INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO VASTPIN 10 VASTPIN 20 VASTPIN 40 (VASTPIN 10 VASTPIN 20 VASTPIN 40)

Composición:

principio activo: atorvastatina;

cada tableta contiene atorvastatina cálcica trihidrato equivalente a 10 mg o 20 mg o 40 mg de atorvastatina;

excipientes: carbonato cálcico; monohidrato de lactosa; celulosa microcristalina (PH101); croscarmelosa sódica; Tween 80; hidroxipropilcelulosa; agua purificada; celulosa microcristalina (PH102); monohidrato de lactosa DCL-11; estearato de magnesio;

revestimiento de la tableta: Sheff Coat White PVA (5Y00122), agua purificada.

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físicas y químicas principales: tabletas biconvexas, de forma ovalada, recubiertas con película, de color blanco a casi blanco, con grabado «AT» en un lado y «10», «20», «40» respectivamente en el otro lado para las tabletas de 10 mg, 20 mg y 40 mg.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos que reducen el nivel de colesterol y triglicéridos en el suero sanguíneo. Inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Código ATC C10AA05.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinámica

Vastpin es un medicamento hipolipemiante sintético. Atorvastatina es un inhibidor de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa, la enzima que cataliza la transformación de HMG-CoA en mevalonato, la etapa inicial y limitante de la biosíntesis del colesterol.

La atorvastatina es un inhibidor selectivo y competitivo de la HMG-CoA reductasa, enzima responsable de la velocidad de conversión de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A en mevalonato, precursor de los esteroles, incluido el colesterol.

En modelos experimentales animales, la atorvastatina disminuye los niveles de colesterol y lipoproteínas en el plasma sanguíneo mediante la inhibición de la HMG-CoA reductasa y de la síntesis de colesterol en el hígado, así como mediante el aumento del número de receptores hepáticos de lipoproteínas de baja densidad (LDL) en la superficie celular, lo que potencia la captación y el catabolismo de LDL. La atorvastatina también reduce la producción y el número de partículas de LDL.

La atorvastatina, así como algunos de sus metabolitos, son farmacológicamente activos en humanos. El hígado es el principal sitio de acción de la atorvastatina, órgano que desempeña un papel fundamental en la síntesis del colesterol y en la depuración de LDL. La dosis del medicamento, a diferencia de la concentración sistémica del fármaco, se correlaciona mejor con la reducción del colesterol LDL. La selección individual de la dosis debe basarse en la respuesta terapéutica (véase la sección «Modo de administración y dosis»).

Farmacocinética

Absorción. La atorvastatina se absorbe rápidamente tras la administración oral, alcanzando su concentración máxima (Cmax) en plasma entre 1 y 2 horas. El grado de absorción aumenta proporcionalmente con la dosis del medicamento. La biodisponibilidad absoluta de la atorvastatina (fármaco original) es aproximadamente del 14 %, mientras que la biodisponibilidad sistémica de la actividad inhibitoria frente a la HMG-CoA reductasa es aproximadamente del 30 %. La baja disponibilidad sistémica de la atorvastatina se asocia con un aclaramiento presistémico en la mucosa del tracto gastrointestinal y/o con una biotransformación presistémica en el hígado. Aunque la comida disminuye la velocidad y el grado de absorción del medicamento en aproximadamente un 25 % y un 9 %, respectivamente, según los parámetros Cmax y área bajo la curva «concentración-tiempo» (AUC), la reducción del colesterol LDL (C-LDL) es similar tanto si se toma el medicamento con alimentos como en ayunas. Cuando se administra atorvastatina por la tarde, su concentración en plasma es menor (aproximadamente un 30 % menos en Cmax y AUC) que cuando se administra por la mañana. Sin embargo, la reducción del C-LDL es similar independientemente del momento del día en que se administre el medicamento (véase la sección «Modo de administración y dosis»).

Distribución. El volumen medio de distribución de la atorvastatina es de aproximadamente 381 litros. Más del 98 % del fármaco se une a las proteínas del plasma sanguíneo. La relación concentración sangre/plasma, que es aproximadamente 0,25, indica una baja penetración del fármaco en los eritrocitos. Según observaciones en ratas, se considera que la atorvastatina puede pasar a la leche materna (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Metabolismo. La atorvastatina se metaboliza intensamente formando derivados orto- y para-hidroxilados, así como diversos productos de la beta-oxidación. En estudios in vitro, la inhibición de la HMG-CoA reductasa por los metabolitos orto- y para-hidroxilados es equivalente a la inhibición producida por el fármaco original. Aproximadamente el 70 % de la actividad inhibitoria circulante frente a la HMG-CoA reductasa se debe a metabolitos activos. Los estudios in vitro indican que el metabolismo de la atorvastatina por la enzima citocromo P450 3A4 (CYP3A4) es importante, lo que concuerda con el aumento de la concentración plasmática de atorvastatina en humanos tras la administración concomitante de eritromicina, un inhibidor conocido de este isoenzima (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Excreción. La atorvastatina y sus metabolitos se eliminan principalmente por vía biliar tras el metabolismo hepático y/o extrah hepático, aunque este fármaco no parece sufrir recirculación enterohepática. El periodo medio de eliminación de la atorvastatina en plasma humano es de aproximadamente 14 horas, mientras que el periodo de semidesaparición de la actividad inhibitoria frente a la HMG-CoA reductasa es de 20 a 30 horas debido al efecto de los metabolitos activos. Menos del 2 % de la dosis administrada se excreta por orina tras la administración oral.

Poblaciones especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada. La concentración de atorvastatina en plasma es mayor (aproximadamente un 40 % más en Cmax y un 30 % más en AUC) en voluntarios sanos de edad avanzada (≥ 65 años) que en adultos jóvenes. Los datos clínicos indican un mayor grado de reducción de LDL con cualquier dosis del medicamento en pacientes de edad avanzada en comparación con pacientes jóvenes (véase la sección «Precauciones de uso»).

Pacientes pediátricos. El aclaramiento aparente tras la administración oral de atorvastatina en niños resultó ser similar al de los adultos cuando se escaló alométricamente según la masa corporal, ya que la masa corporal fue la única covariable significativa en el modelo farmacocinético poblacional de atorvastatina, que incluyó datos de niños con hipercolesterolemia familiar heterocigota (de 10 a 17 años, n = 29), en un estudio abierto de 8 semanas.

Sexo. La concentración de atorvastatina en plasma difiere entre mujeres y hombres (aproximadamente un 20 % más alta en Cmax y un 10 % más baja en AUC en mujeres). Sin embargo, no hay diferencias clínicamente relevantes en la reducción del colesterol LDL entre hombres y mujeres tras la administración del medicamento.

Alteración de la función renal. Las enfermedades renales no afectan la concentración plasmática de atorvastatina ni la reducción del C-LDL, por lo que no es necesario ajustar la dosis del medicamento en pacientes con alteración de la función renal (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Modo de administración y dosis»).

Hemodiálisis. Aunque no se han realizado estudios con pacientes con enfermedad renal en estadio terminal, se considera que la hemodiálisis no aumenta significativamente el aclaramiento de la atorvastatina, ya que el fármaco se une intensamente a las proteínas plasmáticas.

Insuficiencia hepática. La concentración de atorvastatina en plasma está notablemente aumentada en pacientes con enfermedad hepática alcohólica crónica. Los valores de Cmax y AUC son 4 veces más altos en pacientes con enfermedad hepática grado A según la escala de Child-Pugh. En pacientes con enfermedad hepática grado B según la escala de Child-Pugh, los valores de Cmax y AUC aumentan aproximadamente 16 y 11 veces, respectivamente (véase la sección «Contraindicaciones»).

Estudios de interacción medicamentosa. La atorvastatina es sustrato de los transportadores hepáticos OATP1B1 y OATP1B3. Los metabolitos de la atorvastatina son sustratos de OATP1B1. Además, la atorvastatina se identifica como sustrato del transportador de eflujo proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), que puede limitar la absorción intestinal y el aclaramiento biliar de la atorvastatina.

Tabla 1

Efecto de medicamentos coadministrados sobre la farmacocinética de la atorvastatina

Medicamentos que se administran simultáneamente y régimen de dosificación	Atorvastatina
	Dosis (mg)	Relación AUC&	Relación Cmax&
#Ciclosporina 5,2 mg/kg/día, dosis estable	10 mg una vez al día durante 28 días	8,69	10,66
#Tipranavir 500 mg dos veces al día / ritonavir 200 mg dos veces al día, 7 días	10 mg, dosis única	9,36	8,58
#Glecaprevir 400 mg una vez al día / pibrentasvir 120 mg una vez al día, 7 días	10 mg una vez al día durante 7 días	8,28	22,00
#Telaprevir 750 mg cada 8 horas, 10 días	20 mg, dosis única	7,88	10,60
#, ‡Saquinavir 400 mg dos veces al día / ritonavir 400 mg dos veces al día, 15 días	40 mg una vez al día durante 4 días	3,93	4,31
#Elbasvir 50 mg una vez al día / grazoprevir 200 mg una vez al día, 13 días	10 mg, dosis única	1,94	4,34
#Simeprevir 150 mg una vez al día, 10 días	40 mg, dosis única	2,12	1,70
#Clarithromicina 500 mg dos veces al día, 9 días	80 mg una vez al día durante 8 días	4,54	5,38
#Darunavir 300 mg dos veces al día/ ritonavir 100 mg dos veces al día, 9 días	10 mg una vez al día durante 4 días	3,45	2,25
#Itraconazol 200 mg una vez al día, 4 días	40 mg, dosis única	3,32	1,20
Letermovir 480 mg una vez al día, 10 días	20 mg, dosis única	3,29	2,17
#Fosamprenavir 700 mg dos veces al día / ritonavir 100 mg dos veces al día, 14 días	10 mg una vez al día durante 4 días	2,53	2,84
#Fosamprenavir 1400 mg dos veces al día, 14 días	10 mg una vez al día durante 4 días	2,30	4,04
#Nelfinavir 1250 mg dos veces al día, 14 días	10 mg una vez al día durante 28 días	1,74	2,22
#Zumo de pomelo, 240 ml una vez al día*	40 mg una vez al día	1,37	1,16
Diltiazem 240 mg una vez al día, 28 días	40 mg una vez al día	1,51	1,00
Eritromicina 500 mg cuatro veces al día, 7 días	10 mg una vez al día	1,33	1,38
Amlodipino 10 mg, dosis única	80 mg una vez al día	1,18	0,91
Cimetidina 300 mg cuatro veces al día, 2 semanas	10 mg una vez al día durante 2 semanas	1,00	0,89
Colestipol 10 g dos veces al día, 24 semanas	40 mg una vez al día durante 8 semanas	no aplicable	0,74**
Maalox TC® 30 ml cuatro veces al día, 17 días	10 mg una vez al día durante 15 días	0,66	0,67
Efavirenz 600 mg una vez al día, 14 días	10 mg durante 3 días	0,59	1,01
#Rifampicina 600 mg una vez al día, 7 días (administración simultánea) †	40 mg una vez al día	1,12	2,90
#Rifampicina 600 mg una vez al día, 5 días (dosis separadas) †	40 mg una vez al día	0,20	0,60
#Gemfibrozilo 600 mg dos veces al día, 7 días	40 mg una vez al día	1,35	1,00
#Fenofibrato 160 mg una vez al día, 7 días	40 mg una vez al día	1,03	1,02
#Boceprevir 800 mg tres veces al día, 7 días	40 mg una vez al día	2,32	2,66

& Relación según los métodos de tratamiento (uso concomitante del medicamento con atorvastatina en comparación con el uso de atorvastatina por separado).

Para obtener información sobre la relevancia clínica, véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso».

* Se han notificado aumentos mayores del AUC (relación del AUC hasta 2,5) y/o del Cmax (relación del Cmax hasta 1,71) con el consumo excesivo de zumo de pomelo (750 ml – 1,2 litros por día o más).

** Relación basada en una muestra única tomada entre 8 y 16 horas después de la dosis.

† Debido al mecanismo de doble interacción de la rifampicina, se recomienda la administración concomitante de atorvastatina con rifampicina, ya que se ha demostrado que la administración retardada de atorvastatina tras la administración de rifampicina se asocia con una reducción significativa de la concentración plasmática de atorvastatina.

‡ La dosis de la combinación de sacnavir + ritonavir en este estudio no es una dosis clínicamente aplicable. El aumento de la exposición a la atorvastatina en condiciones clínicas será probablemente mayor que el observado en este estudio. Por lo tanto, el medicamento debe utilizarse con precaución y en la dosis más baja necesaria.

Tabla 2

Efecto de la atorvastatina sobre la farmacocinética de los medicamentos administrados concomitantemente

Atorvastatina	Medicamento concomitante y régimen de dosificación
Atorvastatina	Medicamento/dosis (mg)	Relación AUC	Relación Cmax
80 mg una vez al día durante 15 días	Antipirina 600 mg en dosis única	1,03	0,89
80 mg una vez al día durante 10 días	#Digoxina 0,25 mg una vez al día, 20 días	1,15	1,20
40 mg una vez al día durante 22 días	Anticonceptivos orales una vez al día, 2 meses: noretiosterona 1 mg etinilestradiol 35 mcg	1,28 1,19	1,23 1,30
10 mg una vez al día	Tipranavir 500 mg dos veces al día/ritonavir 200 mg dos veces al día, 7 días	1,08	0,96
10 mg una vez al día durante 4 días	Fosamprenavir 1400 mg dos veces al día, 14 días	0,73	0,82
10 mg una vez al día durante 4 días	Fosamprenavir 700 mg dos veces al día/ritonavir 100 mg dos veces al día, 14 días	0,99	0,94

Para obtener información sobre la relevancia clínica, véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción».

La administración de atorvastatina no influyó clínicamente de forma significativa en el tiempo de protrombina en pacientes que recibían tratamiento prolongado con warfarina.

Características clínicas

Indicaciones

Prevención de enfermedades cardiovasculares en adultos

Para pacientes adultos sin enfermedad coronaria clínicamente manifiesta, pero con varios factores de riesgo de desarrollar enfermedad coronaria, tales como edad, tabaquismo, hipertensión arterial, niveles bajos de lipoproteínas de alta densidad (HDL) o antecedentes familiares de enfermedad coronaria prematura, el medicamento Vastpin está indicado para:

reducir el riesgo de infarto de miocardio;
reducir el riesgo de accidente cerebrovascular;
reducir el riesgo de procedimientos de revascularización y angina de pecho.

Para pacientes adultos con diabetes mellitus tipo II y sin enfermedad coronaria clínicamente manifiesta, pero con varios factores de riesgo de desarrollar enfermedad coronaria, tales como retinopatía, microalbuminuria, tabaquismo o hipertensión arterial, el medicamento Vastpin está indicado para:

reducir el riesgo de infarto de miocardio;
reducir el riesgo de accidente cerebrovascular.

Para pacientes adultos con enfermedad coronaria clínicamente manifiesta, el medicamento está indicado para:

reducir el riesgo de infarto de miocardio no fatal;
reducir el riesgo de accidente cerebrovascular fatal y no fatal;
reducir el riesgo de procedimientos de revascularización;
reducir el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca congestiva;
reducir el riesgo de angina de pecho.

Hiperlipidemia

En adultos

Como complemento de la dieta, para reducir los niveles elevados de colesterol total, colesterol-LDL, apolipoproteína B y triglicéridos, así como para aumentar el nivel de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL-C) en pacientes con hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigota y no familiar) y dislipidemia mixta (tipos IIa e IIb según la clasificación de Fredrickson).
Como complemento de la dieta para el tratamiento de pacientes con niveles elevados de triglicéridos en suero (tipo IV según la clasificación de Fredrickson).
Para el tratamiento de pacientes con disbetalipoproteinemia primaria (tipo III según la clasificación de Fredrickson) cuando la adherencia a la dieta no es suficientemente eficaz.
Para reducir el colesterol total y el colesterol-LDL en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota, como complemento a otros métodos hipolipemiantes (por ejemplo, aféresis de LDL) o cuando tales métodos de tratamiento no están disponibles.

En niños

Como complemento de la dieta para reducir los niveles de colesterol total, colesterol-LDL y apolipoproteína B en niños de 10 a 17 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota, cuando tras una terapia dietética adecuada los resultados analíticos son:

a) colesterol-LDL persistente ≥ 190 mg/dl (4,91 mmol/l), o

b) colesterol-LDL ≥ 160 mg/dl (4,14 mmol/l) y

antecedentes familiares de enfermedad cardiovascular prematura, o
dos o más factores de riesgo adicionales de enfermedad cardiovascular presentes en el niño.

Contraindicaciones

Enfermedad hepática activa, que puede incluir elevación persistente de las transaminasas hepáticas de etiología desconocida.
Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de este medicamento.
Embarazo.
Lactancia.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones

Atorvastatina es sustrato del CYP3A4 y de transportadores (por ejemplo, OATP1B1/1B3, glucoproteína P (P-gp) o BCRP). La concentración plasmática de atorvastatina puede aumentar significativamente cuando se administra concomitantemente con inhibidores del CYP3A4 y de transportadores. En la tabla 3 se muestra una lista de medicamentos que pueden aumentar la exposición a atorvastatina y el riesgo de miopatía y rabdomiólisis cuando se administran simultáneamente, así como recomendaciones para el manejo y prevención de estos riesgos (ver secciones «Propiedades farmacológicas» y «Precauciones de uso»).

Tabla 3

Interacción con otros medicamentos que puede aumentar el riesgo de miopatía y rabdomiólisis durante el tratamiento con atorvastatina

Ciclosporina o gemfibrozilo
Impacto clínico	El nivel plasmático de atorvastatina aumentó significativamente con la administración concomitante de atorvastatina y ciclosporina, un inhibidor de CYP3A4 y OATP1B1 (ver sección «Propiedades farmacológicas»). La monoterapia con gemfibrozilo puede causar miopatía. Existe un riesgo aumentado de desarrollar miopatía y rabdomiólisis con la administración concomitante de ciclosporina o gemfibrozilo con atorvastatina.
Medidas	No se recomienda la administración concomitante de ciclosporina o gemfibrozilo con atorvastatina.
Medicamentos antivirales
Impacto clínico	El nivel plasmático de atorvastatina aumentó significativamente con la administración concomitante de atorvastatina con muchos medicamentos antivirales que son inhibidores de CYP3A4 y/o transportadores (por ejemplo, BCRP, OATP1B1/1B3, P-gp, MRP2 y/o OAT2) (ver sección «Propiedades farmacológicas»). Se han notificado casos de miopatía y rabdomiólisis con la administración concomitante de la combinación ledipasvir + sofosbuvir con atorvastatina.
Medidas	No se recomienda la administración concomitante de la combinación tipranavir + ritonavir o glecaprevir + pibrentasvir con atorvastatina. En pacientes que reciben lopinavir + ritonavir o simeprevir, se debe evaluar la relación beneficio/riesgo de su administración concomitante con atorvastatina. En pacientes que reciben saquinavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir + ritonavir, elbasvir + grazoprevir o letermovir, la dosis de atorvastatina no debe exceder los 20 mg. En pacientes que reciben nelfinavir, la dosis de atorvastatina no debe exceder los 40 mg (ver sección «Posología y forma de administración»). Se debe evaluar la relación beneficio/riesgo de la administración concomitante de la combinación ledipasvir + sofosbuvir con atorvastatina. Se debe controlar la presencia de signos y síntomas de miopatía en todos los pacientes, especialmente al inicio del tratamiento y durante el aumento de la dosis de cualquiera de los medicamentos.
Ejemplos	Tipranavir + ritonavir, glecaprevir + pibrentasvir, lopinavir + ritonavir, simeprevir, saquinavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir + ritonavir, elbasvir + grazoprevir, letermovir, nelfinavir y ledipasvir + sofosbuvir.
Algunos antifúngicos azólicos o antibióticos macrólidos
Impacto clínico	El nivel plasmático de atorvastatina aumentó significativamente con la administración concomitante del medicamento con ciertos antifúngicos azólicos o antibióticos macrólidos debido a la inhibición de CYP3A4 y/o de transportadores (ver sección «Propiedades farmacológicas»).
Medidas	En pacientes que reciben claritromicina o itraconazol, la dosis de atorvastatina no debe exceder los 20 mg (ver sección «Posología y forma de administración»). Se debe evaluar la relación beneficio/riesgo de la administración concomitante de ciertos antifúngicos azólicos o antibióticos macrólidos con atorvastatina. Se debe controlar la presencia de signos y síntomas de miopatía en todos los pacientes, especialmente al inicio del tratamiento y durante el aumento de la dosis de cualquiera de los medicamentos.
Ejemplos	Eritromicina, claritromicina, itraconazol, ketoconazol, posaconazol y voriconazol.
Niacina
Impacto clínico	Se han observado casos de miopatía y rabdomiólisis con la administración concomitante de dosis modificadoras de lípidos de niacina (>1 g/día de niacina) con atorvastatina.
Medidas	Se debe considerar si el beneficio de la administración concomitante de dosis modificadoras de lípidos de niacina con atorvastatina supera el riesgo aumentado de desarrollar miopatía y rabdomiólisis. Si se decide administrar ambos medicamentos concomitantemente, se debe observar la presencia de signos y síntomas de miopatía en los pacientes, especialmente al inicio del tratamiento y durante el aumento de la dosis de cualquiera de los medicamentos.
Fibratos (excepto gemfibrozilo)
Impacto clínico	La administración de fibratos como monoterapia puede provocar miopatía. El riesgo de desarrollar miopatía y rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante de fibratos con atorvastatina.
Medidas	Se debe considerar si el beneficio de la administración concomitante de fibratos con atorvastatina supera el riesgo aumentado de desarrollar miopatía y rabdomiólisis. Si se decide administrar ambos medicamentos concomitantemente, se debe observar la presencia de signos y síntomas de miopatía en los pacientes, especialmente al inicio del tratamiento y durante el aumento de la dosis de cualquiera de los medicamentos.
Colchicina
Impacto clínico	Se han observado casos de miopatía y rabdomiólisis con la administración concomitante de colchicina con atorvastatina.
Medidas	Se debe considerar la relación beneficio/riesgo de la administración concomitante de colchicina con atorvastatina. Si se decide administrar ambos medicamentos concomitantemente, se debe observar la presencia de signos y síntomas de miopatía en los pacientes, especialmente al inicio del tratamiento y durante el aumento de la dosis de cualquiera de los medicamentos.
Daptomicina
Impacto clínico	Se han observado casos de miopatía y/o rabdomiólisis con la administración concomitante de inhibidores de la HMG-CoA reductasa (por ejemplo, atorvastatina) con daptomicina.
Medidas	Si no puede evitarse la administración concomitante, se recomienda realizar un monitoreo clínico adecuado (ver sección «Precauciones de uso»).
Zumo de pomelo
Impacto clínico	El consumo de zumo de pomelo, especialmente en grandes cantidades (más de 1,2 litros al día), puede provocar un aumento de los niveles plasmáticos de atorvastatina y elevar el riesgo de desarrollar miopatía y rabdomiólisis.
Medidas	Se debe evitar el consumo de grandes cantidades de zumo de pomelo (más de 1,2 litros al día) durante el tratamiento con atorvastatina.

Tabla 4

Interacción con medicamentos que pueden reducir la exposición a la atorvastatina

Rifampicina
Impacto clínico	La administración concomitante de atorvastatina con rifampicina, un inductor del citocromo P450 3A4 y un inhibidor de OATP1B1, puede provocar una disminución inestable de la concentración plasmática de atorvastatina. Debido al mecanismo de doble interacción de la rifampicina, la administración retardada de atorvastatina tras la administración de rifampicina se ha asociado con una reducción significativa de la concentración plasmática de atorvastatina.
Medidas	Se recomienda la administración simultánea de atorvastatina y rifampicina.

Tabla 5

Influencia de la atorvastatina sobre otros medicamentos

Anticonceptivos orales
Impacto clínico	La administración concomitante de atorvastatina y anticonceptivos orales incrementa la concentración plasmática de noretisterona y etinilestradiol (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).
Medidas	Debe tenerse en cuenta este hecho al seleccionar un anticonceptivo oral para pacientes que toman atorvastatina.
Digoxina
Impacto clínico	Al administrar simultáneamente dosis múltiples de atorvastatina y digoxina, se incrementa la concentración plasmática en estado de equilibrio de digoxina (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).
Medidas	Debe controlarse adecuadamente el estado de los pacientes que toman digoxina.

Clorhidrato de diltiazem

La administración concomitante de atorvastatina (40 mg) y diltiazem (240 mg) se asocia con un aumento de la concentración plasmática de atorvastatina.

Cimetidina

En estudios realizados no se han observado signos de interacción entre atorvastatina y cimetidina.

Antiácidos

La administración oral concomitante de atorvastatina y una suspensión antiácida que contiene hidróxido de magnesio y aluminio se asocia con una reducción de aproximadamente el 35 % en la concentración plasmática de atorvastatina. No obstante, la actividad hipolipemiante de la atorvastatina no se modificó.

Colestipol

La concentración plasmática de atorvastatina fue menor (relación de concentración de atorvastatina 0,74) con la administración concomitante de atorvastatina y colestipol. Sin embargo, el efecto hipolipemiante de la combinación de atorvastatina y colestipol superó el efecto obtenido con la administración de cada uno de estos medicamentos por separado.

Azitromicina

La administración concomitante de atorvastatina (10 mg una vez al día) y azitromicina (500 mg una vez al día) no se asoció con cambios en la concentración plasmática de atorvastatina.

Inhibidores del transporte

Los inhibidores de las proteínas de transporte (por ejemplo, ciclosporina, letermovir) pueden aumentar el nivel de exposición sistémica a la atorvastatina (ver tabla 1). El impacto de la inhibición de las proteínas de transporte de acumulación en la concentración de atorvastatina en las células hepáticas no es conocido. Si no es posible evitar la administración concomitante de estos medicamentos, se recomienda reducir la dosis y realizar un monitoreo clínico de la eficacia de la atorvastatina (ver tabla 1).

Ezetimiba

La administración de ezetimiba como monoterapia se ha asociado con eventos relacionados con el sistema muscular, incluyendo rabdomiólisis. Por lo tanto, al administrar ezetimiba junto con atorvastatina, el riesgo de presentar estos eventos aumenta. Se recomienda realizar un adecuado monitoreo clínico en estos pacientes.

Ácido fusídico

La administración sistémica concomitante de ácido fusídico con estatinas puede aumentar el riesgo de desarrollar miopatía, incluyendo rabdomiólisis. El mecanismo de esta interacción (si es farmacodinámica, farmacocinética o ambas simultáneamente) no es conocido actualmente. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo algunos con desenlace letal) en pacientes que recibieron esta combinación de medicamentos.

Si es necesario el uso sistémico de ácido fusídico, se debe suspender la administración de atorvastatina durante todo el periodo de tratamiento con ácido fusídico (ver sección «Precauciones de uso»).

Otros medicamentos

Estudios clínicos han demostrado que la administración concomitante de atorvastatina con medicamentos antihipertensivos y su uso durante terapia de reemplazo estrogénico no se asoció con reacciones adversas clínicamente significativas. No se han realizado estudios de interacción con otros medicamentos.

Características de uso

Miopatía y rabdomiólisis

La atorvastatina puede provocar miopatía (dolor muscular, sensibilidad o debilidad combinada con elevación de la creatincinasa (CK) superior a 10 veces el límite superior normal (LSN)) y rabdomiólisis (con o sin insuficiencia renal aguda debido a mioglobinuria). Se han notificado casos raros de fallecimiento por rabdomiólisis con el uso de estatinas, incluyendo la atorvastatina.

Factores de riesgo de desarrollo de miopatía

Los factores de riesgo de desarrollo de miopatía incluyen edad de 65 años o más, hipotiroidismo no controlado, alteración de la función renal, uso concomitante con ciertos medicamentos y dosis elevadas de atorvastatina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Medidas para reducir o prevenir el riesgo de miopatía y rabdomiólisis

La exposición a atorvastatina puede aumentar por interacciones con otros medicamentos debido a la inhibición del enzima citocromo P450 3A4 (CYP3A4) y/o transportadores (por ejemplo, proteína de resistencia al cáncer de mama [BCRP], péptido transportador de aniones orgánicos [OATP1B1/OATP1B3] y P-gp), lo que conlleva un mayor riesgo de miopatía y rabdomiólisis. No se recomienda el uso concomitante de atorvastatina con ciclosporina, gemfibrozilo, combinaciones de tipranavir + ritonavir o glecaprevir + pibrentasvir. Se recomienda ajustar la dosis de atorvastatina en pacientes que toman ciertos antivirales, agentes antifúngicos azólicos o antibióticos macrólidos (véase la sección «Posología y forma de administración»). Se han notificado casos de miopatía/rabdomiólisis con el uso concomitante de atorvastatina y dosis lipomodificadoras (> 1 g/día) de niacina, fibratos, colchicina y combinación de ledipasvir + sofosbuvir. Debe evaluarse si el beneficio del uso de estos medicamentos supera el riesgo aumentado de miopatía y rabdomiólisis (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

No se recomienda el consumo concomitante de grandes cantidades de zumo de pomelo (más de 1,2 litros al día) en pacientes que toman atorvastatina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Debe suspenderse el tratamiento si se observa un aumento significativo de CK, se diagnostica miopatía o se sospecha su aparición. Los síntomas musculares y el aumento de CK desaparecen tras la suspensión de atorvastatina. Debe suspenderse temporalmente el tratamiento en pacientes con estado agudo o grave con alto riesgo de insuficiencia renal inducida por rabdomiólisis (por ejemplo, sepsis; shock; hipovolemia grave; cirugía mayor; trauma; alteraciones metabólicas, endocrinas o electrolíticas graves; epilepsia no controlada).

Debe informarse a los pacientes sobre el riesgo de miopatía y rabdomiólisis al inicio del tratamiento o al aumentar la dosis del medicamento. Se debe recomendar a los pacientes que informen inmediatamente sobre cualquier dolor muscular inexplicable, sensibilidad o debilidad, especialmente si se acompañan de malestar general o fiebre.

Miopatía necrotizante mediada por el sistema inmunitario

Se han notificado raramente casos de miopatía necrotizante mediada inmunológicamente (IMNM), una miopatía autoinmune asociada al uso de estatinas. La IMNM se caracteriza por debilidad muscular proximal y elevación persistente de la creatincinasa en suero sanguíneo, a pesar de la suspensión del tratamiento con estatinas; presencia de anticuerpos contra la HMG-CoA reductasa; biopsia muscular que muestra miopatía necrotizante y mejoría con el uso de inmunosupresores. Puede ser necesario realizar estudios neuromusculares y serológicos adicionales. Puede requerirse terapia inmunosupresora. Debe evaluarse cuidadosamente el riesgo de IMNM antes de iniciar otro estatina. Si se inicia tratamiento con otra estatina, debe monitorearse la aparición de signos y síntomas de IMNM.

En casos aislados se ha notificado que las estatinas pueden inducir miastenia gravis de novo o empeorar una miastenia gravis preexistente o miastenia ocular (véase la sección «Reacciones adversas»). En caso de empeoramiento de los síntomas, debe suspenderse el tratamiento. Se han notificado recidivas con la reutilización del mismo o de otro estatina.

Alteraciones de la función hepática

Se ha demostrado que las estatinas, al igual que otros agentes hipolipemiantes, se asocian con alteraciones bioquímicas de la función hepática. Un aumento persistente (más de 3 veces el LSN, ocurrido 2 veces o más) de las transaminasas séricas se observó en el 0,7 % de los pacientes que recibieron el medicamento en estudios clínicos. La frecuencia de estos desvíos fue del 0,2 %, 0,2 %, 0,6 % y 2,3 % para las dosis de 10, 20, 40 y 80 mg, respectivamente.

Durante los estudios clínicos del medicamento, un paciente desarrolló ictericia. Los aumentos de las pruebas funcionales hepáticas (PFH) en otros pacientes no estuvieron asociados con ictericia ni otros síntomas clínicos. Tras la reducción de la dosis, la interrupción temporal o la suspensión del tratamiento, los niveles de transaminasas volvieron a los valores previos al tratamiento o cercanos a ellos sin consecuencias negativas. De los 30 pacientes con aumento persistente de PFH, 18 continuaron el tratamiento con dosis reducidas.

Antes de iniciar el tratamiento, se recomienda obtener resultados de pruebas de enzimas hepáticos y repetirlas según necesidad clínica. Se han notificado raramente casos de insuficiencia hepática letal y no letal en pacientes que toman estatinas, incluyendo atorvastatina, tras la comercialización. En caso de lesión hepática grave con síntomas clínicos y/o hiperbilirrubinemia o ictericia durante el tratamiento, debe suspenderse inmediatamente. Si no se identifica una etiología alternativa, no debe reiniciarse el tratamiento.

El medicamento debe administrarse con precaución en pacientes con abuso de alcohol y/o antecedentes de enfermedad hepática. Está contraindicado en caso de enfermedad hepática activa o aumento persistente de transaminasas hepáticas de etiología desconocida (véase la sección «Contraindicaciones»).

Función endocrina

Se han notificado aumentos de HbA1c y de la concentración de glucosa sérica en ayunas con el uso de inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incluyendo este medicamento.

Las estatinas interfieren con la síntesis del colesterol y teóricamente podrían reducir la secreción de esteroides suprarrenales y/o esteroides gonadales. Estudios clínicos han demostrado que la atorvastatina no disminuye la concentración basal de cortisol plasmático ni afecta la reserva adrenal. El efecto de las estatinas sobre la fertilidad del esperma no ha sido suficientemente estudiado en pacientes. No se conoce el efecto del medicamento, ni si lo tiene, sobre el eje hipotálamo-hipófisis-gónadas en mujeres premenopáusicas. Debe tenerse precaución al usar concomitantemente este medicamento con fármacos que puedan reducir el nivel o la actividad de esteroides endógenos, como ketoconazol, espironolactona y cimetidina.

Uso de atorvastatina en pacientes con episodios recientes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio (AIT)

En un análisis post hoc del estudio SPARCL (Prevención de accidente cerebrovascular mediante reducción agresiva del colesterol), en el que se administró atorvastatina 80 mg frente a placebo a 4731 pacientes sin enfermedad coronaria isquémica y con antecedentes de accidente cerebrovascular o AIT en los últimos 6 meses, se observó una mayor frecuencia de accidente cerebrovascular hemorrágico en el grupo que recibió atorvastatina 80 mg en comparación con el grupo placebo (55 casos, 2,3 % en el grupo atorvastatina frente a 33 casos, 1,4 % en el grupo placebo; RR: 1,68, IC 95 %: 1,09, 2,59; p = 0,0168). La frecuencia de accidente cerebrovascular hemorrágico letal fue similar en ambos grupos de tratamiento (17 y 18 en los grupos atorvastatina y placebo, respectivamente). La frecuencia de accidente cerebrovascular hemorrágico no letal fue significativamente mayor en el grupo que recibió atorvastatina (38, 1,6 %) en comparación con el grupo placebo (16, 0,7 %). Algunas características basales, incluyendo antecedentes de accidente cerebrovascular hemorrágico o lacunar al inicio del estudio, se asociaron con mayor frecuencia de accidente cerebrovascular hemorrágico en el grupo atorvastatina (véase la sección «Reacciones adversas»).

De los 39828 pacientes que recibieron atorvastatina en estudios clínicos, 15813 (40 %) tenían 65 años o más, y 2800 (7 %) tenían 75 años o más. No se observaron diferencias generales en la seguridad y eficacia del medicamento entre estos pacientes y los más jóvenes, ni diferencias en la respuesta al tratamiento según la experiencia clínica, aunque no puede descartarse una mayor sensibilidad en algunos pacientes mayores. Dado que la edad avanzada (más de 65 años) es un factor de predisposición a miopatía, debe administrarse el medicamento con precaución en pacientes de edad avanzada.

Insuficiencia hepática

La atorvastatina está contraindicada en pacientes con enfermedad hepática activa, incluyendo aumento persistente de transaminasas hepáticas de etiología desconocida (véanse las secciones «Propiedades farmacológicas» y «Contraindicaciones»).

Antes de iniciar el tratamiento

La atorvastatina debe administrarse con precaución en pacientes con predisposición a rabdomiólisis. Antes de iniciar el tratamiento con estatinas en pacientes con predisposición a rabdomiólisis, debe determinarse el nivel de CK en caso de:

alteración de la función renal;
hipofunción tiroidea;
trastornos musculares hereditarios en antecedentes familiares o personales;
antecedentes previos de toxicidad muscular por estatinas o fibratos;
antecedentes previos de enfermedad hepática y/o abuso de alcohol.

Para pacientes de edad avanzada (70 años o más), la necesidad de estas medidas debe evaluarse considerando la presencia de otros factores de predisposición a rabdomiólisis.

El aumento de la concentración del medicamento en plasma es posible, especialmente por interacciones (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción») y en poblaciones de pacientes especiales (véase la sección «Propiedades farmacológicas»), incluyendo pacientes con enfermedades hereditarias.

En tales casos, se recomienda evaluar la relación riesgo-beneficio esperado del tratamiento y realizar monitoreo clínico. Si antes del inicio del tratamiento el nivel de CK está significativamente elevado (más de 5 veces el LSN), no debe iniciarse el tratamiento.

Medición del nivel de creatincinasa

El nivel de CK no debe determinarse tras ejercicio físico intenso ni en presencia de otras causas posibles de elevación de CK, ya que esto podría dificultar la interpretación de los resultados. Si al inicio se observa un aumento significativo de CK (más de 5 veces el LSN), debe repetirse la determinación tras 5-7 días para confirmar el resultado.

Durante el tratamiento

Los pacientes deben saber que deben informar inmediatamente sobre aparición de dolor muscular, calambres o debilidad, especialmente si se acompañan de malestar general o fiebre.

Si aparecen estos síntomas durante el tratamiento con atorvastatina, debe determinarse el nivel de CK en el paciente. Si el nivel de CK está significativamente elevado (más de 5 veces el LSN), debe suspenderse el tratamiento.

Debe considerarse la suspensión del tratamiento si el aumento de CK no supera 5 veces el LSN, pero los síntomas musculares son graves y causan malestar diario.

Tras la desaparición de los síntomas y la normalización del nivel de CK, puede considerarse la posibilidad de reiniciar el tratamiento con atorvastatina o comenzar con otra estatina, usando la dosis mínima posible y con estrecha vigilancia del paciente.

Debe suspenderse el tratamiento con atorvastatina si se observa un aumento clínicamente significativo del nivel de CK (más de 10 veces el LSN) o se diagnostica o sospecha rabdomiólisis.

Uso concomitante con otros medicamentos

El riesgo de rabdomiólisis aumenta con el uso concomitante de atorvastatina y ciertos medicamentos que pueden aumentar su concentración plasmática. Ejemplos incluyen inhibidores potentes del CYP3A4 o proteínas transportadoras: ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, letirmovir e inhibidores de proteasa del VIH, incluyendo ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir. El riesgo de miopatías también aumenta con el uso concomitante de gemfibrozilo y otros derivados del ácido fíbrico, boceprevir, eritromicina, niacina, ezetimiba, telaprevir o combinación telaprevir/ritonavir. Si es posible, deben usarse otros medicamentos (que no interactúen con atorvastatina) en lugar de los mencionados.

Si es necesario el tratamiento concomitante con atorvastatina y los medicamentos mencionados, debe evaluarse cuidadosamente el beneficio frente al riesgo. Si los pacientes toman medicamentos que aumentan la concentración plasmática de atorvastatina, se recomienda reducir la dosis de atorvastatina a la mínima. Además, al usar inhibidores potentes del CYP3A4, debe considerarse una dosis inicial más baja de atorvastatina. También se recomienda un monitoreo clínico adecuado de estos pacientes.

No debe administrarse atorvastatina concomitantemente con ácido fusídico sistémico, ni dentro de los 7 días posteriores a la suspensión del ácido fusídico. En pacientes que requieran ácido fusídico sistémico, debe suspenderse el tratamiento con estatinas durante todo el periodo de uso del ácido fusídico. Se han notificado casos de rabdomiólisis, incluyendo fatales, en pacientes que recibieron ácido fusídico y estatinas en combinación (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»). Debe recomendarse al paciente que busque atención médica inmediata si presenta síntomas de debilidad, dolor o sensibilidad muscular.

El tratamiento con estatinas puede reanudarse 7 días después de la última dosis de ácido fusídico.

En circunstancias excepcionales, cuando se requiera el uso sistémico prolongado de ácido fusídico, por ejemplo para tratar infecciones graves, la necesidad de uso concomitante del medicamento y ácido fusídico debe evaluarse individualmente y bajo estricta vigilancia médica.

El riesgo de miopatía y/o rabdomiólisis puede aumentar con el uso concomitante de inhibidores de la HMG-CoA reductasa (por ejemplo, atorvastatina) y daptomicina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»). Debe considerarse la posibilidad de suspensión temporal del medicamento en pacientes que toman daptomicina, a menos que el beneficio supere el riesgo. Si no puede evitarse el uso concomitante, debe controlarse el nivel de CK 2-3 veces por semana, y los pacientes deben estar bajo estrecha vigilancia para detectar signos o síntomas de miopatía.

Enfermedad pulmonar intersticial

Se han descrito casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial con el uso de ciertas estatinas (especialmente con tratamiento prolongado). Los síntomas incluyen disnea, tos no productiva y deterioro general del estado (fatiga, pérdida de peso y fiebre). Si se sospecha enfermedad pulmonar intersticial, debe suspenderse el tratamiento con estatinas.

Excipientes

El medicamento contiene lactosa. No debe administrarse a pacientes con enfermedades hereditarias raras de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa.

La terapia con medicamentos lipomodificadores debe ser parte de un tratamiento integral en pacientes con alto riesgo de enfermedades ateroscleróticas vasculares por hipercolesterolemia. La terapia farmacológica se recomienda como complemento de la dieta cuando los resultados de la dieta restrictiva en grasas saturadas y colesterol, así como otras medidas no farmacológicas, son insuficientes. En pacientes con enfermedad coronaria isquémica o múltiples factores de riesgo de enfermedad coronaria isquémica, puede iniciarse el medicamento simultáneamente con la dieta.

Limitaciones de uso

No se ha estudiado la atorvastatina en condiciones en las que la alteración lipoproteica principal fue el aumento de quilomicrones (tipos I y V según la clasificación de Fredrickson).

Uso durante el embarazo o la lactancia

Embarazo

Evaluación de riesgos

La atorvastatina está contraindicada en mujeres embarazadas, ya que no se ha establecido su seguridad durante el embarazo y no hay beneficio claro del uso de medicamentos hipolipemiantes durante esta etapa. Dado que los inhibidores de la HMG-CoA reductasa reducen la síntesis de colesterol y posiblemente la de otras sustancias biológicamente activas derivadas del colesterol, la atorvastatina podría afectar negativamente al feto. Debe suspenderse el tratamiento tan pronto como se confirme el embarazo (véase la sección «Contraindicaciones»).

El riesgo basal estimado de malformaciones congénitas graves y abortos espontáneos en esta población no se conoce. En la población general de EE. UU., el riesgo basal estimado de malformaciones congénitas graves y abortos espontáneos en embarazos clínicamente reconocidos es del 2-4 % y 15-20 %, respectivamente.

Anticoncepción

La atorvastatina puede dañar al feto si se administra durante el embarazo. Las mujeres en edad fértil deben informarse sobre la necesidad de usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con este medicamento.

Datos clínicos

Datos limitados publicados de estudios observacionales, metaanálisis y casos clínicos sobre el uso de atorvastatina cálcica no han mostrado aumento del riesgo de malformaciones congénitas graves ni abortos espontáneos.

Se han notificado raramente anomalías congénitas tras exposición intrauterina a otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Un estudio prospectivo de aproximadamente 100 embarazos en mujeres tratadas con simvastatina o lovastatina mostró que las tasas de anomalías congénitas, abortos espontáneos y muertes fetales/intrauterinas no excedieron las esperadas en la población general. El número de casos es suficiente para descartar un aumento ≥ 3-4 veces de anomalías congénitas en comparación con la tasa basal. En el 89 % de las embarazadas seguidas prospectivamente, el tratamiento comenzó antes del embarazo y se suspendió durante el primer trimestre tras detectar el embarazo.

Período de lactancia

La atorvastatina está contraindicada durante la lactancia. No hay información sobre el efecto de la atorvastatina en el lactante o en la lactancia. No se sabe si la atorvastatina pasa a la leche materna, aunque se ha demostrado que otro medicamento de esta clase pasa a la leche materna; la atorvastatina está presente en la leche de ratas. Dado que las estatinas pueden provocar reacciones adversas graves en lactantes amamantados, las mujeres que requieran tratamiento con este medicamento no deben amamantar (véase la sección «Contraindicaciones»).

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria

El medicamento tiene un efecto muy leve sobre la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis

Hiperlipidemia y dislipidemia mixta

La dosis inicial recomendada de atorvastatina es de 10 o 20 mg una vez al día. En pacientes que requieran una reducción considerable del colesterol-LDL (más del 45 %), el tratamiento puede iniciarse con una dosis de 40 mg una vez al día. El rango de dosis del medicamento oscila entre 10 y 80 mg una vez al día. El medicamento puede administrarse en una dosis única a cualquier hora del día, independientemente de la ingestión de alimentos. La dosis inicial y de mantenimiento debe ajustarse individualmente según el objetivo terapéutico y la respuesta del paciente. Tras el inicio del tratamiento y/o tras el ajuste de la dosis, se deben analizar los niveles de lípidos entre 2 y 4 semanas después y ajustar la dosis en consecuencia.

Hipercolesterolemia familiar heterocigota en pacientes pediátricos (de 10 a 17 años de edad)

La dosis inicial recomendada del medicamento es de 10 mg/día. El rango habitual de dosis es de 10 a 20 mg por vía oral una vez al día. Las dosis deben ajustarse individualmente según el objetivo terapéutico. El ajuste de la dosis debe realizarse con intervalos de 4 semanas o más.

Hipercolesterolemia familiar homocigota

La dosis del medicamento en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota oscila entre 10 y 80 mg al día. El medicamento debe utilizarse como complemento a otros métodos hipolipemiantes (por ejemplo, aféresis de LDL) o cuando dichos métodos no estén disponibles.

Tratamiento hipolipemiante combinado

La atorvastatina puede administrarse junto con secuestrantes de ácidos biliares. La combinación de inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas) y fibratos debe administrarse generalmente con precaución (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»).

Dosis en pacientes con alteración de la función renal

La enfermedad renal no afecta ni la concentración plasmática ni la reducción del colesterol-LDL con la administración del medicamento; por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en pacientes con alteración de la función renal (ver secciones «Propiedades farmacológicas» y «Precauciones de uso»).

Dosis en pacientes que toman ciclosporina, claritromicina, itraconazol, letermovir u otros inhibidores de proteasas

Debe evitarse el uso de atorvastatina en pacientes que toman ciclosporina o el inhibidor de proteasa del VIH tipranavir + ritonavir, o el inhibidor de proteasa del virus de la hepatitis C glecaprevir + pibrentasvir, o letermovir en combinación con ciclosporina. En pacientes con VIH que toman lopinavir + ritonavir, la atorvastatina debe administrarse en la dosis mínima necesaria. En pacientes que toman claritromicina, itraconazol, elbasvir + grazoprevir, o en pacientes con VIH que toman combinaciones de saquinavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir + ritonavir o letermovir, la dosis terapéutica del medicamento debe limitarse a 20 mg, y se recomienda realizar un seguimiento clínico adecuado para asegurar el uso de la dosis mínima necesaria de atorvastatina. En pacientes que toman el inhibidor de proteasa del VIH nelfinavir, el tratamiento con el medicamento debe limitarse a una dosis de 40 mg (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»).

Niños

Hipercolesterolemia familiar heterocigota

La seguridad y eficacia del uso de atorvastatina han sido establecidas en niños de 10 a 17 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota, como complemento a la dieta para reducir el colesterol total, el colesterol-LDL y el nivel de apolipoproteína B, cuando tras un intento adecuado de tratamiento dietético se observan:

Colesterol-LDL ≥ 190 mg/dl (4,91 mmol/l) o
Colesterol-LDL ≥ 160 mg/dl (4,14 mmol/l) y

o antecedentes familiares de hipercolesterolemia familiar o enfermedad cardiovascular prematura en parientes de primer o segundo grado, o

o presencia de dos o más factores de riesgo cardiovascular adicionales.

La indicación para el uso de atorvastatina ha sido confirmada basándose en estudios:

Estudio clínico aleatorizado con placebo de 6 meses de duración con 187 niños y adolescentes (después del inicio de la menarquia) de 10 a 17 años de edad. Los pacientes que recibieron tratamiento con atorvastatina en dosis de 10 mg o 20 mg diarios tuvieron un perfil de reacciones adversas generalmente similar al de los pacientes que recibieron placebo. En este estudio controlado y limitado, no se observó un efecto significativo del medicamento sobre el crecimiento ni sobre la maduración sexual en niños ni sobre la duración del ciclo menstrual en niñas.
Estudio abierto no controlado de tres años con 163 niños de 10 a 15 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota, en los que se ajustó la dosis para alcanzar un nivel objetivo de colesterol-LDL < 130 mg/dl (3,36 mmol/l). La seguridad y eficacia de atorvastatina en la reducción del colesterol-LDL generalmente fueron comparables a las observadas en pacientes adultos, a pesar de las limitaciones del diseño de un estudio no controlado.

Es necesario asesorar a las niñas tras el inicio de la menarquia sobre métodos anticonceptivos, si es apropiado para la paciente.

No se ha establecido la eficacia a largo plazo del tratamiento con atorvastatina iniciado en la infancia para reducir la morbilidad y mortalidad en la edad adulta.

La seguridad y eficacia del tratamiento con atorvastatina no han sido establecidas en niños menores de 10 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota.

Hipercolesterolemia familiar homocigota

La eficacia clínica del medicamento en dosis de hasta 80 mg/día durante 1 año fue evaluada en un estudio no controlado en 8 niños con hipercolesterolemia familiar homocigota.

Sobredosis

No existe un tratamiento específico para la sobredosis con este medicamento. En caso de sobredosis, el paciente debe tratarse sintomáticamente y, si es necesario, aplicar medidas de soporte. Debido al alto grado de unión del medicamento a las proteínas plasmáticas, no se espera un aumento significativo del aclaramiento de atorvastatina mediante hemodiálisis.

Reacciones adversas

Dado que los estudios clínicos se realizan en condiciones ampliamente variables, la frecuencia de reacciones adversas observadas durante los estudios clínicos de un medicamento no puede compararse directamente con las tasas obtenidas en estudios clínicos de otros medicamentos, y pueden no reflejar las tasas de frecuencia observadas en la práctica clínica.

En la base de datos de estudios clínicos controlados con placebo de atorvastatina, entre 16066 pacientes (8755 recibieron atorvastatina y 7311 recibieron placebo; rango de edad de 10 a 93 años, 39 % mujeres, 91 % raza caucásica, 3 % raza afrodescendiente, 2 % raza asiática, 4 % otras razas), con una mediana de tratamiento de 53 semanas, el 9,7 % de los pacientes que recibieron atorvastatina y el 9,5 % de los pacientes que recibieron placebo interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas, independientemente de la relación causal con el fármaco. Las cinco reacciones adversas más frecuentes en pacientes que recibieron tratamiento con atorvastatina que condujeron a la interrupción del tratamiento y que ocurrieron con una frecuencia mayor que en el grupo placebo fueron: mialgia (0,7 %), diarrea (0,5 %), náuseas (0,4 %), aumento de alanina aminotransferasa (ALT) (0,4 %) y aumento de enzimas hepáticas (0,4 %).

En los pacientes que recibieron tratamiento con atorvastatina en estudios controlados con placebo (n = 8755), las reacciones adversas más frecuentes observadas (frecuencia de casos del 2 % o más y superior a la del grupo placebo), independientemente de la relación causal, fueron: nasofaringitis (8,3 %), artralgia (6,9 %), diarrea (6,8 %), dolor en las extremidades (6,0 %) e infección del tracto urinario (5,7 %).

En la tabla 4 se resume la frecuencia de reacciones adversas clínicas, independientemente de la relación causal, registradas en al menos el 2 % de los pacientes y con una frecuencia superior a la del grupo placebo, en pacientes que recibieron atorvastatina (n = 8755), según datos de 17 estudios controlados con placebo.

Tabla 6
Reacciones adversas clínicas que ocurrieron en un 2 % o más de los pacientes que recibieron tratamiento con cualquier dosis de atorvastatina y con una frecuencia superior a la del grupo placebo, independientemente de la relación causal (% de pacientes).

Reacción adversa*	Cualquier dosis N = 8755	10 mg N = 3908	20 mg N = 188	40 mg N = 604	80 mg N = 4055	Placebo N = 7311
Nasofaringitis	8,3	12,9	5,3	7	4,2	8,2
Artalgia	6,9	8,9	11,7	10,6	4,3	6,5
Diárea	6,8	7,3	6,4	14,1	5,2	6,3
Dolor en extremidades	6	8,5	3,7	9,3	3,1	5,9
Infección del tracto urinario	5,7	6,9	6,4	8	4,1	5,6
Dispepsia	4,7	5,9	3,2	6	3,3	4,3
Náuseas	4	3,7	3,7	7,1	3,8	3,5
Dolor músculo-esquelético	3,8	5,2	3,2	5,1	2,3	3,6
Calambres musculares	3,6	4,6	4,8	5,1	2,4	3
Mialgia	3,5	3,6	5,9	8,4	2,7	3,1
Insomnio	3	2,8	1,1	5,3	2,8	2,9
Dolor faringolaringeo	2,3	3,9	1,6	2,8	0,7	2,1

* Reacción adversa > 2 % en cualquier dosis superior a la del grupo placebo.

Otras reacciones adversas notificadas durante estudios controlados con placebo incluyen:

trastornos generales: sensación de malestar, pirexia;

del sistema digestivo: molestias gastrointestinales, eructos, flatulencia, hepatitis, colestasis;

del sistema musculoesquelético: dolor musculoesquelético, fatiga muscular, dolor en el cuello, hinchazón articular, tendinopatía (a veces complicada por rotura del tendón);

del metabolismo y nutrición: aumento de transaminasas, alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas, aumento de la fosfatasa alcalina en sangre, aumento de la actividad de la creatinfosfocinasa, hiperglucemia;

del sistema nervioso: pesadillas intensas;

del sistema respiratorio: epistaxis;

de la piel y sus anexos: urticaria;

de los órganos de la visión: visión borrosa, trastornos visuales;

de los órganos auditivos y del equilibrio: acúfenos;

del sistema urinario y reproductivo: leucocituria;

del sistema reproductivo y glándulas mamarias: ginecomastia.

La frecuencia de aparición de reacciones adversas se determinó de la siguiente manera: frecuente (> 1/100, < 1/10); poco frecuente (> 1/1000, < 1/100); rara (> 1/10000, < 1/1000); muy rara (< 1/10000); frecuencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles).

Del sistema nervioso: frecuente – cefalea; poco frecuente – vértigo, parestesia, hipoestesia, disgeusia, amnesia; rara – neuropatía periférica; frecuencia desconocida – miastenia gravis.

Del sistema vascular: rara – vasculitis.

Del tracto gastrointestinal: frecuente – estreñimiento; poco frecuente – pancreatitis, vómitos.

Del sistema musculoesquelético y tejido conjuntivo: frecuente – dolor articular, dolor de espalda; rara – miopatía, miositis, rabdomiólisis.

Trastornos generales: poco frecuente – astenia, dolor torácico, edema periférico, fatiga.

Trastornos del metabolismo y nutrición: poco frecuente – hipoglucemia, aumento de peso, anorexia.

Trastornos hepáticos y de la vesícula biliar: muy rara – insuficiencia hepática.

De la piel y tejido conjuntivo: poco frecuente – erupciones cutáneas, prurito, alopecia; rara – angioedema, dermatitis ampollar (incluida eritema multiforme), síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica y reacción liquenoide inducida por fármacos.

Del sistema respiratorio, tórax y mediastino: frecuente – dolor de garganta y faringe.

Del sistema sanguíneo y linfático: rara – trombocitopenia.

Del sistema inmunitario: frecuente – reacciones alérgicas; muy rara – anafilaxia.

De los órganos de la visión: poco frecuente – visión turbia; frecuencia desconocida – miastenia ocular.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: frecuente – alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas, aumento de la actividad de la creatinfosfocinasa en sangre; poco frecuente – resultado positivo en el análisis de leucocitos en orina.

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, en pacientes que tomaron atorvastatina se observó aumento de la actividad de las transaminasas en el suero. Estos cambios fueron generalmente leves, transitorios y no requirieron intervención ni tratamiento. El aumento clínicamente significativo de la actividad de las transaminasas en suero (más de 3 veces por encima del límite superior de la normalidad [LSN]) se observó en el 0,8 % de los pacientes que tomaron atorvastatina. Este aumento mostró un carácter dependiente de la dosis y fue reversible en todos los pacientes.

En el 2,5 % de los pacientes que tomaron atorvastatina se observó un aumento de la actividad de la CK en suero superior a 3 veces el LSN. Esto concuerda con las observaciones durante el uso de otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa en estudios clínicos. En el 0,4 % de los pacientes que recibieron atorvastatina se observó un nivel superior a 10 veces el LSN.

Reacciones adversas observadas durante estudios clínicos: infección del tracto urinario, diabetes mellitus, accidente cerebrovascular.

En el estudio ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), que incluyó 10305 participantes (rango de edad 40-80 años, 19 % mujeres; 94,6 % de raza caucásica, 2,6 % de raza afrodescendiente, 1,5 % de origen surasiático y 1,3 % de origen mixto/otros), que recibieron tratamiento con atorvastatina 10 mg diarios (n = 5168) o placebo (n = 5137), el perfil de seguridad y tolerabilidad del medicamento en los pacientes que recibieron atorvastatina fue comparable al del grupo placebo durante un período de seguimiento con mediana de 3,3 años.

En el estudio CARDS (Estudio Colaborativo de Atorvastatina en Diabetes), que incluyó 2838 pacientes (rango de edad 39-77 años, 32 % mujeres; 94,3 % de raza caucásica, 2,4 % de origen surasiático, 2,3 % de origen afrocaribeño y 1 % de otros) con diabetes mellitus tipo II que recibieron atorvastatina 10 mg/día (n = 1428) o placebo (n = 1410), no se observó diferencia en la frecuencia general de reacciones adversas ni en reacciones adversas graves entre los grupos de tratamiento durante un período de seguimiento con mediana de 3,9 años. No se notificaron casos de rabdomiólisis.

En el estudio TNT (Treating to New Targets Study), que incluyó 10001 pacientes (rango de edad 29-78 años, 19 % mujeres; 94,1 % de raza caucásica, 2,9 % de raza afrodescendiente, 1,0 % de raza mongoloide y 2,0 % de otros) con enfermedad coronaria clínicamente evidente, que recibieron atorvastatina 10 mg/día (n = 5006) o atorvastatina 80 mg/día (n = 4995), se observaron más reacciones adversas graves y casos de interrupción del tratamiento por reacciones adversas en el grupo que recibió dosis altas de atorvastatina (92; 1,8 %; 497; 9,9 %, respectivamente), en comparación con el grupo que recibió dosis bajas (69; 1,4 %; 404; 8,1 %, respectivamente), durante un período de seguimiento con mediana de 4,9 años. El aumento persistente de transaminasas (3 veces o más por encima del LSN, en dos ocasiones separadas entre 4 y 10 días) se observó en 62 (1,3 %) personas que tomaron atorvastatina 80 mg y en 9 (0,2 %) personas que tomaron atorvastatina 10 mg. El aumento del nivel de CK (10 veces o más por encima del LSN) fue generalmente bajo, pero más alto en el grupo que recibió dosis altas de atorvastatina (13; 0,3 %), en comparación con el grupo de dosis bajas (6; 0,1 %).

En el estudio IDEAL (Incremental Decrease in Endpoints through Aggressive Lipid Lowering Study), que incluyó 8888 pacientes (rango de edad 26-80 años, 19 % mujeres; 99,3 % de raza caucásica, 0,4 % de raza mongoloide, 0,3 % de raza afrodescendiente y 0,04 % de otros), que recibieron atorvastatina 80 mg/día (n = 4439) o simvastatina 20-40 mg/día (n = 4449), no se observó diferencia en la frecuencia general de reacciones adversas ni en reacciones adversas graves entre los grupos de tratamiento durante un período de seguimiento con mediana de 4,8 años.

En el estudio SPARCL (Prevención de Accidente Cerebrovascular mediante Reducción Agresiva de Colesterol), que incluyó 4731 pacientes (rango de edad 21-92 años, 40 % mujeres; 93,3 % de raza caucásica, 3,0 % de raza afrodescendiente, 0,6 % de raza mongoloide y 3,1 % de otros) sin enfermedad coronaria clínicamente evidente, pero con antecedentes de accidente cerebrovascular o AIT en los últimos 6 meses, que recibieron atorvastatina 80 mg (n = 2365) o placebo (n = 2366), durante un período de seguimiento con mediana de 4,9 años se observó una mayor frecuencia de casos de aumento persistente de transaminasas hepáticas (3 veces o más por encima del LSN, en dos ocasiones separadas entre 4 y 10 días) en el grupo que recibió atorvastatina (0,9 %), en comparación con el grupo placebo (0,1 %). Los casos de aumento de CK (10 veces por encima del LSN) fueron raros, pero más frecuentes en el grupo que recibió atorvastatina (0,1 %) que en el grupo placebo (0,0 %). La diabetes mellitus se registró como reacción adversa en 144 pacientes (6,1 %) del grupo que recibió atorvastatina y en 89 pacientes (3,8 %) del grupo placebo (ver sección «Instrucciones de uso»).

En un análisis post-hoc se demostró que atorvastatina 80 mg redujo la frecuencia de accidente cerebrovascular isquémico (218 de 2365, 9,2 % frente a 274 de 2366, 11,6 %) y aumentó la frecuencia de accidente cerebrovascular hemorrágico (55 de 2365, 2,3 % frente a 33 de 2366, 1,4 %) en comparación con placebo. La frecuencia de accidente cerebrovascular hemorrágico letal fue similar entre los grupos (17 casos en el grupo atorvastatina frente a 18 en el grupo placebo). La frecuencia de accidente cerebrovascular hemorrágico no letal fue significativamente mayor en el grupo que recibió atorvastatina (38 casos) en comparación con el grupo placebo (16 casos). Se encontró que los pacientes que ingresaron al estudio con antecedentes de accidente cerebrovascular hemorrágico tuvieron un riesgo aumentado de accidente cerebrovascular hemorrágico (7 (16 %) en el grupo atorvastatina frente a 2 (4 %) en el grupo placebo).

No se observaron diferencias significativas entre los grupos de tratamiento respecto a la mortalidad por todas las causas: 216 (9,1 %) en el grupo que recibió atorvastatina 80 mg/día frente a 211 (8,9 %) en el grupo placebo. La proporción de pacientes fallecidos por causas cardiovasculares fue numéricamente menor en el grupo que recibió atorvastatina 80 mg (3,3 %) que en el grupo placebo (4,1 %). La proporción de pacientes fallecidos por causas no cardiovasculares fue numéricamente mayor en el grupo que recibió atorvastatina 80 mg (5,0 %) que en el grupo placebo (4,0 %).

Reacciones adversas durante estudios clínicos de atorvastatina en niños

Durante un estudio controlado de 26 semanas en niños y niñas posmenarquiales con hipercolesterolemia familiar heterocigota (de 10 a 17 años) (n = 140, 31 % mujeres; 92 % de raza caucásica, 1,6 % de raza afrodescendiente, 1,6 % de raza mongoloide y 4,8 % de otros grupos étnicos), el perfil de seguridad y tolerabilidad del medicamento en dosis de 10 a 20 mg/día como complemento de la dieta para reducir el colesterol total, el colesterol LDL y la apolipoproteína B fue generalmente similar al del grupo placebo.

Experiencia poscomercialización del medicamento

Durante el uso poscomercialización de atorvastatina se han identificado las siguientes reacciones adversas. Dado que estos informes se realizan de forma voluntaria desde una población de tamaño desconocido, no siempre es posible estimar su frecuencia de forma fiable ni establecer una relación causal con el uso del medicamento.

Entre las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento con atorvastatina notificadas tras la comercialización del medicamento, independientemente de la evaluación de la relación causal, se incluyen: anafilaxia, angioedema, erupciones ampollares (incluida eritema multiforme exudativo, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica), rabdomiólisis, miositis, fatiga aumentada, rotura de tendón, insuficiencia hepática letal y no letal, vértigo, depresión, neuropatía periférica, pancreatitis y enfermedad pulmonar intersticial.

Se han recibido informes raros de casos de miopatía necrotizante inmunomediada asociada al uso de estatinas (ver sección «Instrucciones de uso»).

Se han recibido informes poscomercialización raros sobre trastornos cognitivos (como pérdida de memoria, amnesia, alteración de la memoria, confusión mental) asociados al uso de estatinas. Estos trastornos cognitivos se han notificado con todas las estatinas. En general, no se consideraron reacciones adversas graves, fueron reversibles tras la interrupción del tratamiento con estatinas, presentaron tiempos variables hasta la aparición (de 1 día a varios años) y desaparición (la mediana de duración fue de 3 semanas).

Durante el uso de ciertas estatinas se han descrito reacciones adversas como trastorno de la función sexual; casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente durante tratamientos a largo plazo.

Reacciones adversas notificadas durante la vigilancia poscomercialización

Del sistema sanguíneo y linfático: trombocitopenia.

Del sistema inmunitario: reacciones alérgicas, anafilaxia (incluido shock anafiláctico).

Trastornos del metabolismo y nutrición: aumento de peso.

Del sistema nervioso: cefalea, hipoestesia, disgeusia.

Del tracto gastrointestinal: dolor abdominal.

Del oído y laberinto: acúfenos.

De la piel y tejido subcutáneo: urticaria.

Del sistema musculoesquelético y tejido conjuntivo: artralgia, dolor de espalda.

Trastornos generales: dolor torácico, edema periférico, malestar, fatiga.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: aumento de la actividad de alanina aminotransferasa, aumento de la actividad de creatinfosfocinasa en sangre.

Notificación de reacciones adversas no deseadas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el monitoreo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre cualquier caso sospechoso de reacción adversa y falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación

Conservar a una temperatura no superior a 30 °C. Conservar en un lugar protegido de la luz y la humedad. Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase

10 comprimidos por blíster; 10 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. bajo receta médica.

Fabricante

Pinnacle Life Science Private Limited.

Dirección del fabricante y lugar de actividad

Hasra No 1328-1330, Village-Manpura, Tehsil-Baddi, District-Solan, Himachal Pradesh - 174101, India.

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