

Indirizzo del produttore e sede legale.

Via Morolense 87, Ferentino (FR), 03013, Italia.