INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO TRIVERAM® 10 mg/5 mg/5 mg (TRIVERAM® 10 mg/5 mg/5 mg) TRIVERAM® 20 mg/5 mg/5 mg (TRIVERAM® 20 mg/5 mg/5 mg) TRIVERAM® 20 mg/10 mg/5 mg (TRIVERAM® 20 mg/10 mg/5 mg) TRIVERAM® 20 mg/10 mg/10 mg (TRIVERAM® 20 mg/10 mg/10 mg) TRIVERAM® 40 mg/10 mg/10 mg (TRIVERAM® 40 mg/10 mg/10 mg)

Composición:

Principios activos: atorvastatina, perindopril, amlodipino;

TRIVERAM® 10 mg/5 mg/5 mg: 1 comprimido contiene: 10,82 mg de atorvastatina cálcica trihidrato, equivalente a 10 mg de atorvastatina; 5 mg de perindopril arginina, equivalente a 3,40 mg de perindopril, y 6,935 mg de amlodipino besilato, equivalente a 5 mg de amlodipino;

TRIVERAM® 20 mg/5 mg/5 mg: 1 comprimido contiene: 21,64 mg de atorvastatina cálcica trihidrato, equivalente a 20 mg de atorvastatina; 5 mg de perindopril arginina, equivalente a 3,40 mg de perindopril, y 6,935 mg de amlodipino besilato, equivalente a 5 mg de amlodipino;

TRIVERAM® 20 mg/10 mg/5 mg: 1 comprimido contiene: 21,64 mg de atorvastatina cálcica trihidrato, equivalente a 20 mg de atorvastatina; 10 mg de perindopril arginina, equivalente a 6,79 mg de perindopril, y 6,935 mg de amlodipino besilato, equivalente a 5 mg de amlodipino;

TRIVERAM® 20 mg/10 mg/10 mg: 1 comprimido contiene: 21,64 mg de atorvastatina cálcica trihidrato, equivalente a 20 mg de atorvastatina; 10 mg de perindopril arginina, equivalente a 6,79 mg de perindopril, y 13,87 mg de amlodipino besilato, equivalente a 10 mg de amlodipino;

TRIVERAM® 40 mg/10 mg/10 mg: 1 comprimido contiene: 43,28 mg de atorvastatina cálcica trihidrato, equivalente a 40 mg de atorvastatina; 10 mg de perindopril arginina, equivalente a 6,79 mg de perindopril, y 13,87 mg de amlodipino besilato, equivalente a 10 mg de amlodipino;

Excipientes: carbonato cálcico (E170); lactosa monohidrato; celulosa microcristalina; croscarmelosa sódica; hidroxipropilcelulosa; maltodextrina; estearato magnésico; recubrimiento filmógeno: glicerina; hipromelosa; macrogol 6000; estearato magnésico; dióxido de titanio (E171); óxido de hierro amarillo (E172).

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Propiedades físico-químicas principales:

TRIVERAM® 10 mg/5 mg/5 mg: comprimidos amarillos, de forma redonda, recubiertos con película, con impresión «1» en un lado y «» en el otro.

TRIVERAM® 20 mg/5 mg/5 mg: comprimidos amarillos, de forma redonda, recubiertos con película, con impresión «2» en un lado y «» en el otro.

TRIVERAM® 20 mg/10 mg/5 mg: comprimidos amarillos, de forma cuadrada, recubiertos con película, con impresión «3» en un lado y «» en el otro.

TRIVERAM® 20 mg/10 mg/10 mg: comprimidos amarillos, de forma alargada, recubiertos con película, con impresión «4» en un lado y «» en el otro.

TRIVERAM® 40 mg/10 mg/10 mg: comprimidos amarillos, de forma alargada, recubiertos con película, con impresión «5» en un lado y «» en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes modificadores de lípidos en combinación con otras sustancias; atorvastatina, amlodipino y perindopril. Código ATC C10B X11.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

Mecanismo de acción

Atorvastatina es un inhibidor selectivo y competitivo de la HMG-CoA reductasa, enzima que limita la velocidad de la transformación del 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A en mevalonato, precursor de los esteroles, incluido el colesterol. En el hígado, los triglicéridos y el colesterol se incorporan en lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y se liberan en el plasma sanguíneo para su transporte a los tejidos periféricos. Las lipoproteínas de baja densidad (LDL) se forman a partir de las VLDL y se catabolizan principalmente mediante la interacción con receptores de alta afinidad para LDL (receptores LDL).

Perindopril es un inhibidor de la enzima que convierte la angiotensina I en angiotensina II (enzima convertidora de angiotensina [ECA]), es decir, un iECA. La enzima convertidora, o cinasa, es una exopeptidasa que transforma la angiotensina I en angiotensina II, un potente vasoconstrictor, y también provoca la degradación del vasodilatador bradiquinina a un heptapéptido inactivo. La inhibición de la ECA conduce a una disminución de la concentración de angiotensina II en sangre, lo que resulta en un aumento de la actividad plasmática de renina (debido a la supresión del mecanismo de retroalimentación negativa sobre la liberación de renina) y a una reducción de la secreción de aldosterona. Dado que la ECA inactiva la bradiquinina, la inhibición de la ECA también provoca un aumento en la actividad del sistema calicreína-cinina circulante y local (lo que, a su vez, conduce también a la activación del sistema de prostaglandinas). Se considera que este mecanismo explica el efecto antihipertensivo de los iECA y, en parte, es responsable de algunos efectos adversos de los fármacos de este grupo (por ejemplo, tos seca).

El perindopril actúa a través de su metabolito activo, el perindoprilato. Otros metabolitos no muestran inhibición de la actividad de la ECA in vitro.

Amlodipino es un inhibidor del flujo de iones de calcio perteneciente al grupo de las dihidropiridinas (bloqueador de los canales lentos de calcio, o antagonista de iones de calcio) y bloquea el flujo transmembrana de iones de calcio hacia las células musculares lisas del miocardio y de los vasos sanguíneos.

Efectos farmacodinámicos

Atorvastatina reduce los niveles de colesterol y lipoproteínas en plasma mediante la inhibición de la HMG-CoA reductasa y, por consiguiente, la biosíntesis de colesterol en el hígado, así como mediante el aumento del número de receptores LDL en la superficie de las células hepáticas, lo que potencia la captación y el catbolismo de LDL.

La atorvastatina reduce la formación de LDL y el número de partículas de LDL, provoca un aumento marcado y sostenido de la actividad de los receptores LDL y también induce cambios favorables en las propiedades de las partículas circulantes de LDL. La atorvastatina reduce eficazmente los niveles de colesterol-LDL en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota, una población de pacientes que habitualmente no responde al tratamiento con fármacos hipolipemiantes.

Perindopril reduce eficazmente la presión arterial en la hipertensión arterial de cualquier grado: leve, moderada y grave. La reducción de la presión arterial sistólica y diastólica se observa tanto en posición supina como de pie.

El perindopril reduce la resistencia periférica, lo que conduce a una disminución de la presión arterial. Aumenta el flujo sanguíneo periférico sin afectar la frecuencia cardíaca.

Generalmente, aumenta el flujo sanguíneo renal, mientras que la velocidad de filtración glomerular (VFG) no cambia.

El perindopril alivia el trabajo del corazón mediante la reducción de la precarga y la poscarga.

Amlodipino. La acción antihipertensiva del amlodipino se debe a su efecto relajante directo sobre la musculatura lisa vascular. El amlodipino favorece la reducción de la isquemia total de carga: dilata las arteriolas periféricas y, por tanto, disminuye la resistencia periférica total (poscarga); como la frecuencia cardíaca no cambia, la reducción de la carga disminuye el consumo energético del miocardio y su demanda de oxígeno; el amlodipino dilata las arterias coronarias principales y las arteriolas tanto en zonas no alteradas como en zonas isquémicas. Esto aumenta el aporte de oxígeno al miocardio en pacientes con angina de pecho vasoespástica (angina de Prinzmetal o angina variante).

Farmacocinética.

En un estudio de interacción de fármacos con voluntarios sanos, la administración simultánea de atorvastatina 40 mg, amlodipino 10 mg y perindopril arginina 10 mg provocó un aumento del AUC de la atorvastatina del 23%, lo que no es clínicamente significativo. Se observó un aumento de la concentración máxima de perindopril de aproximadamente el 19%, pero la farmacocinética del perindoprilato, metabolito activo, permaneció sin cambios. No se observaron diferencias significativas en la velocidad ni en el grado de absorción del amlodipino cuando se administró simultáneamente con atorvastatina y perindopril en comparación con la administración de amlodipino como monoterapia.

Atorvastatina

Absorción

La atorvastatina se absorbe rápidamente tras la administración oral; la concentración máxima en sangre (Cmax) se alcanza en 1-2 horas. El grado de absorción aumenta proporcionalmente con la dosis. La biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente el 12%, y la disponibilidad sistémica de la actividad inhibitoria sobre la HMG-CoA reductasa es de aproximadamente el 30%.

Disposición

El volumen medio de distribución de la atorvastatina es de aproximadamente 381 l. La unión a las proteínas plasmáticas es ≥ 98%.

Biocatransformación

La atorvastatina se metaboliza mediante el citocromo P450 3A4 a derivados orto- y para-hidroxilados y otros productos de la β-oxidación. Además de otras vías de metabolismo, estos productos se someten posteriormente a glucuronidación. In vitro, los metabolitos orto- y para-hidroxilados inhiben la HMG-CoA reductasa con una potencia equivalente a la inhibición por la atorvastatina. El 70% de la actividad circulante de inhibición de la HMG-CoA reductasa corresponde a metabolitos activos.

Eliminación

La atorvastatina se elimina principalmente por vía biliar tras el metabolismo hepático y/o extrah hepático. Sin embargo, es poco probable que el fármaco sufra una recirculación enterohepática significativa. El periodo medio de eliminación de la atorvastatina en plasma humano es de aproximadamente 14 horas. El semiperíodo de la actividad inhibitoria sobre la HMG-CoA reductasa es de aproximadamente 20-30 horas, debido a la presencia de metabolitos activos.

Categorías especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada. La concentración plasmática de atorvastatina y sus metabolitos activos en personas sanas de edad avanzada es mayor que en pacientes jóvenes, pero los efectos hipolipemiantes son completamente comparables.

Sexo. La concentración de atorvastatina y sus metabolitos activos en mujeres difiere de la de los hombres (en mujeres, la Cmax es aproximadamente un 20% más alta y el AUC aproximadamente un 10% más bajo). Esta diferencia no ha provocado diferencias clínicamente significativas en el efecto del fármaco sobre los lípidos en mujeres y hombres.

Insuficiencia renal. La enfermedad renal no afecta la concentración plasmática ni el efecto lipídico de la atorvastatina y sus metabolitos activos.

Insuficiencia hepática. La concentración plasmática de atorvastatina y sus metabolitos activos aumenta significativamente (Cmax casi 16 veces más alta y AUC 11 veces más alta) en pacientes con enfermedad hepática crónica alcohólica (categoría B según la clasificación de Child-Pugh).

Perindopril

Absorción. Tras la administración, el perindopril se absorbe rápidamente; la Cmax en sangre se alcanza en 1 hora. El periodo de semieliminación es de 1 hora.

Biocatransformación. El perindopril pertenece a los profármacos. El 27% de la dosis administrada llega a la circulación como metabolito activo, el perindoprilato. Además del perindoprilato activo, el perindopril genera otros 5 metabolitos inactivos. La Cmax del perindoprilato en sangre se alcanza a las 3-4 horas. La ingesta de alimentos disminuye la conversión del perindopril en perindoprilato y reduce su biodisponibilidad. Se recomienda tomar perindopril arginina antes de las comidas.

Linealidad. Existe una relación lineal entre la dosis de perindopril y su concentración en sangre.

Disposición. El volumen de distribución del perindoprilato no unido es de aproximadamente 0,2 l/kg. La unión del perindoprilato a las proteínas plasmáticas es del 20%, principalmente a la enzima convertidora de angiotensina, y es dependiente de la dosis.

Eliminación. El perindoprilato se elimina por orina; el periodo de semieliminación terminal de la fracción no unida es de aproximadamente 17 horas. Se alcanza el estado de equilibrio en sangre a los 4 días del inicio del tratamiento.

Categorías especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada. En pacientes de edad avanzada y en pacientes con insuficiencia cardíaca o renal, la eliminación del perindoprilato se ralentiza.

Pacientes con alteración de la función renal. En la insuficiencia renal, la dosis debe ajustarse según el grado de insuficiencia renal (clearance de creatinina). El clearance dialítico del perindoprilato es de 70 ml/min.

Pacientes con cirrosis hepática. El clearance hepático se reduce a la mitad, pero la cantidad de perindoprilato formado no disminuye, por lo tanto, no se requiere ajuste de dosis.

Amlodipino

Absorción. Tras la administración, el amlodipino se absorbe bien y alcanza la Cmax en sangre entre las 6 y 12 horas. La biodisponibilidad absoluta es del 64-80%. La ingesta de alimentos no afecta la biodisponibilidad del amlodipino.

Disposición. El volumen de distribución es de aproximadamente 21 l/kg. Estudios in vitro han demostrado que aproximadamente el 97,5% del amlodipino circulante en sangre se une a las proteínas plasmáticas.

Biocatransformación y eliminación. El periodo de semieliminación terminal del amlodipino en sangre es de aproximadamente 35-50 horas, lo que permite su administración una vez al día. El amlodipino se metaboliza principalmente en el hígado, formando metabolitos inactivos, del cual el 10% se excreta sin cambios y el 60% de los metabolitos se elimina por orina.

Categorías especiales de pacientes

Pacientes con alteración de la función hepática. La cantidad de datos clínicos es limitada. En pacientes con insuficiencia hepática, el clearance del amlodipino disminuye, lo que prolonga el periodo de semieliminación y aumenta el AUC aproximadamente en un 40-60%.

Pacientes de edad avanzada. El tiempo para alcanzar la Cmax del amlodipino en plasma es similar en personas mayores y más jóvenes. En pacientes de edad avanzada se observa una tendencia a la disminución del clearance del amlodipino, lo que conduce a un aumento del AUC y del periodo de semieliminación. El aumento del AUC y del tiempo de semieliminación en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva correspondía a las características de edad de los pacientes estudiados.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de la hipertensión arterial esencial y/o enfermedad isquémica del corazón con hipercolesterolemia primaria o hiperlipidemia mixta en adultos que requieren tratamiento con atorvastatina, perindopril y amlodipino en dosis disponibles en combinación fija.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad a los principios activos o a cualquier otro inhibidor de la ECA, derivados de la dihidropiridina, estatinas o a cualquier excipiente del medicamento.
• Fase activa de enfermedad hepática o aumento persistente (tres veces por encima del límite superior normal) de las transaminasas séricas de origen desconocido.
• Embarazo, período de lactancia. Está contraindicado en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos adecuados.
• Tratamiento concomitante con antivirales para la hepatitis C: glecaprevir/pibrentasvir.
• Hipotensión arterial grave.
• Shock (incluido shock cardiogénico).
• Obstrucción de la salida del ventrículo izquierdo (por ejemplo, miocardiopatía hipertrófica obstructiva y estenosis aórtica grave).
• Insuficiencia cardíaca con hemodinamia inestable tras infarto agudo de miocardio.
• Angioedema (edema de Quincke) asociado a tratamiento previo con inhibidores de la ECA.
• Angioedema hereditario o idiopático.
• Tratamiento concomitante con medicamentos que contienen aliskiren en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (TFG <60 ml/min/1,73 m²).
• Tratamiento concomitante con sacubitrilo/valsartán. No se debe administrar TRIVIRAM® antes de 36 horas tras la última dosis de sacubitrilo/valsartán.
• Métodos de tratamiento extracorpóreo que implican contacto de la sangre con superficies cargadas negativamente.
• Estenosis bilateral significativa de las arterias renales o estenosis de la arteria de un riñón único funcional.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

La doble bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) mediante el uso concomitante de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de la angiotensina II o aliskiren se asocia con un mayor riesgo de reacciones adversas, como hipotensión, hiperkalemia y deterioro de la función renal (incluida insuficiencia renal aguda), en comparación con el uso de un solo fármaco que actúa sobre el SRAA. Por tanto, no se recomienda la doble bloqueo del SRAA mediante el uso concomitante de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de la angiotensina II o aliskiren. Si el tratamiento con dos bloqueadores del SRAA se considera absolutamente necesario, debe realizarse únicamente bajo supervisión de un especialista y con monitoreo frecuente y riguroso de la función renal, electrolitos y presión arterial. No deben administrarse inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de la angiotensina II simultáneamente a pacientes con nefropatía diabética.

No se han realizado estudios de interacción farmacológica con TRIVIRAM® y otros medicamentos; sin embargo, se han llevado a cabo estudios individuales con atorvastatina, amlodipino y perindopril. Los resultados de estos estudios se indican a continuación.

Medicamentos que aumentan el riesgo de angioedema. El uso concomitante de inhibidores de la ECA con sacubitrilo/valsartán está contraindicado, ya que incrementa el riesgo de angioedema. El inicio del tratamiento con sacubitrilo/valsartán no debe realizarse antes de 36 horas tras la última dosis de perindopril. El inicio del tratamiento con perindopril no debe realizarse antes de 36 horas tras la última dosis de sacubitrilo/valsartán.

El uso concomitante de inhibidores de la ECA con racécadotril, inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) y gliptinas (por ejemplo, linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina) puede aumentar el riesgo de angioedema.

Medicamentos que causan hiperkalemia. El nivel de potasio en sangre generalmente permanece dentro de los límites normales, pero en algunos pacientes que toman TRIVIRAM® puede desarrollarse hiperkalemia. Algunos medicamentos o clases terapéuticas pueden causar hiperkalemia: aliskiren, sales de potasio, diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, espironolactona, triamtereno o amilorida), inhibidores de la ECA, antagonistas del receptor de angiotensina II, antiinflamatorios no esteroideos, heparinas, inmunosupresores como ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim y co-trimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol), ya que el trimetoprim actúa como diurético ahorrador de potasio similar al amilorida. El uso concomitante de estos medicamentos aumenta el riesgo de hiperkalemia, por lo que no se recomienda su administración conjunta. Si el uso concomitante es necesario, debe administrarse con precaución y con monitoreo frecuente de potasio en sangre.

Uso concomitante contraindicado

Perindopril

Aliskiren. El uso concomitante con TRIVIRAM® está contraindicado en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (TFG <60 ml/min/1,73 m²). Aumenta el riesgo de hiperkalemia, deterioro de la función renal, enfermedad cardiovascular y muerte.

Métodos de tratamiento extracorpóreo que implican contacto de la sangre con superficies cargadas negativamente, como diálisis o hemofiltración con membranas de alta permeabilidad hidráulica (por ejemplo, poliacrilonitrilo) y aféresis de lipoproteínas de baja densidad con dextrano sulfato, están contraindicados debido al mayor riesgo de reacciones anafilactoides graves. Si es necesario, se debe considerar el uso de una membrana de diálisis de otro tipo o de otra clase de antihipertensivos.

Atorvastatina

Glecaprevir/pibrentasvir. El uso concomitante con TRIVIRAM® está contraindicado debido al mayor riesgo de miopatía.

Uso concomitante no recomendado

Atorvastatina

Inhibidores potentes del CYP3A4. La atorvastatina se metaboliza por el sistema del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) y es sustrato de transportadores hepáticos, el polipéptido transportador de aniones orgánicos 1B1 (OATP1B1) y 1B3 (OATP1B3). Los metabolitos de la atorvastatina son sustratos de OATP1B1. La atorvastatina es sustrato del transportador de eflujo glucoproteína-P (P-gp) y la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), lo que puede limitar su absorción intestinal y su aclaramiento biliar.

El uso concomitante con inhibidores del CYP3A4 o proteínas transportadoras puede aumentar la concentración plasmática de atorvastatina y provocar miopatía. Este riesgo puede aumentar con el uso concomitante de atorvastatina con otros medicamentos que puedan causar miopatía (derivados del ácido fíbrico y ezetimiba).

Los inhibidores potentes del CYP3A4 aumentan significativamente la concentración de atorvastatina. Debe evitarse el uso concomitante de TRIVIRAM® con inhibidores potentes del CYP3A4 (como ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, algunos antivirales para la hepatitis C (por ejemplo, elbasvir/grazoprevir) e inhibidores de proteasas del VIH, incluyendo ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir). Si no puede evitarse el uso concomitante, debe administrarse TRIVIRAM® con una dosis más baja de atorvastatina y con monitoreo clínico del paciente.

Perindopril

Aliskiren. En otros pacientes (excluidos los diabéticos y pacientes con disfunción renal, en quienes el uso concomitante está contraindicado), el uso concomitante con TRIVIRAM® no se recomienda.

Terapia concomitante con inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de angiotensina. No recomendada. La doble bloqueo (es decir, la combinación de inhibidores de la ECA con antagonistas de los receptores de angiotensina II) solo puede aplicarse en casos individuales con control riguroso de la función renal, niveles de potasio y presión arterial.

Estramustina. Aumenta el riesgo de angioedema.

Litio. El uso concomitante con inhibidores de la ECA puede provocar un aumento reversible de la concentración de litio en sangre y su efecto tóxico. No se recomienda el uso concomitante de TRIVIRAM® con litio. Si esta combinación está justificada, debe realizarse un control regular de los niveles de litio en sangre.

Diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, triamtereno o amilorida, eplerenona, espironolactona), sales de potasio. Puede producirse hiperkalemia (potencialmente letal), especialmente en pacientes con insuficiencia renal (efecto hiperkalemizante aditivo). Estos medicamentos no se recomiendan para su uso concomitante con TRIVIRAM®. Si el uso concomitante es necesario, debe administrarse con precaución y con control frecuente de potasio y creatinina en sangre.

Amlodipino

Dantroleno (infusión). Debido al riesgo de hiperkalemia, se recomienda evitar la administración concomitante de medicamentos que contengan antagonistas del calcio, incluyendo TRIVIRAM®, en pacientes sensibles a la hipertermia maligna y durante el tratamiento de la hipertermia maligna.

Atorvastatina/Amlodipino

Toronja o zumo de toronja. No se recomienda el uso de TRIVIRAM®, que contiene amlodipino y atorvastatina, junto con toronja o zumo de toronja. Puede aumentar la biodisponibilidad del amlodipino y, por tanto, intensificar el efecto hipotensor. Aumento de la concentración de atorvastatina.

Uso concomitante que requiere especial atención

Atorvastatina

Inhibidores moderados del CYP3A4 (por ejemplo, eritromicina, diltiazem, verapamilo y fluconazol) pueden aumentar la concentración de atorvastatina. Se ha observado un mayor riesgo de miopatía con el uso concomitante de eritromicina y estatinas. No se han realizado estudios sobre el efecto de amiodarona o verapamilo sobre la atorvastatina. Amiodarona y verapamilo inhiben la actividad de las enzimas del citocromo CYP3A4. El uso concomitante con atorvastatina puede aumentar sus concentraciones. Al usar atorvastatina concomitantemente con inhibidores moderados del CYP3A4, debe administrarse TRIVIRAM® con una dosis máxima más baja de atorvastatina. Se recomienda monitoreo clínico tras el inicio del tratamiento y tras ajuste de la dosis del inhibidor.

Inductores del sistema del citocromo CYP3A4. El uso concomitante de atorvastatina con inductores del sistema del citocromo P450 3A (efavirenz, rifampicina, hipérico) puede provocar una disminución de la concentración plasmática de atorvastatina.

Digoxina. La administración repetida de digoxina junto con 10 mg de atorvastatina se asoció con un ligero aumento de la concentración en equilibrio de digoxina en sangre. Los pacientes que toman digoxina deben estar bajo observación adecuada.

Ezetimiba. El uso de ezetimiba como monoterapia se asocia con eventos adversos musculares, incluido rabdomiólisis. El riesgo de estos eventos aumenta con el uso concomitante de ezetimiba y atorvastatina en TRIVIRAM®. Se recomienda monitoreo clínico.

Ácido fusídico. El uso concomitante sistémico de ácido fusídico con estatinas puede aumentar el riesgo de miopatía, incluida rabdomiólisis. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluso con desenlace letal) con esta combinación.

Si es necesario el uso sistémico de ácido fusídico, debe suspenderse el tratamiento con TRIVIRAM®.

Gemfibrol/derivados del ácido fíbrico. El uso de fibratos como monoterapia puede asociarse con eventos adversos musculares, incluida rabdomiólisis. El riesgo aumenta con el uso concomitante de derivados del ácido fíbrico y atorvastatina. Si no puede evitarse el uso concomitante, debe administrarse TRIVIRAM® con la dosis mínima posible de atorvastatina.

Inhibidores de proteínas transportadoras. Los inhibidores de proteínas transportadoras (por ejemplo, ciclosporina, letermovir) pueden aumentar la concentración de atorvastatina. Si no puede evitarse la prescripción concomitante, se recomienda reducir la dosis y realizar monitoreo clínico. No se recomienda el uso concomitante de TRIVIRAM® con letermovir y ciclosporina.

Warfarina. Es necesario controlar el tiempo de protrombina antes de iniciar el tratamiento con TRIVIRAM®, continuar el monitoreo al inicio del tratamiento y al cambiar la dosis de atorvastatina en TRIVIRAM® para detectar cualquier alteración. Tras confirmar la estabilidad del tiempo de protrombina, el control puede realizarse según los intervalos recomendados habituales para anticoagulantes cumarínicos. El tratamiento con atorvastatina no se asoció con casos de hemorragia o cambios en el tiempo de protrombina en pacientes que no tomaban anticoagulantes.

Perindopril

Fármacos hipoglucemiantes (insulina, hipoglucemiantes orales). El uso concomitante con inhibidores de la ECA puede potenciar el efecto hipoglucemiante con riesgo de hipoglucemia. Esto ocurre principalmente en las primeras semanas de tratamiento y en pacientes con insuficiencia renal. Es necesario controlar la glucemia durante el primer mes de tratamiento.

Baclofeno. Potencia el efecto antihipertensivo. Debe controlarse la presión arterial y ajustarse la dosis si es necesario.

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE) (incluyendo ácido acetilsalicílico ≥ 3 g/día). El uso concomitante de inhibidores de la ECA con AINE (como ácido acetilsalicílico en dosis antiinflamatorias, inhibidores selectivos de la COX-2 y AINE no selectivos) puede reducir el efecto antihipertensivo. El uso concomitante de inhibidores de la ECA y AINE aumenta el riesgo de deterioro de la función renal, incluido riesgo de insuficiencia renal aguda, y de aumento de potasio en sangre, especialmente en pacientes con disfunción renal previa. La combinación de TRIVIRAM® y AINE debe prescribirse con precaución, especialmente en pacientes de edad avanzada. Es necesario restablecer el equilibrio hídrico y controlar la función renal tras iniciar la terapia combinada y durante el tratamiento.

Amlodipino

Inhibidores del CYP3A4. El uso concomitante de amlodipino con inhibidores potentes o moderados del CYP3A4 (inhibidores de proteasas, antifúngicos derivados de imidazol y triazol, macrólidos como eritromicina o claritromicina, verapamilo o diltiazem) puede provocar un aumento significativo de la concentración de amlodipino. Las manifestaciones clínicas pueden ser más evidentes en pacientes de edad avanzada. Es necesario monitoreo clínico y ajuste de dosis. Existe un mayor riesgo de hipotensión en pacientes que toman claritromicina en combinación con amlodipino. Se recomienda observación cuidadosa.

Inductores del CYP3A4. Durante y tras el uso concomitante con inductores conocidos del CYP3A4 (especialmente inductores fuertes del CYP3A4 como rifampicina, hipérico), la concentración de amlodipino en sangre puede variar. Debe controlarse la presión arterial y ajustarse la dosis.

Uso concomitante que requiere atención

Atorvastatina

Colchicina. Se han notificado casos de miopatía con el uso concomitante de atorvastatina y colchicina. Debe administrarse con precaución.

Colestipol. La concentración de atorvastatina y sus metabolitos activos en sangre fue menor (aproximadamente un 25%) con el uso concomitante de atorvastatina y colestipol. El efecto lipídico de esta combinación superó el efecto de cada fármaco por separado.

Daptomicina. Se han notificado casos de miopatía y/o rabdomiólisis con el uso concomitante de inhibidores de la HMG-CoA reductasa (por ejemplo, atorvastatina) y daptomicina. Si no puede evitarse el uso concomitante, se recomienda monitoreo clínico adecuado (véase la sección «Precauciones de uso»).

Anticonceptivos orales. El uso concomitante de atorvastatina y anticonceptivos orales aumenta la concentración de noretindrona y etinilestradiol en sangre.

Perindopril

Simpaticomiméticos. Los simpaticomiméticos pueden reducir el efecto antihipertensivo de los inhibidores de la ECA.

Antidepresivos tricíclicos/antipsicóticos/anestésicos. El uso concomitante de algunos anestésicos, antidepresivos tricíclicos o antipsicóticos con inhibidores de la ECA puede provocar una mayor reducción de la presión arterial.

Oro. El uso concomitante de inhibidores de la ECA, incluyendo perindopril, con preparaciones inyectables de oro (tiomalato sódico de oro) puede provocar reacciones similares a las de los nitratos (síntomas: enrojecimiento facial (sensación de calor), náuseas, vómitos e hipotensión).

Amlodipino

Digoxina, atorvastatina y warfarina. El amlodipino no afecta la farmacocinética de atorvastatina, digoxina y warfarina.

Tacrolimus. Riesgo de aumento de los niveles de tacrolimus en sangre con uso concomitante de amlodipino. Debe controlarse el nivel de tacrolimus en sangre y ajustarse la dosis si es necesario.

Inhibidores de la diana mecanística de la rapamicina (mTOR). Inhibidores mTOR como sirolimus, temsirolimus y everolimus son sustratos del CYP3A. El amlodipino es un inhibidor débil del CYP3A. Con el uso concomitante de inhibidores mTOR, el amlodipino puede aumentar la concentración de estos inhibidores.

Ciclosporina. No se han realizado estudios de interacción entre ciclosporina y amlodipino. En pacientes tras trasplante renal se observó variabilidad en la concentración de ciclosporina con un aumento medio del 0% al 40%. En pacientes tras trasplante renal que toman amlodipino, debe controlarse el nivel de ciclosporina en sangre y ajustarse la dosis si es necesario.

Amlodipino/perindopril

Fármacos antihipertensivos y vasodilatadores. El uso concomitante puede aumentar el efecto hipotensor de TRIVIRAM®. El uso concomitante con nitroglicerina y otros nitratos o con otros vasodilatadores puede provocar una reducción adicional de la presión arterial.

Efecto de otros medicamentos sobre la farmacocinética de la atorvastatina con su uso concomitante.

• Tipranavir 500 mg dos veces al día/ritonavir 200 mg dos veces al día, 8 días (del día 14 al 21) con atorvastatina 40 mg el primer día, 10 mg el día 20 ˗ AUC&9,4. Telaprevir 750 mg cada 8 horas, 10 días con atorvastatina 20 mg, dosis única, ˗ AUC& 7,9. Ciclosporina 5,2 mg/kg/día, dosis constante con atorvastatina 10 mg, dosis única, durante 28 días ˗ AUC& 8,7. Si es necesario el uso concomitante con atorvastatina, no exceder 10 mg de atorvastatina al día. Se recomienda monitoreo clínico#.

• Lopinavir 400 mg dos veces al día/ritonavir 100 mg dos veces al día, 14 días con atorvastatina 20 mg, dosis única, durante 4 días ˗ AUC& 5,9. Claritromicina 500 mg dos veces al día, 9 días con atorvastatina 80 mg, dosis única, durante 8 días ˗ AUC& 4,5. Si es necesario el uso concomitante con atorvastatina, se recomiendan dosis de mantenimiento más bajas de atorvastatina. Con dosis de atorvastatina superiores a 20 mg, se recomienda monitoreo clínico#.

• Saquinavir 400 mg dos veces al día/ritonavir (300 mg dos veces al día del día 5-7, aumentado a 400 mg dos veces al día el día 8), días 4-18, 30 minutos tras atorvastatina 40 mg, dosis única, durante 4 días ˗ AUC& 3,9. Darunavir 300 mg dos veces al día/ritonavir 100 mg dos veces al día, 9 días con atorvastatina 10 mg, dosis única, durante 4 días ˗ AUC& 3,4. Itraconazol 200 mg dosis única, 4 días con atorvastatina 40 mg, dosis única ˗ AUC& 3,3. Fosamprenavir 700 mg dos veces al día/ritonavir 100 mg dos veces al día, 14 días con atorvastatina 10 mg, dosis única, durante 4 días ˗ AUC& 2,5. Fosamprenavir 1400 mg dos veces al día, 14 días con atorvastatina 10 mg, dosis única, durante 4 días ˗ AUC& 2,3. Si es necesario el uso concomitante con atorvastatina, se recomiendan dosis de mantenimiento más bajas de atorvastatina. Con dosis de atorvastatina superiores a 40 mg, se recomienda monitoreo clínico#.

• Letermovir 480 mg dosis única, 10 días con atorvastatina 20 mg, dosis única ‒ AUC& 3,29. La dosis de atorvastatina no debe exceder 20 mg al día durante el uso concomitante con medicamentos que contienen letermovir.

• Nelfinavir 1250 mg dos veces al día, 14 días con atorvastatina 10 mg, dosis única, durante 28 días ˗ AUC& 1,74. No requiere recomendaciones especiales.

• Zumo de toronja 240 ml dosis única* con atorvastatina 40 mg, dosis única ˗ AUC& 1,37. No se recomienda el consumo simultáneo de grandes cantidades de zumo de toronja y atorvastatina#.

• Diltiazem 240 mg dosis única, 28 días con atorvastatina 40 mg, dosis única ˗ AUC& 1,51. Tras iniciar o ajustar la dosis de diltiazem, se recomienda monitoreo clínico adecuado#.

• Eritromicina 500 mg cuatro veces al día, 7 días con atorvastatina 10 mg, dosis única ˗ AUC& 1,33. Se recomiendan dosis máximas más bajas y monitoreo clínico#.

• Amlodipino 10 mg, dosis única con atorvastatina 80 mg, dosis única ˗ AUC& 1,18. Cimetidina 300 mg cuatro veces al día, 2 semanas con atorvastatina 10 mg, dosis única, durante 2 semanas ˗ AUC& 1. Colestipol 10 g, dos veces al día, 24 semanas con atorvastatina 40 mg, dosis única, durante 8 semanas ‒ AUC& 0,74**. Suspensión antácida de óxido de magnesio y aluminio, 30 ml cuatro veces al día, 17 días con atorvastatina 10 mg, dosis única, durante 15 días ˗ AUC& 0,66. Efavirenz 600 mg dosis única, 14 días con atorvastatina 10 mg durante 3 días ˗ AUC& 0,59. No requiere recomendaciones especiales.

• Rifampicina 600 mg dosis única, 7 días, administración simultánea con atorvastatina 40 mg dosis única ˗ AUC& 1,12. Rifampicina 600 mg dosis única, 5 días (administración diferida) con atorvastatina 40 mg dosis única ˗ AUC& 0,20. Si no puede evitarse el uso concomitante, se recomienda administración simultánea con monitoreo clínico.

• Gemfibrol 600 mg dos veces al día, 7 días con atorvastatina 40 mg dosis única ˗ AUC& 1,35. Fenofibrato 160 mg dosis única, 7 días con atorvastatina 40 mg dosis única ˗ AUC& 1,03. Se recomiendan dosis iniciales más bajas y monitoreo clínico.

• Boceprevir 800 mg tres veces al día, 7 días con atorvastatina 40 mg dosis única ˗ AUC& 2,3. Se recomiendan dosis iniciales más bajas y monitoreo clínico. La dosis de atorvastatina no debe exceder 20 mg al día durante el uso concomitante de boceprevir.

• Glecaprevir 400 mg dosis única/pibrentasvir 120 mg dosis única, 7 días con atorvastatina 10 mg dosis única durante 7 días ‒ AUC& 8,3. El uso concomitante con medicamentos que contienen glecaprevir o pibrentasvir está contraindicado.

• Elbasvir 50 mg dosis única/grazoprevir 200 mg dosis única, 13 días con atorvastatina 10 mg dosis única 1,95. La dosis de atorvastatina no debe exceder 20 mg al día durante el uso concomitante con medicamentos que contienen elbasvir o grazoprevir.

Dosis única al día (ORQ), dosis única (RD), dos veces al día (DRD), cuatro veces al día (CRD), tres veces al día (TRD).

& Relación AUC.

Véanse las secciones «Precauciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción».

* Contiene uno o más componentes que inhiben el CYP3A4 y pueden aumentar la concentración plasmática del fármaco metabolizado por CYP3A4. El consumo de 240 ml de zumo de toronja también provoca una reducción del 20,4% del AUC para el metabolito orto-hidroxihidroxiactivo. Grandes cantidades de zumo de toronja (más de 1,2 l al día durante 5 días) aumentaron el AUC de atorvastatina en 2,5 veces y el AUC de inhibidores activos de la HMG-CoA reductasa (atorvastatina y metabolitos) en 1,3 veces.

** Relación basada en una sola muestra tomada entre 8 y 16 horas tras la dosis.

Efecto de la atorvastatina sobre la farmacocinética de medicamentos con su uso concomitante.

• Atorvastatina 80 mg, dosis única, durante 10 días con digoxina 0,25 mg, dosis única, 20 días ˗ AUC& 1,15. Los pacientes que toman digoxina deben estar bajo observación adecuada.
• Atorvastatina 40 mg, dosis única, durante 22 días con anticonceptivos orales dosis única, 2 meses (noretindrona 1 mg y etinilestradiol 35 mcg) ˗ AUC& 1,28 y 1,19. Atorvastatina 80 mg, dosis única, durante 15 días con fenazona*, 600 mg, dosis única ˗ AUC& 1,03. Atorvastatina 10 mg, dosis única con tipranavir 500 mg, dos veces al día/ritonavir 200 mg dos veces al día, 7 días ˗ AUC& 1,08. Atorvastatina 10 mg, dosis única, durante 4 días con fosamprenavir 1400 mg, dos veces al día, 14 días ˗ AUC& 0,73. Atorvastatina 10 mg, dosis única, durante 4 días con fosamprenavir 700 mg dos veces al día/ritonavir 100 mg dos veces al día, 14 días ˗ AUC& 0,99. No requiere recomendaciones especiales.

& Relación AUC.

* La administración repetida simultánea de atorvastatina y fenazona no afectó o tuvo un efecto insignificante sobre el aclaramiento de fenazona.

Características de aplicación.

Insuficiencia hepática. Dado que el medicamento contiene atorvastatina, es necesario controlar periódicamente los parámetros de función hepática. Si aparecen síntomas de alteración de la función hepática, se deben realizar pruebas hepáticas. En caso de aumento de la actividad de las transaminasas, se requiere monitoreo clínico hasta la normalización de los parámetros. Si los niveles de transaminasas superan más de tres veces el límite superior de la normalidad (LSN), se recomienda reducir la dosis de atorvastatina mediante el uso de componentes individuales o suspender su administración. TRIVERAM® debe administrarse con precaución a pacientes que abusan del alcohol y/o tienen antecedentes de enfermedad hepática.

En caso de aparición de ictericia o elevación de las enzimas hepáticas, se debe suspender TRIVERAM® y obtener ayuda médica adecuada.

En pacientes con alteración de la función hepática, el periodo de semivida de amlodipino se prolonga y el valor del AUC aumenta; no se han establecido recomendaciones de dosis. Los pacientes con alteración grave de la función hepática que reciban TRIVERAM® deben estar bajo estrecha vigilancia.

Debido a los efectos de la atorvastatina, perindopril y amlodipino, el uso del medicamento TRIVERAM® está contraindicado en enfermedades hepáticas en fase activa o en elevación persistente de transaminasas séricas de origen desconocido que superen tres veces el LSN. TRIVERAM® debe administrarse con precaución en pacientes con alteración de la función hepática y en aquellos que abusan del alcohol y/o tienen antecedentes de alteración hepática. Si es necesario ajustar la dosis, se debe considerar la dosificación individual de cada componente.

Efecto sobre los músculos esqueléticos. La atorvastatina, al igual que otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, puede afectar al músculo esquelético y provocar dolor muscular, miositis y miopatía, que pueden progresar a rabdomiólisis, un estado potencialmente mortal caracterizado por un marcado aumento de la creatincinasa (CK) (> 10 veces el LSN), mioglobinemia y mioglobinuria, que puede conducir a insuficiencia renal.

Se han notificado muy raramente casos de miopatía necrotizante inmunomediada (IMNM) durante o después del tratamiento con ciertas estatinas. La IMNM se caracteriza clínicamente por debilidad persistente de los músculos proximales y aumento persistente de la creatincinasa sérica, a pesar de la suspensión del tratamiento con estatinas, presencia de anticuerpos positivos contra la HMG-CoA reductasa y mejoría con el uso de inmunosupresores.

Determinación del nivel de creatincinasa (CK). Si los niveles de CK están significativamente elevados al inicio del tratamiento (> 5 veces el LSN), estos parámetros deben repetirse a los 5-7 días para confirmar los resultados.

Antes del tratamiento: la atorvastatina debe administrarse con precaución a pacientes con factores de riesgo de rabdomiólisis. Antes de iniciar el tratamiento con estatinas, se debe determinar el nivel de CK en los siguientes casos: insuficiencia renal, hipotiroidismo, antecedentes (personales o hereditarios) de alteraciones musculares, antecedentes previos de toxicidad muscular con estatinas o fibratos, antecedentes previos de enfermedad hepática y/o abuso de alcohol, edad avanzada (> 70 años; la necesidad de determinar el nivel de CK debe considerarse si existen otros factores de riesgo de rabdomiólisis); condiciones en las que puede producirse un aumento en el nivel plasmático, como interacciones y poblaciones especiales, incluyendo subpoblaciones genéticas. Se debe evaluar el riesgo del tratamiento frente al beneficio potencial, y también se recomienda el monitoreo clínico.

Si el nivel de CK está significativamente elevado (> 5 veces el LSN), no se debe iniciar el tratamiento.

Durante el tratamiento: los pacientes deben ser advertidos sobre la necesidad de consultar inmediatamente al médico si presentan síntomas como dolor muscular, calambres o debilidad, especialmente si están acompañados de malestar general y fiebre. Si estos síntomas aparecen durante el tratamiento con TRIVERAM®, se debe verificar el nivel de CK. Si hay un aumento significativo (> 5 veces el LSN), el tratamiento debe suspenderse. Si los síntomas musculares son graves o causan malestar diario, incluso si el aumento de CK ≤ 5 × LSN, se debe considerar la posibilidad de suspender el tratamiento. Si los síntomas desaparecen y el nivel de CK se normaliza, se debe considerar la posibilidad de reanudar el tratamiento con atorvastatina u otra estatina en la dosis más baja, con estrecha vigilancia del paciente. El tratamiento con TRIVERAM® debe suspenderse inmediatamente ante un aumento clínicamente significativo de los niveles de CK (> 10 × LSN) o ante diagnóstico o sospecha de rabdomiólisis.

Tratamiento concomitante con otros medicamentos. Debido a la presencia de atorvastatina en el medicamento, el riesgo de rabdomiólisis aumenta cuando TRIVERAM® se administra junto con medicamentos que pueden elevar la concentración plasmática de atorvastatina, por ejemplo, inhibidores potentes del CYP3A4 o proteínas transportadoras (como ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, letermovir e inhibidores de proteasas del VIH, incluyendo ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir). El riesgo de miopatía aumenta con la administración concomitante de gemfibrozil y otros derivados del ácido fíbrico, antivirales para el tratamiento de la hepatitis C (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir, ledipasvir/sofosbuvir), eritromicina, niacina o ezetimiba. Si es posible, se debe considerar un tratamiento alternativo sin interacción.

El riesgo de miopatía y/o rabdomiólisis puede aumentar con la administración concomitante de inhibidores de la HMG-CoA reductasa (por ejemplo, atorvastatina) y daptomicina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Se debe considerar la posibilidad de suspender temporalmente TRIVERAM® en pacientes que reciban daptomicina, a menos que el beneficio del tratamiento combinado supere el riesgo. Si no se puede evitar la administración conjunta, se debe controlar el nivel de creatincinasa 2-3 veces por semana y los pacientes deben estar bajo estrecha vigilancia para detectar cualquier signo o síntoma de miopatía.

Si es necesario administrar TRIVERAM® junto con los medicamentos mencionados anteriormente, se debe evaluar cuidadosamente el beneficio frente al riesgo del tratamiento concomitante. Al usar medicamentos que aumentan la concentración plasmática de atorvastatina, se recomienda una dosis más baja de atorvastatina, siendo preferible el uso de medicamentos individuales. Al usar inhibidores potentes del CYP3A4, se debe considerar una dosis inicial más baja de atorvastatina y un control estrecho del estado del paciente.

Debido a la presencia de atorvastatina en el medicamento, no es posible la administración concomitante con ácido fusídico de acción sistémica ni durante los 7 días posteriores a la suspensión del tratamiento con ácido fusídico. Si es necesario el uso sistémico de ácido fusídico, el tratamiento con estatinas debe suspenderse durante todo el periodo de administración. Se han registrado casos de rabdomiólisis (incluyendo fatales) con la administración concomitante de estas sustancias. Se debe consultar inmediatamente al médico si aparecen síntomas de debilidad, dolor o sensibilidad dolorosa muscular. El tratamiento con estatinas puede reanudarse 7 días después de finalizar el tratamiento con ácido fusídico. Excepcionalmente, cuando se requiera un uso sistémico prolongado de ácido fusídico (por ejemplo, infecciones graves), la necesidad de administrar TRIVERAM® junto con ácido fusídico debe evaluarse individualmente y bajo estricta vigilancia médica.

Miastenia gravis, miastenia ocular: en casos aislados se ha informado que las estatinas inducen de novo o agravan una miastenia gravis o miastenia ocular preexistente (véase la sección «Reacciones adversas»). Si hay empeoramiento de los síntomas, se debe suspender TRIVERAM®. Se han notificado recurrencias con la readministración de la misma o de otra estatina.

Enfermedad pulmonar intersticial (EPI). Durante el tratamiento con ciertas estatinas (especialmente con tratamiento prolongado) se han notificado casos excepcionales de EPI. Los signos de este estado pueden incluir disnea, tos no productiva y empeoramiento del estado general (fatiga, pérdida de peso y fiebre). Si se sospecha EPI, el tratamiento con TRIVERAM® debe suspenderse.

Diabetes mellitus. Las estatinas pueden elevar el nivel de glucosa en sangre, lo que en pacientes con alto riesgo futuro de diabetes puede conducir a hiperglucemia. Se recomienda seguir las recomendaciones habituales para el manejo de pacientes con diabetes. Este riesgo es menos significativo en comparación con el beneficio del tratamiento (es decir, reducción del riesgo de enfermedades vasculares), por lo que no debe ser motivo para suspender el tratamiento con TRIVERAM®. Durante el tratamiento con TRIVERAM® se debe controlar el estado clínico y los parámetros bioquímicos en pacientes de riesgo (glucosa en ayunas 5,6-6,9 mmol/l, IMC > 30 kg/m², niveles elevados de triglicéridos, hipertensión) según las recomendaciones vigentes. En pacientes con diabetes que toman medicamentos orales antidiabéticos o insulina, durante el primer mes de tratamiento con medicamentos que contienen IECA, incluyendo TRIVERAM®, se debe controlar cuidadosamente el nivel de glucemia.

Insuficiencia cardíaca. TRIVERAM® debe administrarse con precaución a pacientes con insuficiencia cardíaca. Los medicamentos que contienen bloqueadores de canales de calcio, incluyendo amlodipino, deben usarse con precaución en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, ya que pueden aumentar el riesgo futuro de enfermedades cardiovasculares y muerte.

Hipotensión. Los IECA, incluyendo perindopril, pueden provocar una reducción brusca de la presión arterial. La hipotensión sintomática es rara en pacientes con hipertensión no complicada y es más probable en pacientes con hipovolemia, en aquellos que toman diuréticos, siguen una dieta baja en sal, en pacientes en diálisis, con diarrea o vómitos, y en pacientes con hipertensión arterial renina-dependiente grave. La hipotensión arterial sintomática es más probable en pacientes con insuficiencia cardíaca sintomática, con o sin insuficiencia renal concomitante. La aparición de hipotensión arterial sintomática es más probable en pacientes con insuficiencia cardíaca grave que toman altas dosis de diuréticos de asa, con hiponatremia o insuficiencia renal funcional. Los pacientes con mayor riesgo de hipotensión arterial sintomática deben estar bajo vigilancia médica al inicio del tratamiento y durante el ajuste de la dosis. Estas advertencias también se aplican a pacientes con enfermedad isquémica del corazón o enfermedades cerebrovasculares, en quienes una reducción excesiva de la presión arterial puede provocar infarto de miocardio o accidente cerebrovascular.

Si se desarrolla hipotensión arterial, el paciente debe colocarse en posición horizontal y, si es necesario, administrar solución salina isotónica (9 mg/ml [0,9 %]) por vía intravenosa. Una hipotensión transitoria no es contraindicación para continuar el tratamiento tras la recuperación del volumen sanguíneo y la normalización de la presión arterial. En pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva y presión arterial normal o baja, perindopril puede provocar una reducción adicional de la presión arterial. Este efecto es esperado y generalmente no requiere suspensión del tratamiento. Si la hipotensión arterial se vuelve sintomática, puede considerarse la reducción de la dosis o la suspensión del medicamento.

Estenosis de la válvula aórtica o mitral. Como otros medicamentos que contienen IECA, incluyendo perindopril, TRIVERAM® debe usarse con precaución en pacientes con estenosis mitral o estenosis aórtica significativa. El uso del medicamento está contraindicado en pacientes con obstrucción grave de la salida del ventrículo izquierdo.

Trasplante renal. No existe experiencia con el uso de perindopril arginina en pacientes con trasplante renal reciente.

Hipertensión renovascular. En pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales o estenosis de la arteria de un único riñón funcional, el tratamiento con IECA aumenta el riesgo de hipotensión arterial y de insuficiencia renal. El uso de diuréticos puede ser un factor favorecedor. La disminución de la función renal puede acompañarse de cambios mínimos en los niveles de creatinina en sangre incluso en pacientes con estenosis unilateral de la arteria renal.

Alteración de la función renal. TRIVERAM® puede administrarse a pacientes con aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min, pero no es adecuado para pacientes con aclaramiento de creatinina < 60 ml/min (alteración renal moderada o grave). A estos pacientes se les recomienda ajustar la dosis mediante el uso de medicamentos de un solo componente. En pacientes con alteración de la función renal se recomienda monitorear la concentración de potasio y creatinina en sangre.

En pacientes con insuficiencia cardíaca sintomática, la hipotensión arterial al inicio del tratamiento con IECA puede provocar un deterioro adicional de la función renal, en algunos casos con insuficiencia renal aguda, generalmente reversible. En pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis de la arteria de un único riñón, durante el uso de IECA se ha observado aumento de la urea y creatinina en sangre, que generalmente regresan a la normalidad tras suspender el tratamiento. Esto es más probable en pacientes con insuficiencia renal. Con hipertensión renovascular concomitante, el riesgo de hipotensión arterial grave e insuficiencia renal aumenta. En algunos pacientes con hipertensión arterial, sin enfermedad renovascular detectada antes del tratamiento, se ha desarrollado un leve aumento temporal de urea y creatinina en sangre, especialmente con la administración concomitante de perindopril y diuréticos. Esto es más probable en pacientes con insuficiencia renal preexistente. Puede ser necesario reducir la dosis y/o suspender los diuréticos y/o TRIVERAM®. Amlodipino puede administrarse a pacientes con insuficiencia renal en dosis habituales. Los cambios en la concentración de amlodipino en sangre no se correlacionan con el grado de alteración de la función renal. Amlodipino no se elimina durante la diálisis. No se ha establecido el efecto del uso del medicamento combinado TRIVERAM® en pacientes con insuficiencia renal. Las dosis de TRIVERAM® deben corresponder a las dosis de los medicamentos individuales.

Pacientes en hemodiálisis. En pacientes en diálisis con membranas poliacrílicas de alto flujo y que toman simultáneamente IECA, se han observado reacciones anafilactoides. Se deben usar otros tipos de membranas de diálisis u otra clase de antihipertensivos.

Hipersensibilidad/edema angioneurótico. Con el uso de IECA, incluyendo perindopril, se han observado casos aislados de edema angioneurótico de cara, extremidades, labios, membranas mucosas, lengua, cuerdas vocales y/o laringe. Esto puede ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento. Se debe suspender inmediatamente TRIVERAM® y establecer el monitoreo adecuado hasta la desaparición completa de los síntomas. En casos donde el edema afecta solo la cara y labios, el estado del paciente generalmente mejora sin tratamiento. Puede considerarse el uso de antihistamínicos para aliviar los síntomas. El edema angioneurótico con edema de laringe puede ser fatal. En casos donde el edema afecta la lengua, cuerdas vocales o laringe, lo que puede provocar obstrucción de las vías respiratorias, se requiere tratamiento de emergencia inmediato. El paciente debe permanecer bajo vigilancia médica hasta la desaparición completa y estable de los síntomas. Los pacientes con antecedentes de edema angioneurótico no relacionado con el tratamiento con IECA tienen mayor riesgo de desarrollar edema angioneurótico con TRIVERAM®. Se han notificado casos raros de edema angioneurótico intestinal en pacientes durante el tratamiento con IECA. Estos pacientes presentaron dolor abdominal (con o sin náuseas y vómitos). La administración concomitante de perindopril con sacubitrilo/valsartán está contraindicada debido al mayor riesgo de edema angioneurótico. La administración concomitante de IECA con inhibidores de la endopeptidasa neutral (ENP) (por ejemplo, racecadotril), inhibidores mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) y gliptinas (por ejemplo, linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina) puede aumentar el riesgo de edema angioneurótico (por ejemplo, edema de vías respiratorias o lengua, con o sin alteración de la función respiratoria). Se debe iniciar con precaución el tratamiento con racecadotril, inhibidores mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) y gliptinas (por ejemplo, linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina) en pacientes que ya toman IECA.

Reacciones anafilactoides durante aféresis de lipoproteínas de baja densidad (LDL). En pacientes que toman IECA, durante la aféresis de LDL con sulfato de dextrano pueden ocurrir reacciones anafilácticas potencialmente mortales. Estas reacciones pueden evitarse suspendiendo temporalmente el tratamiento con IECA antes de cada sesión de aféresis.

Reacciones anafilactoides durante terapia de desensibilización. En pacientes que reciben medicamentos que contienen IECA, incluyendo TRIVERAM®, durante terapia de desensibilización (por ejemplo, veneno de himenópteros) pueden ocurrir reacciones anafilácticas. Estas reacciones pueden evitarse suspendiendo temporalmente el IECA, pero pueden reaparecer si se realizan pruebas provocativas sin precaución.

Neutropenia/agranulocitosis/trombocitopenia/anemia. Con el uso de IECA se han notificado casos de neutropenia, agranulocitosis, trombocitopenia y anemia. En pacientes con función renal normal y sin otros factores de riesgo, la neutropenia es rara. TRIVERAM® debe usarse con extrema precaución en pacientes con colagenosis, durante tratamiento con inmunosupresores, alopurinol o procainamida, y en pacientes con combinación de estos factores de riesgo, especialmente si hay alteración de la función renal. En algunos de estos pacientes se han observado infecciones graves, en varios casos resistentes a antibióticos intensivos. Si estos pacientes toman TRIVERAM®, se debe controlar periódicamente el recuento de leucocitos y se debe instruir al paciente para que informe sobre cualquier signo de infección (como dolor de garganta, fiebre).

Factor racial. Los IECA provocan con mayor frecuencia edema angioneurótico en pacientes de raza negra que en otros grupos raciales. TRIVERAM®, que contiene el IECA perindopril, es menos eficaz para reducir la presión arterial en personas de raza negra que en otras razas, posiblemente debido al bajo nivel de renina en sangre en estos pacientes.

Tos. Se ha notificado tos asociada al tratamiento con IECA. La tos es no productiva, persistente y cesa tras la suspensión del medicamento. La tos inducida por IECA debe considerarse en el diagnóstico diferencial de tos en pacientes que toman TRIVERAM®.

Cirugía/anestesia. Si un paciente va a ser sometido a cirugía o anestesia con agentes que causan hipotensión arterial, TRIVERAM® puede bloquear la formación de angiotensina II tras la liberación compensatoria de renina. El tratamiento con el medicamento debe suspenderse un día antes de la cirugía. Si ya ha ocurrido hipotensión como resultado de lo anterior, la corrección puede lograrse mediante expansión del volumen circulante.

Hiperkalemia. Durante el uso de IECA, incluyendo perindopril, puede elevarse la concentración de potasio en sangre, ya que los IECA inhiben la liberación de aldosterona. En pacientes con función renal normal, este efecto es generalmente leve. Los factores de riesgo de hiperkalemia incluyen: insuficiencia renal o disminución de la función renal, edad >70 años, diabetes mellitus, estados intercurrentes como deshidratación, descompensación cardíaca aguda, acidosis metabólica, uso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, espironolactona, eplerenona, triamtereno o amilorida), suplementos alimenticios que contienen potasio, sustitutos de la sal con potasio, u otros medicamentos que aumentan la concentración de potasio en sangre (por ejemplo, heparina, co-trimoxazol, también conocido como trimetoprim/sulfametoxazol) y especialmente antagonistas de la aldosterona o bloqueadores de los receptores de angiotensina. El uso de suplementos alimenticios y sustitutos de sal con potasio, así como diuréticos ahorradores de potasio, puede provocar un aumento significativo del nivel de potasio en sangre, especialmente en pacientes con alteración de la función renal. La hiperkalemia puede provocar arritmias graves, incluso fatales. Los pacientes que toman IECA deben usar con precaución diuréticos ahorradores de potasio y bloqueadores de receptores de angiotensina, y deben realizarse controles frecuentes del nivel de potasio y función renal. Si el uso concomitante de estos agentes con TRIVERAM® es necesario, deben usarse con precaución y con controles frecuentes del nivel de potasio en sangre.

Combinaciones con litio. La administración concomitante de litio y medicamentos que contienen perindopril, incluyendo TRIVERAM®, no se recomienda.

Aldosteronismo primario. Los pacientes con hiperaldosteronismo primario generalmente no responden al tratamiento con antihipertensivos que actúan mediante la inhibición del sistema renina-angiotensina. No se recomienda el uso de este medicamento en tales pacientes.

Sustancias auxiliares. Debido a la presencia de lactosa monohidrato en el medicamento, TRIVERAM® no debe administrarse a pacientes con rara intolerancia hereditaria a la galactosa, malabsorción de glucosa-galactosa o deficiencia total de lactasa.

Nivel de sodio. Una tableta de TRIVERAM® contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg), es decir, prácticamente carece de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia

TRIVERAM® está contraindicado durante el embarazo y la lactancia.

Mujeres en edad fértil. Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos adecuados durante el tratamiento con TRIVERAM®.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos

TRIVERAM® puede provocar mareo, dolor de cabeza, fatiga o náuseas; por tanto, la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria puede verse afectada en pacientes que toman este medicamento. Se recomienda precaución, especialmente al inicio del tratamiento.

Vía de administración y dosis

Vía oral. El medicamento se administra como una tableta una vez al día, por la mañana antes de las comidas.

La combinación fija no está prevista para el tratamiento inicial.

En caso necesario, se debe ajustar la dosis de cada componente por separado.

Uso concomitante con otros medicamentos

En pacientes que toman medicamentos antivirales para el tratamiento de la hepatitis C (elbasvir/grazoprevir) o letermovir para la prevención de la infección por citomegalovirus, la dosis de atorvastatina en el medicamento TRIVIRAM® no debe exceder los 20 mg/día. No se recomienda el uso de TRIVIRAM® en pacientes que toman letermovir junto con ciclosporina.

Pacientes con alteración de la función renal

TRIVIRAM® puede administrarse a pacientes con aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min, pero no es adecuado para pacientes con aclaramiento de creatinina < 60 ml/min. En estos pacientes se recomienda ajustar individualmente la dosis de cada componente del medicamento.

Pacientes de edad avanzada

En pacientes de edad avanzada, TRIVIRAM® debe administrarse según los parámetros de función renal.

Pacientes con alteración de la función hepática

Debe administrarse TRIVIRAM® con precaución en pacientes con alteración de la función hepática. TRIVIRAM® está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática en fase activa.

Niños

No se ha establecido la seguridad y eficacia del uso de TRIVIRAM® en niños y adolescentes. No existen datos disponibles. Por lo tanto, no se recomienda su uso en niños y adolescentes (menores de 18 años).

Sobredosis

No hay datos disponibles sobre la sobredosis con TRIVIRAM®.

Atorvastatina

Síntomas y tratamiento. No existe un tratamiento específico para la sobredosis de atorvastatina. En caso de sobredosis, se recomienda tratamiento sintomático y las medidas de soporte adecuadas. Se deben realizar pruebas hepáticas y controlar los niveles de CPK en sangre. Debido al intenso enlazamiento de la atorvastatina con las proteínas plasmáticas, no se espera que la hemodiálisis aumente significativamente su aclaramiento.

Perindopril

Síntomas. Los síntomas de sobredosis con cualquier IECA incluyen hipotensión arterial, shock circulatorio, desequilibrio electrolítico, insuficiencia renal, hiperventilación, taquicardia, palpitaciones, bradicardia, mareo, ansiedad y tos.

Tratamiento. Se recomienda la administración intravenosa de solución de cloruro de sodio al 9 mg/ml (0,9%). Si aparece hipotensión arterial, se debe colocar al paciente en posición horizontal con las extremidades inferiores elevadas. Si es posible, administrar infusión de angiotensina II y/o catecolaminas por vía intravenosa. El perindopril se elimina del organismo mediante hemodiálisis. En caso de bradicardia resistente, está indicado el uso de un marcapasos artificial. Es necesario controlar los parámetros vitales principales, así como los niveles de electrolitos y creatinina en sangre.

Amlodipino

Los datos sobre sobredosis de amlodipino son limitados.

Síntomas. Una sobredosis significativa puede provocar una vasodilatación periférica excesiva y taquicardia refleja. Se han notificado casos de hipotensión sistémica grave y prolongada, así como shock con resultado letal.

Rara vez se han notificado casos de edema pulmonar no cardiogénico como consecuencia de sobredosis de amlodipino, que puede presentarse con inicio retardado (24–48 horas después de la administración) y puede requerir ventilación artificial. Las primeras medidas de reanimación (incluyendo la sobrecarga de líquidos) para mantener la perfusión y el gasto cardíaco podrían actuar como factores desencadenantes.

Tratamiento. La hipotensión clínicamente manifiesta requiere asistencia cardiovascular activa, control de la función cardíaca y respiratoria, colocación del paciente en posición horizontal con las extremidades inferiores elevadas, monitorización del volumen sanguíneo circulante y diuresis. La administración de un vasoconstrictor puede ser útil para restablecer el tono vascular y normalizar la presión arterial (si no existen contraindicaciones). La administración intravenosa de gluconato de calcio puede ayudar a revertir los efectos del bloqueo de los canales de calcio. Puede ser adecuado el lavado gástrico y la administración de carbón activado. El amlodipino tiene un alto grado de unión a las proteínas plasmáticas, por lo que la hemodiálisis se considera ineficaz.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentes comunicadas con el uso individual de atorvastatina, perindopril y amlodipino son: nasofaringitis, hipersensibilidad, hiperglucemia, cefalea, dolor faringolaringeo, epistaxis, estreñimiento, flatulencia, dispepsia, náuseas, diarrea, alteración del ritmo de defecación, dolor muscular, dolor articular, dolor en las extremidades, espasmos musculares, inflamación articular, edema de tobillo, dolor de espalda, alteraciones en los parámetros de función hepática, aumento de los niveles de creatincinasa en sangre, somnolencia, mareo, palpitaciones, sofocos, dolor abdominal, edemas, fatiga, parestesia, alteraciones visuales, visión doble, acúfenos, vértigo, hipotensión, tos, disnea, vómitos, alteración del gusto (disgeusia), erupción cutánea, prurito, astenia.

Durante el tratamiento con atorvastatina, perindopril o amlodipino, se han observado las siguientes reacciones adversas, clasificadas por sistemas orgánicos MedDRA y por frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 hasta < 1/10); poco frecuentes (> 1/1000 hasta < 1/100); raras (> 1/10000 hasta < 1/1000); muy raras (< 1/10000); frecuencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles).

Infecciones e infestaciones: frecuente – nasofaringitis; poco frecuente – rinitis.

Sistema sanguíneo y linfático: poco frecuente* – eosinofilia; rara – trombocitopenia; muy rara – leucopenia/neutropenia, agranulocitosis o pancitopenia, anemia hemolítica en pacientes con deficiencia congénita de G-6PDH.

Sistema inmunitario: frecuente – hipersensibilidad; muy rara – anafilaxia.

Alteraciones del metabolismo y nutrición: frecuente – hiperglucemia; poco frecuente – hipoglucemia, anorexia; poco frecuente* – hiponatremia, hiperkalemia, que desaparece tras la interrupción del tratamiento.

Sistema endocrino: rara – síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética (SIADH).

Alteraciones psiquiátricas: poco frecuente – insomnio, alteraciones del estado de ánimo (incluyendo ansiedad), trastornos del sueño, depresión, pesadillas; rara – confusión mental.

Sistema nervioso: frecuente – somnolencia, mareo, cefalea, disgeusia (alteración del gusto), parestesia; poco frecuente – temblor, hipoestesia, amnesia, pérdida de conciencia (síncope); rara – neuropatía periférica; muy rara – hipertensión, posiblemente por hipotensión arterial excesiva en pacientes de alto riesgo, pudiendo ocurrir accidente cerebrovascular; frecuencia desconocida – trastornos extrapiramidales (síndrome extrapiramidal), miastenia grave.

Órganos de la vista: frecuente – alteraciones visuales, visión doble; poco frecuente – visión borrosa; frecuencia desconocida – miastenia ocular.

Órganos del oído y del aparato vestibular: frecuente – acúfenos, vértigo; muy rara – pérdida de audición.

Órganos del corazón: frecuente – palpitaciones; poco frecuente – arritmia (incluyendo bradicardia, taquicardia ventricular, fibrilación auricular); poco frecuente* – taquicardia; muy rara – infarto de miocardio secundario a hipotensión excesiva en pacientes de alto riesgo, angina de pecho.

Sistema vascular: frecuente – hipotensión (y efectos relacionados con la hipotensión), sofocos; vasculitis (rara – atorvastatina, poco frecuente* – perindopril, muy rara – amlodipino); frecuencia desconocida – fenómeno de Raynaud.

Sistema respiratorio, tórax y mediastino: frecuente – dolor faringolaringeo, epistaxis, tos, disnea; poco frecuente – broncoespasmo; muy rara – neumonía eosinofílica.

Aparato gastrointestinal: frecuente – náuseas, vómitos, dolor abdominal superior e inferior, dispepsia, diarrea, estreñimiento, alteración del ritmo de defecación, flatulencia; poco frecuente – sequedad bucal, pancreatitis, eructos; muy rara – gastritis, hiperplasia gingival.

Sistema hepatobiliar: poco frecuente – hepatitis citolítica o colestásica; rara – colestasis; muy rara – ictericia, insuficiencia hepática.

Piel y tejido subcutáneo: frecuente – erupción cutánea, prurito; poco frecuente – urticaria, púrpura, despigmentación de la piel, hiperhidrosis, exantema, alopecia, angioedema; poco frecuente* – pénfigoide; rara – síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, eritema multiforme, reacción liquenoide inducida por fármacos; rara* – empeoramiento de los síntomas de psoriasis; muy rara – dermatitis exfoliativa; reacciones de fotosensibilidad (poco frecuente* – perindopril, muy rara – amlodipino).

Aparato musculoesquelético y tejido conjuntivo: frecuente – inflamación articular, edema de tobillo, dolor en las extremidades, artralgia, espasmos musculares, mialgia, dolor de espalda; poco frecuente – dolor de cuello, fatiga muscular; rara – miopatía, miositis, rabdomiólisis, rotura muscular, tendinopatía, que a veces se complica con rotura; muy rara – síndrome lúpico; frecuencia desconocida – miopatía necrotizante inmunitaria.

Sistema urinario: poco frecuente – alteraciones en la micción, nicturia, polaquiuria, insuficiencia renal; rara – anuria/oliguria*, insuficiencia renal aguda.

Sistema reproductivo y glándulas mamarias: poco frecuente – disfunción eréctil, ginecomastia.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración: muy frecuente – edemas; frecuente – astenia, fatiga; poco frecuente – dolor torácico, dolor, malestar general, edemas periféricos, pirexia.

Resultados de pruebas de laboratorio: frecuente – alteraciones bioquímicas en los parámetros de función hepática, aumento de los niveles de creatincinasa en sangre; poco frecuente* – aumento de los niveles de urea en sangre, aumento de los niveles de creatinina en sangre; poco frecuente – aumento de peso, presencia de leucocitos en orina, pérdida de peso; rara – aumento de las enzimas hepáticas, aumento de los niveles de bilirrubina en sangre; muy rara – disminución de hemoglobina y hematocrito.

Lesiones, intoxicaciones y complicaciones en procedimientos: poco frecuente* – caídas.

*La frecuencia se determinó según datos de estudios clínicos sobre eventos adversos identificados mediante notificaciones espontáneas.

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, se han notificado aumentos de la actividad de las transaminasas en sangre en pacientes que toman atorvastatina. Estas alteraciones suelen ser leves, reversibles y no requieren la interrupción del tratamiento. El aumento clínicamente significativo (más de 3 veces el límite superior normal) de la actividad de las transaminasas en sangre se produjo en el 0,8 % de los pacientes que recibieron atorvastatina. En todos los casos, el aumento fue dependiente de la dosis y reversible.

Según datos de estudios clínicos, durante el uso de atorvastatina, al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, se observó un aumento de la creatincinasa (CK) en sangre superior a 3 veces el límite superior normal en el 2,5 % de los pacientes. Un aumento de los niveles de CK superior a 10 veces el límite superior normal se observó en el 0,4 % de los pacientes tratados con atorvastatina.

Con el uso de ciertas estatinas se han notificado eventos adversos como disfunción sexual, depresión, casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente con uso prolongado del medicamento, y diabetes mellitus (la frecuencia dependía de la presencia o ausencia de factores de riesgo: glucemia en ayunas ≥ 5,6 mmol/l, IMC > 30 kg/m², niveles elevados de triglicéridos, hipertensión en anamnesis).

Notificación de reacciones adversas sospechosas. Informar sobre reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es importante. Permite realizar un seguimiento de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos de reacciones adversas sospechosas y la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua

Período de validez.

2 años.

Condiciones de conservación.

No requiere condiciones especiales de temperatura. Mantener el recipiente bien cerrado para protegerlo de la humedad. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

30 comprimidos por recipiente para comprimidos; 1 o 3 recipientes para comprimidos por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Laboratoires Servier Industrie, Francia / Les Laboratoires Servier Industrie, France.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

905 route de Saran, 45520 Gidy, Francia / 905 route de Saran, 45520 Gidy, France.

Fabricante.

Servier (Ireland) Industries Ltd, Irlanda / Servier (Ireland) Industries Ltd, Ireland.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Moneylands, Gorey Road, Arklow, Co. Wicklow, Irlanda / Moneylands, Gorey Road, Arklow, Co. Wicklow, Ireland.

Titular del registro.

LES LABORATOIRES SERVIER, Francia / LES LABORATOIRES SERVIER, France.

Domicilio del titular del registro.

50, rue Carnot, 92284 Suresnes Cedex, Francia / 50, rue Carnot, 92284 Suresnes Cedex, France.