Xolair

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento XOLAIR®

Composición:

Principio activo: omalizumab;

1 jeringa precargada con 0,5 ml de solución contiene 75 mg de omalizumab*;

Excipientes: clorhidrato de L-arginina, clorhidrato de L-histidina monohidrato, L-histidina, polisorbato 20, agua para inyección.

o

1 jeringa precargada con 1 ml de solución contiene 150 mg de omalizumab*;

Excipientes: clorhidrato de L-arginina, clorhidrato de L-histidina monohidrato, L-histidina, polisorbato 20, agua para inyección.

* Omalizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado producido mediante tecnología de ADN recombinante en células de ovario de hámster chino (CHO).

Forma farmacéutica. Solución inyectable.

Características físicas y químicas principales: solución de transparente a ligeramente turbia; de incolora a amarillenta pálida.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos para uso sistémico en enfermedades obstructivas de las vías respiratorias. Código ATC R03DX05.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Omalizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado obtenido mediante ADN recombinante que se une selectivamente a la inmunoglobulina E humana (IgE). El anticuerpo es una IgG1 kappa que contiene un marco humano con una región determinante de complementariedad derivada de un anticuerpo murino que se une a IgE. El tratamiento con Xolair inhibe la inflamación mediada por IgE, evidenciado por la disminución de los niveles de eosinófilos en sangre y tejidos y la reducción de mediadores inflamatorios, incluyendo IL-4, IL-5 e IL-13, a través de células innatas, adaptativas y no inmunes.

Mecanismo de acción

Omalizumab se une a IgE e impide su unión al FcεRI (receptor de alta afinidad para IgE) en basófilos y células mastocitarias, reduciendo así la cantidad de IgE libre capaz de desencadenar la cascada alérgica. El tratamiento con omalizumab en pacientes con enfermedades atópicas produce un efecto supresor significativo sobre los receptores FcεRI de los basófilos.

Efectos farmacodinámicos

Asma alérgica

In vitro, la liberación de histamina tras la estimulación con alérgeno de basófilos obtenidos de pacientes tratados con Xolair fue aproximadamente un 90 % menor en comparación con los valores previos al tratamiento.

Durante estudios clínicos en pacientes con asma alérgica, se observó una reducción dependiente de la dosis del nivel de IgE libre en suero dentro de la primera hora tras la administración de la primera dosis, que se mantuvo entre dosis. Un año después de la interrupción del tratamiento con Xolair, los niveles de IgE regresaron al valor previo al tratamiento, sin evidencia de rebote en los niveles de IgE tras la eliminación del fármaco del organismo.

Rinosinusitis crónica con pólipos nasales (CRSwNP)

En estudios clínicos en pacientes con CRSwNP, el tratamiento con Xolair provocó una reducción del contenido de IgE libre en suero (aproximadamente un 95 %) y un aumento del nivel total de IgE en suero, de forma similar a lo observado en pacientes con asma alérgica. El aumento del nivel total de IgE en suero se debió a la formación de complejos de omalizumab con IgE, que tienen una velocidad de eliminación más lenta en comparación con la IgE libre.

Urticaria crónica espontánea (CSE)

Mecanismo de acción

Omalizumab se une a IgE y reduce los niveles de IgE libre en suero. Posteriormente, se produce la supresión de los receptores de IgE (FcεRI) en las células. No se ha aclarado completamente cómo este mecanismo conduce a la supresión de los síntomas de la urticaria crónica espontánea.

Efectos farmacodinámicos

En estudios clínicos en pacientes con CSE, la supresión máxima del nivel de IgE libre se observó dentro de los tres días posteriores a la primera administración subcutánea. Tras administraciones repetidas cada 4 semanas, los niveles de IgE libre en suero antes de la dosis se mantuvieron estables entre la semana 12 y la 24 del tratamiento. Tras la interrupción del tratamiento con Xolair, los niveles de IgE libre aumentaron, alcanzando niveles similares a los previos al tratamiento dentro de las 16 semanas.

Experiencia clínica en asma alérgica

Adultos y niños a partir de 12 años

La eficacia y seguridad del uso de Xolair fueron demostradas en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de 28 semanas (estudio 1) que incluyó a 419 pacientes de 12 a 79 años con asma alérgica grave, con función pulmonar reducida (VEMS 40-80 % del valor predicho) y síntomas mal controlados a pesar del uso de dosis altas de corticosteroides inhalados y agonistas beta2 de acción prolongada. Se incluyeron pacientes con múltiples episodios de exacerbaciones de asma que requirieron tratamiento con corticosteroides sistémicos o hospitalización, o atención de urgencia debido a exacerbación del asma, a pesar de un tratamiento continuo con dosis altas de corticosteroides inhalados y agonistas beta2 de acción prolongada. Xolair o placebo se administraron por vía subcutánea como complemento a la terapia con beclometasona dipropionato (o equivalente) en dosis > 1000 mcg y un agonista beta2 de acción prolongada. Como terapia de apoyo también se permitieron corticosteroides orales, teofilina y modificadores de leucotrienos (22 %, 27 % y 35 % de los pacientes, respectivamente).

La frecuencia de exacerbaciones de asma que requirieron tratamiento con corticosteroides sistémicos fue el punto final primario. Omalizumab redujo la frecuencia de exacerbaciones de asma en un 19 % (p = 0,153). Evaluaciones adicionales que mostraron significación estadística (p < 0,05) a favor de Xolair incluyeron la reducción de la frecuencia de exacerbaciones graves (en las que la función pulmonar del paciente descendió por debajo del 60 % del mejor valor personal y se requirió tratamiento con corticosteroides sistémicos) y las visitas no planificadas relacionadas con el asma (compuestas por hospitalizaciones, atención de urgencia y visitas no planificadas al médico), así como mejoras en la evaluación global por el médico de la eficacia del tratamiento, la calidad de vida relacionada con el asma (AQL), los síntomas del asma y la función pulmonar.

En el análisis de subgrupos de pacientes con niveles basales totales de IgE ≥ 76 UI/ml antes del tratamiento, se observó un beneficio clínicamente más relevante con el uso de Xolair. En estos pacientes, durante el estudio 1, Xolair redujo la frecuencia de exacerbaciones en un 40 % (p = 0,002). Además, en el programa de estudios sobre el uso de Xolair en asma grave se observó un mayor número de pacientes con respuesta clínicamente significativa en el grupo con niveles totales de IgE ≥ 76 UI/ml, véase la tabla 1.

Tabla 1

Resultados del estudio 1

	Población total del estudio 1
Estudio	Xolair N = 209	Placebo N = 210
Empeoramientos asmáticos
Frecuencia durante el periodo de 28 semanas,	0,74	0,92
% de reducción, valor p para la razón de frecuencias	19,4 %, p = 0,153
Empeoramientos asmáticos graves
Frecuencia durante el periodo de 28 semanas,	0,24	0,48
% de reducción, valor p para la razón de frecuencias	50,1 %, p = 0,002
Consultas médicas por razones de urgencia
Frecuencia durante el periodo de 28 semanas,	0,24	0,43
% de reducción, valor p para la razón de frecuencias	43,9 %, p = 0,038
Evaluación global del médico
% de pacientes respondedores*,	60,5 %	42,8 %
valor p **	<0,001
Mejoría en AQL
% de pacientes con mejoría ≥ 0,5,	60,8 %	47,8 %
valor p	0,008

* Mejoría significativa o control completo.

** Valor p para la distribución general de la puntuación.

En el estudio 2 se evaluó la eficacia y seguridad del uso de Xolair en una población de 312 pacientes con asma alérgica grave cuyas características coincidían con las de la población del estudio 1. El tratamiento con Xolair en este estudio abierto provocó una reducción del 61 % en la frecuencia de exacerbaciones clínicamente significativas del asma en comparación con la terapia actual del asma por separado.

Cuatro estudios adicionales grandes, controlados con placebo, como terapia adyuvante, con una duración de entre 28 y 52 semanas, evaluaron la eficacia y seguridad del uso de Xolair en 1722 adultos y niños a partir de 12 años (estudios 3, 4, 5, 6) con asma persistente grave. La mayoría de los pacientes tenían un control insuficiente del asma, pero recibían menos terapia concomitante para el asma que los pacientes de los estudios 1 o 2. En los estudios 3 a 5, la exacerbación fue el criterio principal de valoración, mientras que en el estudio 6 el criterio principal fue la reducción de la necesidad de corticosteroides inhalados.

Durante los estudios 3, 4 y 5, la frecuencia de exacerbaciones del asma se redujo en un 37,5 % (p = 0,027), 40,3 % (p < 0,001) y 57,6 % (p < 0,001), respectivamente, en los pacientes que recibieron Xolair, en comparación con el grupo placebo.

En el estudio 6, una proporción significativamente mayor de pacientes con asma alérgica grave que recibieron Xolair lograron reducir la dosis de fluticasona a ≤ 500 µg/día sin empeoramiento del control del asma (60,3 %) en comparación con el grupo placebo (45,8 %, p < 0,05).

La calidad de vida relacionada con el asma se midió mediante el cuestionario de Juniper. En los seis estudios se observó una mejora significativa en la calidad de vida respecto al valor basal en los pacientes que recibieron Xolair, en comparación con los pacientes del grupo placebo o de control.

Evaluación global por el médico de la eficacia del tratamiento.

La evaluación global de la eficacia del tratamiento fue realizada por el médico en los cinco estudios mencionados anteriormente como control del asma. El médico tuvo la posibilidad de considerar el flujo espiratorio máximo (PEF), los síntomas diurnos y nocturnos, el uso de medicamentos de rescate, los datos de espirometría y las exacerbaciones del asma. En los cinco estudios, una proporción estadísticamente significativa mayor de pacientes que recibieron Xolair fue considerada como que había alcanzado una mejoría significativa o un control completo del asma, en comparación con los pacientes del grupo placebo.

Niños de 6 a 12 años

La principal confirmación de la seguridad y eficacia del uso de Xolair en el grupo de edad de 6 a 12 años se obtuvo en un estudio multicéntrico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo (estudio 7).

El estudio 7 fue un estudio controlado con placebo que incluyó un subgrupo específico (n = 235) de pacientes, tal como se define en las indicaciones actuales, que estaban siendo tratados con dosis altas de corticosteroides inhalados (≥ 500 µg/día de equivalente de fluticasona), así como con agonistas beta de acción prolongada.

Una exacerbación clínicamente significativa se definió como un empeoramiento de los síntomas del asma según la evaluación clínica del investigador, que requirió el doble de la dosis inicial de corticosteroides inhalados durante al menos 3 días y/o tratamiento con corticosteroides sistémicos (por vía oral o intravenosa) por indicación médica durante al menos 3 días.

En el subgrupo específico de pacientes que recibieron dosis altas de corticosteroides inhalados, el grupo que recibió omalizumab tuvo una frecuencia estadísticamente significativa más baja de exacerbaciones clínicamente significativas del asma que el grupo placebo. A la semana 24, la diferencia en la frecuencia entre los grupos de tratamiento fue del 34 % (relación de tasas 0,662, p = 0,047) de reducción en comparación con placebo en los pacientes que recibieron omalizumab. En el segundo período de tratamiento doble ciego de 28 semanas, la diferencia en la frecuencia entre los grupos de tratamiento fue del 63 % (relación de tasas 0,37, p < 0,001) de reducción en comparación con placebo en los pacientes que recibieron omalizumab.

Durante el período de tratamiento doble ciego de 52 semanas (que incluyó una fase de 24 semanas con dosis fija de esteroides y una fase de 28 semanas con ajuste de dosis de esteroides), la diferencia en la frecuencia entre los grupos de tratamiento fue del 50 % (relación de tasas 0,504, p < 0,001) de reducción relativa en la frecuencia de exacerbaciones en los pacientes que recibieron omalizumab.

En el grupo de pacientes que recibieron omalizumab, se observó una mayor reducción en la frecuencia de uso de agonistas beta de rescate al final del período de tratamiento de 52 semanas, en comparación con el grupo placebo, aunque la diferencia entre los grupos no fue estadísticamente significativa. Según la evaluación global de la eficacia del tratamiento al final del período de tratamiento doble ciego de 52 semanas en el subgrupo de pacientes graves que recibieron dosis altas de corticosteroides inhalados más agonistas beta de acción prolongada, la proporción de pacientes con una evaluación de eficacia del tratamiento "excelente" fue mayor, y la proporción de pacientes con una evaluación "satisfactoria" o "deficiente" fue menor en el grupo omalizumab en comparación con el grupo placebo, siendo la diferencia entre los grupos estadísticamente significativa (p < 0,001), mientras que no hubo diferencias entre los grupos omalizumab y placebo respecto a las evaluaciones subjetivas de calidad de vida.

Experiencia clínica en sinusitis crónica con pólipos nasales (SCNP)

La seguridad y eficacia del uso de Xolair se evaluaron en dos estudios aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo, que incluyeron pacientes con SCNP (tabla 2). Los pacientes recibieron Xolair o placebo por vía subcutánea cada 2 o 4 semanas (véase la sección «Modo de administración y dosis»). Todos los pacientes recibieron terapia intranasal de fondo con mometasona durante todo el estudio. No se requirió cirugía sinonasal previa ni tratamiento sistémico previo con corticosteroides para la inclusión en el estudio. Los pacientes recibieron Xolair o placebo durante 24 semanas, seguidas de un período de observación de 4 semanas. Las características demográficas y basales, incluyendo enfermedades concomitantes alérgicas, se describen en la tabla 2.

Los criterios principales de valoración fueron la puntuación bilateral de pólipos nasales (PPN) y la puntuación media diaria de congestión nasal (PCN) en la semana 24. En ambos estudios sobre pólipos nasales (estudios 1 y 2), los pacientes que recibieron Xolair mostraron mejoras estadísticamente significativas respecto al valor basal en la semana 24 en cuanto a la PPN y la PCN media semanal, en comparación con los pacientes que recibieron placebo. Los resultados de los estudios 1 y 2 sobre pólipos nasales se presentan en la tabla 3.

Tabla 2

Características demográficas y basales en los estudios sobre pólipos nasales

Parámetro	Estudio 1 sobre pólipos nasales N = 138	Estudio 2 sobre pólipos nasales N = 127
Edad media (años) (DE)	51,0 (13,2)	50,1 (11,9)
% de hombres	63,8	65,4
Pacientes que tomaron corticosteroides sistémicos en el año previo (%)	18,8	26,0
Puntuación bilateral de pólipos nasales (PPN): media (DE), escala 0–8	6,2 (1,0)	6,3 (0,9)
Puntuación de congestión nasal (PCN): media (DE), escala 0–3	2,4 (0,6)	2,3 (0,7)
Nivel de percepción del olfato: media (DE), escala 0–3	2,7 (0,7)	2,7 (0,7)
Puntuación total del CNO-22: media (DE), escala 0–110	60,1 (17,7)	59,5 (19,3)
Eosinófilos en sangre (células/mcl): media (DE)	346,1 (284,1)	334,6 (187,6)
IgE total, UI/ml: media (DE)	160,9 (139,6)	190,2 (200,5)
Asma (%)	53,6	60,6
Leve (%)	37,8	32,5
Moderada (%)	58,1	58,4
Grave (%)	4,1	9,1
Asma inducida por aspirina (%)	19,6	35,4
Rinitis alérgica (%)	43,5	42,5

DE – desviación estándar;

ECS-22 – cuestionario de 22 preguntas sobre manifestaciones rinósino nasales;

IgE – inmunoglobulina E;

UI – unidades internacionales.

Un puntaje más alto en PN, PRS y ECS-22 indica un curso de enfermedad más grave.

Tabla 3

Cambio respecto al valor basal en la semana 24 en la evaluación clínica de los estudios 1 y 2 respecto a pólipos nasales y datos combinados

Parámetro	Polipos nasales, estudio 1		Polipos nasales, estudio 2		Polipos nasales, datos combinados
	Placebo	Xhance	Placebo	Xhance	Placebo	Xhance
N	66	72	65	62	131	134
Puntuación de pólipos nasales
Valor medio basal	6,32	6,19	6,09	6,44	6,21	6,31
Valor medio MCO a la semana 24	0,06	-1,08	-0,31	-0,90	-0,13	-0,99
Diferencia (IC del 95 %)	-1,14 (-1,59; -0,69)		-0,59 (-1,05; -0,12)		-0,86 (-1,18; -0,54)
Valor de p	< 0,0001		0,0140		< 0,0001
Valor medio (durante 7 días) del SNN diario
Valor medio basal	2,46	2,40	2,29	2,26	2,38	2,34
Valor medio MCO en la semana 24	-0,35	-0,89	-0,20	-0,70	-0,28	-0,80
Diferencia (IC del 95 %)	-0,55 (-0,84; -0,25)		-0,50 (-0,80; -0,19)		-0,52 (-0,73; -0,31)
Valor de p	0,0004		0,0017		< 0,0001
SSNP
Valor medio basal	9,33	8,56	8,73	8,37	9,03	8,47
Valor medio MCO en la semana 24	-1,06	-2,97	-0,44	-2,53	-0,77	-2,75
Diferencia (IC del 95 %)	-1,91 (-2,85; -0,96)		-2,09 (-3,00; -1,18)		-1,98 (-2,63; -1,33)
Valor de p	0,0001		< 0,0001		< 0,0001
OSNP-22
Valor medio basal	60,26	59,82	59,80	59,21	60,03	59,54
Valor medio MCO a la semana 24	-8,58	-24,70	-6,55	-21,59	-7,73	-23,10
Diferencia (IC del 95 %)	-16,12 (-21,86; -10,38)		-15,04 (-21,26; -8,82)		-15,36 (-19,57; -11,16)
Valor de p	< 0,0001		< 0,0001		< 0,0001
(DME = 8,9)
CVRS
Valor medio basal	13,56	12,78	13,27	12,87	13,41	12,82
Valor medio MCO en la semana 24	0,63	4,44	0,44	4,31	0,54	4,38
Diferencia (IC del 95 %)	3,81 (1,38; 6,24)		3,86 (1,57; 6,15)		3,84 (2,17; 5,51)
Valor de p	0,0024		0,0011		< 0,0001

MCO – método de mínimos cuadrados; IC – intervalo de confianza; IPN – índice de congestión nasal; TNS – total nasal symptoms score; SNOT-22 – cuestionario de 22 preguntas sobre manifestaciones rinosinusales; UPSIT – prueba de identificación del olfato de la Universidad de Pensilvania; DMM – diferencia mínima significativa.

Valor inicial

Valor inicial

Análisis primario de eficacia

Análisis secundario de eficacia

Semana

Semana

Est. 2 / Placebo (N=65) Est. 2 / Omalizumab (N=62)

Est. 1 / Placebo (N=66) Est. 1 / Omalizumab (N=72)

Est. 2 / Placebo (N=65) Est. 2 / Omalizumab (N=62)

Est. 1 / Placebo (N=66) Est. 1 / Omalizumab (N=72)

Análisis secundario de eficacia

Análisis primario de eficacia

-1.25

-1.25

-1,00

-1.00

-0,75

-0.75

-0.50

-0.50

-0,25

-0,25

00

00

25

25

24

20

16

12

8

4

4

8

12

16

20

24

Fig. 1. Cambio medio respecto a los valores basales del índice de congestión nasal (ICN) y cambio medio respecto a los valores basales del índice de pólipos nasales (IPN) en los estudios 1 y 2 sobre pólipos nasales.

En un análisis combinado preespecificado de tratamiento de urgencia (corticosteroides sistémicos durante 3 o más días consecutivos o polipectomía nasal), la proporción de pacientes que requirieron tratamiento de urgencia durante el período de tratamiento de 24 semanas fue menor en el grupo tratado con Xolair en comparación con placebo (2,3 % frente a 6,2 %, respectivamente). La razón de momios de requerir tratamiento de urgencia para los pacientes que recibieron Xolair en comparación con placebo fue de 0,38 (IC del 95 %: 0,10; 1,49). No se notificó ninguna cirugía sinonasal en ninguno de los estudios.

Experiencia clínica en urticaria crónica espontánea

La eficacia y seguridad del uso de Xolair se demostraron en dos estudios aleatorizados, controlados con placebo, de Fase III (estudios 1 y 2) en pacientes con UCE que continuaban presentando síntomas a pesar del tratamiento con antihistamínicos H1 a dosis aprobadas. En un tercer estudio (estudio 3) se evaluó inicialmente la seguridad del uso de Xolair en pacientes con UCE que continuaban presentando síntomas a pesar del tratamiento con antihistamínicos H1 a una dosis aproximadamente 4 veces superior a la dosis aprobada, así como con antihistamínicos H2 y/o antagonistas de los receptores de leucotrienos. En los tres estudios participaron 975 pacientes de entre 12 y 75 años de edad (edad media de 42,3 años; 39 pacientes de 12 a 17 años, 54 pacientes ≥ 65 años; 259 hombres y 716 mujeres). Todos los pacientes presentaban síntomas mal controlados, evaluados mediante la escala de 16 puntos para la valoración semanal de la gravedad de la urticaria (UAS7, rango 0-42) y mediante la escala de 8 puntos para la valoración semanal de la gravedad del prurito (que forma parte de la UAS7; rango 0-21) durante los 7 días previos a la aleatorización, a pesar del uso de antihistamínicos durante al menos 2 semanas antes de ese momento.

Durante los estudios 1 y 2, la puntuación media en la escala de valoración semanal de la gravedad del prurito en los pacientes fue de 13,7-14,5 al inicio del estudio, y la puntuación media en la escala UAS7 fue de 29,5 y 31,7, respectivamente. Durante el estudio 3 de seguridad, la puntuación media en la escala de valoración semanal de la gravedad del prurito fue de 13,8, y la puntuación media en la escala UAS7 fue de 31,2 al inicio del estudio. En los tres estudios, los pacientes habían recibido de forma media entre 4 y 6 medicamentos (incluyendo antihistamínicos H1) para el tratamiento de los síntomas de UCE antes de su inclusión en el estudio. Los pacientes recibieron Xolair en dosis de 75 mg, 150 mg o 300 mg, o placebo, mediante inyección subcutánea cada 4 semanas durante 24 y 12 semanas en los estudios 1 y 2, respectivamente, y Xolair en dosis de 300 mg o placebo mediante inyección subcutánea cada 4 semanas durante 24 semanas en el estudio 3. En todos los estudios, el período sin tratamiento fue de 16 semanas.

El punto final primario fue el cambio desde el valor basal hasta la semana 12 en la escala de valoración semanal de la gravedad del prurito. Omalizumab a la dosis de 300 mg redujo la puntuación en la escala de valoración semanal de la gravedad del prurito en 8,55-9,77 (p < 0,0001) en comparación con una reducción de 3,63-5,14 en el grupo placebo (véase la tabla 4). La tasa de respuesta según la escala UAS7 ≤ 6 (en la semana 12) fue estadísticamente significativamente mayor en los grupos tratados con Xolair a la dosis de 300 mg (52-66 %) (p < 0,0001) en comparación con el 11-19 % en el grupo placebo, y la remisión completa (UAS7 = 0) se alcanzó en el 34-44 % (p < 0,0001) de los pacientes que recibieron la dosis de 300 mg, en comparación con el 5-9 % de los pacientes en los grupos placebo. Los pacientes tratados con la dosis de 300 mg alcanzaron el porcentaje medio más alto de días sin episodios de angioedema desde la semana 4 hasta la semana 12 (91,0-96,1 %; p < 0,001) en comparación con los pacientes del grupo placebo (88,1-89,2 %). El cambio medio desde el valor basal hasta la semana 12 en el DLQI total (índice de calidad de vida dermatológica) fue mayor (p < 0,001) en los grupos tratados con Xolair a la dosis de 300 mg que en los grupos placebo, lo que indica una mejora de 9,7 a 10,3 puntos en comparación con 5,1-6,1 puntos en los respectivos grupos placebo.

Tabla 4

Cambio desde el valor basal hasta la semana 12 en la escala de valoración semanal de la gravedad del prurito, estudios 1, 2 y 3 (población mITT*)

Indicadores	Placebo	Omalizumab 300 mg
Estudio 1
N	80	81
Puntuación media (DE)	−3,63 (5,22)	−9,40 (5,73)
Diferencia en las medias ajustadas por mínimos cuadrados en comparación con placebo1	-	−5,80
IC del 95 % para la diferencia	-	−7,49 a −4,10
Valor de p en comparación con placebo2	-	< 0,0001
Estudio 2
N	79	79
Puntuación media (DE)	−5,14 (5,58)	−9,77 (5,95)
Diferencia en las medias ajustadas por mínimos cuadrados en comparación con placebo1	-	−4,81
IC del 95 % para la diferencia	-	−6,49 a −3,13
Valor de p en comparación con placebo2	-	< 0,0001
Estudio 3
N	83	252
Puntuación media (DE)	−4,01 (5,87)	−8,55 (6,01)
Diferencia en las medias ajustadas por mínimos cuadrados en comparación con placebo1	-	−4,52
IC del 95 % para la diferencia	-	−5,97 a −3,08
Valor de p en comparación con placebo2	-	< 0,0001

*Población modificada por intención de tratar (mITT): incluyó a todos los pacientes que fueron aleatorizados y que recibieron al menos una dosis del fármaco en estudio.

Se utilizó la técnica de imputación BOCF (último valor observado llevado hacia adelante) para completar los datos faltantes.

1 La puntuación media por mínimos cuadrados se calculó mediante un modelo de ANCOVA. Las variables fueron el nivel basal en la escala semanal de evaluación de la gravedad del prurito (< 13 frente a ≥ 13) y el peso corporal inicial (< 80 kg frente a ≥ 80 kg).

2 El valor de p se obtuvo mediante la prueba t de ANCOVA.

En la Fig. 2 se muestra la puntuación media en la escala semanal de evaluación de la gravedad del prurito a lo largo del tiempo en el estudio 1. La puntuación media en la escala semanal de evaluación de la gravedad del prurito disminuyó significativamente alcanzando el efecto máximo en la semana 12 durante el período de tratamiento de 24 semanas. En el estudio 3 se obtuvieron resultados similares.

En los tres estudios, la puntuación media en la escala semanal de evaluación de la gravedad del prurito aumentó progresivamente durante el período de 16 semanas sin tratamiento, conforme reaparecieron los síntomas. Los valores medios al final del período de observación fueron similares a los observados en el grupo placebo, pero inferiores a las medias correspondientes al inicio del estudio.

Semana 12 Punto final primario

Omaliuzumab en dosis de 300 mg

Placebo

Semana

Se administró omalizumab o placebo

BOCF – traslado hacia adelante del valor fijado original; mITT – población modificada por intención de tratar.

Fig. 2. Puntuación media en la escala de evaluación semanal de la gravedad del prurito durante un período prolongado, estudio 1 (población mITT).

Eficacia a las 24 semanas de tratamiento

Los resultados de eficacia observados a las 24 semanas de tratamiento se compararon con los observados a las 12 semanas de tratamiento.

En los estudios 1 y 3 con una dosis de 300 mg, el nivel medio de reducción desde el inicio del estudio en la escala de evaluación semanal de la gravedad del prurito fue de 9,8 y 8,6, el porcentaje de pacientes con UAS7 ≤ 6 fue del 61,7 % y del 55,6 %, y el porcentaje de pacientes con respuesta completa (UAS7 = 0) fue del 48,1 % y del 42,5 %, respectivamente (todos p < 0,0001 frente al placebo).

La experiencia clínica con la reutilización de omalizumab es limitada.

Los datos de los ensayos clínicos en adolescentes (de 12 a 17 años de edad) incluyeron información de 39 pacientes, 11 de los cuales recibieron una dosis de 300 mg. Los resultados con la dosis de 300 mg se obtuvieron en 9 pacientes a la semana 12 y en 6 pacientes a la semana 24, mostrando una respuesta terapéutica similar a la observada en adultos. La reducción media desde el inicio del estudio en la escala de evaluación semanal de la gravedad del prurito fue de 8,25 a la semana 12 y de 8,95 a la semana 24. La tasa de respuesta fue del 33 % a la semana 12 y del 67 % a la semana 24 para UAS7 = 0, y del 56 % a la semana 12 y del 67 % a la semana 24 para UAS7 ≤ 6.

Farmacocinética.

La acción de omalizumab se ha estudiado en adultos y niños a partir de 12 años con asma alérgica, en adultos con CRSwNP y en adultos y adolescentes con CSU. Los parámetros farmacocinéticos generales de omalizumab en estos pacientes son similares.

Absorción

Tras la administración subcutánea, omalizumab se absorbe con una biodisponibilidad absoluta media del 62 %. Tras la administración subcutánea de una dosis única a adultos y niños a partir de 12 años con asma o CSU, omalizumab se absorbió lentamente, alcanzando la concentración máxima en suero a los 7-8 días de media. En pacientes con asma, tras la administración repetida de omalizumab, el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo del día 0 al 14 en estado de equilibrio fue 6 veces mayor que tras la primera dosis.

La farmacocinética de omalizumab es lineal a dosis superiores a 0,5 mg/kg. Tras la administración repetida de omalizumab, el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo del día 0 al 14 en estado de equilibrio fue hasta 6 veces mayor que tras la primera dosis.

La administración de Xolair en forma de liofilizado o solución produjo perfiles similares del parámetro concentración plasmática-tiempo de omalizumab.

Distribución

In vitro, omalizumab forma complejos con IgE de tamaño limitado. No se han detectado ni in vitro ni in vivo complejos precipitados ni complejos con una masa molecular superior a un millón de daltons. Teniendo en cuenta la farmacocinética poblacional, la distribución de omalizumab fue similar en pacientes con asma alérgica y en pacientes con CSU. El volumen de distribución esperado tras la administración subcutánea fue de 78 ± 32 ml/kg.

Eliminación

La depuración de omalizumab implica procesos de depuración de IgG, así como la eliminación mediante unión específica y formación de complejos con su ligando diana, IgE. La eliminación hepática de IgG incluye la degradación en el sistema reticuloendotelial y en las células endoteliales. La IgG sin modificar también se excreta en la bilis. En pacientes con asma, el periodo de semivida de omalizumab en suero fue de 26 días de media, con una depuración media de 2,4 ± 1,1 ml/kg/día. Además, con un peso corporal dos veces mayor, la depuración aumentó aproximadamente al doble. En pacientes con CSU, según los modelos farmacocinéticos, el periodo de semivida de omalizumab en suero en estado de equilibrio fue de 24 días de media, y la depuración aparente en estado de equilibrio en pacientes con un peso corporal de 80 kg fue de 3,0 ml/kg/día.

Características en poblaciones de pacientes

Edad, raza/etnia, sexo, índice de masa corporal

Pacientes con asma y CRSwNP

La farmacocinética de Xolair en población fue analizada para evaluar el impacto de las características demográficas. El análisis de estos datos limitados indica que no es necesario ajustar la dosis en función de la edad (6-76 años en pacientes con asma alérgica; 18-75 años en pacientes con CRSwNP), raza/etnia, sexo o índice de masa corporal.

Pacientes con CSU

El impacto de las características demográficas y otros factores sobre la exposición a Xolair se evaluó mediante farmacocinética poblacional. Además, el impacto de la variable independiente se evaluó mediante análisis de la relación entre la concentración de omalizumab y la respuesta clínica. Este análisis indica que en pacientes con CSU, independientemente de la edad (12-75 años), raza/etnia, sexo, peso corporal, índice de masa corporal, nivel basal de IgE, autoanticuerpos anti-FcεRI, tratamiento concomitante con antagonistas H2 o antagonistas de receptores de leucotrienos, no es necesario ajustar la dosis.

Alteraciones de la función renal y hepática

No existen datos sobre farmacocinética o farmacodinámica en pacientes con insuficiencia renal o hepática.

Características clínicas.

Indicaciones.

Asma alérgica

La posibilidad de tratamiento con Xolair debe considerarse únicamente en pacientes con asma mediada por IgE (inmunoglobulina E) confirmada.

Adultos y niños a partir de 12 años

Xolair está indicado como terapia adicional para lograr un mejor control del asma en pacientes con asma alérgica persistente grave, cuya prueba cutánea o prueba in vitro de reactividad a un alérgeno presente de forma constante en el aire es positiva, que presentan función pulmonar reducida (VEF1 (volumen espiratorio forzado en 1 segundo) < 80 %), síntomas frecuentes durante el día o despertares nocturnos frecuentes, y que tienen constancia documentada de múltiples exacerbaciones graves de asma, a pesar del uso de dosis diarias altas de corticosteroides inhalados combinados con agonistas del receptor beta2 de acción prolongada inhalados.

Niños de 6 a 12 años de edad

Xolair está indicado como terapia adicional para lograr un mejor control del asma en pacientes con asma alérgica persistente grave, cuya prueba cutánea o prueba in vitro de reactividad a un alérgeno presente de forma constante en el aire es positiva, que presentan síntomas frecuentes durante el día o despertares nocturnos, y que tienen constancia documentada de múltiples exacerbaciones graves de asma, a pesar del uso de dosis diarias altas de corticosteroides inhalados combinados con agonistas del receptor beta2 de acción prolongada inhalados.

Rinosinusitis crónica con pólipos nasales (RSCPN)

Xolair está indicado como terapia adicional junto con corticosteroides intranasales (CIN) para el tratamiento de adultos (a partir de 18 años) con forma grave de RSCPN en quienes la terapia con CIN no proporciona un control adecuado de la enfermedad.

Urticaria espontánea crónica (UEC), dosis de 150 mg

El medicamento Xolair está indicado como terapia adicional en la urticaria espontánea crónica en adultos y adolescentes (a partir de 12 años) que no responden adecuadamente al tratamiento con antihistamínicos H1.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los demás componentes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Dado que la IgE puede estar implicada en la respuesta inmunitaria provocada por ciertas infecciones helmintiasis, el medicamento Xolair podría reducir indirectamente la eficacia de los medicamentos utilizados para tratar infecciones parasitarias o helmintiasis.

Los enzimas del citocromo P450, las bombas de eflujo y los mecanismos de unión proteica no intervienen en el aclaramiento de omalizumab; por lo tanto, la posibilidad de interacción con otros fármacos es mínima. No se han realizado estudios sobre interacciones entre Xolair y otros medicamentos o vacunas. No existen razones farmacológicas fundamentadas para suponer que los medicamentos habitualmente empleados en el tratamiento del asma interactúen con omalizumab.

Asma alérgica

Durante los estudios clínicos, Xolair se utilizó generalmente en combinación con corticosteroides inhalados y orales, agonistas beta inhalados de acción corta y prolongada, modificadores de leucotrienos, teofilina y antihistamínicos orales. No se han detectado signos de cambios en la seguridad del uso de Xolair debidos al empleo de estos medicamentos comúnmente utilizados en el tratamiento del asma. Existen datos limitados sobre el uso de Xolair en combinación con inmunoterapia específica (terapia de desensibilización). En estudios clínicos en los que Xolair se utilizó conjuntamente con inmunoterapia, la seguridad y eficacia de Xolair en combinación con inmunoterapia específica no difirieron de las observadas cuando Xolair se usó como monoterapia.

Urticaria espontánea crónica

Durante los estudios clínicos, a los pacientes con UEC se les administró Xolair simultáneamente con antihistamínicos (anti-H1, anti-H2) y antagonistas de receptores de leucotrienos. No hay datos que confirmen que la seguridad de omalizumab se modificara al administrarse junto con estos medicamentos en comparación con el perfil de seguridad conocido en el asma alérgica. Además, un análisis farmacocinético poblacional no mostró un efecto relevante de los medicamentos antihistamínicos H2 ni de los antagonistas de receptores de leucotrienos sobre la farmacocinética de omalizumab.

Rinosinusitis crónica con pólipos nasales

En los estudios clínicos, Xolair se utilizó según el protocolo junto con mometasona en spray nasal. Otros medicamentos concomitantes frecuentemente utilizados incluyeron otros corticosteroides intranasales, broncodilatadores, antihistamínicos, antagonistas de receptores de leucotrienos, agentes adrenérgicos/simpatomiméticos y anestésicos nasales tópicos. No hubo indicios de que la administración concomitante de otros medicamentos comúnmente utilizados alterara la seguridad del uso de Xolair.

Niños

En los estudios clínicos sobre UEC se incluyeron algunos pacientes de 12 a 17 años que tomaron Xolair simultáneamente con antihistamínicos (anti-H1, anti-H2) y antagonistas de receptores de leucotrienos. No se han realizado estudios con participación de niños menores de 12 años.

Características de uso.

Seguimiento

Para mejorar el seguimiento de los medicamentos biológicos, se debe registrar claramente el nombre y el número de lote del medicamento administrado.

Generales

Xolair no está indicado para el tratamiento de ataques agudos de asma, broncoespasmo agudo o estado asmático.

No se han realizado estudios sobre el uso de Xolair en pacientes con síndrome de hiperelevación de IgE o aspergilosis broncopulmonar alérgica, ni tampoco para la prevención de reacciones anafilácticas, incluyendo aquellas provocadas por alergia alimentaria, dermatitis atópica o rinitis alérgica. Xolair no está indicado para el tratamiento de estas afecciones.

No se han estudiado los efectos de Xolair en pacientes con enfermedades autoinmunes, estados mediados por complejos inmunes, o con alteraciones preexistentes de la función renal o hepática. Se debe tener precaución al administrar Xolair a estos pacientes.

No se recomienda la suspensión brusca de corticosteroides sistémicos o inhalados tras iniciar el tratamiento con Xolair en el tratamiento del asma alérgica o CRSwNP. La reducción de la dosis de corticosteroides debe realizarse bajo supervisión médica directa y, si es necesario, de forma gradual.

Alteraciones del sistema inmune

• Reacciones alérgicas de tipo I

Durante el tratamiento con omalizumab pueden presentarse reacciones alérgicas locales o sistémicas de tipo I, incluyendo anafilaxia y shock anafiláctico; su aparición es posible incluso tras un tratamiento prolongado. La mayoría de estas reacciones ocurren dentro de las 2 horas posteriores a la primera o siguientes inyecciones de Xolair, aunque en ocasiones las reacciones adversas pueden manifestarse más de 2 horas después, e incluso en algunos casos más de 24 horas tras la inyección. La mayoría de las reacciones anafilácticas se producen durante el uso de las tres primeras dosis de Xolair. Los antecedentes de reacciones de hipersensibilidad no relacionadas con omalizumab constituyen un factor de riesgo para el desarrollo de reacciones anafilácticas con Xolair. Por ello, tras la administración de Xolair, deben estar disponibles medicamentos para el tratamiento de reacciones anafilácticas, listos para su uso inmediato. Si se produce anafilaxia u otra reacción alérgica grave, se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con Xolair y comenzar la terapia adecuada. Los pacientes deben ser informados de que estas reacciones son posibles y de que deben buscar atención médica inmediata si se presentan síntomas alérgicos.

Anticuerpos contra omalizumab se han detectado en un número reducido de pacientes durante estudios clínicos. La relevancia clínica de los anticuerpos contra Xolair no está bien definida.

• Enfermedad del suero

La enfermedad del suero y reacciones similares a la enfermedad del suero (reacciones alérgicas retardadas de tipo III) se observan raramente en pacientes que reciben anticuerpos monoclonales humanizados, incluyendo omalizumab. El mecanismo fisiopatológico probable incluye la formación y depósito de complejos inmunes debido a la producción de anticuerpos contra omalizumab. El inicio típico ocurre entre 1 y 5 días tras la primera o siguientes inyecciones, así como tras un tratamiento prolongado. Los síntomas que sugieren enfermedad del suero incluyen artritis/artralgias, erupciones cutáneas (urticaria u otras formas), fiebre y linfadenopatía. Pueden estar indicados antihistamínicos y corticosteroides para la prevención o tratamiento de estos trastornos, y los pacientes deben informar a su médico sobre cualquier síntoma sospechoso.

• Síndrome de Churg-Strauss y síndrome de hipereosinofilia

En pacientes con asma grave, en casos aislados pueden presentarse síndrome de hipereosinofilia sistémica o vasculitis granulomatosa alérgica (síndrome de Churg-Strauss), ambas afecciones que habitualmente se tratan con corticosteroides sistémicos.

En casos aislados, en pacientes que reciben tratamiento para el asma, incluyendo omalizumab, pueden aparecer o desarrollarse eosinofilia sistémica y vasculitis. Estos fenómenos suelen asociarse con la reducción de la dosis de corticosteroides orales.

Al tratar a estos pacientes, se debe tener en cuenta la posibilidad de desarrollar una marcada eosinofilia, erupciones vasculíticas, empeoramiento de los síntomas pulmonares, alteraciones de los senos paranasales, complicaciones cardíacas y/o neuropatía.

En todos los casos graves de estas alteraciones inmunes, se debe considerar la interrupción del tratamiento con omalizumab.

Infestaciones parasitarias (helmínticas)

La IgE puede participar en la respuesta inmune provocada por ciertas infestaciones helmínticas. Un estudio controlado con placebo en pacientes con alto riesgo constante de infestaciones helmínticas mostró un ligero aumento en la frecuencia de infestaciones durante el tratamiento con omalizumab, aunque el curso, la gravedad y la respuesta al tratamiento permanecieron sin cambios. La tasa de infestaciones helmínticas durante el programa clínico general, que no fue diseñado específicamente para detectar estas infestaciones, fue inferior a 1 caso por cada 1000 pacientes. Sin embargo, se debe tener precaución en pacientes con alto riesgo de infección helmíntica, especialmente durante viajes a regiones donde las infecciones helmínticas son endémicas. Si un paciente no responde al tratamiento antihelmíntico prescrito, se debe considerar la suspensión de Xolair.

Personas sensibles al látex

La tapa de la aguja de la jeringa precargada contiene derivados del látex natural de caucho. Actualmente no se ha detectado látex natural en la tapa de la aguja. Sin embargo, el uso de Xolair, solución inyectable en jeringa precargada, no ha sido estudiado en personas sensibles al látex, por lo que existe un riesgo potencial de reacciones de hipersensibilidad que no puede descartarse completamente.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Una cantidad moderada de datos procedentes de mujeres embarazadas (entre 300 y 1.000 embarazos) obtenidos del registro de embarazos y de notificaciones espontáneas del período poscomercialización sugiere ausencia de toxicidad malformativa o feto/neonatal. Un estudio prospectivo del registro de embarazos (EXPECT) en 250 mujeres embarazadas con asma que tomaron Xolair mostró que la prevalencia de malformaciones congénitas mayores fue similar (8,1 % frente a 8,9 %) entre los pacientes del estudio EXPECT y los pacientes con enfermedades comparables (asma moderada a grave). La interpretación de estos datos puede verse afectada por limitaciones metodológicas del estudio, incluyendo un tamaño de muestra pequeño y un diseño no aleatorizado.

Omalizumab atraviesa la barrera placentaria, aunque los estudios en animales no han mostrado efectos perjudiciales directos ni indirectos sobre la función reproductiva. Omalizumab se asoció con una disminución dependiente de la edad en el recuento de plaquetas en primates inferiores, con una mayor sensibilidad relativa en animales inmaduros. Si existe necesidad clínica, el tratamiento con Xolair durante el embarazo puede considerarse.

Las inmunoglobulinas G (IgG) están presentes en la leche materna humana, por lo que se espera que omalizumab también esté presente en la leche materna. Omalizumab se excreta en la leche materna de primates inferiores.

El estudio EXPECT, que incluyó a 154 lactantes expuestos al medicamento Xolair durante el período intrauterino y durante la lactancia, no detectó reacciones adversas en los lactantes amamantados. La interpretación de estos datos puede verse afectada por limitaciones metodológicas, incluyendo un tamaño de muestra pequeño y un diseño no aleatorizado.

Las proteínas de inmunoglobulina G, cuando se administran por vía oral, son sometidas a proteólisis intestinal y tienen una biodisponibilidad baja. No se espera que haya impacto en recién nacidos/lactantes amamantados. Por lo tanto, si es clínicamente necesario, el tratamiento con Xolair durante la lactancia puede considerarse.

No existen datos sobre el efecto de omalizumab en la fertilidad humana. En estudios preclínicos específicamente diseñados para evaluar la fertilidad, incluyendo estudios de apareamiento, no se observó deterioro de la fertilidad masculina o femenina tras la administración repetida de omalizumab en dosis de hasta 75 mg/kg. Además, no se observaron efectos genotóxicos en un estudio preclínico específico de genotoxicidad.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Xolair no afecta o tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Xolair debe ser prescrito por un médico con experiencia en el diagnóstico y tratamiento del asma persistente grave, la sinusitis crónica con pólipos nasales (SCPN) o la urticaria crónica espontánea (UCE).

Dosificación

Asma alérgica y sinusitis crónica con pólipos nasales (SCPN)

Los principios para la determinación de la dosis son los mismos para el tratamiento del asma alérgica y la SCPN. La dosis y frecuencia necesarias de Xolair en estas condiciones se determinan según la concentración de IgE (UI/ml) medida antes del inicio del tratamiento, así como según el peso corporal del paciente (kg). Antes de comenzar el tratamiento, se debe determinar el nivel de IgE del paciente mediante un análisis cuantitativo de IgE total, utilizando cualquier suero comercial disponible. Según los resultados obtenidos, la dosis recomendada de Xolair oscila entre 75 y 600 mg. Esta dosis puede dividirse en 1 a 4 inyecciones.

Se ha observado una menor probabilidad de respuesta positiva en pacientes con asma alérgica cuyos niveles de IgE antes del tratamiento eran inferiores a 76 UI/ml. Antes de iniciar la terapia, el médico debe asegurarse de que los pacientes adultos y los niños a partir de 12 años con niveles de IgE inferiores a 76 UI/ml, así como los niños de 6 a 12 años con niveles de IgE inferiores a 200 UI/ml, presenten una reactividad in vitro inequívoca (prueba de absorción de alergenos por radioinmunoensayo [RAST]) frente a un alérgeno presente de forma constante.

La conversión de la dosis se muestra en la tabla 5, y la determinación de la dosis se indica en las tablas 6 y 7.

No se debe administrar Xolair a pacientes cuyo nivel de IgE o peso corporal supere los valores indicados en la tabla de dosificación.

La dosis máxima recomendada es de 600 mg de omalizumab cada dos semanas.

Tabla 5

Conversión de la dosis en número de jeringas, número de inyecciones y volumen total inyectado por cada administración

Dosis (mg)	Número de jeringas		Número de inyecciones	Volumen total de inyección (ml)
	75 mg	150 mg
75	1	0	1	0,5
150	0	1	1	1,0
225	1	1	2	1,5
300	0	2	2	2,0
375	1	2	3	2,5
450	0	3	3	3,0
525	1	3	4	3,5
600	0	4	4	4,0

Tabla 6

ADMINISTRACIÓN CADA 4 SEMANAS.

Dosis del medicamento Xolair (mg/dosis) administradas mediante inyección subcutánea cada 4 semanas

Nivel basal de IgE (UI/ml)	Peso corporal (kg)
	> 20–25*	> 25–30*	> 30–40	> 40–50	> 50–60	> 60–70	> 70–80	> 80–90	> 90–125	> 125–150
≥ 30–100	75	75	75	150	150	150	150	150	300	300
> 100–200	150	150	150	300	300	300	300	300	450	600
> 200–300	150	150	225	300	300	450	450	450	600
> 300–400	225	225	300	450	450	450	600	600
> 400–500	225	300	450	450	600	600
> 500–600	300	300	450	600	600
> 600–700	300		450	600
> 700–800
> 800–900					ADMINISTRAR CADA 2 SEMANAS,
> 900–1000						ver TABLA 5
> 1000–1100

* En los estudios principales sobre EPOC, no se investigó la administración a pacientes con un peso corporal inferior a 30 kg.

Tabla 7

ADMINISTRACIÓN CADA 2 SEMANAS

Dosis del medicamento XOLAIR (mg/dosis) administradas por inyección subcutánea cada 2 semanas

Nivel basal de IgE (UI/ml)	Peso corporal (kg)
	> 20–25*	> 25–30*	> 30–40	> 40–50	> 50–60	> 60–70	> 70–80	> 80–90	> 90–125	> 125– 150
≥ 30–100	ADMINISTRACIÓN CADA 4 SEMANAS
> 100–200	ver TABLA 4
> 200–300										375
> 300–400									450	525
> 400–500							375	375	525	600
> 500–600						375	450	450	600
> 600–700		225			375	450	450	525
> 700–800	225	225	300	375	450	450	525	600
> 800–900	225	225	300	375	450	525	600
> 900–1000	225	300	375	450	525	600
> 1000–1100	225	300	375	450	600	No hay datos suficientes para recomendar una dosis.
> 1100–1200	300	300	450	525	600
> 1200–1300	300	375	450	525
> 1300–1500	300	375	525	600

* En los estudios principales sobre ERSNP, no se investigó la administración en pacientes con un peso corporal inferior a 30 kg.

Administración

Solo para administración subcutánea. No administrar por vía intravenosa ni intramuscular.

Las dosis que excedan 150 mg (tabla 5) deben dividirse en dos o más inyecciones.

En pacientes sin antecedentes de anafilaxia, la autoadministración de Xolair o la administración por parte de una persona cuidadora, a partir de la cuarta dosis y posteriores, puede ser considerada si el médico lo considera adecuado. El paciente o la persona cuidadora deben recibir formación sobre la técnica correcta de inyección y sobre el reconocimiento de los signos y síntomas tempranos de reacciones alérgicas graves.

Los pacientes o sus cuidadores deben recibir instrucciones para administrar la dosis completa de Xolair de acuerdo con las indicaciones del prospecto.

Los niños de 6 a 12 años no deben autoinyectarse el medicamento Xolair, pero si el médico lo considera adecuado, una persona cuidadora puede administrarle la inyección tras haber recibido la formación adecuada.

Duración del tratamiento, seguimiento y ajuste de la dosis

Asma alérgica

Xolair está indicado para el tratamiento a largo plazo. Los estudios clínicos han demostrado la eficacia del tratamiento con Xolair durante al menos 12-16 semanas. En la semana 16 del tratamiento con Xolair, debe evaluarse la situación del paciente respecto a la eficacia del tratamiento antes de administrar las siguientes inyecciones. La decisión de continuar el tratamiento con Xolair debe basarse en la conclusión de que se ha logrado una mejora significativa en el control general del asma.

Rinosinusitis crónica con pólipos nasales (ERSNP)

En los estudios clínicos sobre ERSNP, se observaron cambios en el puntaje de pólipos nasales (PPN) y en el puntaje de congestión nasal (PCN) a las 4 semanas. La necesidad de continuar el tratamiento debe reevaluarse periódicamente según la gravedad de la enfermedad del paciente y el nivel de control de los síntomas.

Asma alérgica y rinosinusitis crónica con pólipos nasales (ERSNP)

La interrupción del tratamiento con Xolair en la mayoría de los casos conduce a un aumento inverso del nivel de IgE libre y al desarrollo de los síntomas correspondientes. El nivel de IgE total permanece elevado durante el tratamiento y continúa elevado durante un año tras la interrupción del tratamiento. Por lo tanto, la determinación repetida del nivel de IgE durante el tratamiento con Xolair no puede utilizarse para establecer la dosis necesaria del medicamento. La determinación de la dosis tras una interrupción del tratamiento de menos de un año debe realizarse según el nivel de IgE obtenido en la determinación inicial. El nivel de IgE total en suero puede determinarse nuevamente con fines de selección de dosis si el tratamiento con Xolair se interrumpió hace más de un año.

Si se producen cambios significativos en el peso corporal, se requiere un ajuste de la dosis.

Urticaria crónica espontánea (UCE), dosificación 150 mg/1 ml

La dosis recomendada es de 300 mg mediante inyecciones subcutáneas cada 4 semanas.

Debe reevaluarse periódicamente la necesidad de continuar con el tratamiento.

Los datos de los estudios clínicos sobre el tratamiento durante más de 6 meses con esta indicación son limitados.

Poblaciones especiales

Edad avanzada (a partir de 65 años)

Hay datos limitados sobre el uso del medicamento Xolair en pacientes mayores de 65 años, sin embargo, no existen razones para considerar que los pacientes de edad avanzada requieran un enfoque diferente en cuanto a la dosificación respecto a los pacientes adultos más jóvenes.

Pacientes con disfunción renal o hepática

No se han realizado estudios sobre el impacto de la disfunción renal o hepática en la farmacocinética del medicamento Xolair. Dado que la eliminación de omalizumab en las dosis clínicas se produce principalmente a través del sistema reticuloendotelial (SRE), es poco probable que se modifique por alteraciones en la función renal o hepática. Aunque no existen recomendaciones específicas sobre el ajuste de la dosis, Xolair debe administrarse con precaución en estos pacientes.

Pediatría

La seguridad y eficacia de Xolair para el tratamiento del asma alérgica en pacientes menores de 6 años no han sido establecidas. No hay datos disponibles.

La seguridad y eficacia de Xolair para el tratamiento de la ERSNP en pacientes menores de 18 años no han sido establecidas.

La seguridad y eficacia de Xolair para el tratamiento de la UCE en pacientes menores de 12 años no han sido establecidas.

Instrucciones especiales de uso

El envase contiene una jeringa precargada, empaquetada en una bandeja de plástico (fig. 3).

Carcasa protectora de la jeringa

Alas protectoras del émbolo de la jeringa

Tapa para la aguja

Visor de inspección Marcaje y fecha de caducidad

Asideros para los dedos

Émbolo

Cabeza del pistón

Fig. 3. Aspecto externo de Xeloda, solución inyectable, 75 mg/0,5 ml o 150 mg/1 ml, en jeringa precargada (azul para 75 mg/0,5 ml; violeta para 150 mg/1 ml).

• No abra el envase plástico exterior hermético hasta que esté listo para utilizar Xeloda, solución inyectable.
• No utilice el medicamento si el precinto del estuche exterior o el precinto de la bandeja de plástico están rotos, ya que podría ser peligroso.
• No agite la jeringa.
• Tenga cuidado de no tocar las aletas de protección de la jeringa antes de su uso. Si toca las aletas, la jeringa de seguridad podría activarse prematuramente.
• Retire la tapa de la aguja inmediatamente antes de administrar la inyección.
• No se puede reutilizar la jeringa. Deseche inmediatamente la jeringa después de su uso.
• Antes de su uso, retire la jeringa del refrigerador y déjela alcanzar la temperatura ambiente (25 °C) antes de prepararla para la inyección (esto tomará aproximadamente 20 minutos). Deje la jeringa en su caja para protegerla de la luz. Si es necesario, la jeringa puede volver a colocarse en el refrigerador. El tiempo total durante el cual se permite mantener la jeringa a temperatura ambiente (25 °C) antes de su uso no debe exceder las 48 horas.

Lugar para la inyección

La zona recomendada para la inyección es la parte frontal de los muslos; también se puede utilizar la parte baja del abdomen, excepto la zona de unos 5 centímetros alrededor del ombligo. Si se necesita más de una inyección para completar la dosis total, debe elegirse un lugar diferente para cada inyección. No realice inyecciones en zonas donde la piel esté sensible, presente moretones, enrojecimiento o endurecimiento. Evite también áreas con cicatrices o estrías. Si la inyección la realiza una persona cuidadora del paciente, también pueden utilizarse las zonas laterales externas del hombro.

Preparación de Xolair, solución inyectable (75 mg/0,5 ml o 150 mg/1 ml) en jeringa precargada, antes de la inyección

Nota: Dependiendo de la dosis prescrita por su médico, es posible que necesite preparar una o varias jeringas precargadas e inyectar el contenido de todas las jeringas preparadas. En la tabla 8 se muestran ejemplos del número de inyecciones de cada dosis necesarias para la dosis prescrita.

Tabla 8

Número de jeringas necesario para la administración de la dosis

Dosis

600 mg 525 mg 450 mg 375 mg 300 mg 225 mg 150 mg 75 mg 1 azul (75 mg) 4 violetas (150 mg) 3 violetas (150 mg) 3 viales violetas (150 mg) 2 violetas (150 mg) 2 comprimidos violetas (150 mg) 1 violeta (150 mg) 1 violeta (150 mg) 1 azul (75 mg) 1 azul (75 mg) 1 azul (75 mg)

1. Saque la caja con la jeringa del refrigerador y déjela abierta aproximadamente durante 20 minutos para que alcance la temperatura ambiente (deje la jeringa dentro de la caja para protegerla de la luz).
2. Cuando esté listo para usar la jeringa, lávese bien las manos con agua y jabón.
3. Limpie el lugar de inyección con una gasa impregnada de alcohol.
4. Saque la bandeja de plástico de la caja y retire la capa de papel. Saque la jeringa de la bandeja agarrándola por la mitad de la funda protectora.
5. Inspeccione la jeringa. La solución debe ser de transparente a ligeramente turbia. El color de la solución puede variar desde incoloro hasta amarillo ligeramente marronáceo. Puede observar una burbuja de aire, lo cual es normal. NO UTILICE la jeringa si está dañada o si el líquido es claramente turbio, de color marrón evidente o contiene partículas.
6. Sosteniendo la jeringa horizontalmente, compruebe a través de la ventana de visualización la fecha de caducidad impresa en la etiqueta. Nota: Puede girar la parte interna del conjunto de la jeringa para ver la etiqueta a través de la ventana de visualización. NO UTILICE la jeringa si ha expirado su fecha de caducidad.

Cómo utilizar XOLAR, solución inyectable (75 mg/0,5 ml o 150 mg/1 ml) en jeringa precargada

1	Retire con cuidado la tapa de la aguja de la jeringa. Deseche la tapa de la aguja. En la punta de la aguja puede observar una gota de líquido. Esto es normal.
2	Presione suavemente la piel en el lugar de la inyección y inserte completamente la aguja, como se muestra, para asegurar la administración completa del medicamento.
3	Mantenga la jeringa como se muestra. Presione lentamente el émbolo hasta el tope, para que la cabeza del émbolo quede completamente entre las aletas de seguridad de la jeringa.
4	Mantenga el émbolo completamente presionado mientras retira cuidadosamente la aguja del lugar de inyección.
5	Suelte lentamente el émbolo; tras esto, la funda protectora de la jeringa cubrirá automáticamente la aguja. Es posible que en el lugar de la inyección aparezca una pequeña cantidad de sangre. Puede aplicar presión con un disco de algodón o gasa sobre el lugar de la inyección durante 30 segundos. No frote el lugar de la inyección. Si es necesario, puede cubrir el lugar de la inyección con una pequeña tirita.

Cualquier medicamento no utilizado o residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Niños.

Asma alérgica

Xolair puede utilizarse en niños a partir de 6 años que ya estén recibiendo tratamiento para el asma, pero cuyos síntomas no estén suficientemente controlados con medicamentos como esteroides inhalados en dosis altas y agonistas beta inhalados.

Los niños de 6 a 11 años no deben administrarse Xolair en la jeringa precargada por sí mismos. Sin embargo, si el médico lo considera adecuado, una persona cuidadora puede administrar la inyección de Xolair tras haber recibido la formación adecuada.

Rinosinusitis crónica con pólipos nasales (CRSwNP)

Xolair no debe utilizarse en niños (menores de 18 años) para esta indicación.

Urticaria crónica espontánea (UCE)

Xolair puede utilizarse en niños a partir de los 12 años que ya estén tomando medicamentos antihistamínicos, pero cuyos síntomas de UCE no estén adecuadamente controlados con estos medicamentos. La dosis para adolescentes a partir de los 12 años es la misma que para adultos.

Sobredosis.

No se ha determinado la dosis máxima tolerada de Xolair. La administración intravenosa única de hasta 4 000 mg a pacientes no provocó signos de toxicidad límite-dosis. La dosis acumulada más alta administrada a un paciente fue de 44 000 mg durante un período de 20 semanas, sin provocar ningún efecto adverso agudo.

En caso de sospecha de sobredosis, se debe realizar un monitoreo del paciente en busca de cualquier síntoma inusual. Se debe establecer un diagnóstico adecuado y aplicar el tratamiento correspondiente.

Reacciones adversas.

Asma alérgica y sinusitis crónica con pólipos nasales (SCPN)

Durante los estudios clínicos en adultos y niños a partir de 12 años de edad con asma alérgica, las reacciones adversas más frecuentes fueron cefalea y reacciones en el sitio de inyección, incluyendo dolor en el sitio de inyección, edema, enrojecimiento y prurito. En los estudios clínicos realizados en niños de 6 a 12 años de edad, las reacciones adversas más frecuentes relacionadas con el medicamento fueron cefalea, fiebre y dolor abdominal superior. La mayoría de las reacciones fueron de grado leve o moderado. Durante los estudios clínicos en pacientes de 18 años o más con SCPN, las reacciones adversas más frecuentes relacionadas con el medicamento fueron cefalea, mareo, artralgia, dolor abdominal superior y reacciones en el sitio de inyección.

En la Tabla 9 se presentan las reacciones adversas registradas durante los estudios clínicos en la población general del estudio de seguridad respecto al asma alérgica y la SCPN, clasificadas por sistemas de órganos según la terminología MedDRA y por frecuencia. Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad. La frecuencia se define de la siguiente manera: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100 – < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1000 – < 1/100), rara (≥ 1/10000 – < 1/1000) y muy rara (< 1/10000). La frecuencia de los eventos notificados durante el período poscomercialización se indica como desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 9

Reacciones adversas registradas durante los estudios clínicos sobre asma alérgica y sinusitis crónica con pólipos nasales (SCPN)

Frecuencia	Reacciones adversas
Infecciones e invasiones
No frecuente	Faringitis
Raro	Infestaciones parasitarias
Del sistema sanguíneo y linfático
Frecuencia desconocida	Trombocitopenia idiopática, incluyendo casos graves
Del sistema inmunitario
Raro	Reacción anafiláctica, otros estados alérgicos graves, desarrollo de anticuerpos contra el medicamento
Frecuencia desconocida	Enfermedad del suero, que puede incluir fiebre y linfadenopatía
Del sistema nervioso
Frecuente	Cefalea*
No frecuente	Síncope, parastesia, somnolencia, vértigo***
Del sistema vascular
No frecuente	Hipotensión postural, sofocos
Del aparato respiratorio, del tórax y del mediastino
No frecuente	Espasmo bronquial alérgico, tos
Raro	Edema de glotis
Frecuencia desconocida	Vasculitis granulomatosa alérgica (síndrome de Churg-Strauss)
Del tracto gastrointestinal
Frecuente	Dolor en la parte superior del abdomen**,***
No frecuente	Signos o síntomas de dispepsia, diarrea, náuseas
De la piel y del tejido subcutáneo
No frecuente	Fotosensibilidad, urticaria, erupción cutánea, prurito
Raro	Edema angioneurótico
Frecuencia desconocida	Alopecia
Del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo
No frecuente Raro Frecuencia desconocida	Artralgia**** Lupus eritematoso sistémico (LES) Mialgia, hinchazón articular
Alteraciones generales y condiciones relacionadas con la vía de administración
Muy frecuente	Pirexia**
Frecuente	Reacciones en el lugar de inyección, tales como hinchazón, eritema, dolor, prurito
No frecuente	Enfermedad tipo gripe, hinchazón de las extremidades superiores, aumento de peso, fatiga

* Muy frecuente en niños de 6 a 12 años de edad.

** En niños de 6 a 12 años de edad.

*** Frecuente en los estudios sobre pólipos nasales.

**** Frecuencia desconocida en los estudios sobre asma alérgica.

Urticaria crónica espontánea

Se evaluó la seguridad y la tolerabilidad del omalizumab con dosis de 75 mg, 150 mg y 300 mg cada 4 semanas en 975 pacientes con urticaria crónica espontánea (UCE), de los cuales 242 recibieron placebo. En general, 733 pacientes recibieron omalizumab hasta 12 semanas y 490 pacientes hasta 24 semanas. De estos, 412 pacientes recibieron omalizumab hasta 12 semanas y 333 pacientes recibieron omalizumab hasta 24 semanas a la dosis de 300 mg.

Las reacciones adversas en UCE ocurrieron con la administración de diferentes dosis en pacientes con diversos factores de riesgo demostrados, enfermedades concomitantes, edades y medicamentos coadministrados (por ejemplo, los estudios sobre asma incluyeron niños de 6 a 12 años de edad), véase la tabla 10.

En la tabla 10 se enumeran las reacciones adversas (eventos que ocurrieron en ≥ 1 % de los pacientes en cualquier grupo de tratamiento y en al menos un 2 % más frecuente en cualquier grupo de tratamiento con omalizumab en comparación con el grupo placebo [tras evaluación médica]) observadas con la dosis de 300 mg en tres estudios combinados de Fase III. Las reacciones adversas indicadas se dividen en dos grupos: aquellas que ocurrieron durante el período de tratamiento de 12 semanas y durante el período de tratamiento de 24 semanas.

Las reacciones adversas se presentan por clasificación de sistemas de órganos MedDRA. Dentro de cada clasificación de sistemas de órganos, las reacciones adversas se ordenan por frecuencia, siendo las más frecuentes las primeras. Las categorías de frecuencia se definen como sigue: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100); raras (≥1/10000 a <1/1000); muy raras (<1/10000); y desconocido (la frecuencia no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 10
Reacciones adversas según las bases de datos combinadas de seguridad en EAE (día 1 – semana 24) con omalizumab a la dosis de 300 mg
Tratamiento de 12 semanas	Estudios combinados 1, 2 y 3 de omalizumab		Categoría de frecuencia
	Placebo N = 242	300 mg N = 412
Infecciones e infestaciones
Sinusitis	5 (2,1 %)	20 (4,9 %)	Frecuente
Alteraciones del sistema nervioso
Cefalea	7 (2,9 %)	25 (6,1 %)	Frecuente
Alteraciones del sistema osteoarticular y del tejido conjuntivo
Artalgia	1 (0,4 %)	12 (2,9 %)	Frecuente
Alteraciones generales y alteraciones en el lugar de administración
Reacciones en el lugar de inyección*	2 (0,8 %)	11 (2,7 %)	Frecuente
Tratamiento de 24 semanas	Estudios combinados 1 y 3 de omalizumab		Categoría de frecuencia
	Placebo N = 163	300 mg N = 333
Infecciones e infestaciones
Infección de vías respiratorias altas	5 (3,1 %)	19 (5,7 %)	Frecuente

* Aunque no se observó una diferencia frente al placebo superior al 2 %, se incluyeron las reacciones en el sitio de inyección porque en todos los casos se estableció una relación causal con el tratamiento dentro del estudio.

Descripción de reacciones adversas individuales

Alteraciones del sistema inmunitario

Para obtener información adicional, véase la sección «Propiedades farmacodinámicas».

Anafilaxia

Las reacciones anafilácticas durante los estudios clínicos se observaron muy raramente. Sin embargo, en el análisis acumulativo de la base de datos de seguridad en estudios poscomercialización se identificaron en total 898 casos de anafilaxia. Sobre la base de una exposición calculada de 566.923 paciente-años de tratamiento, esto conlleva una tasa de notificación aproximada del 0,20 %.

Embolia trombótica arterial (ATE)

Durante los estudios clínicos controlados y en el análisis actual de estudios observacionales, se observó un desequilibrio numérico en cuanto a ATE. La definición del resultado combinado de ATE incluyó accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, infarto de miocardio, angina inestable y muerte cardiovascular (incluyendo muerte por causa desconocida). En el análisis final del estudio observacional, la frecuencia de ATE por 1000 paciente-años fue de 7,52 (115/15286 paciente-años) en el grupo de pacientes que recibieron Xolair, y de 5,12 (51/9963 paciente-años) en el grupo control. En un análisis multivariante ajustado por factores basales de riesgo cardiovascular, la razón de riesgos fue de 1,32 (intervalo de confianza del 95 %: 0,91–1,91). En un análisis independiente de estudios clínicos combinados, que incluyó todos los estudios clínicos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo de 8 semanas o más de duración, la frecuencia de ATE por 1000 paciente-años fue de 2,69 (5/1856 paciente-años) en el grupo que recibió Xolair y de 2,38 (4/1680 paciente-años) en el grupo placebo (razón de riesgos 1,13, intervalo de confianza del 95 %: 0,24–5,71).

Plaquetas

Durante los estudios clínicos, varios pacientes presentaron recuentos de plaquetas por debajo del límite inferior del rango normal de laboratorio. En ninguno de estos casos este cambio provocó hemorragias ni disminución del nivel de hemoglobina. No se han observado casos de trombocitopenia persistente en humanos (pacientes de 6 años o más), como las observadas en primates no humanos, aunque durante la vigilancia poscomercialización se han recibido informes aislados de casos de trombocitopenia idiopática, incluyendo casos graves.

Infestaciones parasitarias

Un estudio controlado con placebo mostró un ligero aumento en la tasa de enfermedad en pacientes con riesgo constante elevado de infestaciones helmínticas durante el tratamiento con omalizumab, aunque este aumento no fue estadísticamente significativo. La evolución, gravedad y respuesta al tratamiento de las infestaciones no se vieron alteradas.

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite continuar con el seguimiento de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua

Período de validez. 18 meses.

El medicamento puede mantenerse a una temperatura de 25 °C durante un máximo de 48 horas (en total). Si es necesario, el producto puede volver a colocarse en el refrigerador para su uso posterior.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura de 2–8 °C, en un lugar fuera del alcance de los niños. No congelar. Conservar en el envase original.

Envase.

Solución inyectable, 75 mg/0,5 ml

0,5 ml de solución inyectable en una jeringa precargada con aguja fija y capuchón protector de la aguja. Una jeringa precargada en blíster; 1 blíster en caja de cartón.

Solución inyectable, 150 mg/1 ml

1 ml de solución inyectable en una jeringa precargada con aguja fija y capuchón protector de la aguja. Una jeringa precargada en blíster; 1 blíster en caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Novartis Pharma GmbH, Alemania / Novartis Pharma GmbH, Germany.

Dirección del fabricante y lugar de ejercicio de la actividad.

Roonstrasse 25, Gostenhof, Núremberg, Baviera, 90429, Alemania /
Roonstrasse 25, Gostenhof, Nuremberg, Bavaria, 90429, Germany.