Zalasta®

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento Zalasta® (Zalasta®)

Composición:

Principio activo: 1 tableta contiene olanzapina 2,5 mg o 5 mg o 7,5 mg o 10 mg o 15 mg o 20 mg;

Excipientes: celactosa (contiene monohidrato de lactosa), almidón pregelatinizado, almidón de maíz, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Propiedades físico-químicas principales:

Tabletas de 2,5 mg: redondas, ligeramente biconvexas, de color amarillo pálido con posibles manchas amarillas aisladas;

Tabletas de 5 mg: redondas, ligeramente biconvexas, de color amarillo pálido con posibles manchas amarillas aisladas y con la inscripción «5»;

Tabletas de 7,5 mg: redondas, ligeramente biconvexas, de color amarillo pálido con posibles manchas amarillas aisladas y con la inscripción «7,5»;

Tabletas de 10 mg: redondas, ligeramente biconvexas, de color amarillo pálido con posibles manchas amarillas aisladas y con la inscripción «10»;

Tabletas de 15 mg: redondas, ligeramente biconvexas, de color amarillo pálido con posibles manchas amarillas aisladas y con la inscripción «15»;

Tabletas de 20 mg: redondas, ligeramente biconvexas, de color amarillo pálido con posibles manchas amarillas aisladas y con la inscripción «20».

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos antipsicóticos. Código ATC N05A H03.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

La olanzapina es un fármaco neuroléptico y antimaniacal que estabiliza el estado de ánimo y presenta además un amplio perfil farmacológico en múltiples sistemas receptores.

La olanzapina tiene una afinidad (Ki; < 100 nM) por los receptores de serotonina 5-HT2A/2C, 5-HT3, 5-HT6; receptores de dopamina D1, D2, D3, D4, D5; receptores muscarínicos colinérgicos m1-m5; receptores adrenérgicos α1 y receptores de histamina H1. In vitro, la olanzapina mostró una mayor afinidad por los receptores de serotonina 5-HT2 que por los receptores de dopamina D2, y una mayor actividad in vivo sobre 5-HT2 que sobre D2.

Farmacocinética.

La olanzapina se absorbe bien tras la administración oral, alcanzando concentraciones máximas en plasma entre 5 y 8 horas. La ingestión de alimentos no afecta la absorción. No se ha determinado la biodisponibilidad oral absoluta en comparación con la biodisponibilidad tras la administración intravenosa.

La olanzapina se metaboliza en el hígado mediante vías conjugativas y oxidativas. El principal metabolito circulante es el 10-N-glucurónido, que no atraviesa la barrera hematoencefálica. Los citocromos P450-CYP1A2 y P450-CYP2D6 participan en la formación de los metabolitos N-desmetilolanzapina y 2-hidroximetilolanzapina. Ambos compuestos muestran una actividad farmacológica in vivo significativamente menor que la olanzapina. La actividad farmacológica predominante se debe a la olanzapina primaria. Tras la administración oral, el período medio de semivida terminal de la olanzapina en voluntarios sanos varía según la edad y el sexo.

La depuración (clearance) de la olanzapina en plasma es menor en personas de edad avanzada en comparación con individuos jóvenes, en mujeres en comparación con hombres, y en no fumadores en comparación con fumadores. Sin embargo, las variaciones del impacto de la edad, el sexo o el hábito de fumar sobre la depuración y el período de semivida de la olanzapina son pequeñas en comparación con la variabilidad interindividual general.

La olanzapina se une a las proteínas plasmáticas en aproximadamente un 93 % en todo el rango de concentraciones, desde aproximadamente 7 hasta 1000 ng/ml. Principalmente se une a la albúmina y al α1-ácido-glicoproteína.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de la esquizofrenia.

El medicamento Zalasta® es eficaz para mantener el efecto clínico alcanzado durante el tratamiento prolongado en pacientes que han respondido al tratamiento inicial.

Tratamiento de episodios maníacos de intensidad moderada y grave.

Para la prevención de recaídas maníacas en pacientes con trastornos bipolares que han respondido positivamente al tratamiento con olanzapina.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquier excipiente del medicamento. Riesgo de aparición de glaucoma de ángulo cerrado.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

El metabolismo de la olanzapina puede verse afectado por inhibidores o inductores de las isoformas del citocromo P450, especialmente por la actividad de CYP1A2. Fumar o el uso de carbamazepina aumentan el metabolismo de la olanzapina, lo que puede provocar una disminución de la concentración de olanzapina. Los inhibidores conocidos de la actividad de CYP1A2 pueden reducir el aclaramiento de la olanzapina. No se ha observado inhibición del metabolismo de la olanzapina al administrar el medicamento junto con antidepresivos tricíclicos (CYP2D6), warfarina (CYP2C19), teofilina (CYP1A2) o diazepam (CYP3A4, CYP2C19). No se han detectado interacciones de la olanzapina al administrarla junto con litio o biperideno. El monitoreo terapéutico de los niveles plasmáticos de valproato no reveló necesidad de ajuste de la dosis de valproato al administrarlo conjuntamente con olanzapina. La administración conjunta de etanol con olanzapina puede provocar un efecto farmacológico adicional, como mayor sedación. La fluoxetina, una dosis única de antiácidos que contienen aluminio y magnesio, o la cimetidina no afectaron la biodisponibilidad oral de la olanzapina. La olanzapina puede antagonizar los efectos de agonistas directos e indirectos de la dopamina. La administración concomitante de carbón activado reduce la biodisponibilidad oral de la olanzapina en un 50-60 %, por lo que no debe administrarse dentro de las 2 horas previas ni dentro de las 2 horas posteriores a la toma de olanzapina. La fluvoxamina, un inhibidor de CYP1A2, disminuye el metabolismo de la olanzapina. Esto provoca un aumento medio de la concentración máxima (Cmax) tras la administración de fluvoxamina del 54 % en mujeres no fumadoras y del 77 % en hombres fumadores. El aumento medio del área bajo la curva farmacocinética «concentración-tiempo» (AUC) de la olanzapina es del 52 % y del 108 %, respectivamente. En pacientes que toman fluvoxamina o cualquier otro inhibidor de CYP1A2, como la ciprofloxacina, debe administrarse una dosis reducida de olanzapina. Debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis de olanzapina si se inicia el tratamiento con un inhibidor de CYP1A2.

Inhibidores de CYP2D6. La fluoxetina (60 mg en una sola toma o 60 mg diarios durante 8 días) provoca un aumento medio del Cmax de olanzapina del 16 % y una reducción media del aclaramiento de olanzapina del 16 %. La magnitud de este efecto es pequeña en comparación con las diferencias individuales entre pacientes, por lo que generalmente no es necesario ajustar la dosis.

No se recomienda la administración concomitante de olanzapina con medicamentos antiparkinsonianos en pacientes con enfermedad de Parkinson y demencia.

Debe administrarse olanzapina con precaución junto con otros medicamentos con riesgo conocido de prolongar el intervalo QTc.

Potencial capacidad de la olanzapina para interactuar con otros medicamentos

Medicamentos antihipertensivos. La olanzapina, debido a su potencial para provocar hipotensión arterial, puede potenciar los efectos de ciertos antihipertensivos.

Levodopa y agonistas de la dopamina. La olanzapina puede antagonizar los efectos de la levodopa y de los agonistas de la dopamina.

Imipramina. Dosis únicas de olanzapina no afectan la farmacocinética de la imipramina ni de su metabolito activo desipramina.

Características de uso.

Psicosis asociada con demencia y/o trastornos del comportamiento

La olanzapina no está indicada para el tratamiento de psicosis asociadas con demencia y/o trastornos del comportamiento, por lo tanto, no se recomienda su uso en estos pacientes debido al aumento de la mortalidad y al riesgo de eventos cerebrovasculares. Los factores de riesgo incluyen edad ≥65 años, disfagia, sedación, desnutrición y deshidratación, enfermedades pulmonares (neumonía, con o sin aspiración) y el uso concomitante de benzodiazepinas. Sin embargo, los casos de muerte fueron más frecuentes con olanzapina que con placebo, independientemente de la presencia de factores de riesgo.

Se han notificado casos de reacciones adversas cerebrovasculares (ictus, accidente isquémico transitorio), incluyendo casos con desenlace letal. La frecuencia de reacciones adversas cerebrovasculares fue tres veces mayor en pacientes que recibieron olanzapina en comparación con aquellos que recibieron placebo (1,3 % frente a 0,4 %). Todos los pacientes que presentaron reacciones adversas cerebrovasculares, tanto con olanzapina como con placebo, tenían factores de riesgo. La edad ≥75 años y el tipo vascular/mixto de demencia se identificaron como factores de riesgo para reacciones adversas cerebrovasculares durante el tratamiento con olanzapina. La eficacia de la olanzapina no se ha demostrado en estos estudios.

Enfermedad de Parkinson. No se recomienda el uso de olanzapina para tratar psicosis asociadas con agonistas de dopamina. No se recomienda el uso concomitante de olanzapina y medicamentos antiparkinsonianos en pacientes con enfermedad de Parkinson y demencia.

Síndrome neuroléptico maligno (SNM). El SNM es un conjunto de síntomas potencialmente mortal asociado con fármacos antipsicóticos. Rara vez se han notificado casos de SNM relacionados con el uso de olanzapina. Las manifestaciones clínicas del SNM incluyen hipertemia, rigidez muscular, pérdida de conciencia y signos de inestabilidad cardiovascular (pulso irregular o presión arterial, taquicardia, sudoración excesiva y arritmia cardíaca). Otros signos pueden incluir niveles elevados de creatinfosfocinasa, mioglobinuria (rabdomiólisis) e insuficiencia renal aguda. La aparición de síntomas clínicos de SNM o la presencia de hipertermia sin manifestaciones clínicas de SNM requiere la suspensión inmediata de todos los fármacos antipsicóticos, incluyendo olanzapina.

Hiperglucemia y diabetes mellitus

Se han notificado raramente casos de hiperglucemia y/o desarrollo de diabetes mellitus o empeoramiento de una diabetes preexistente, asociados con cetoacidosis o coma diabético, así como casos fatales. En algunos casos, los pacientes tenían sobrepeso, que podría ser un factor de riesgo.

Se recomienda realizar un monitoreo clínico adecuado en pacientes con diabetes mellitus y en aquellos con factores de riesgo para desarrollar diabetes, incluyendo la medición de glucosa en sangre al inicio del tratamiento, a las 12 semanas y posteriormente anualmente. Los pacientes que reciben tratamiento con fármacos antipsicóticos, incluyendo olanzapina, deben estar bajo vigilancia para la detección temprana de síntomas de hiperglucemia (polidipsia, poliuria, polifagia y debilidad). En pacientes con diabetes mellitus o con factores de riesgo para desarrollar diabetes, se debe verificar regularmente el control de glucosa. También se debe monitorear regularmente el peso corporal, por ejemplo, al inicio del tratamiento, a las 4 semanas, a las 8 semanas y a las 12 semanas, y posteriormente cada trimestre.

Actividad anticolinérgica. Se han notificado eventos anticolinérgicos con baja frecuencia. Sin embargo, debido a la experiencia clínica limitada con olanzapina en pacientes con enfermedades concomitantes, debe tenerse precaución al administrar este fármaco a pacientes con hipertrofia prostática, obstrucción intestinal paralítica o condiciones similares.

Función hepática. Con el uso de olanzapina, se han observado con frecuencia elevaciones transitorias y asintomáticas de las transaminasas hepáticas alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST), especialmente al inicio del tratamiento.

La olanzapina debe administrarse con precaución en pacientes con niveles elevados de ALT y/o AST, síntomas de alteración de la función hepática, condiciones relacionadas con insuficiencia hepática y en pacientes que toman fármacos potencialmente hepatotóxicos. Si se diagnostica hepatitis (incluyendo hepatitis hepatocelular, colestásica o mixta), se debe suspender la olanzapina.

Neutropenia. La olanzapina debe administrarse con precaución en pacientes con niveles bajos de leucocitos y/o neutrófilos por cualquier causa, en pacientes que reciben tratamiento con fármacos que pueden causar neutropenia, en aquellos con antecedentes de supresión/daño tóxico de la médula ósea, en pacientes con supresión de la médula ósea causada por enfermedades concomitantes, radioterapia o quimioterapia, y en pacientes con hipereosinofilia y enfermedades mieloproliferativas. La neutropenia es un efecto adverso frecuente cuando se usa valproato junto con olanzapina.

Interrupción del tratamiento. Muy raramente se han notificado síntomas agudos tras la interrupción repentina del tratamiento, como sudoración excesiva, insomnio, temblor, irritabilidad, náuseas o vómitos.

Intervalo QT. Existen datos que indican que la olanzapina no provoca una prolongación prolongada de los intervalos QT y QTc absolutos. Sin embargo, como con otros antipsicóticos, se debe tener precaución al administrar olanzapina junto con fármacos que puedan prolongar el intervalo QTc, especialmente en pacientes de edad avanzada, pacientes con síndrome congénito de prolongación del intervalo QT, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, hipocalemia o hipomagnesemia.

Tromboembolismo. Se han notificado con poca frecuencia casos de tromboembolismo venoso asociado con el tratamiento con olanzapina (≥ 0,1 %–< 1 %). No se ha establecido una relación causal entre el tratamiento con olanzapina y el desarrollo de tromboembolismo venoso. Sin embargo, dado que los pacientes con esquizofrenia tienen frecuentemente predisposición al tromboembolismo, se deben considerar todos los factores de riesgo posibles, como la inmovilización del paciente, y tomar todas las medidas preventivas necesarias.

Efecto general sobre el sistema nervioso central (SNC). Debido al efecto predominante de la olanzapina sobre el SNC, se deben tomar precauciones adicionales al administrarla junto con otros fármacos que actúan sobre el SNC, incluyendo el consumo de alcohol.

Convulsiones. La olanzapina debe usarse con precaución en pacientes con antecedentes de convulsiones o con riesgo de umbral convulsivo reducido. Rara vez se han notificado casos de convulsiones durante el tratamiento con olanzapina. En la mayoría de estos casos, los pacientes tenían antecedentes de convulsiones o un riesgo aumentado de presentarlas.

Discinesia tardía. Se sabe que el tratamiento con olanzapina se asocia con una frecuencia estadísticamente significativa más baja de discinesia inducida por tratamiento. Debido al aumento del riesgo de discinesia tardía con el uso prolongado de antipsicóticos, se debe reducir la dosis o suspender completamente el fármaco si aparecen síntomas de discinesia tardía en el paciente. Estos síntomas pueden empeorar con el tiempo o incluso aparecer después de la interrupción del tratamiento.

Hipotensión ortostática. En estudios clínicos, se han notificado con poca frecuencia casos de hipotensión ortostática en personas de edad avanzada. Como con otros antipsicóticos, se recomienda la medición periódica de la presión arterial en pacientes de 65 años o más durante el tratamiento con olanzapina.

Muerte cardíaca súbita. En informes poscomercialización, se han notificado casos de muerte cardíaca súbita. Según un estudio observacional retrospectivo de cohorte, el riesgo de muerte cardíaca súbita aumentó casi al doble en comparación con pacientes que no usaron antipsicóticos. El riesgo con olanzapina es comparable al de otros antipsicóticos atípicos incluidos en un análisis combinado.

Antagonismo dopaminérgico. La olanzapina in vitro actúa como antagonista de la dopamina y, teóricamente, puede contrarrestar los efectos de la levodopa y los agonistas de dopamina, como otros fármacos antipsicóticos.

Glucosa. Se sabe que la olanzapina provoca mayores cambios en los niveles de glucosa en comparación con placebo. La diferencia en los cambios entre olanzapina y placebo fue mayor en pacientes con antecedentes de alteraciones en la regulación de glucosa (incluyendo pacientes con diabetes mellitus o con signos de hiperglucemia). En estos pacientes, se observó un aumento significativo de HbA1c en comparación con el grupo placebo.

El porcentaje de pacientes en los que el nivel de glucosa cambió de normal o límite a alto aumentó constantemente.

En análisis de pacientes que completaron 9-12 meses de tratamiento con olanzapina, los niveles elevados de glucosa en sangre disminuyeron tras 6 meses.

Cambios en lípidos. Pueden observarse alteraciones indeseables en los niveles de lípidos en pacientes tratados con olanzapina. Los cambios en los niveles de lípidos deben manejarse adecuadamente en pacientes con dislipidemia y en aquellos con factores de riesgo para trastornos del metabolismo de lípidos. Los pacientes que reciben tratamiento con fármacos antipsicóticos, incluyendo olanzapina, deben tener controles regulares de lípidos en sangre, por ejemplo, al inicio del tratamiento, a las 12 semanas y posteriormente cada 5 años.

Se sabe que los pacientes que tomaron olanzapina presentaron un aumento en el colesterol total, lipoproteínas de baja densidad (LDL) y triglicéridos en comparación con el grupo placebo.

Un aumento significativo en los niveles de lípidos (colesterol total, LDL, triglicéridos) se observó con mayor frecuencia en pacientes sin antecedentes de alteraciones del metabolismo de lípidos.

No se observaron diferencias estadísticamente significativas en el aumento de lipoproteínas de alta densidad (HDL) entre pacientes que tomaron olanzapina y aquellos que tomaron placebo.

La proporción cuantitativa de pacientes en los que el nivel de colesterol total, LDL o triglicéridos cambió de normal o límite a alto, o el nivel de HDL cambió de normal o límite a bajo, fue mayor en estudios de larga duración (no menos de 48 semanas) en comparación con estudios a corto plazo. En análisis de pacientes que completaron 12 meses de tratamiento, el nivel de colesterol total no aumentó después de 4-6 meses.

Suicidio. La tendencia al suicidio es común tanto en pacientes con esquizofrenia como en pacientes con trastorno bipolar tipo I, por lo que es necesario observar cuidadosamente a los pacientes con este riesgo que reciben tratamiento. Con el fin de reducir la posibilidad de sobredosis, se debe recetar olanzapina en tabletas en cantidades pequeñas, suficientes para asegurar el efecto terapéutico adecuado.

Peso corporal. Antes de iniciar el tratamiento con olanzapina, se deben considerar las consecuencias potenciales del aumento de peso del paciente. Los pacientes que toman olanzapina deben someterse a monitoreo regular del peso corporal.

Monoterapia con olanzapina en adultos. Se sabe que los pacientes que tomaron olanzapina tuvieron un aumento promedio de peso de 2,6 kg en comparación con una pérdida promedio de 0,3 kg en el grupo placebo con una mediana de tratamiento de 6 semanas; en el 22,2 % de los pacientes que recibieron olanzapina se observó un aumento de peso de al menos 7 % respecto al peso inicial, en comparación con el 3 % del grupo placebo con una mediana de tratamiento de 8 semanas; en el 4,2 % de los pacientes se observó un aumento de peso de al menos 15 % respecto al peso inicial, en comparación con el 0,3 % del grupo placebo con una mediana de tratamiento de 12 semanas. Se observó un aumento clínicamente significativo del índice de masa corporal en todas las categorías de pacientes. La interrupción del tratamiento por aumento de peso se observó en el 0,2 % de los pacientes que tomaron olanzapina, en comparación con el 0 % del grupo placebo.

Se sabe que el aumento promedio de peso en los pacientes fue de 5,6 kg (con una mediana de tratamiento de 573 días; N = 2021). La proporción de pacientes con aumento de peso de al menos 7 %, 15 % o 25 % respecto al peso inicial durante el uso prolongado de olanzapina fue del 64 %, 32 % y 12 %, respectivamente. La interrupción del tratamiento por aumento de peso se observó en el 0,4 % de los pacientes que tomaron olanzapina durante al menos 48 semanas.

Disfagia

Alteraciones en la motilidad esofágica y disnea se han asociado con el uso de antipsicóticos. La neumonía por aspiración es una causa frecuente de morbilidad y mortalidad en pacientes con enfermedad de Alzheimer. La olanzapina no está aprobada para el tratamiento de pacientes con enfermedad de Alzheimer.

Regulación de la temperatura corporal

Se ha observado alteración en la capacidad del cuerpo para reducir su temperatura con el uso de antipsicóticos. Se recomienda considerar este hecho al prescribir olanzapina en presencia de factores que puedan elevar la temperatura corporal, como ejercicio intenso, exposición a temperaturas extremas, uso concomitante de fármacos con actividad anticolinérgica o estado de deshidratación.

Uso en pacientes con enfermedades concomitantes

La experiencia clínica con olanzapina en pacientes con ciertas enfermedades es limitada. La olanzapina aumenta in vitro la afinidad por los receptores muscarínicos. Se sabe que el uso de olanzapina se ha asociado con estreñimiento, sequedad bucal, taquicardia y otros efectos adversos que podrían estar relacionados con el antagonismo colinérgico. Estas reacciones adversas rara vez llevaron a la interrupción del tratamiento con olanzapina, pero debe tenerse precaución al administrar olanzapina a pacientes con hipertrofia prostática clínicamente significativa, glaucoma de ángulo estrecho, obstrucción intestinal paralítica en anamnesis o condiciones relacionadas que podrían empeorar por el antagonismo colinérgico.

En pacientes de edad avanzada con psicosis asociada a demencia (N = 1184), se notificaron las siguientes reacciones adversas relacionadas con el tratamiento con una frecuencia ≥ 2 % y significativamente mayor que en el grupo placebo: caídas, somnolencia, edema periférico, alteración de la marcha, incontinencia urinaria, letargo, aumento de peso, astenia, pirexia, neumonía, sequedad bucal y alucinaciones visuales. La tasa de interrupción del tratamiento por efectos adversos fue mayor en el grupo que recibió olanzapina en comparación con el grupo placebo (13 % frente a 7 %). En pacientes de edad avanzada con psicosis asociada a demencia que recibieron olanzapina, la tasa de muertes fue mayor que en el grupo placebo. La olanzapina no está indicada para el tratamiento de pacientes de edad avanzada con psicosis asociada a demencia. No se ha administrado olanzapina en un número suficiente de pacientes con infarto reciente de miocardio o enfermedad cardíaca inestable. Estos pacientes fueron excluidos de los estudios clínicos precomercialización. Se debe tener precaución al usar olanzapina en pacientes con enfermedades cardíacas debido al riesgo de hipotensión ortostática.

Estudios de laboratorio

Se recomienda monitorear glucosa en ayunas y perfil lipídico al inicio del tratamiento y periódicamente durante el mismo.

Hiperprolactinemia

Como otros fármacos con propiedades de antagonistas de los receptores dopaminérgicos D2, la olanzapina aumenta los niveles séricos de prolactina, y este aumento persiste con el uso prolongado. La hiperprolactinemia puede suprimir la hormona hipotalámica GnRH, lo que resulta en una disminución de la secreción de gonadotropinas hipofisarias. Esto, a su vez, puede inhibir la función reproductiva al alterar la espermatogénesis gonadal tanto en hombres como en mujeres. Se han notificado galactorrea, amenorrea, ginecomastia e impotencia en pacientes que tomaron fármacos que aumentan los niveles de prolactina. La hiperprolactinemia prolongada, asociada con hipogonadismo, puede provocar una disminución de la densidad ósea tanto en hombres como en mujeres.

Estudios adicionales/datos de laboratorio

Se ha notificado que, en estudios en animales, se observó neutropenia asociada con otros componentes psicotrópicos y leucopenia asociada con olanzapina (ver «Estudios toxicológicos en animales»). Los parámetros hematológicos se evaluaron con especial atención en los estudios precomercialización de olanzapina. No hubo indicios de riesgo de neutropenia clínicamente significativa relacionada con el tratamiento con olanzapina en la base de datos precomercialización.

Informes poscomercialización

Los informes de reacciones adversas desde el lanzamiento de olanzapina al mercado, que temporalmente se asociaron con el tratamiento (pero no necesariamente causadas por él), incluyen neutropenia.

Estudios toxicológicos en animales

Se sabe que, según estudios en animales con olanzapina, los principales hallazgos hematológicos fueron citopenia periférica reversible en algunos perros a una dosis de 10 mg/kg (17 veces mayor que la dosis diaria máxima recomendada para humanos, ajustada por superficie corporal en mg/m²), disminución dependiente de la dosis en el número de linfocitos y neutrófilos en ratones, y linfopenia en ratas. En varios perros que recibieron dosis de 10 mg/kg, se desarrolló neutropenia reversible y/o anemia hemolítica reversible entre el primer y décimo mes de tratamiento. Se observó una disminución dependiente de la dosis en el número de linfocitos y neutrófilos en ratones que recibieron 10 mg/kg (equivalente al doble de la dosis diaria máxima recomendada para humanos ajustada por superficie corporal en mg/m²) en estudios de 3 meses de duración. Linfopenia no específica, asociada con una disminución en el aumento de peso corporal, se observó en ratas que recibieron 22,5 mg/kg (11 veces mayor que la dosis diaria máxima recomendada para humanos ajustada por superficie corporal en mg/m²) durante 3 meses o 16 mg/kg (8 veces mayor que la dosis diaria máxima recomendada para humanos ajustada por superficie corporal en mg/m²) durante 6 o 12 meses. No se encontraron pruebas de citotoxicidad en la médula ósea en ninguna de las especies estudiadas. Las células de la médula ósea fueron normocelulares o hipercelulares, lo que sugiere que la disminución de células sanguíneas circulantes probablemente se debió a factores periféricos (no relacionados con la médula ósea).

Lactosa. Las tabletas de Zalasta® contienen lactosa, por lo que no deben administrarse a pacientes con galactosemia congénita, deficiencia de lactasa o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

No existen estudios adecuados y bien controlados sobre el efecto de la olanzapina en mujeres embarazadas. Debido a que la experiencia clínica con olanzapina en humanos es limitada, el fármaco debe usarse durante el embarazo solo si los beneficios esperados justifican el riesgo potencial para el feto.

En recién nacidos cuyas madres tomaron antipsicóticos (incluyendo olanzapina) durante el tercer trimestre del embarazo, existe riesgo de reacciones adversas, incluyendo trastornos extrapiramidales y/o síndrome de abstinencia, cuyos síntomas pueden variar en intensidad y duración. Se han notificado agitación, hipertensión, hipotonía, temblor, somnolencia, síndrome de distrés respiratorio o trastornos alimenticios. Por lo tanto, es necesario monitorear el estado de los recién nacidos.

En mujeres sanas que amamantan, se ha detectado olanzapina en la leche materna. La dosis media para el lactante (mg/kg), sin riesgo para él, se estimó en un 1,8 % de la dosis materna (mg/kg). No se recomienda amamantar a los lactantes si la madre está tomando olanzapina.

Fertilidad. El efecto sobre la fertilidad es desconocido.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Dado que la olanzapina puede causar somnolencia y mareo, los pacientes deben abstenerse de conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Adultos

Esquizofrenia: la dosis inicial recomendada de olanzapina es de 10 mg una vez al día.

Episodio maníaco: la dosis inicial es de 15 mg como dosis única diaria en monoterapia o de 10 mg diarios en terapia combinada.

Prevención de recaídas en trastorno bipolar: la dosis inicial recomendada es de 10 mg una vez al día. En pacientes que han recibido olanzapina para el tratamiento del episodio maníaco, la continuación del tratamiento para la prevención de recaídas debe realizarse con la misma dosis. Si se presenta un nuevo episodio maníaco, mixto o depresivo, el tratamiento con olanzapina debe continuar (si es necesario, con ajuste de la dosis) y, según la indicación clínica, con terapia adyuvante para mejorar los síntomas del estado de ánimo.

Durante el tratamiento de la esquizofrenia, el episodio maníaco y la prevención de recaídas en el trastorno bipolar, las dosis diarias pueden ajustarse progresivamente según el estado clínico individual, en un rango de 5–20 mg una vez al día. El aumento por encima de la dosis inicial recomendada solo se recomienda tras una evaluación clínica adecuada y debe realizarse con intervalos de al menos 24 horas. La olanzapina puede administrarse independientemente de la ingesta de alimentos, ya que estos no afectan su absorción. La interrupción del tratamiento con olanzapina debe hacerse mediante una reducción progresiva de la dosis.

Pacientes de edad avanzada

Generalmente no se recomienda una dosis inicial más baja (5 mg al día), pero puede ser adecuado prescribir esta dosis en pacientes mayores de 65 años si existen factores clínicos que lo justifiquen.

Alteración de la función renal y/o hepática

En estos pacientes debe considerarse la conveniencia de iniciar el tratamiento con una dosis inicial más baja (5 mg). En casos de insuficiencia hepática moderada (cirrosis, clase A o B según la clasificación de Child-Pugh), la dosis inicial debe ser de 5 mg, y cualquier aumento debe realizarse con precaución.

Una dosis inicial más baja puede considerarse en pacientes con combinación de factores que puedan reducir el metabolismo de la olanzapina (sexo femenino, edad avanzada, no fumadores). Si se requiere un aumento de dosis en estos pacientes, debe hacerse progresivamente y con precaución.

En pacientes con combinación de los factores mencionados anteriormente, debe iniciarse con la dosis más baja (5 mg) y monitorizar su estado durante los siguientes días. Si no se observa mejoría, la dosis puede aumentarse a 10 mg, siempre bajo vigilancia del estado del paciente durante varios días tras el aumento. El aumento de la dosis puede continuar como se describió anteriormente, hasta alcanzar la dosis máxima de 20 mg.

Niños.

La olanzapina no se recomienda en niños debido a la insuficiencia de datos sobre su seguridad y eficacia.

Sobredosis.

Síntomas

Los síntomas muy frecuentes en caso de sobredosis (frecuencia > 10 %) incluyen taquicardia, estado excitado/agresividad, disartria, diversos síntomas extrapiramidales y disminución del nivel de conciencia, con un rango que va desde un estado sedado hasta coma.

Otros efectos clínicamente significativos de la sobredosis incluyen delirio, convulsiones, coma, posible síndrome neuroléptico maligno, depresión respiratoria, aspiración, hipertensión arterial o hipotensión, arritmias cardíacas (< 2 % de los casos de sobredosis) y shock cardiopulmonar. Se han notificado resultados fatales tras sobredosis aguda con dosis tan bajas como 450 mg, así como supervivencia tras sobredosis aguda con dosis de hasta 1500 mg.

Tratamiento

No existe un antídoto específico para la olanzapina. No se recomiendan los agentes que inducen el vómito. Pueden aplicarse procedimientos estándar para el tratamiento de la sobredosis (lavado gástrico, administración de carbón activado). Se ha demostrado que la administración concomitante de carbón activado reduce la biodisponibilidad oral de olanzapina en un 50-60 %.

De acuerdo con el estado clínico, debe iniciarse un tratamiento sintomático y el monitoreo de las funciones vitales, incluyendo el tratamiento de la hipotensión arterial y el colapso, así como el soporte de la función respiratoria. No deben usarse epinefrina, dopamina ni otros agentes simpaticomiméticos con acción beta-agonista, ya que la estimulación beta podría agravar la hipotensión arterial. Es necesario el monitoreo cardiovascular para detectar posibles arritmias. Una supervisión médica cuidadosa y continua debe mantenerse hasta la recuperación del paciente.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas que pueden presentarse durante el tratamiento con olanzapina se clasifican por sistemas orgánicos.

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas (observadas en ≥ 1 % de los pacientes) y relacionadas con el uso de olanzapina en estudios clínicos fueron: somnolencia, aumento de peso, eosinofilia, niveles elevados de prolactina, colesterol, glucosa y triglicéridos, glucosuria, aumento del apetito, mareo, acatisia, parkinsonismo, leucopenia, neutropenia (véase la sección «Precauciones de uso»), discinesia, hipotensión ortostática, efectos anticolinérgicos, elevación transitoria y asintomática de las transaminasas hepáticas (véase la sección «Precauciones de uso»), erupción cutánea, astenia, fatiga, hipertermia, artralgia, aumento de los niveles de fosfatasa alcalina, gammaglutamiltransferasa, ácido úrico, creatinfosfocinasa y edemas.

Del sistema hematopoyético y linfático

Eosinofilia, leucopenia¹⁰, neutropenia¹⁰, trombocitopenia¹¹.

Del sistema inmunitario

Hipersensibilidad¹¹.

Alteraciones del metabolismo y trastornos nutricionales

Aumento de peso¹, aumento del nivel de colesterol^2,3, aumento del nivel de glucosa⁴, aumento del nivel de triglicéridos^2,5, glucosuria, aumento del apetito, desarrollo o empeoramiento de diabetes, rara vez asociado con cetoacidosis o coma, incluyendo algunos casos fatales¹¹; hipotermia¹².

Del sistema nervioso

Somnolencia, mareo, acatisia⁶, parkinsonismo⁶, discinesia⁶, amnesia⁹, crisis epilépticas en pacientes con antecedentes o factores de riesgo¹¹; síndrome neuroléptico maligno¹²; distonía (incluyendo síntomas oculares)¹¹; discinesia tardía¹¹; síndrome de retirada^7,12, disartria, tartamudeo¹¹, síndrome de las piernas inquietas¹¹.

Del sistema cardiaco

Bradicardia, prolongación del intervalo QTc, taquicardia ventricular/fibrilación ventricular, muerte súbita¹¹.

Del sistema vascular

Hipotensión ortostática¹⁰, tromboembolismo (incluyendo embolia pulmonar y trombosis venosa profunda).

Del sistema respiratorio, órganos torácicos y trastornos mediastínicos

Epistaxis⁹.

Del tracto gastrointestinal

Efectos anticolinérgicos leves y de corta duración, incluyendo estreñimiento y sequedad de boca, distensión abdominal⁹, hipersecreción salival, pancreatitis¹¹.

Del sistema hepatobiliar

Elevación transitoria y asintomática de las transaminasas hepáticas (alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa), especialmente al comienzo del tratamiento, edemas periféricos, hepatitis (incluyendo daño hepático hepatocelular, colestásico o mixto)¹¹.

De la piel y tejidos subcutáneos

Erupción cutánea, reacciones de fotosensibilidad, alopecia, reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS).

Del sistema musculoesquelético y tejido conjuntivo

Artralgia⁹, rabdomiólisis¹¹.

De los riñones y sistema urinario

Incontinencia urinaria; retención urinaria, dificultad urinaria, disuria¹¹.

Del sistema reproductivo y glándulas mamarias

Disfunción eréctil en hombres; disminución del libido en mujeres y hombres, amenorrea; aumento de las mamas; galactorrea en mujeres; ginecomastia/aumento de las mamas en hombres, priapismo¹².

Embarazo, período posparto y perinatal

Síndrome de retirada en recién nacidos.

Trastornos generales y condiciones de administración

Astenia, fatiga, edemas, pirexia¹⁰.

Exámenes de laboratorio

Aumento del nivel de prolactina en plasma sanguíneo⁸, aumento del nivel de creatinfosfocinasa¹¹, aumento del nivel de bilirrubina total, aumento del nivel de fosfatasa alcalina¹⁰, aumento del nivel de gammaglutamiltransferasa¹⁰, aumento del nivel de ácido úrico¹⁰.

1 Se observó un aumento clínicamente significativo del índice de masa corporal (IMC) en todos los grupos de pacientes según el IMC. Tras un tratamiento breve (duración media de 47 días), el aumento de peso ≥ 7 % se observó muy frecuentemente (22,2 % de los casos), ≥ 15 % se observó frecuentemente (4,2 % de los casos), ≥ 25 % se observó raramente (0,8 % de los casos). En pacientes que recibieron terapia prolongada (al menos durante 48 semanas), el aumento de peso ≥ 7 %, ≥ 15 %, ≥ 25 % se observó muy frecuentemente (en 64,4 %, 31,7 %, 12,3 % de los casos, respectivamente).

2 El aumento medio de los lípidos en ayunas (colesterol total, LDL y triglicéridos) fue más pronunciado en pacientes que inicialmente no presentaban disregulación lipídica.

3 Se observó en pacientes con niveles iniciales normales en ayunas (< 5,17 mmol/l), que aumentaron a niveles elevados (≥ 6,2 mmol/l). Se notificó muy frecuentemente un aumento repentino del colesterol total en ayunas (≥ 6,2 mmol/l).

4 Se observó en pacientes con niveles iniciales normales en ayunas (< 5,56 mmol/l), que aumentaron a niveles elevados (≥ 7 mmol/l). Se notificó muy frecuentemente un aumento repentino de la glucosa en ayunas (≥ 7 mmol/l).

5 Se observó en pacientes con niveles iniciales normales en ayunas (< 1,69 mmol/l), que aumentaron a niveles elevados (≥ 2,26 mmol/l). Se notificó muy frecuentemente un aumento repentino de los triglicéridos en ayunas (≥ 2,26 mmol/l).

6 Se sabe que la frecuencia de aparición de parkinsonismo y distonía en pacientes que usaron olanzapina fue mayor que en los estudios con placebo, aunque clínicamente fue insignificante. La frecuencia de aparición de parkinsonismo, acatisia y distonía en pacientes tratados con olanzapina fue menor que con dosis tituladas de haloperidol. Debido a la falta de información sobre antecedentes de trastornos extrapiramidales agudos o tardíos, no puede establecerse que olanzapina cause menos discinesia tardía y/u otros síndromes extrapiramidales tardíos.

7 Tras la interrupción repentina del tratamiento con olanzapina, se notificaron síntomas agudos: sudoración excesiva, insomnio, temblor, agitación, náuseas y vómitos.

8 Se sabe que la concentración de prolactina en plasma superó el límite superior normal en el 30 % de los pacientes tratados con olanzapina. En la mayoría de los pacientes, este aumento fue moderado y permaneció por debajo del doble del límite superior normal.

9 Las reacciones adversas se identificaron a partir de estudios clínicos en la base de datos integrada de olanzapina.

10 La evaluación de los valores medidos se determinó a partir de estudios clínicos en la base de datos integrada de olanzapina.

11 Las reacciones adversas se identificaron a partir de informes espontáneos postcomercialización, con frecuencia establecida según la base de datos integrada de olanzapina.

12 Las reacciones adversas se identificaron a partir de informes espontáneos postcomercialización, con frecuencia evaluada mediante el intervalo de confianza en el límite superior (95 %) basado en la base de datos integrada de olanzapina.

Uso en grupos de pacientes específicos

Se han notificado reacciones adversas muy frecuentes (≥ 10 %) relacionadas con el uso de olanzapina en pacientes ancianos con psicosis asociadas a demencia: alteración de la marcha y caídas; reacciones adversas frecuentes (<10 % y ≥1 %): incontinencia urinaria, fiebre, eritema, alucinaciones visuales, neumonía.

Efectos con uso prolongado (al menos 48 semanas)

El porcentaje de pacientes con reacciones adversas clínicamente significativas, como aumento de peso, alteraciones en los niveles de glucosa, colesterol total/LDL/HDL o triglicéridos, aumentó constantemente. En pacientes adultos que completaron un tratamiento de 9 a 12 meses, la tasa de aumento de glucosa en sangre en ayunas se ralentizó aproximadamente tras 6 meses de tratamiento.

Reacciones adversas en poblaciones específicas de pacientes

Se sabe que en pacientes ancianos con demencia, el tratamiento con olanzapina se asocia con un mayor riesgo de muerte y reacciones adversas cerebrovasculares. Las reacciones adversas muy frecuentes en estos pacientes fueron alteración de la marcha y caídas. La neumonía, fiebre, letargo, eritema, alucinaciones visuales e incontinencia urinaria se observaron frecuentemente.

Se sabe que en pacientes con psicosis inducida por medicamentos (agonista de dopamina) asociada a la enfermedad de Parkinson, el empeoramiento de la sintomatología parkinsoniana y las alucinaciones se presentaron muy frecuentemente, más que en el grupo placebo.

Existen datos que indican que en el 4,1 % de los pacientes con manía bipolar, el uso de olanzapina en combinación con valproato se asoció con neutropenia, posiblemente debido al aumento de los niveles plasmáticos de valproato.

Cuando se usa olanzapina con litio o valproato, se han observado (≥ 10 %) temblor, sequedad de boca, aumento de peso y aumento del apetito. También se han notificado trastornos del habla. Durante el tratamiento con olanzapina en combinación con litio o divalproex, se observó un aumento de peso ≥ 7 % respecto al IMC en el 17,4 % de los pacientes durante la fase aguda (hasta 6 semanas). El tratamiento prolongado con olanzapina (hasta 12 semanas) para prevenir recaídas en pacientes con trastornos bipolares se asoció con un aumento de peso ≥ 7 % respecto al IMC en el 39,9 % de los pacientes.

**Vida útil. **5 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en el envase original para protegerlo de la luz y la humedad.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

7 comprimidos en blíster; 4 u 8 blísteres en caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

KRKA, d.d., Novo mesto, Eslovenia.

Ubicación del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovenia.

Fabricante.

KRKA Polonia Sp. z o.o., Polonia.

Ubicación del fabricante y dirección del lugar de actividad.

ul. Równoległa 5, Varsovia, 02-235, Polonia.