Ziklor®

Composición:

Principio activo: aripiprazol;

1 tableta contiene 5 mg, 10 mg, 15 mg o 30 mg de aripiprazol;

Excipientes: lactosa monohidrato; celulosa microcristalina (tipo 101); hidroxipropilcelulosa; almidón de maíz; croscarmelosa sódica; estearato de magnesio; colorantes: indigocarmín (E 132) (para 5 mg); óxido de hierro amarillo (E 172) (para 15 mg); óxido de hierro rojo (E 172) (para 10 mg y 30 mg).

Forma farmacéutica. Tabletas.

Propiedades físico-químicas principales:

Tabletas de 5 mg: tabletas rectangulares azules con bordes redondeados, de aproximadamente 8,0 x 4,5 mm;

Tabletas de 10 mg: tabletas rectangulares rosadas con bordes redondeados, de aproximadamente 8,5 x 4,0 mm, con una línea de fractura en un lado (la tableta puede dividirse en dos partes iguales);

Tabletas de 15 mg: tabletas redondas amarillo claro con un diámetro aproximado de 7,0 mm;

Tabletas de 30 mg: tabletas redondas rosadas con un diámetro aproximado de 9,5 mm, con una línea de fractura en un lado (la tableta puede dividirse en dos partes iguales).

Grupo farmacoterapéutico. Psicolepticos. Otros antipsicóticos. Código ATC N05A X12.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

Mecanismo de acción. Se cree que la eficacia del aripiprazol en la esquizofrenia y el trastorno bipolar tipo I se debe a una combinación de su actividad como agonista parcial en los receptores de dopamina D2 y los receptores serotoninérgicos 5HT1a, y como antagonista en los receptores serotoninérgicos 5HT2a. El aripiprazol muestra propiedades de antagonista en animales con hiperactividad dopaminérgica y propiedades de agonista en animales con hipofunción dopaminérgica. El aripiprazol presenta una alta afinidad de unión in vitro a los receptores de dopamina D2 y D3, a los receptores de serotonina 5-HT1a y 5-HT2a, así como una afinidad moderada a los receptores de dopamina D4, a los receptores de serotonina 5-HT2c y 5-HT7, a los receptores adrenérgicos alfa-1 y a los receptores de histamina H1. El aripiprazol también muestra una afinidad de unión moderada al recaptación inversa de serotonina y no presenta afinidad significativa por los receptores muscarínicos. La interacción con otros receptores, además de los subtipos de receptores dopaminérgicos y serotoninérgicos mencionados anteriormente, podría explicar algunos de los otros efectos clínicos del aripiprazol. El aripiprazol administrado a voluntarios sanos en dosis de 0,5 mg a 30 mg una vez al día durante 2 semanas provocó una reducción dependiente de la dosis en la unión del 11C-racloprido, un ligando de los receptores D2/D3 de dopamina, en el núcleo caudado y el putamen, determinado mediante tomografía por emisión de positrones.

Eficacia clínica y seguridad.

Adultos.

Esquizofrenia. En tres estudios a corto plazo (de 4 a 6 semanas) controlados con placebo, que incluyeron a 1228 pacientes adultos con esquizofrenia con síntomas positivos y negativos, el aripiprazol mostró una mejora estadísticamente significativa en los síntomas psiquiátricos en comparación con el placebo. El aripiprazol es eficaz para mantener la mejoría clínica durante el tratamiento continuo en pacientes adultos que mostraron una respuesta inicial al tratamiento. En un estudio controlado en el que el haloperidol fue el fármaco de control, la cantidad de pacientes que respondieron al tratamiento y continuaron respondiendo en la semana 52 fue similar en ambos grupos (77 % en el grupo de aripiprazol y 73 % en el grupo de haloperidol). La tasa general de finalización del estudio fue significativamente más alta en los pacientes que tomaban aripiprazol (43 %), en comparación con los pacientes que tomaban haloperidol (30 %). Los puntajes reales en escalas de evaluación, incluyendo la PANSS (Escala para la Evaluación de Síntomas Positivos y Negativos) y la escala de depresión de Montgomery-Asberg, utilizadas como puntos finales secundarios, mostraron una mejora significativa en comparación con el haloperidol. En un estudio controlado con placebo de 26 semanas en pacientes con esquizofrenia crónica estabilizada, el aripiprazol redujo significativamente la frecuencia de recaídas: 34 % en el grupo de aripiprazol y 57 % en el grupo placebo.

Aumento de peso. En estudios clínicos no se observó un aumento de peso clínicamente significativo inducido por el aripiprazol. En un estudio controlado (fármaco de control: olanzapina), doble ciego, multinacional, de 26 semanas en pacientes con esquizofrenia, que incluyó a 314 pacientes y utilizó el aumento de peso como punto final primario, significativamente menos pacientes ganaron al menos un 7 % del peso inicial (es decir, al menos 5,6 kg con un peso inicial promedio de 80,5 kg) con aripiprazol (N = 18, o 13 % de los pacientes evaluables), en comparación con olanzapina (N = 45, o 33 % de los pacientes evaluables).

Parámetros lipídicos. En un análisis combinado de parámetros lipídicos obtenidos en estudios clínicos controlados con placebo en adultos, no se observaron cambios clínicamente significativos inducidos por el aripiprazol en las concentraciones de colesterol total, triglicéridos, lipoproteínas de alta densidad (HDL) y lipoproteínas de baja densidad (LDL).

Prolactina. Los niveles de prolactina se midieron durante todos los estudios de todas las dosis de aripiprazol (n = 28242). La frecuencia de aparición de hiperprolactinemia o niveles elevados de prolactina en suero en pacientes que recibieron aripiprazol (0,3 %) fue similar a la observada en el grupo placebo (0,2 %). En pacientes que recibieron aripiprazol, el tiempo medio hasta el inicio de estos cambios fue de 42 días y su duración media fue de 34 días. La frecuencia de hipoprolactinemia o niveles bajos de prolactina en suero en pacientes que recibieron aripiprazol fue del 0,4 %, y en pacientes del grupo placebo fue del 0,02 %. En pacientes que recibieron aripiprazol, el tiempo medio hasta el inicio de estos cambios fue de 30 días y su duración media fue de 194 días.

Episodios maníacos en el trastorno bipolar tipo I. En dos estudios de 3 semanas controlados con placebo y con ajuste de dosis, en pacientes con episodios maníacos o mixtos del trastorno bipolar tipo I, se demostró una mayor eficacia del aripiprazol en comparación con placebo. La eficacia se determinó por la reducción de la gravedad de los síntomas maníacos durante 3 semanas de tratamiento. Estos estudios incluyeron pacientes con y sin síntomas psicóticos, y con y sin curso rápido. En un estudio de 3 semanas controlado con placebo, con dosis fija y monoterapia, en pacientes con episodios maníacos o mixtos del trastorno bipolar tipo I, el aripiprazol no demostró mayor eficacia en comparación con placebo. En dos estudios de monoterapia de 12 semanas (uno controlado con placebo y otro con control activo) en pacientes con episodios maníacos o mixtos del trastorno bipolar tipo I, con o sin síntomas psicóticos, el aripiprazol demostró mayor eficacia a la tercera semana y mantenimiento del efecto comparable al litio o al haloperidol a la semana 12. El número de pacientes con manía en los que el aripiprazol indujo remisión de síntomas fue comparable al número de pacientes que recibieron litio o haloperidol a la semana 12. En un estudio controlado con placebo de 6 semanas en pacientes con episodios maníacos o mixtos del trastorno bipolar tipo I, con o sin síntomas psicóticos, la monoterapia de 2 semanas con litio o valproato en dosis terapéuticas fue parcialmente ineficaz. Sin embargo, la adición de aripiprazol como terapia complementaria resultó en una reducción efectiva de los síntomas maníacos en comparación con la monoterapia con litio o valproato. En un estudio controlado con placebo de 26 semanas con una extensión de 74 semanas, participaron pacientes con trastorno maníaco que alcanzaron remisión tras recibir aripiprazol durante la fase de estabilización. En este estudio, el aripiprazol fue más eficaz que el placebo en cuanto a la prevención de recaídas del trastorno bipolar (principalmente manía), pero no difirió del placebo en la prevención de recaídas depresivas. En un estudio controlado con placebo de 52 semanas en pacientes con episodios maníacos o mixtos del trastorno bipolar tipo I que estaban en remisión prolongada (puntuación total en la escala de Young (Y-MRS) y en la escala de Montgomery-Asberg (MADRS) ≤ 12), la adición de aripiprazol (10 mg/día y 30 mg/día) al litio o valproato durante 12 semanas dio mejores resultados en comparación con la adición de aripiprazol al placebo, reduciendo el riesgo de recaída de episodios bipolares en un 46 % (riesgo relativo OR) y reduciendo el riesgo de recaída de episodios maníacos en un 65 % (OR = 0,35). Sin embargo, esta combinación no superó el efecto del placebo en la prevención de recaídas depresivas. La adición de aripiprazol superó al placebo en el punto final secundario: puntuación en la escala de evaluación clínica global para la gravedad del trastorno bipolar (CGI-BP). Durante este estudio abierto, los pacientes se dividieron en grupos que recibieron monoterapia con litio o valproato, con el fin de identificar pacientes con respuesta parcial al tratamiento. Los pacientes se estabilizaron durante al menos 12 semanas mediante la adición de aripiprazol a los mismos estabilizadores del estado de ánimo. Los pacientes estabilizados fueron aleatorizados para continuar el tratamiento con los mismos estabilizadores del estado de ánimo, añadiendo aripiprazol o placebo, mediante un método doble ciego. En la fase aleatorizada participaron 4 subgrupos: aripiprazol + litio; aripiprazol + valproato; placebo + litio; placebo + valproato. La frecuencia de recaída de cualquier cambio de estado de ánimo, determinada mediante el método de Kaplan-Meier, fue: 16 % en el grupo aripiprazol + litio y 18 % en el grupo aripiprazol + valproato, en comparación con 45 % en el grupo placebo + litio y 19 % en el grupo placebo + valproato.

Farmacocinética.

Absorción. El aripiprazol se absorbe bien, alcanzando la concentración máxima en plasma entre 3 y 5 horas tras la administración. El aripiprazol sufre un metabolismo presistémico mínimo. La biodisponibilidad absoluta del fármaco tras la administración oral es del 87 %. La ingesta de alimentos no afecta la biodisponibilidad del aripiprazol. La ingesta de alimentos ricos en grasas no afecta la farmacocinética del aripiprazol.

Distribución. El aripiprazol se distribuye ampliamente en los tejidos del organismo. El volumen de distribución es de 4,9 l/kg, lo que indica una gran distribución extravascular. A las dosis terapéuticas, el aripiprazol y el dehidroaripiprazol se unen a las proteínas plasmáticas en más del 99 %, principalmente a la albúmina.

Biotransformación. El aripiprazol se metaboliza principalmente en el hígado, principalmente mediante tres vías de biotransformación: deshidrogenación, hidroxilación y N-dealquilación. Según estudios in vitro, la deshidrogenación y la hidroxilación del aripiprazol son catalizadas por las enzimas CYP3A4 y CYP2D6, y la N-dealquilación es catalizada por CYP3A4. El aripiprazol es la sustancia principal del fármaco presente en la circulación sistémica. En estado de equilibrio, el dehidroaripiprazol, metabolito activo, representa aproximadamente el 40 % del área bajo la curva farmacocinética «concentración-tiempo» (AUC) del aripiprazol en plasma.

Eliminación. El periodo medio de eliminación del aripiprazol es de aproximadamente 75 horas en individuos con metabolismo CYP2D6 normal y de aproximadamente 146 horas en individuos con metabolismo CYP2D6 deficiente. El aclaramiento total del aripiprazol es de 0,7 ml/min/kg, siendo principalmente hepático. Tras la administración oral única de aripiprazol marcado con 14C, aproximadamente el 27 % se excreta por orina y aproximadamente el 60 % por heces. Menos del 1 % del aripiprazol se excreta sin cambios por orina, y aproximadamente el 18 % del aripiprazol sin cambios se excreta por heces.

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes

Pacientes pediátricos. La farmacocinética del aripiprazol y del dehidroaripiprazol en pacientes de 10 a 17 años fue similar a la de los adultos tras corregir por diferencias en el peso corporal.

Pacientes de edad avanzada. No existen diferencias entre la farmacocinética del aripiprazol en voluntarios sanos de edad avanzada y en pacientes más jóvenes. Tampoco se observó un efecto notable de la edad en el análisis farmacocinético poblacional en pacientes con esquizofrenia.

Sexo. No existen diferencias entre la farmacocinética del aripiprazol en hombres y mujeres sanos, ni tampoco un efecto notable del sexo en el análisis farmacocinético poblacional en pacientes con esquizofrenia.

Tabaquismo y raza. La evaluación farmacocinética en grupos de pacientes no reveló diferencias clínicamente significativas relacionadas con la raza ni efecto del tabaquismo sobre la farmacocinética del aripiprazol.

Alteración de la función renal. Se ha demostrado que las características farmacocinéticas del aripiprazol y del dehidroaripiprazol son similares tanto en pacientes con enfermedad renal grave como en voluntarios sanos jóvenes.

Alteración de la función hepática. En un estudio de dosis única en pacientes con diferentes grados de cirrosis hepática (clases A, B y C según la clasificación de Child-Pugh), no se observó un efecto significativo de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética del aripiprazol y del dehidroaripiprazol; sin embargo, solo participaron 3 pacientes con cirrosis clase C, lo cual es insuficiente para extraer conclusiones sobre la capacidad metabólica.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de la esquizofrenia en adultos.

Tratamiento de episodios maníacos moderados y graves en el trastorno bipolar tipo I, así como prevención de nuevos episodios maníacos en adultos que previamente han tenido episodios maníacos y que han respondido al tratamiento con aripiprazol.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al aripiprazol o a cualquiera de los demás componentes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Debido al antagonismo sobre los receptores α1-adrenérgicos, el aripiprazol puede potenciar el efecto de algunos fármacos antihipertensivos. Debido al efecto principal del aripiprazol sobre el sistema nervioso central (SNC), debe tenerse precaución al administrar aripiprazol junto con alcohol u otros medicamentos que afecten al SNC, debido al riesgo de reacciones adversas cruzadas, como el efecto sedante. Debe emplearse con precaución el aripiprazol junto con otros medicamentos que prolonguen el intervalo QT o alteren el equilibrio electrolítico.

Potencial influencia de otros medicamentos sobre el aripiprazol

El famotidino, un inhibidor de la secreción de ácido clorhídrico y antagonista de los receptores H2 de histamina, reduce la velocidad de absorción del aripiprazol, aunque este efecto no se considera clínicamente significativo. El aripiprazol se metaboliza por varias vías que involucran las enzimas CYP2D6 y CYP3A4, pero no las enzimas CYP1A. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en fumadores.

Quinidina y otros inhibidores de CYP2D6. En un estudio clínico realizado en voluntarios sanos, un inhibidor potente de la enzima CYP2D6 (quinidina) aumentó el AUC del aripiprazol en un 107 %, mientras que la Cmax permaneció sin cambios. Los valores de AUC y Cmax del dehidroaripiprazol, metabolito activo del aripiprazol, disminuyeron en un 32 % y un 47 %, respectivamente. La dosis de aripiprazol debe reducirse aproximadamente a la mitad cuando se administre simultáneamente con quinidina. Otros inhibidores potentes de CYP2D6, como la fluoxetina y la paroxetina, probablemente ejerzan un efecto similar, por lo que la reducción de la dosis en estos casos debe ser comparable.

Quetocanazol y otros inhibidores de CYP3A4. En un estudio clínico realizado en voluntarios sanos, un inhibidor potente de la enzima CYP3A4 (quetocanazol) aumentó el AUC y la Cmax del aripiprazol en un 63 % y un 37 %, respectivamente. Los valores de AUC y Cmax del dehidroaripiprazol aumentaron en un 77 % y un 43 %, respectivamente. En pacientes con metabolismo reducido de CYP2D6, la administración concomitante de inhibidores potentes de CYP3A4 puede provocar concentraciones plasmáticas de aripiprazol más elevadas que en pacientes con metabolismo activo de CYP2D6. Cuando sea necesario administrar conjuntamente quetocanazol u otros inhibidores potentes de CYP3A4 con aripiprazol, el beneficio potencial debe superar el riesgo posible para el paciente. Cuando se administren simultáneamente aripiprazol y quetocanazol, la dosis de aripiprazol debe reducirse aproximadamente a la mitad. Otros inhibidores potentes de CYP3A4, como el itraconazol y los inhibidores de la proteasa del VIH, podrían tener un efecto teóricamente similar, por lo que se debe reducir la dosis de forma análoga (véase la sección «Posología y forma de administración»). Tras la interrupción del tratamiento con un inhibidor de CYP2D6 o CYP3A4, la dosis de aripiprazol debe aumentarse al nivel previamente utilizado antes del tratamiento concomitante. Puede producirse un ligero aumento de la concentración de aripiprazol cuando se administre conjuntamente con inhibidores débiles de CYP3A4 (por ejemplo, diltiazem) o de CYP2D6 (por ejemplo, escitalopram).

Carbamazepina y otros inductores de CYP3A4. Tras la administración concomitante de carbamazepina, un inductor potente de CYP3A4, con aripiprazol, en pacientes con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo, los valores geométricos medios de Cmax y AUC del aripiprazol disminuyeron en un 68 % y un 73 %, respectivamente, en comparación con la monoterapia con aripiprazol (30 mg). De forma similar, al administrar carbamazepina conjuntamente con dehidroaripiprazol, los valores geométricos medios de Cmax y AUC de este último disminuyeron en un 69 % y un 71 %, respectivamente, en comparación con la monoterapia con aripiprazol. La dosis de aripiprazol debe duplicarse cuando se administre simultáneamente con carbamazepina. La administración concomitante de aripiprazol con otros inductores potentes de CYP3A4 (rifampicina, rifabutina, fenitoína, fenobarbital, primidona, efavirenz, nevirapina y Hypericum perforatum) que teóricamente podrían tener un efecto similar, requiere un aumento adecuado de la dosis. Tras la interrupción del tratamiento con inductores potentes de CYP3A4, la dosis de aripiprazol debe reducirse a la dosis recomendada.

Valproato y litio. No se han observado cambios clínicamente significativos en la concentración de aripiprazol cuando se administra conjuntamente con valproato o litio, por lo que no es necesario ajustar la dosis al utilizar valproato o litio junto con aripiprazol.

Potencial influencia del aripiprazol sobre otros medicamentos

En estudios clínicos, el aripiprazol en dosis de 10-30 mg/día no influyó en el metabolismo de los sustratos de la enzima CYP2D6 (relación dextrometorfano/3-metoximorfina), CYP2C9 (warfarina), CYP2C19 (omeprazol) y CYP3A4 (dextrometorfano). Además, en estudios in vitro no se detectó la capacidad del aripiprazol ni del dehidroaripiprazol para afectar a las vías metabólicas mediadas por la enzima CYP1A2. Por lo tanto, es poco probable que el aripiprazol cause interacciones medicamentosas clínicamente relevantes mediadas por estas enzimas. No se han observado cambios clínicamente significativos en la concentración de valproato, litio o lamotrigina cuando se administra aripiprazol conjuntamente con estos fármacos.

Síndrome serotoninérgico. En pacientes que recibieron aripiprazol se han observado casos de síndrome serotoninérgico, especialmente cuando se administró conjuntamente con otros fármacos serotoninérgicos, incluidos los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)/inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN), o con medicamentos que aumentan la concentración de aripiprazol.

Características de uso.

El tratamiento con neurolépticos puede requerir desde varios días hasta varias semanas para lograr una mejoría clínica del paciente. Durante este período, se debe mantener una observación cuidadosa del estado del paciente.

Predisposición al suicidio. El comportamiento suicida es característico de pacientes con trastornos psicóticos y trastornos afectivos, y en algunos casos se ha observado poco después del inicio del tratamiento con neurolépticos o del cambio de un neuroléptico a otro, incluyendo el tratamiento con aripiprazol. El tratamiento con neurolépticos debe ir acompañado de una observación cuidadosa de los pacientes que pertenecen al grupo de riesgo elevado.

Trastornos cardiovasculares. Aripiprazol debe administrarse con precaución a pacientes con antecedentes de enfermedades cardiovasculares (infarto de miocardio, enfermedad coronaria, insuficiencia cardíaca o trastornos de la conducción), trastornos cerebrovasculares, o condiciones que predispongan al paciente a hipotensión arterial (deshidratación, hipovolemia, uso de medicamentos antihipertensivos) o hipertensión arterial, incluyendo hipertensión progresiva o maligna. Durante el tratamiento con neurolépticos se han observado casos de tromboembolismo venoso (TEV). Dado que en pacientes que toman neurolépticos frecuentemente se presentan factores de riesgo adquiridos de TEV, antes y durante el tratamiento con aripiprazol es necesario identificar todos los posibles factores de riesgo de TEV y tomar todas las medidas preventivas.

Alargamiento del intervalo QT. En estudios clínicos, la frecuencia de casos de alargamiento del intervalo QT con aripiprazol fue comparable a la del placebo. Aripiprazol debe administrarse con precaución a pacientes con antecedentes familiares de alargamiento del intervalo QT (ver sección «Reacciones adversas»).

Disquinesia tardía. Durante estudios clínicos de un año o menos de duración, los informes de disquinesia con el uso de aripiprazol fueron poco frecuentes. Si aparecen síntomas de disquinesia tardía en un paciente que toma aripiprazol, se debe considerar la conveniencia de reducir la dosis del medicamento o interrumpir el tratamiento (ver sección «Reacciones adversas»). Dichos síntomas pueden empeorar temporalmente o incluso aparecer tras la interrupción del tratamiento.

Otros síntomas extrapiramidales. Con el uso de aripiprazol en niños se han observado acatisia y parkinsonismo. Si aparecen signos de otros síntomas extrapiramidales, se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis y realizar un monitoreo clínico cuidadoso del estado del paciente.

Síndrome neuroléptico maligno (SNM). El SNM es un conjunto de síntomas asociados con el uso de medicamentos antipsicóticos que potencialmente puede tener consecuencias fatales. En estudios clínicos con aripiprazol, el SNM fue raro. Las manifestaciones clínicas del SNM incluyen hipertemia (temperatura corporal muy alta), rigidez muscular, alteración del estado mental y signos de disfunción del sistema nervioso autónomo (pulso o presión arterial irregulares, taquicardia, sudoración excesiva y arritmia cardíaca). Otros signos pueden incluir aumento del nivel de creatincinasa, mioglobinuria (rabdomiólisis) e insuficiencia renal aguda. Sin embargo, también se han observado casos aislados de aumento del nivel de creatincinasa y rabdomiólisis no necesariamente relacionados con el SNM. Si un paciente presenta síntomas de SNM o una fiebre muy alta de causa desconocida sin otros signos clínicos adicionales de SNM, se debe interrumpir el uso de todos los medicamentos neurolépticos, incluyendo aripiprazol.

Crisis epilépticas. Se han observado casos poco frecuentes de crisis epilépticas durante el tratamiento con aripiprazol. Por lo tanto, aripiprazol debe usarse con precaución en pacientes con antecedentes de epilepsia o condiciones asociadas con crisis epilépticas (ver sección «Reacciones adversas»).

Pacientes ancianos con psicosis asociada a demencia

Mayor mortalidad. En tres estudios controlados con placebo (n = 938; edad media: 82,4 años; rango: 56 a 99 años), el uso de aripiprazol en pacientes ancianos con psicosis asociada a la enfermedad de Alzheimer se asoció con un mayor riesgo de mortalidad en comparación con placebo. La tasa de mortalidad en pacientes que recibieron aripiprazol fue del 3,5 % frente al 1,7 % en el grupo placebo. Aunque las causas de la muerte fueron diversas, la mayoría tuvo origen cardiovascular (por ejemplo, insuficiencia cardíaca, muerte súbita) o infeccioso (por ejemplo, neumonía) (ver sección «Reacciones adversas»).

Reacciones adversas de tipo cerebrovascular. En los mismos estudios clínicos se informó sobre el desarrollo de reacciones adversas cerebrovasculares (por ejemplo, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio), incluyendo casos con desenlace fatal (edad media de los pacientes: 84 años, rango de edad: 78-88 años). En general, en estos estudios, las reacciones adversas cerebrovasculares ocurrieron en el 1,3 % de los pacientes que tomaron aripiprazol, frente al 0,6 % en el grupo placebo. Esta diferencia no fue estadísticamente significativa. Sin embargo, en uno de estos estudios (estudio con dosis fija), se observó una clara relación entre la dosis del medicamento y la aparición de reacciones adversas cerebrovasculares en pacientes que tomaron aripiprazol. Aripiprazol no está indicado para el tratamiento de pacientes con psicosis asociada a demencia.

Hiperglucemia y diabetes mellitus. Se ha observado hiperglucemia, en algunos casos extremadamente grave y asociada con cetoacidosis o coma hiperosmolar, incluso con desenlace fatal, en pacientes que toman neurolépticos atípicos, incluyendo aripiprazol. Los factores de riesgo para complicaciones graves incluyen obesidad y antecedentes familiares de diabetes. En estudios clínicos con aripiprazol no se observaron diferencias significativas en la frecuencia de reacciones adversas relacionadas con hiperglucemia (incluyendo diabetes mellitus) ni en los resultados anormales de laboratorio de glucemia, en comparación con placebo. No existe una evaluación comparativa precisa de los riesgos de reacciones adversas relacionadas con hiperglucemia en pacientes que toman aripiprazol y otros neurolépticos atípicos. Es necesario vigilar cuidadosamente a los pacientes que toman cualquier neuroléptico, incluyendo aripiprazol, observando síntomas de hiperglucemia (polidipsia, poliuria, polifagia y debilidad), y controlar regularmente el nivel de glucosa en pacientes con diabetes o factores de riesgo para desarrollar diabetes (ver sección «Reacciones adversas»).

Hipersensibilidad. Como con otros medicamentos, durante el uso de aripiprazol pueden desarrollarse reacciones de hipersensibilidad que se manifiestan con síntomas de alergia (ver sección «Reacciones adversas»).

Aumento de peso. En pacientes con esquizofrenia y manía bipolar, el aumento de peso es frecuente debido a enfermedades concomitantes, al uso de neurolépticos conocidos por causar aumento de peso y al impacto negativo en el estilo de vida saludable, lo que puede conducir a complicaciones graves. Durante el tratamiento con aripiprazol, los casos de aumento de peso generalmente se observaron en pacientes con factores de riesgo significativos, como antecedentes de diabetes, trastornos tiroideos o adenoma hipofisario. En estudios clínicos no se detectó un aumento clínicamente significativo de peso en adultos debido al uso de aripiprazol. En estudios clínicos con adolescentes con manía bipolar, el uso de aripiprazol durante 4 semanas se asoció con aumento de peso. Se debe controlar el aumento de peso en adolescentes con manía bipolar. Si el aumento de peso se vuelve clínicamente significativo, se debe considerar la conveniencia de reducir la dosis del medicamento (ver sección «Reacciones adversas»).

Disfagia. Los neurolépticos, incluyendo aripiprazol, pueden causar alteraciones en la motilidad esofágica y aspiración del contenido gástrico. Aripiprazol y otros neurolépticos deben usarse con precaución en pacientes con riesgo elevado de neumonía por aspiración.

Tendencia patológica al juego y otros trastornos del control de impulsos. En pacientes tratados con aripiprazol se han registrado casos de tendencia patológica al juego y la incapacidad para controlar dicha tendencia. También se han reportado hipersexualidad, impulso incontrolable a comprar, atracón o antojos incontrolables de comida, y otros trastornos del comportamiento impulsivo y compulsivo. Es importante que los médicos informen a los pacientes sobre el desarrollo de nuevos trastornos o los mencionados anteriormente durante el tratamiento con aripiprazol. Los síntomas de trastorno del control de impulsos pueden estar relacionados con el trastorno subyacente, aunque en ocasiones se ha informado de la desaparición de las tendencias patológicas al reducir la dosis o al interrumpir el tratamiento. Los trastornos del control de impulsos pueden causar daño al paciente y a otras personas si no se detectan. Si se desarrollan tales trastornos durante el tratamiento con aripiprazol, se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis o interrumpir el tratamiento.

Lactosa. El medicamento Zyklor® contiene lactosa. No debe administrarse a pacientes con trastornos hereditarios raros, como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa.

Pacientes con trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) concomitante. A pesar de la alta frecuencia de comorbilidad entre el trastorno bipolar tipo I y el TDAH, los datos sobre la seguridad del uso simultáneo de aripiprazol y estimulantes son muy limitados; por lo tanto, se requiere extrema precaución al prescribir estos medicamentos conjuntamente.

Caídas. Aripiprazol puede causar somnolencia, hipotensión ortostática y inestabilidad motora y sensorial, lo que puede provocar caídas. Se debe tener precaución al tratar pacientes con riesgo aumentado y comenzar el tratamiento con dosis iniciales más bajas (por ejemplo, en pacientes ancianos o debilitados, ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

El medicamento Zyklor® contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por tableta, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. No se han realizado estudios controlados adecuados con aripiprazol en mujeres embarazadas. Se han reportado anomalías congénitas, aunque no se ha establecido una relación causal con aripiprazol. Los estudios en animales no permiten descartar la posibilidad de embriofetotoxicidad. Los pacientes deben informar a su médico sobre el embarazo o la intención de quedar embarazada durante el tratamiento con aripiprazol. Debido a la insuficiencia de información sobre la seguridad del uso de aripiprazol en humanos y a la ambigüedad de los resultados de estudios en animales, el medicamento solo debe administrarse durante el embarazo si el beneficio esperado para la madre supera el riesgo potencial para el feto. En recién nacidos cuyas madres tomaron neurolépticos (incluyendo aripiprazol) durante el tercer trimestre del embarazo, pueden ocurrir reacciones adversas, incluyendo síntomas extrapiramidales y/o síndrome de abstinencia, cuya gravedad y duración pueden variar tras el parto. Se han reportado agitación, hipertensión arterial, hipotensión, temblores, somnolencia, dificultad respiratoria o trastornos alimenticios. Por lo tanto, los recién nacidos deben mantenerse bajo observación estrecha.

Lactancia. Aripiprazol/metabolitos atraviesan la leche materna. Al tomar la decisión de interrumpir la lactancia o suspender/intercalar el uso de aripiprazol, se debe evaluar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad. Se sabe, según estudios de toxicidad reproductiva, que aripiprazol no tiene efecto negativo sobre la fertilidad.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Aripiprazol tiene un efecto leve a moderado sobre la capacidad de conducir vehículos o manejar maquinaria debido a su influencia sobre el sistema nervioso y los órganos de la visión, provocando reacciones adversas como sedación, somnolencia, síncope, visión borrosa y diplopía (ver sección «Reacciones adversas»).

Vía de administración y dosis.

Esquizofrenia. La dosis recomendada inicial del medicamento ZykaloR® es de 10 mg o 15 mg una vez al día, con una dosis de mantenimiento de 15 mg una vez al día, independientemente de la ingestión de alimentos. ZykaloR® es eficaz en un rango de dosis de 10 mg a 30 mg por día. No se ha demostrado mayor eficacia con dosis superiores a 15 mg diarios, aunque algunos pacientes podrían beneficiarse de una dosis aumentada. La dosis diaria máxima no debe exceder los 30 mg.

Episodios maníacos en trastorno bipolar tipo I. La dosis inicial recomendada del medicamento ZykaloR® es de 15 mg una vez al día, independientemente de la ingestión de alimentos. El medicamento puede administrarse como monoterapia o en combinación con otros tratamientos. En algunos pacientes puede ser eficaz aumentar la dosis. La dosis diaria máxima no debe exceder los 30 mg.

Prevención de episodios maníacos recurrentes en trastorno bipolar tipo I. Para prevenir recaídas de episodios maníacos en pacientes que han recibido aripiprazol como monoterapia o en tratamiento combinado, se debe continuar con la misma dosis del medicamento. Dependiendo del estado clínico del paciente, puede considerarse un ajuste de la dosis diaria, incluyendo su reducción.

Pacientes con alteraciones de la función hepática. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática de grado moderado a leve. No existen datos suficientes para hacer recomendaciones en pacientes con alteraciones hepáticas graves. En estos pacientes, la dosis debe ajustarse con extrema precaución. La dosis diaria máxima de 30 mg debe emplearse con precaución en pacientes con alteraciones hepáticas graves.

Pacientes con alteraciones de la función renal. No se requiere ajuste de dosis.

Pacientes de edad avanzada. No se ha establecido la eficacia del medicamento ZykaloR® en el tratamiento de la esquizofrenia y del trastorno bipolar tipo I en pacientes de 65 años o más. Debido a la mayor sensibilidad de esta población, debe considerarse la conveniencia de utilizar una dosis inicial más baja, siempre que los demás factores clínicos lo permitan.

Sexo. No se requiere ajuste de dosis según el sexo del paciente.

Tabaquismo. Dado la vía de metabolismo del medicamento ZykaloR®, no se requiere ajuste de dosis en fumadores.

Ajuste de dosis por interacciones. Cuando se administre conjuntamente con inhibidores potentes de CYP3A4 o CYP2D6, la dosis de aripiprazol debe reducirse. Si se suspende un inhibidor de CYP3A4 o CYP2D6 del régimen de tratamiento combinado, la dosis de aripiprazol debe aumentarse. Cuando se administre conjuntamente con un inductor potente de CYP3A4, la dosis del medicamento debe aumentarse. Si se suspende un inductor de CYP3A4 del régimen combinado, la dosis de aripiprazol debe reducirse a la dosis recomendada.

Pediatría.

El medicamento ZykaloR® en esta presentación no se recomienda para uso en niños.

Sobredosis.

Signos y síntomas. Durante estudios clínicos y según la experiencia poscomercialización, se han registrado casos de sobredosis aguda intencional o accidental con aripiprazol en dosis hasta de 1260 mg en adultos, sin consecuencias fatales posteriores. Los signos y síntomas potencialmente relevantes desde el punto de vista médico observados incluyeron letargo, aumento de la presión arterial, somnolencia, taquicardia, náuseas, vómitos y diarrea. Además, se han reportado casos de sobredosis accidental exclusivamente con aripiprazol (en dosis hasta de 195 mg) en niños, sin consecuencias fatales. Los síntomas observados potencialmente relevantes desde el punto de vista médico incluyeron somnolencia, pérdida de conciencia transitoria y síntomas extrapiramidales.

Tratamiento. El tratamiento de la sobredosis debe incluir terapia de soporte, aseguramiento de la permeabilidad de las vías respiratorias, oxigenoterapia, ventilación mecánica y control de los síntomas. Debe considerarse la posibilidad de sobredosis con múltiples medicamentos. Por ello, es necesario iniciar inmediatamente el control del estado cardiovascular, que debe incluir monitoreo continuo del ECG para detectar posibles arritmias. Tras una sobredosis confirmada o sospechada de aripiprazol, se requiere observación médica cuidadosa y seguimiento del paciente hasta su recuperación. El carbón activado (50 g), administrado una hora después de la ingestión de aripiprazol, redujo aproximadamente en un 41 % el valor de Cmáx y en un 51 % el valor de AUC, lo que sugiere una posible eficacia del carbón activado en el tratamiento de la sobredosis.

Hemodiálisis. Aunque no existe información sobre el efecto de la hemodiálisis en el tratamiento de la sobredosis de aripiprazol, es poco probable que la hemodiálisis sea útil, ya que el aripiprazol se une en gran medida a las proteínas plasmáticas.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentes notificadas en estudios controlados con placebo fueron acatisia y náuseas, cada una de las cuales se presentó en más del 3 % de los pacientes que recibieron aripiprazol por vía oral. A continuación se detalla la frecuencia de aparición de reacciones adversas asociadas al tratamiento con aripiprazol, basada en efectos adversos notificados durante ensayos clínicos y/o uso poscomercialización. La frecuencia de las reacciones adversas se clasificó según el sistema orgánico afectado y la frecuencia de aparición: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1000 a < 1/100), rara (≥ 1/10000 a < 1/1000), frecuencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles). La frecuencia de reacciones adversas durante el uso poscomercialización no puede determinarse, ya que la información sobre reacciones adversas se obtiene de notificaciones espontáneas; por lo tanto, la frecuencia de estas reacciones adversas se clasifica como «desconocida».

Del sistema sanguíneo y linfático: frecuencia desconocida – leucopenia, neutropenia, trombocitopenia.

Del sistema inmunitario: frecuencia desconocida – reacciones alérgicas (por ejemplo, reacción anafiláctica, angioedema, incluyendo lengua hinchada, hinchazón de lengua, hinchazón facial, picor alérgico o urticaria).

Del sistema endocrino: poco frecuente – hiperprolactinemia, disminución del nivel de prolactina en sangre; frecuencia desconocida – coma hiperosmolar diabético, cetoacidosis diabética.

Del metabolismo y nutrición: frecuente – diabetes mellitus; poco frecuente – hiperglucemia; frecuencia desconocida – hiponatremia, anorexia.

Del sistema psíquico: frecuente – insomnio, ansiedad, inquietud; poco frecuente – depresión, hipersexualidad; frecuencia desconocida – intentos suicidas, pensamientos suicidas y suicidio, juego patológico, trastornos del control impulsivo, compulsión a comer en exceso, impulso irresistible a comprar, piromanía, agresividad, excitación, nerviosismo.

Del sistema nervioso: frecuente – acatisia, trastornos extrapiramidales, temblor, cefalea, sedación, somnolencia, vértigo; poco frecuente – distonía, discinesia tardía, síndrome de las piernas inquietas; frecuencia desconocida – síndrome neuroléptico maligno, convulsiones grand mal, síndrome serotoninérgico, trastorno del habla.

Del órgano de la vista: frecuente – visión borrosa; poco frecuente – diplopía, fotofobia; frecuencia desconocida – crisis oculogira.

Del corazón: poco frecuente – taquicardia; frecuencia desconocida – muerte súbita inexplicada, torsades de pointes, arritmia ventricular, paro cardíaco, bradicardia.

Del sistema vascular: poco frecuente – hipotensión ortostática; frecuencia desconocida – tromboembolismo venoso (incluyendo embolia pulmonar y trombosis de venas profundas), hipertensión arterial, síncope.

Del aparato respiratorio, del tórax y del mediastino: poco frecuente – hipo; frecuencia desconocida – neumonía por aspiración, laringoespasmo, espasmo orofaríngeo.

Del sistema digestivo: frecuente – estreñimiento, dispepsia, náuseas, sialorrea, vómitos; frecuencia desconocida – pancreatitis, disfagia, diarrea, molestias abdominales, molestias gástricas.

Del sistema hepatobiliar: frecuencia desconocida – insuficiencia hepática, hepatitis, ictericia.

De la piel y tejidos subcutáneos: frecuencia desconocida – erupción cutánea, reacción de fotosensibilidad, alopecia, sudoración excesiva, reacción a medicamento con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS).

Del sistema músculo-esquelético y tejido conjuntivo: frecuencia desconocida – rabdomiólisis, mialgia, rigidez.

De los riñones y sistema urinario: frecuencia desconocida – incontinencia urinaria, retención urinaria.

Embarazo, puerperio y estado perinatal: frecuencia desconocida – síndrome de abstinencia en recién nacidos.

Del sistema reproductivo y senos: frecuencia desconocida – priapismo.

Trastornos generales: frecuente – fatiga; frecuencia desconocida – trastornos de la termorregulación (hipotermia, pirexia), dolor en el pecho, edema periférico.

Estudios de laboratorio: frecuencia desconocida – aumento de peso, pérdida de peso, elevación de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), gamma-glutamil transferasa (GGT), fosfatasa alcalina, aumento de la glucosa en sangre, aumento del hemoglobina glucosilada, fluctuaciones en los niveles de glucosa sanguínea, aumento de la creatinfosfocinasa (CPK), prolongación del intervalo QT.

Descripción de reacciones adversas específicas

Adultos

Síntomas extrapiramidales (SEP)

Esquizofrenia. En un estudio controlado de 52 semanas en pacientes que recibieron aripiprazol, la frecuencia de aparición de SEP, incluyendo parkinsonismo, acatisia, distonía y discinesia, fue menor (25,7 %) en comparación con pacientes que recibieron haloperidol (57,3 %). En un estudio controlado de 26 semanas con placebo, la frecuencia de SEP fue del 19 % en pacientes tratados con aripiprazol y del 13,1 % en los que recibieron placebo. En otro estudio controlado de 26 semanas, la frecuencia de SEP fue del 14,8 % en pacientes que recibieron aripiprazol y del 15,1 % en pacientes que recibieron olanzapina.

Episodios maníacos en trastorno bipolar tipo I. En un estudio controlado de 12 semanas, la frecuencia de SEP fue del 23,5 % en pacientes tratados con aripiprazol y del 53,3 % en pacientes que recibieron haloperidol. En otro estudio de 12 semanas, la frecuencia de aparición de SEP fue del 26,6 % en pacientes que recibieron aripiprazol y del 17,6 % en pacientes que recibieron litio. En la fase prolongada de 26 semanas de un estudio controlado con placebo, la frecuencia de SEP fue del 18,2 % en pacientes que recibieron aripiprazol y del 15,7 % en pacientes que recibieron placebo.

Acatisia. En estudios controlados con placebo, la frecuencia de acatisia en pacientes con trastorno bipolar fue del 12,1 % con aripiprazol y del 3,2 % con placebo. En pacientes con esquizofrenia, la frecuencia de acatisia fue del 6,2 % con aripiprazol y del 3,0 % con placebo.

Distonía. Los síntomas de distonía, contracciones musculares anormales y prolongadas, pueden observarse durante los primeros días de tratamiento. Los síntomas incluyen espasmo muscular del cuello, que a veces progresa a constricción de la garganta, dificultad para tragar, dificultad para respirar y protrusión de la lengua. La distonía ocurre con mayor frecuencia y se intensifica al aumentar la dosis de antipsicóticos, incluyendo aripiprazol. El riesgo de distonía aguda es mayor en hombres y pacientes más jóvenes.

Prolactina. Aripiprazol provocó cambios en la concentración sérica de prolactina (disminución o aumento) en comparación con la concentración basal.

Parámetros de laboratorio. No se observaron diferencias clínicamente relevantes en parámetros habituales de laboratorio ni en parámetros lipídicos entre los grupos de pacientes que recibieron aripiprazol y placebo. El aumento de CPK fue generalmente transitorio y asintomático, observado en un 3,5 % de los pacientes que tomaron aripiprazol y en un 2,0 % de los que recibieron placebo.

Notificación de reacciones adversas sospechadas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua

Período de validez. 4 años.

Condiciones de conservación. Conservar en el envase original, en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase. 10 comprimidos por blíster. 3, 6 u 9 blísteres en caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante. Medocemí Limited / Medochemie Limited.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.
Área Industrial Agios Athanassios, Michail Irakleous 2, Agios Athanassios, Limassol, 4101, Chipre / Agios Athanassios Industrial Area, Michail Irakleous 2, Agios Athanassios, Limassol, 4101, Cyprus.