Verkuvо®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO VERQUVO® (VERQUVO®)

Composición:

Principio activo: vericiguat;

1 comprimido recubierto con película contiene 2,5 mg de vericiguat, o

1 comprimido recubierto con película contiene 5 mg de vericiguat, o

1 comprimido recubierto con película contiene 10 mg de vericiguat;

Excipientes:

comprimidos recubiertos con película, de 2,5 mg: celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, hipromelosa 5 cP (hidroxipropilmetilcelulosa), lactosa monohidrato, estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio; recubrimiento de película: hipromelosa 5 cP (hidroxipropilmetilcelulosa), talco, dióxido de titanio (E 171);

tabletas recubiertas con película de 5 mg: celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, hipromelosa 5 cP (hidroxipropilmetilcelulosa), monohidrato de lactosa, estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio; recubrimiento de película: hipromelosa 5 cP (hidroxipropilmetilcelulosa), talco, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro rojo (E 172);

tabletas recubiertas con película de 10 mg: celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, hipromelosa 5 cP (hidroxipropilmetilcelulosa), monohidrato de lactosa, estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio; recubrimiento de película: hipromelosa 5 cP (hidroxipropilmetilcelulosa), talco, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físico-químicas principales:

tabletas recubiertas con película de 2,5 mg: tableta redonda blanca, recubierta con película, con la inscripción en la cara superior de la tableta «2.5» y en la cara inferior «VC»;

tabletas recubiertas con película de 5 mg: tableta redonda de color rojo marrón, recubierta con película, con la inscripción en la cara superior de la tableta «5» y en la cara inferior «VC»;

tabletas recubiertas con película de 10 mg: tableta redonda de color amarillo anaranjado, recubierta con película, con la inscripción en la cara superior de la tableta «10» y en la cara inferior «VC».

Grupo farmacoterapéutico. Fármacos cardiovasculares. Otros vasodilatadores utilizados en cardiología. Código ATC C01D X22.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

Vericiguat es un estimulador de la guanilato ciclasa soluble (sGC). La insuficiencia cardíaca se asocia con alteraciones en la síntesis de óxido nítrico (NO) y con una disminución de la actividad de la enzima sGC, ya que sGC es el receptor intracelular del NO. Esto conduce a un déficit de guanosina monofosfato cíclico (cGMP), ya que la síntesis de cGMP está mediada por sGC. Esta carencia de cGMP favorece la disfunción miocárdica y vascular. Vericiguat restaura activamente la vía de señalización NO–sGC–cGMP mediante la estimulación directa de sGC de forma independiente y sinérgica con el NO. Esto incrementa el nivel intracelular de cGMP, lo que puede mejorar la función miocárdica y vascular.

Efectos farmacodinámicos

Los efectos farmacodinámicos de vericiguat son coherentes con el mecanismo de acción de un estimulador de sGC: vericiguat induce relajación del músculo liso y vasodilatación.

En un estudio controlado con placebo de 12 semanas para selección de dosis (SOCRATES-REDUCED) en pacientes con insuficiencia cardíaca, vericiguat demostró una reducción dependiente de la dosis del fragmento N-terminal del péptido natriurético cerebral (un biomarcador de insuficiencia cardíaca) en comparación con placebo, cuando se añadió al tratamiento estándar. En el estudio VICTORIA, la reducción calculada del fragmento N-terminal del péptido natriurético cerebral en comparación con el valor basal en la semana 32 fue mayor en los pacientes tratados con vericiguat que en los que recibieron placebo (véase más adelante «Eficacia clínica y seguridad»).

Electrofisiología cardíaca

En un estudio específico sobre QT en pacientes con enfermedad coronaria estable, la administración de 10 mg de vericiguat en estado de equilibrio no prolongó el intervalo QT hasta un grado clínicamente relevante; es decir, el alargamiento medio máximo del intervalo QTcF no superó los 6 ms (límite superior del IC del 90 % < 10 ms).

Eficacia clínica y seguridad

La seguridad y eficacia de vericiguat se evaluaron en un estudio aleatorizado, multicéntrico, controlado con placebo, doble ciego, con grupos paralelos y control de eventos (VICTORIA), en el que se comparó vericiguat con placebo en 5050 pacientes adultos con insuficiencia cardíaca crónica sintomática (clase II–IV según la NYHA) y fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) inferior al 45 % tras una descompensación de la insuficiencia cardíaca crónica (IC). La descompensación de la IC crónica se definió como hospitalización por insuficiencia cardíaca en los 6 meses previos a la aleatorización o uso ambulatorio de diuréticos intravenosos para tratar la insuficiencia cardíaca en los 3 meses previos a la aleatorización.

Los pacientes recibieron una dosis de mantenimiento objetivo de vericiguat de 10 mg una vez al día o placebo correspondiente, en combinación con otros tratamientos para la IC. El tratamiento comenzó con 2,5 mg de vericiguat una vez al día; aproximadamente a las 2 semanas, la dosis de vericiguat se incrementó a 5 mg una vez al día, y posteriormente a 10 mg una vez al día según la tolerancia. Aproximadamente al año, cerca del 90 % de los pacientes en ambos grupos de tratamiento recibían la dosis objetivo de 10 mg, además de otros tratamientos para la IC.

El punto final primario fue el tiempo hasta la muerte cardiovascular o la hospitalización por insuficiencia cardíaca. La mediana del tiempo de seguimiento para el punto final primario fue de 11 meses. Los pacientes que tomaron vericiguat recibieron tratamiento durante un promedio de entre 1 año y 2,6 años.

La edad media de la población estudiada fue de 67 años. En total, 1596 (63 %) pacientes que recibieron vericiguat tenían más de 65 años, y 783 (31 %) tenían más de 75 años. En el momento de la aleatorización, el 58,9 % de los pacientes pertenecían a la clase II de la NYHA, el 39,7 % a la clase III y el 1,3 % a la clase IV. El valor medio de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) fue del 28,9 %; aproximadamente la mitad de todos los pacientes tenían una FEVI < 30 %, y en el 14,3 % de los pacientes la FEVI estaba entre 40 y 45 %. Entre las enfermedades más frecuentes registradas en la historia clínica, además de la IC, se incluyeron hipertensión (79 %), enfermedad coronaria (58 %), hiperlipidemia (57 %), diabetes mellitus (47 %), fibrilación auricular (45 %) e infarto de miocardio (42 %). En el momento de la aleatorización, el valor medio de la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) fue de 62 ml/min/1,73 m² (en el 88 % de los pacientes > 30 ml/min/1,73 m²; en el 10 % de los pacientes ≤ 30 ml/min/1,73 m²). En el estudio VICTORIA, el 67 % de los pacientes fueron incluidos dentro de los 3 meses posteriores a una hospitalización por insuficiencia cardíaca; el 17 % fueron incluidos entre 3 y 6 meses después de la hospitalización por insuficiencia cardíaca, y el 16 % fueron incluidos dentro de los 3 meses posteriores al tratamiento ambulatorio con diuréticos intravenosos. El nivel medio del fragmento N-terminal del péptido natriurético cerebral en el momento de la aleatorización fue de 2816 pg/ml.

Inicialmente, más del 99 % de los pacientes recibían otros tratamientos para la IC, incluyendo betabloqueantes (93 %), inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o bloqueadores de los receptores de angiotensina II (BRA) (73 %), antagonistas de los receptores de mineralcorticoides (ARM) (70 %), combinación de antagonista del receptor de angiotensina e inhibidor de neprilisina (ARNI) (15 %), uso de ivabradina (6 %), uso de desfibriladores cardioversores implantables (28 %) y estimuladores cardíacos biventriculares (15 %). El 91 % de los pacientes recibía 2 o más medicamentos para el tratamiento de la IC (betabloqueante, cualquier inhibidor del sistema renina-angiotensina [SRA] o ARM), y el 60 % recibía los 3 fármacos. El 3 % de los pacientes tomaba un inhibidor del cotransportador de sodio y glucosa 2 (SGLT2).

Vericiguat superó al placebo en la reducción del riesgo de muerte cardiovascular o hospitalización por insuficiencia cardíaca, según el análisis del tiempo hasta el evento. Durante el estudio, la reducción absoluta del riesgo anual (RAR) fue del 4,2 % con vericiguat en comparación con placebo. Por lo tanto, se necesitó tratar a 24 pacientes en promedio durante 1 año para prevenir un evento del punto final primario. El efecto del tratamiento se reflejó en la reducción del riesgo de muerte cardiovascular, hospitalización por insuficiencia cardíaca, muerte por cualquier causa o hospitalización por insuficiencia cardíaca, y en el número total de hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca (véase tabla 1).

Tabla 1

Efecto del tratamiento sobre el punto final primario combinado, sus componentes y los puntos finales secundarios

Indicador	Vericiguat N = 2526	Placebo N = 2524	Comparación del tratamiento
	n (%) [% por año1]	n (%) [% por año1]	Relación de riesgos (IC 95 %)2 [cálculo anual, %]4
Punto final primario
Combinación de muerte por causas cardiovasculares o hospitalización por insuficiencia cardíaca5	897 (35,5) [33,6]	972 (38,5) [37,8]	0,90 (0,82; 0,98) p=0,0193 [4,2]
Muerte por causas cardiovasculares	206 (8,2)	225 (8,9)
Hospitalización por insuficiencia cardíaca	691 (27,4)	747 (29,6)
Punto final secundario
Muerte por causas cardiovasculares	414 (16,4) [12,9]	441 (17,5) [13,9]	0,93 (0,81; 1,06)
Hospitalización por insuficiencia cardíaca	691 (27,4) [25,9]	747 (29,6) [29,1]	0,90 (0,81; 1,00)
Combinación de muerte por todas las causas o hospitalización por insuficiencia cardíaca5	957 (37,9) [35,9]	1032 (40,9) [40,1]	0,90 (0,83; 0,98)
Número total de hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca (primera y repetidas)	1223 [38,3]	1336 [42,4]	0,91 (0,84; 0,99)6

1 Número total de pacientes con evento por cada 100 pacientes-año en el grupo de riesgo.

2 Relación de riesgos (vericiguat en comparación con placebo) e intervalo de confianza (IC) según el modelo de riesgos proporcionales de Cox.

3 Del test log-rank. El valor de p se refiere únicamente a la relación de riesgos (RR), no al AR absoluto anual.

4 Reducción absoluta anual del riesgo, calculada como la diferencia (placebo − vericiguat) en % por año.

5 Para pacientes con múltiples eventos, solo se considera el primer evento perteneciente al punto final compuesto.

6 Relación de riesgos (vericiguat en comparación con placebo) e intervalo de confianza según el modelo de Anderson-Gill.

N: número de pacientes en la población que fueron aleatorizados para recibir tratamiento; n: número de pacientes con evento.

Los pacientes con niveles muy elevados del fragmento N-terminal del péptido natriurético cerebral pueden no estar completamente estabilizados y podrían necesitar una optimización adicional del equilibrio hídrico y tratamiento diurético (ver las secciones «Indicaciones» y «Modo de administración y dosis»).

Pacientes pediátricos

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido del requisito de presentación de resultados de estudios con Verquvo® en una o varias subpoblaciones pediátricas para el tratamiento de la insuficiencia ventricular izquierda (ver la sección «Pacientes pediátricos» para obtener información sobre el uso en pediatría).

Farmacocinética.

Información general

El vericiguat muestra una farmacocinética independiente del tiempo con baja o moderada variabilidad tras la administración con alimentos. La farmacocinética en voluntarios sanos es proporcional a la dosis, mientras que en pacientes con insuficiencia cardíaca es ligeramente menor que proporcional a la dosis. El vericiguat se acumula en plasma entre un 155−171 %, alcanzándose el estado de equilibrio farmacocinético aproximadamente a los 6 días. Los parámetros farmacocinéticos poblacionales medios del vericiguat en estado de equilibrio en pacientes con insuficiencia cardíaca se resumen en la tabla 2. La exposición en estado de equilibrio en pacientes con insuficiencia cardíaca se estima aproximadamente un 20 % mayor en comparación con la observada en voluntarios sanos.

Tabla 2

Parámetros farmacocinéticos (PK) medios geométricos de vericiguat en plasma de 2,5 mg, 5 mg y 10 mg (coeficiente de variación, %), basados en el modelo farmacocinético poblacional, en pacientes con insuficiencia cardíaca (N = 2321)

Parámetros PK	2,5 mg	5 mg	10 mg
Cmax (μg/l)	120 (29,0)	201 (29,0)	350 (29,0)
AUC (μg•h/l)	2300 (33,9)	3850 (33,9)	6680 (33,9)

Absorción

La biodisponibilidad absoluta del vericiguat es alta (93 %) cuando se administra con alimentos. La biodisponibilidad (AUC) y los niveles plasmáticos máximos (Cmax) del vericiguat administrado por vía oral en forma de comprimido desmenuzado en agua son comparables a los obtenidos con la administración del comprimido entero (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Efecto de los alimentos

La administración del vericiguat con una comida rica en grasas y alta en calorías aumenta el Tmax (tiempo hasta la concentración máxima) de aproximadamente 1 hora (en ayunas) a aproximadamente 4 horas (con alimentos), reduce la variabilidad farmacocinética y aumenta la exposición al vericiguat en un 19 % (AUC) y un 9 % (Cmax) para el comprimido de 5 mg, y en un 44 % (AUC) y un 41 % (Cmax) para el comprimido de 10 mg, en comparación con la administración en ayunas. Se obtuvieron resultados análogos cuando el vericiguat se administró con una comida baja en grasas y alta en hidratos de carbono. Por tanto, VERQUVO® debe tomarse con alimentos (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Distribución

El volumen medio de distribución en estado de equilibrio del vericiguat en voluntarios sanos es de aproximadamente 44 l. La unión del vericiguat a las proteínas plasmáticas es de aproximadamente el 98 %, siendo la albúmina sérica el componente principal responsable de esta unión. La unión del vericiguat a las proteínas plasmáticas no se modifica en caso de insuficiencia renal o hepática.

Biotransformación

La glucuronidación es la vía principal de biotransformación del vericiguat, formando un N-glucurónido farmacológicamente inactivo, que constituye el componente principal relacionado con el fármaco en plasma. Este representa el 72 % del AUC total relacionado con el fármaco, mientras que la fracción del vericiguat original representa el 28 % del AUC total relacionado con el fármaco. La N-glucuronidación está catalizada principalmente por UGT1A9 y también por UGT1A1. El metabolismo mediado por CYP es una vía secundaria de eliminación (< 5 %).

No se ha investigado el posible efecto del polimorfismo genético relacionado con UGT debido a la variabilidad interindividual del vericiguat, que es baja a moderada (véase la tabla 2). La titulación del vericiguat reduce el impacto clínico de posibles cambios en la exposición (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Eliminación

El vericiguat es un fármaco de bajo aclaramiento (1,6 l/h en voluntarios sanos). El periodo de semieliminación es de aproximadamente 20 horas en voluntarios sanos y de 30 horas en pacientes con insuficiencia cardíaca. Tras la administración oral de [14C]-vericiguat a voluntarios sanos, aproximadamente el 53 % de la dosis se excretó por orina (principalmente como N-glucurónido), y el 45 % de la dosis se excretó por heces (principalmente como vericiguat, probablemente debido a la excreción del N-glucurónido en la bilis y su posterior hidrólisis de nuevo a vericiguat por la microbiota intestinal).

Grupos de pacientes especiales

Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia cardíaca y con insuficiencia renal leve, moderada o grave que no requieran diálisis, la exposición media (AUC) al vericiguat fue mayor en un 5 %, 13 % y 20 %, respectivamente, en comparación con pacientes con función renal normal. Estas diferencias no se consideran clínicamente relevantes. La farmacocinética del vericiguat no ha sido estudiada en pacientes con FGR < 15 ml/min/1,73 m² al inicio del tratamiento ni en pacientes en diálisis (véanse las secciones «Indicaciones» y «Posología y forma de administración»).

En un estudio farmacológico clínico especializado, voluntarios con insuficiencia renal leve, moderada o grave y por lo demás sanos presentaron una exposición media al vericiguat (AUC del vericiguat no unido, normalizada por peso corporal) tras una dosis única que fue mayor en un 8 %, 73 % y 143 %, respectivamente, en comparación con los grupos control sanos.

La aparente discrepancia en el efecto de la disfunción renal sobre la exposición al vericiguat entre el estudio farmacológico clínico especializado y el análisis en pacientes con insuficiencia cardíaca podría deberse a diferencias en el diseño y tamaño de los estudios.

Insuficiencia hepática

No se observó un aumento clínicamente significativo de la exposición (AUC del vericiguat no unido) en pacientes con insuficiencia hepática leve (Clase A de Child-Pugh), siendo la exposición media al vericiguat un 21 % mayor que en voluntarios sanos con función hepática normal. En pacientes con insuficiencia hepática moderada (Clase B de Child-Pugh), la exposición media al vericiguat fue aproximadamente un 47 % mayor en comparación con voluntarios sanos con función hepática normal. La farmacocinética del vericiguat no ha sido estudiada en pacientes con insuficiencia hepática grave (Clase C de Child-Pugh) (véanse las secciones «Indicaciones» y «Posología y forma de administración»).

Influencia de la edad, peso corporal, sexo, origen étnico, raza del paciente y nivel basal de péptido natriurético cerebral terminal N

Según los resultados de un análisis farmacocinético poblacional integral del vericiguat en pacientes con insuficiencia cardíaca, la edad (23-98 años), el peso corporal, el sexo, el origen étnico, la raza del paciente y el nivel basal del fragmento terminal N del péptido natriurético cerebral no tienen un impacto clínicamente significativo sobre la farmacocinética del vericiguat (véase la sección «Farmacodinamia»).

Pacientes pediátricos

No se han realizado estudios con vericiguat en pacientes pediátricos.

Evaluación de la interacción de fármacos in vitro

El vericiguat es sustrato de UGT1A9 y también de UGT1A1 (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Los estudios in vitro muestran que el vericiguat y su N-glucurónido no son inhibidores de las isoformas principales de CYP (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4), ni de las isoformas de UGT (UGT1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B4 y 2B7), ni inductores de CYP1A2, 2B6 y 3A4 en concentraciones clínicamente relevantes.

El vericiguat es sustrato de los transportadores glucoproteína P (P-gp) y proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), y no es sustrato del transportador de catiónes orgánicos (OCT1) ni de los péptidos transportadores de aniones orgánicos (OATP1B1, OATP1B3). El vericiguat y su N-glucurónido no son inhibidores de los transportadores de fármacos, incluyendo P-gp, BCRP, BSEP, OATP1B1/1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 y MATE2K, en concentraciones clínicamente relevantes.

En general, estos datos indican que es poco probable que el vericiguat influya sobre la farmacocinética de otros fármacos coadministrados que sean sustratos de estas enzimas o transportadores.

Datos preclínicos de seguridad

Los datos preclínicos no han revelado riesgos especiales para los seres humanos basados en estudios convencionales de seguridad farmacológica, toxicidad por dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico y fertilidad en hombres y mujeres.

En los estudios de toxicidad por dosis repetidas, el perfil toxicológico se caracterizó por efectos secundarios relacionados con el aumento de la farmacodinamia. Se observaron efectos sobre la hemodinámica y el tracto gastrointestinal, secundarios a la relajación del músculo liso, en todas las especies estudiadas.

En ratas jóvenes de rápido crecimiento se observaron cambios óseos reversibles consistentes en hipertrofia de la zona de crecimiento, hiperostosis y alteraciones en las partes metafisaria y diafisaria de los huesos. Estos efectos no se observaron tras la administración prolongada de vericiguat en ratas adultas y perros casi adultos. Los estudios en ratas preñadas mostraron que el vericiguat atraviesa la placenta y alcanza al feto. Los estudios de toxicidad en el desarrollo en ratas que recibieron vericiguat por vía oral durante la organogénesis mostraron ausencia de toxicidad al menos a exposiciones que superaban en 21 veces la exposición humana (según el AUC del vericiguat no unido) con la dosis máxima recomendada para humanos (DMRH) de 10 mg. En conejos, se observaron abortos tardíos y reabsorción fetal con dosis maternas tóxicas que produjeron exposiciones ≥ 6 veces superiores a la exposición humana con la DMRH. En un estudio de toxicidad perinatal/postnatal en ratas, con dosis maternas tóxicas se observó disminución del aumento de peso en las crías, lo que provocó un retraso leve en la erupción de los incisivos, y un pequeño retraso en la apertura de la vagina a exposiciones aproximadamente ≥ 21 veces superiores a la exposición humana con la DMRH. Un aumento en la frecuencia de muertes neonatales, reducción de la supervivencia de las crías y retraso en la separación del prepucio del pene se observaron a una exposición 49 veces mayor que la exposición humana con la DMRH.

Características clínicas.

Indicaciones.

Verquvo® está indicado para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica sintomática en adultos con fracción de eyección reducida que se han estabilizado tras una reciente descompensación que requirió terapia intravenosa (ver sección «Farmacocinética»).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquier otro componente del medicamento.

Uso concomitante con cualquier otro estimulador de la guanilato ciclasa soluble, como el riociguat (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Interacciones farmacodinámicas

La administración concomitante de vericiguat con sustancias hemodinámicamente activas no produjo un efecto superior al aditivo (ver secciones «Propiedades farmacológicas» y «Precauciones de uso»). Además, vericiguat redujo la presión arterial sistólica aproximadamente en 1–2 mm Hg al administrarse concomitantemente con otros medicamentos utilizados en pacientes con insuficiencia cardíaca (ver sección «Reacciones adversas»).

Otros estimuladores de la guanilato ciclasa soluble (sGC)

Verquvo® está contraindicado en pacientes que reciben concomitantemente otros estimuladores de la sGC, como el riociguat (ver sección «Contraindicaciones»).

Inhibidores de la PDE5

La administración de dosis únicas de sildenafilo (25, 50 o 100 mg) junto con dosis múltiples de vericiguat (10 mg) una vez al día en voluntarios sanos se asoció con una reducción adicional de la presión arterial (PA) en posición sentada de hasta ≤ 5,4 mm Hg (PA sistólica/diastólica, presión arterial media [MAP]) en comparación con vericiguat solo. No se observó una tendencia dependiente de la dosis de sildenafilo.

La administración concomitante no se asoció con un impacto clínicamente relevante sobre la exposición (AUC y Cmax) de ninguno de los medicamentos.

No se ha estudiado la administración concomitante de vericiguat e inhibidores de la PDE5, como el sildenafilo, en pacientes con insuficiencia cardíaca y, por lo tanto, no se recomienda debido al riesgo potencial aumentado de hipotensión sintomática (ver sección «Precauciones de uso»).

Ácido acetilsalicílico

La administración de una dosis única de vericiguat (15 mg) a voluntarios sanos no alteró el efecto del ácido acetilsalicílico (500 mg) sobre el tiempo de sangrado o la agregación plaquetaria. Tampoco se modificaron el tiempo de sangrado ni la agregación plaquetaria con el tratamiento exclusivo con vericiguat (15 mg).

La administración concomitante de ácido acetilsalicílico no se asoció con un impacto clínicamente relevante sobre la exposición (AUC y Cmax) de vericiguat.

Warfarina

La administración de múltiples dosis de vericiguat (10 mg) una vez al día a voluntarios sanos no alteró el efecto de una dosis única de warfarina (25 mg) sobre el tiempo de protrombina ni sobre la actividad de los factores II, VII y X. La administración concomitante no se asoció con un impacto clínicamente relevante sobre la exposición (AUC y Cmax) de ninguno de los medicamentos.

Combinación sacubitrilo/valsartán

La administración concomitante de múltiples dosis de vericiguat (2,5 mg) junto con múltiples dosis de sacubitrilo/valsartán (97/103 mg) en voluntarios sanos no produjo un efecto adicional sobre la presión arterial en posición sentada en comparación con el uso exclusivo de sacubitrilo/valsartán. La administración concomitante no se asoció con un impacto clínicamente relevante sobre la exposición (AUC y Cmax) de ninguno de los medicamentos.

Nitratos orgánicos

La administración concomitante de múltiples dosis de vericiguat, aumentadas hasta 10 mg una vez al día, no provocó un cambio significativo en el efecto sobre la presión arterial de nitratos de acción corta y prolongada (spray de nitroglicerina y mononitrato de isosorbida) en pacientes con enfermedad coronaria. Los pacientes con insuficiencia cardíaca toleraron bien el uso concomitante de nitratos de acción corta. Existe experiencia limitada sobre el uso concomitante de vericiguat y nitratos de acción prolongada en pacientes con insuficiencia cardíaca (ver sección «Precauciones de uso»).

Interacciones farmacocinéticas

Vericiguat se elimina en humanos por múltiples vías. La vía predominante es la glucuronidación mediada por UGT1A9 y UGT1A1. Vericiguat no afecta la farmacocinética de otros medicamentos (ver sección «Farmacocinética»).

Inhibidores de UGT1A9/1A1

Vericiguat es metabolizado por UGT1A9 y UGT1A1. Los inhibidores de estas enzimas podrían aumentar la exposición a vericiguat.

No se observó un impacto clínicamente relevante sobre la exposición a vericiguat al administrarse concomitantemente con ácido mefenámico (inhibidor débil o moderado de UGT1A9).

Dado que la inhibición fuerte de UGT1A9 o la inhibición combinada UGT1A9/1A1 no se ha estudiado en ensayos clínicos de interacción de medicamentos debido a la falta de inhibidores disponibles, las consecuencias clínicas de la administración concomitante con estos medicamentos aún no se conocen.

Administración concomitante con medicamentos que aumentan el pH gástrico

La administración concomitante con medicamentos que aumentan el pH gástrico, como inhibidores de la bomba de protones (omeprazol), antagonistas de los receptores H2 o antiácidos (hidróxido de aluminio/hidróxido de magnesio), no afectó la exposición a vericiguat cuando se administró junto con alimentos en pacientes con insuficiencia cardíaca (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Ausencia de interacciones significativas

La administración concomitante de medicamentos que afectan una o varias vías de eliminación de vericiguat no tiene un impacto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de vericiguat.

No se observó un impacto clínicamente relevante sobre la exposición a vericiguat cuando se administró concomitantemente con ketoconazol (inhibidor de múltiples vías CYP y del transportador) o rifampicina (inductor de múltiples vías UGT, CYP y transportadores).

No se observó un impacto clínicamente relevante sobre los efectos de midazolam (sustrato de CYP3A) o digoxina (sustrato de P-gp) al administrar vericiguat concomitantemente con estos medicamentos.

Características de uso.

Hipotensión sintomática

Vericiguat puede provocar hipotensión sintomática (ver sección «Reacciones adversas»). No se han estudiado pacientes con presión arterial sistólica inferior a 100 mmHg o con hipotensión sintomática al inicio del tratamiento. Debe considerarse la posibilidad de hipotensión sintomática en pacientes con hipovolemia, obstrucción grave del tracto de salida del ventrículo izquierdo, hipotensión en reposo, disfunción autonómica, antecedentes de hipotensión o tratamiento concomitante con agentes antihipertensivos u nitratos orgánicos (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Si aparecen problemas de tolerancia (hipotensión sintomática o presión sistólica inferior a 90 mmHg), se debe considerar la posibilidad de reducir temporalmente la dosis o interrumpir el tratamiento con vericiguat (ver sección «Posología y forma de administración»).

No se ha estudiado la administración concomitante de vericiguat e inhibidores de la PDE5, como el sildenafil, en pacientes con insuficiencia cardíaca, por lo que no se recomienda debido al riesgo potencialmente aumentado de hipotensión sintomática (ver se游戏副本 «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Insuficiencia renal

No se han estudiado pacientes con una tasa de filtración glomerular estimada < 15 ml/min/1,73 m² al inicio del tratamiento ni pacientes en diálisis; por lo tanto, no se recomienda el tratamiento con vericiguat en estos pacientes (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Farmacocinética»).

Insuficiencia hepática

No se han estudiado pacientes con insuficiencia hepática grave; por lo tanto, no se recomienda el tratamiento con vericiguat en estos pacientes (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Farmacocinética»).

Información sobre excipientes

Lactosa

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis, es decir, el contenido de sodio es insignificante.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

No existen datos sobre el uso de vericiguat en mujeres embarazadas. Los estudios en animales mostraron toxicidad reproductiva en presencia de toxicidad para el organismo materno (ver «Datos preclínicos de seguridad»). Como medida de precaución, no se debe usar vericiguat en mujeres embarazadas ni en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos.

Lactancia

No existe información sobre la presencia de vericiguat en la leche materna humana, su efecto en el lactante durante la lactancia o su influencia en la producción de leche. Vericiguat está presente en la leche de ratas lactantes. No puede descartarse el riesgo para el niño en lactancia.

Debe tomarse una decisión sobre la interrupción de la lactancia o la renuncia al tratamiento con vericiguat, teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la mujer.

Fertilidad

No existen datos sobre el efecto de vericiguat sobre la fertilidad humana. En un estudio realizado en ratas macho y hembra, vericiguat no mostró efecto sobre la fertilidad (ver «Datos preclínicos de seguridad»).

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

Vericiguat tiene un efecto insignificante sobre la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos. Al conducir vehículos o manejar maquinaria, debe tenerse en cuenta que ocasionalmente puede presentarse mareo.

Vía de administración y dosis.

Dosificación

Vericiguat se utiliza en combinación con otros tratamientos para la insuficiencia cardíaca.

Antes de iniciar el tratamiento con vericiguat, se debe asegurar la optimización del equilibrio hídrico y la terapia diurética para estabilizar el estado del paciente tras un episodio de descompensación, especialmente en pacientes con niveles muy elevados del fragmento N-terminal del péptido natriurético cerebral (véase «Farmacodinámica»).

La dosis inicial recomendada de vericiguat es de 2,5 mg una vez al día. La dosis debe duplicarse aproximadamente cada 2 semanas hasta alcanzar la dosis de mantenimiento objetivo de 10 mg una vez al día.

Si el paciente presenta problemas de tolerancia (hipotensión sintomática o presión sistólica [PS] inferior a 90 mm Hg), se debe considerar la posibilidad de reducir temporalmente la dosis o interrumpir el tratamiento con vericiguat (véase la sección «Precauciones de uso»).

No se debe iniciar el tratamiento en pacientes con PS < 100 mm Hg (véase la sección «Precauciones de uso»).

Dosificación olvidada

Si se olvida una dosis, debe tomarse tan pronto como el paciente recuerde ese mismo día. No se debe tomar una dosis doble de vericiguat el mismo día para compensar la dosis olvidada.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada (véanse las secciones «Farmacodinámica» y «Farmacocinética»).

Insuficiencia renal

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) ≥ 15 ml/min/1,73 m² (sin diálisis). El tratamiento con vericiguat no se recomienda en pacientes con TFGe < 15 ml/min/1,73 m² al inicio del tratamiento ni en aquellos que estén en diálisis (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).

Insuficiencia hepática

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. El tratamiento con vericiguat no se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática grave (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).

Vía de administración

Vía oral. Verquvo® debe tomarse durante las comidas (véase la sección «Farmacocinética»).

Trinchado de las tabletas

En pacientes que no puedan tragar las tabletas enteras, las tabletas del medicamento Verquvo® pueden triturarse y mezclarse con agua inmediatamente antes de la administración (véase la sección «Farmacocinética»).

Niños

La seguridad y eficacia del uso de vericiguat en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas. No existen datos clínicos disponibles. En estudios preclínicos se observó un efecto adverso sobre las zonas de crecimiento óseo (véase la sección «Datos preclínicos de seguridad»).

Sobredosificación.

La sobredosificación de vericiguat puede provocar hipotensión. Si fuera necesario, debe administrarse tratamiento sintomático. Es poco probable que el medicamento sea eliminado mediante hemodiálisis debido al alto grado de unión de vericiguat a las proteínas plasmáticas.

Reacciones adversas

La reacción adversa más frecuente observada durante el tratamiento con vericiguat fue hipotensión (16,4 %).

La seguridad del uso de vericiguat se evaluó en el estudio de Fase III (VICTORIA), que incluyó un total de 2519 pacientes que recibieron vericiguat (hasta 10 mg una vez al día) (véase la sección «Farmacodinámica»). La duración media de la administración fue de 1 año, y la duración máxima fue de 2,6 años.

Las reacciones adversas notificadas durante estudios clínicos con vericiguat se muestran en la Tabla 3, clasificadas por órganos y sistemas según la clasificación MedDRA y por frecuencia. La frecuencia se define como muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1000 a < 1/100), rara (≥ 1/10000 a < 1/1000) y muy rara (< 1/10000).

Tabla 3

Reacciones adversas observadas en el estudio de Fase III

MedDRA Sistema de órganos	Muy frecuente	Frecuente
Trastornos de la sangre y del sistema linfático		anemia
Trastornos del sistema nervioso		mareo, cefalea
Trastornos vasculares	hipotensión arterial
Trastornos del sistema gastrointestinal		nauseas, dispepsia, vómitos, enfermedad por reflujo gastroesofágico

Descripción de reacciones adversas individuales

Hipotensión arterial

Durante el estudio VICTORIA, la reducción media de la presión arterial sistólica fue aproximadamente 1-2 mm Hg mayor en los pacientes que recibieron vericiguat en comparación con aquellos que recibieron placebo. En el transcurso del estudio VICTORIA, la hipotensión arterial se observó en el 16,4 % de los pacientes que recibieron vericiguat, en comparación con el 14,9 % de los pacientes que recibieron placebo. Esto incluyó también hipotensión ortostática, que se notificó en el 1,3 % de los pacientes que recibieron vericiguat, frente al 1,0 % de los pacientes que recibieron placebo. La hipotensión sintomática se observó en el 9,1 % de los pacientes que recibieron vericiguat y en el 7,9 % de los que recibieron placebo, y se consideró como reacción adversa grave en el 1,2 % de los pacientes tratados con vericiguat y en el 1,5 % de los pacientes que recibieron placebo (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos de reacciones adversas sospechosas y de falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información de farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez

3 años.

Condiciones de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación. Conservar en un lugar fuera del alcance y de la vista de los niños.

Envase

Tabletas recubiertas con película de 2,5 mg: 14 tabletas en blíster; 1 blíster por envase de cartón.
Tabletas recubiertas con película de 5 mg: 14 tabletas en blíster; 1 o 2 blísteres por envase de cartón.
Tabletas recubiertas con película de 10 mg: 14 tabletas en blíster; 2 o 7 blísteres por envase de cartón.

Categoría de dispensación

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante

Bayer AG.

Dirección del fabricante y lugar de actividad

Kaiser-Wilhelm-Allee, 51368 Leverkusen, Alemania.