Triplixam® 10 mg/2,5 mg/10 mg

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento TRIPLEXAM® 5 mg/1,25 mg/5 mg (TRIPLIXAM® 5 mg/1,25 mg/5 mg) TRIPLEXAM® 5 mg/1,25 mg/10 mg (TRIPLIXAM® 5 mg/1,25 mg/10 mg) TRIPLEXAM® 10 mg/2,5 mg/5 mg (TRIPLIXAM® 10 mg/2,5 mg/5 mg) TRIPLEXAM® 10 mg/2,5 mg/10 mg (TRIPLIXAM® 10 mg/2,5 mg/10 mg)

Composición:

TRIPLIXAM® 5 mg/1,25 mg/5 mg

Principios activos: 1 comprimido contiene perindopril arginina 5 mg (equivalente a 3,395 mg de perindopril), indapamida 1,25 mg y anlodipino besilato 6,935 mg (equivalente a 5 mg de anlodipino);

TRIPLIXAM® 5 mg/1,25 mg/10 mg

Principios activos: 1 comprimido contiene perindopril arginina 5 mg (equivalente a 3,395 mg de perindopril), indapamida 1,25 mg y anlodipino besilato 13,870 mg (equivalente a 10 mg de anlodipino);

TRIPLIXAM® 10 mg/2,5 mg/5 mg

Principios activos: 1 comprimido contiene perindopril arginina 10 mg (equivalente a 6,790 mg de perindopril), indapamida 2,5 mg y anlodipino besilato 6,935 mg (equivalente a 5 mg de anlodipino);

TRIPLIXAM® 10 mg/2,5 mg/10 mg

Principios activos: 1 comprimido contiene perindopril arginina 10 mg (equivalente a 6,790 mg de perindopril), indapamida 2,5 mg y anlodipino besilato 13,870 mg (equivalente a 10 mg de anlodipino);

Excipientes: comprimido: mezcla de carbonato de calcio y almidón, celulosa microcristalina, carboximetilalmidón sódico, estearato de magnesio, dióxido de silicio coloidal anhidro, almidón pregelatinizado; cubierta de película: glicerina, hipromelosa, macrogol 6000, estearato de magnesio, dióxido de titanio (E 171).

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Propiedades físico-químicas principales: Triplixam**®** 5 mg/1,25 mg/5 mg: comprimido de color blanco, forma ovalada, recubierto con película, con impresión en un lado y – en el otro.

Triplixam**®** 5 mg/1,25 mg/10 mg: comprimido de color blanco, forma ovalada, recubierto con película, con impresión en un lado y – en el otro.

Triplixam**®** 10 mg/2,5 mg/5 mg: comprimido de color blanco, forma ovalada, recubierto con película, con impresión en un lado y – en el otro.

Triplixam**®** 10 mg/2,5 mg/10 mg: comprimido de color blanco, forma ovalada, recubierto con película, con impresión en un lado y – en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Inhibidores de la ECA, otras combinaciones. Perindopril, anlodipino e indapamida. Código ATC C09BX01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica. Triplixam es una combinación de tres componentes antihipertensivos cuyos mecanismos de acción se complementan mutuamente en el control de la presión arterial en pacientes con hipertensión arterial. Perindopril arginina es un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), indapamida es un diurético sulfonamida y amlodipino es un inhibidor del flujo de iones de calcio perteneciente al grupo de las dihidropiridinas.

La acción farmacológica del medicamento Triplixam se debe a las propiedades individuales de cada uno de sus componentes. Además, la combinación de perindopril/indapamida produce un sinergismo aditivo del efecto antihipertensivo de ambos componentes.

Mecanismo de acción. Perindopril. Perindopril es un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (inhibidor de la ECA). La ECA convierte la angiotensina I en angiotensina II (una sustancia vasoconstrictora), estimula adicionalmente la secreción de aldosterona por la corteza suprarrenal y descompone la bradiquinina (una sustancia vasodilatadora) en heptapéptidos inactivos. La inhibición de la ECA provoca una disminución en la secreción de aldosterona; un aumento en la actividad de la renina en plasma sin efecto negativo de aldosterona; una reducción de la resistencia vascular periférica total gracias a su efecto predominante sobre los vasos musculares y renales, sin retención de agua ni sales ni taquicardia refleja, incluso con tratamiento prolongado.

Perindopril reduce la presión arterial también en pacientes con niveles normales o bajos de renina en plasma.

Perindopril actúa a través de su metabolito activo, el perindoprilato. Otros metabolitos son inactivos.

Perindopril alivia el trabajo cardíaco debido a su efecto vasodilatador sobre las venas (posiblemente por cambios en el metabolismo de las prostaglandinas), lo que reduce la precarga cardíaca, y mediante la reducción de la resistencia periférica total disminuye la poscarga cardíaca.

Estudios realizados en pacientes con insuficiencia cardíaca han demostrado que el uso de perindopril conduce a una reducción de la presión de llenado del ventrículo izquierdo y derecho; disminución de la resistencia vascular periférica total; aumento del gasto cardíaco y mejora del índice cardíaco; aumento del flujo sanguíneo regional en los músculos.

Además, los resultados en pruebas de esfuerzo físico mejoran significativamente.

Indapamida. Indapamida es un derivado sulfonamídico con anillo indólico, farmacológicamente relacionado con el grupo de diuréticos tiazídicos. Indapamida inhibe la reabsorción de sodio en el segmento cortical del riñón. Esto aumenta la excreción de sodio y cloruros en la orina y, en menor grado, la excreción de potasio y magnesio, aumentando así el diuresis. Este mecanismo proporciona el efecto antihipertensivo.

Amlodipino. Amlodipino es un inhibidor del flujo de iones de calcio perteneciente al grupo de las dihidropiridinas (bloqueador de canales de calcio lentos o antagonista de iones de calcio) que bloquea el flujo transmembranal de iones de calcio hacia las células musculares del miocardio y músculo liso vascular.

Efectos farmacodinámicos. Perindopril/indapamida. La combinación de perindopril/indapamida reduce la presión sistólica y diastólica en pacientes de cualquier edad con hipertensión arterial, tanto en posición supina como de pie. El efecto antihipertensivo del medicamento es dependiente de la dosis. En estudios clínicos se ha demostrado que la administración simultánea de perindopril e indapamida produce un efecto antihipertensivo sinérgico en comparación con el efecto de cada componente administrado por separado.

Perindopril. Perindopril reduce eficazmente la presión arterial en la hipertensión arterial de cualquier grado: leve, moderado y severo. La reducción de la presión arterial sistólica y diastólica se observa tanto en posición supina como de pie. El efecto antihipertensivo máximo se desarrolla entre 4 y 6 horas después de una dosis única y persiste más de 24 horas. Perindopril mantiene un alto nivel de inhibición residual de la ECA (aproximadamente 80 %) 24 horas después de la administración.

En pacientes que responden al tratamiento, la normalización de la presión arterial ocurre dentro de un mes y se mantiene sin desarrollo de taquifilaxia.

La interrupción del tratamiento no se asocia con efecto de rebote.

Perindopril posee propiedades vasodilatadoras, restaura la elasticidad de las arterias grandes, corrige los cambios histomorfológicos en la resistencia arterial y reduce la hipertrofia del ventrículo izquierdo. La adición, si es necesario, de un diurético tiazídico produce un sinergismo adicional.

La combinación de un inhibidor de la ECA con un diurético tiazídico reduce el riesgo de hipokalemia que puede ocurrir cuando se administra el diurético como monoterapia.

Indapamida. El efecto antihipertensivo de la indapamida, cuando se administra como monoterapia, dura 24 horas. Este efecto se manifiesta en dosis en las que sus propiedades diuréticas son mínimas.

El efecto antihipertensivo de la indapamida está relacionado con la mejora de la elasticidad arterial, la reducción de la resistencia de las arteriolas y de la resistencia vascular periférica total.

Indapamida reduce la hipertrofia del ventrículo izquierdo.

Cuando se excede la dosis recomendada, el efecto antihipertensivo de los diuréticos tiazídicos y tiazidomímicos alcanza un nivel de meseta, mientras que el número de efectos adversos aumenta. Si el tratamiento no es eficaz, no se debe aumentar la dosis del medicamento.

Además, como se ha demostrado en estudios de diferente duración (corto, medio y largo plazo) en pacientes con hipertensión arterial, la indapamida no afecta el metabolismo de lípidos (triglicéridos, lipoproteínas de baja y alta densidad) ni el metabolismo de carbohidratos, incluso en pacientes con hipertensión arterial y diabetes mellitus.

Amlodipino. El mecanismo del efecto antihipertensivo del amlodipino se debe a su acción relajante directa sobre la musculatura lisa vascular. El mecanismo exacto mediante el cual el amlodipino reduce las manifestaciones de angina de pecho no está completamente definido, pero se sabe que el fármaco reduce la isquemia total de carga gracias a dos acciones:

• amlodipino dilata las arteriolas periféricas, reduciendo así la resistencia vascular periférica total (poscarga); como la frecuencia cardíaca no cambia, la reducción de la carga cardíaca disminuye el consumo de energía del miocardio y su demanda de oxígeno;
• amlodipino favorece parcialmente la dilatación de las arterias coronarias principales y arteriolas tanto en zonas miocárdicas normales como isquémicas; esta dilatación aumenta el aporte de oxígeno al miocardio en pacientes con angina de pecho vasoespástica (angina de Prinzmetal o angina variante).

En pacientes con hipertensión arterial, la administración de amlodipino una vez al día proporciona una reducción clínicamente significativa de la presión arterial durante 24 horas, tanto en posición supina como de pie. Debido a su inicio lento de acción, el amlodipino no provoca hipotensión aguda.

El uso de amlodipino no se asocia con efectos metabólicos negativos ni cambios en los niveles de lípidos en plasma, por lo que puede administrarse a pacientes con asma, diabetes mellitus y gota.

Farmacocinética. La administración de perindopril/indapamida y amlodipino en combinación fija no altera sus propiedades farmacocinéticas en comparación con su uso como medicamentos individuales.

Perindopril. Tras la administración oral, el perindopril se absorbe rápidamente, alcanzando la concentración máxima a la hora (el perindopril es un profármaco y el perindoprilato es su metabolito activo). El período de semivida de eliminación del perindopril en plasma es de 1 hora. Alrededor del 27 % de la dosis administrada de perindopril alcanza la circulación sistémica en forma de metabolito activo perindoprilato. Además del perindoprilato activo, el perindopril produce otros cinco metabolitos inactivos. La concentración máxima de perindoprilato en plasma se alcanza entre 3 y 4 horas.

Dado que la ingestión de alimentos disminuye la transformación de perindopril en perindoprilato y, por tanto, reduce su biodisponibilidad, se recomienda administrar perindopril arginina por vía oral en dosis única diaria por la mañana antes de las comidas. Existe una relación lineal entre la dosis de perindopril y su concentración en plasma.

El volumen de distribución del perindoprilato no unido es aproximadamente 0,2 l/kg. La unión del perindoprilato a las proteínas plasmáticas es del 20 %, principalmente a la enzima convertidora de angiotensina, y es dependiente de la dosis. El perindoprilato se excreta por la orina, con un período de semivida de eliminación residual de la fracción no unida de aproximadamente 17 horas. Se alcanza el estado de equilibrio a las 4 días.

La excreción del perindoprilato se reduce en pacientes de edad avanzada y en pacientes con insuficiencia cardíaca o renal. En pacientes con insuficiencia renal, la dosis debe ajustarse según el grado de alteración de la función renal (clearance de creatinina).

El clearance dialítico del perindoprilato es de 70 ml/min.

La farmacocinética del perindopril cambia en pacientes con cirrosis hepática: el aclaramiento hepático de la molécula principal se reduce a la mitad. Sin embargo, la cantidad de perindoprilato formado no disminuye. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en estos pacientes (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Precauciones de uso»).

Indapamida. La indapamida se absorbe rápidamente y completamente en el tracto gastrointestinal. La concentración máxima en plasma se alcanza aproximadamente a la hora tras la administración oral. La unión a proteínas plasmáticas es del 79 %. El período de semivida oscila entre 14 y 24 horas (en promedio 18 horas). La administración repetida no provoca acumulación.

La indapamida se excreta principalmente por la orina (70 % de la dosis) y por heces (22 %) en forma de metabolitos inactivos. En pacientes con insuficiencia renal, los parámetros farmacocinéticos no cambian.

Amlodipino. Tras la administración oral en dosis terapéuticas, el amlodipino se absorbe bien y alcanza la concentración máxima en sangre entre 6 y 12 horas tras la ingestión. La biodisponibilidad absoluta oscila entre 64 y 80 %. El volumen de distribución es aproximadamente 21 l/kg. Estudios in vitro han demostrado que aproximadamente el 97,5 % del amlodipino circulante en sangre se une a proteínas plasmáticas. La ingestión de alimentos no afecta la biodisponibilidad del amlodipino. El período de semivida del amlodipino en plasma es de aproximadamente 35–50 horas, lo que permite su administración una vez al día. El amlodipino se metaboliza principalmente en el hígado, formando metabolitos inactivos; el 60 % de los metabolitos se excretan por orina y el 10 % se excreta sin cambios.

El tiempo para alcanzar la concentración máxima de amlodipino en plasma es similar en pacientes jóvenes y de edad avanzada. En pacientes de edad avanzada se observa una tendencia a la disminución del aclaramiento del amlodipino, lo que conduce a un aumento del AUC y del período de semivida. El incremento del AUC y del tiempo de semivida en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva correspondió a las características de edad de los pacientes estudiados.

Existe un número muy limitado de datos clínicos sobre la administración de amlodipino en pacientes con alteración de la función hepática. En pacientes con insuficiencia hepática, el aclaramiento del amlodipino se reduce, lo que provoca un alargamiento del período de semivida y un aumento del AUC en aproximadamente un 40–60 %.

Características clínicas.

Indicaciones.

Triplixam está indicado para el tratamiento de la hipertensión arterial en pacientes que requieren tratamiento con perindopril, indapamida y amlodipino en dosis disponibles en combinación fija.

Contraindicaciones.

• Hemodiálisis en curso;
• Insuficiencia cardíaca descompensada no tratada;
• Alteración grave de la función renal (depuración de creatinina inferior a 30 ml/min);
• Alteración moderada de la función renal (depuración de creatinina inferior a 60 ml/min) (en relación con el medicamento Triplixam que contiene la combinación de principios activos en dosis de 10 mg/2,5 mg/5 mg o 10 mg/2,5 mg/10 mg);
• Hipersensibilidad a los principios activos, a otros fármacos sulfonamídicos, a derivados de dihidropiridinas, a cualquier otro inhibidor de la ECA o a cualquier excipiente incluido en la sección «Composición»;
• Embarazo o planificación de embarazo (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»);
• Angioedema (edema de Quincke) en anamnesis asociado a tratamiento previo con inhibidores de la ECA (ver sección «Precauciones de uso»);
• Angioedema congénito o idiopático;
• Encefalopatía hepática;
• Alteración grave de la función hepática;
• Hipokalemia;
• Hipotensión arterial grave;
• Shock, incluido el shock cardiogénico;
• Obstrucción de la salida del ventrículo izquierdo (por ejemplo, estenosis aórtica grave);
• Insuficiencia cardíaca con hemodinamia inestable tras infarto agudo de miocardio;
• Administración concomitante con medicamentos que contengan el principio activo aliskiren en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (velocidad de filtración glomerular < 60 ml/min/1,73 m²) (ver secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»);
• Administración concomitante con sacubitrilo/valsartán. No se debe iniciar el tratamiento con Triplixam antes de 36 horas tras la última dosis de sacubitrilo/valsartán (ver secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»);
• Métodos extracorpóreos de tratamiento que provocan contacto de la sangre con superficies cargadas negativamente (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»);
• Estenosis bilateral significativa de las arterias renales o estenosis de la arteria de un riñón funcional único (ver sección «Precauciones de uso»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Los datos de estudios clínicos indican que la doble bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) mediante la combinación de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II o aliskiren se asocia con una mayor frecuencia de reacciones adversas, tales como hipotensión, hiperkalemia y deterioro de la función renal (incluida insuficiencia renal aguda), en comparación con el uso de un solo fármaco que actúe sobre el SRAA (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Fármacos que aumentan el riesgo de angioedema. La administración concomitante de inhibidores de la ECA con sacubitrilo/valsartán está contraindicada, ya que incrementa el riesgo de angioedema (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). Se debe iniciar el tratamiento con sacubitrilo/valsartán no antes de 36 horas tras la última dosis de perindopril. El tratamiento con perindopril no debe iniciarse antes de 36 horas tras la última dosis de sacubitrilo/valsartán (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

La administración concomitante de inhibidores de la ECA con racécadotril, inhibidores de mTOR (por ejemplo sirolimus, everolimus, temsirolimus) y gliptinas (por ejemplo linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina) puede aumentar el riesgo de angioedema (ver sección «Precauciones de uso»).

Fármacos que provocan hiperkalemia. El nivel sérico de potasio generalmente permanece dentro de los límites normales, pero en algunos pacientes que toman Triplixam puede desarrollarse hiperkalemia. Algunos medicamentos o clases terapéuticas pueden provocar hiperkalemia, tales como: aliskiren, sales de potasio, diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo espironolactona, triamtereno o amilorida), inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de angiotensina II, antiinflamatorios no esteroideos (AINE), heparinas, inmunosupresores como ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim y co-trimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol), ya que se sabe que el trimetoprim actúa como diurético ahorrador de potasio, similar a la amilorida. La administración concomitante de estos fármacos aumenta el riesgo de hiperkalemia. Por tanto, no se recomienda la administración concomitante del medicamento Triplixam con los fármacos mencionados anteriormente. Si se prescribe dicha administración concomitante, debe hacerse con precaución y se debe realizar un monitoreo frecuente del nivel sérico de potasio.

Administración concomitante contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

Aliskiren: en pacientes con diabetes mellitus o con alteración de la función renal, aumenta el riesgo de hiperkalemia, deterioro de la función renal y enfermedad cardiovascular y mortalidad.

Métodos extracorpóreos de tratamiento: métodos extracorpóreos de tratamiento que provocan contacto de la sangre con superficies cargadas negativamente, tales como diálisis o hemofiltración con membranas de alta permeabilidad hidráulica (por ejemplo, de poliacrilonitrilo) y aféresis de lipoproteínas de baja densidad con dextrano sulfato, debido al mayor riesgo de reacciones anafilactoides graves (ver sección «Contraindicaciones»). Si es necesario realizar este tratamiento, se debe considerar la posibilidad de utilizar una membrana de diálisis de otro tipo o de emplear otra clase de antihipertensivos.

Administración concomitante no recomendada.

Perindopril/indapamida. Se han notificado aumentos reversibles de la concentración sérica de litio y aumento de su toxicidad con la administración concomitante de litio e inhibidores de la ECA. No se recomienda la administración concomitante de perindopril con indapamida y medicamentos de litio. Sin embargo, si se demuestra la necesidad de esta combinación, se debe controlar cuidadosamente la concentración sérica de litio (ver sección «Precauciones de uso»).

Perindopril.Aliskiren: en cualquier otro paciente, incluidos aquellos con diabetes mellitus o alteración de la función renal, aumenta el riesgo de hiperkalemia, deterioro de la función renal y enfermedad cardiovascular y mortalidad (ver sección «Precauciones de uso»).

De datos publicados se sabe que en pacientes con aterosclerosis establecida, insuficiencia cardíaca o diabetes mellitus con afectación de órganos diana, la administración concomitante de inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de angiotensina se asocia con mayor frecuencia de hipotensión arterial, síncope, hiperkalemia y deterioro de la función renal (incluida insuficiencia renal aguda) en comparación con el tratamiento monoterápico con fármacos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona. La administración de doble bloqueo (es decir, combinación de un inhibidor de la ECA con antagonistas de los receptores de angiotensina II) solo es posible en casos excepcionales y bajo estricto control de la función renal, nivel de potasio y presión arterial (ver sección «Precauciones de uso»).

Estremustina: aumento del riesgo de reacciones adversas, tales como angioedema.

Fármacos ahorradores de potasio (por ejemplo triamtereno, amilorida, etc.) y sales de potasio: riesgo de hiperkalemia (potencialmente letal), especialmente en pacientes con alteración de la función renal (efecto aditivo hipercaliémico). Estos fármacos no se recomiendan para administración concomitante con perindopril (ver sección «Precauciones de uso»). Sin embargo, si la administración concomitante de estas sustancias es necesaria, debe hacerse con precaución y con control frecuente del potasio sérico. Para el uso de espironolactona en insuficiencia cardíaca, ver más abajo «Administración concomitante que requiere especial atención».

Amlodipino.Dantroleno (infusión): en estudios en animales se observaron fibrilación ventricular letal y colapso cardiovascular combinado con hiperkalemia tras la administración intravenosa de verapamilo y dantroleno. Debido al riesgo potencial de hiperkalemia, se recomienda evitar la administración concomitante de bloqueadores de los canales de calcio, como el amlodipino, en pacientes con hipertermia maligna establecida o sospechada.

Toronja o zumo de toronja: en algunos pacientes puede aumentar la biodisponibilidad del amlodipino, lo que intensifica el efecto hipotensor.

Administración concomitante que requiere especial atención.

Perindopril/indapamida. Baclofeno potencia el efecto antihipertensivo. Es necesario controlar la presión arterial y, si es necesario, ajustar la dosis del antihipertensivo.

Perindopril/indapamida.Antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluyendo altas dosis de ácido acetilsalicílico. Cuando se administran inhibidores de la ECA junto con AINE, como ácido acetilsalicílico en dosis antiinflamatorias, inhibidores selectivos de la COX-2 y AINE no selectivos, puede ocurrir un debilitamiento del efecto antihipertensivo. La administración concomitante de inhibidores de la ECA y AINE puede aumentar el riesgo de deterioro de la función renal, incluido el posible desarrollo de insuficiencia renal aguda, y elevar el nivel sérico de potasio, especialmente en pacientes con función renal previamente alterada. Esta combinación debe administrarse con precaución, especialmente en pacientes de edad avanzada. Es necesario reponer el equilibrio hídrico y considerar la conveniencia de controlar la función renal tras el inicio del tratamiento concomitante y durante el tratamiento posterior.

Perindopril. Estudios epidemiológicos sugieren que la administración concomitante de inhibidores de la ECA con agentes antidiabéticos (insulina, agentes hipoglucemiantes orales) puede intensificar el efecto hipoglucemiante con riesgo de hipoglucemia. Este fenómeno es más probable durante las primeras semanas del tratamiento combinado y en pacientes con alteración de la función renal.

En pacientes que toman diuréticos, especialmente en aquellos con alteración del equilibrio hidroelectrolítico, puede producirse una excesiva disminución de la presión arterial tras el inicio del tratamiento con un inhibidor de la ECA. La probabilidad de efecto hipotensor se reduce mediante la suspensión del diurético, el aumento del volumen sanguíneo circulante y la ingesta de sal antes del inicio del tratamiento con perindopril, que debe comenzar con dosis bajas y aumentar progresivamente. En la hipertensión arterial, cuando un diurético previamente prescrito haya podido causar deficiencia de agua/electrolitos, debe suspenderse antes del inicio del tratamiento con un inhibidor de la ECA (en tales casos, el uso del diurético puede reanudarse posteriormente) o debe administrarse el inhibidor de la ECA en dosis baja con aumento progresivo. En la insuficiencia cardíaca congestiva con tratamiento con diuréticos, el inicio del inhibidor de la ECA debe comenzar con la dosis mínima, posiblemente tras reducir la dosis del diurético. En cualquier caso, es necesario controlar la función renal (nivel de creatinina) durante las primeras semanas del tratamiento con inhibidor de la ECA.

Diuréticos ahorradores de potasio (eplerenona, espironolactona). Al administrar concomitantemente eplerenona o espironolactona en dosis de 12,5 mg a 50 mg/día con dosis bajas de inhibidores de la ECA en pacientes con insuficiencia cardíaca funcional clase II-IV según la clasificación de la Asociación Cardiológica de Nueva York (NYHA) y fracción de eyección < 40 %, que previamente han tomado inhibidores de la ECA y diuréticos de asa, existe riesgo de hiperkalemia, potencialmente letal, especialmente si no se siguen las recomendaciones sobre la prescripción de esta combinación. Antes de iniciar esta combinación, debe confirmarse la ausencia de hiperkalemia y alteración de la función renal. Se recomienda un monitoreo cuidadoso de la kaliemia y creatininemia semanalmente durante el primer mes de tratamiento y mensualmente posteriormente.

Indapamida. Debido al riesgo de hipokalemia, la indapamida debe administrarse con precaución en combinación con fármacos que puedan provocar taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes, tales como, entre otros:

• antiarrítmicos de clase Ia (por ejemplo quinidina, hidroquinidina, disopiramida);
• antiarrítmicos de clase III (por ejemplo amiodarona, dofetilida, ibutilida, bretilio, sotalol);
• algunos antipsicóticos: fenotiazinas (por ejemplo clorpromacina, tiacemidina, levomepromacina, tiotixeno, trifluoperacina), benzamidas (por ejemplo amisulprida, sulpirida, sulforida, tiaprida), butirofenonas (por ejemplo droperidol, haloperidol), otros antipsicóticos (por ejemplo pimozida);
• otros fármacos (por ejemplo bepridilo, cisaprida, difemanil, eritromicina intravenosa, halofantrina, mizolastina, moxifloxacino, sparfloxacino, vincaína intravenosa, metadona, astemizol, terfenadina).

Debe evitarse la disminución del potasio sérico, corregirlo si es necesario y controlar el intervalo QT.

Anfotericina B intravenosa, glucocorticoides y mineralocorticoides (de acción sistémica), tetracosactido, laxantes (que estimulan la peristalsis) aumentan el riesgo de hipokalemia (efecto aditivo). Es necesario controlar el nivel de potasio sérico y corregirlo según sea necesario, especialmente con la administración concomitante de glucósidos cardíacos. Se recomienda el uso de laxantes que no estimulen la peristalsis.

Glucósidos cardíacos

La hipokalemia y/o hipomagnesemia favorecen la acción tóxica de los digitálicos. Se recomienda realizar monitoreo del nivel de potasio y magnesio en plasma y control del ECG, y corregir el tratamiento si es necesario.

Allopurinol. La administración concomitante con indapamida puede aumentar el riesgo de reacciones de hipersensibilidad al allopurinol.

Amlopidino. Al administrar concomitantemente con inductores conocidos de CYP3A4, la concentración plasmática de amlodipino puede variar. Por tanto, se debe controlar la presión arterial y ajustar la dosis durante y tras la administración concomitante con inductores de CYP3A4, especialmente con inductores potentes de CYP3A4 (por ejemplo rifampicina, hipérico (Hypericum perforatum)).

La administración concomitante de amlodipino con inhibidores de CYP3A4 de acción fuerte o moderada (inhibidores de proteasas, antifúngicos azólicos, macrólidos como eritromicina o claritromicina, verapamilo o diltiazem) puede provocar un aumento significativo de la concentración de amlodipino. La manifestación clínica de estos cambios farmacocinéticos puede ser más pronunciada en pacientes de edad avanzada. En tales casos puede ser necesario un seguimiento clínico y ajuste de la dosis.

Existe un mayor riesgo de hipotensión en pacientes que toman claritromicina en combinación con amlodipino. Se recomienda una observación cuidadosa en estos pacientes.

Administración concomitante que requiere atención.

Perindopril/indapamida/amlodipino.Antidepresivos tricíclicos (tipo imipramina), neurolépticos aumentan el efecto antihipertensivo y el riesgo de hipotensión ortostática (efecto aditivo).

La administración de otros antihipertensivos puede provocar una disminución adicional de la presión arterial.

Corticosteroides, tetracosactido. Debilitamiento del efecto antihipertensivo (por retención de agua y sal por los corticosteroides).

Perindopril. Antihipertensivos y vasodilatadores: la administración concomitante con nitroglicerina y otros nitratos o con otros vasodilatadores puede potenciar la disminución adicional de la presión arterial.

Allopurinol, citostáticos, inmunosupresores, corticosteroides sistémicos o procainamida: la administración concomitante con inhibidores de la ECA aumenta el riesgo de leucopenia.

Los inhibidores de la ECA pueden potenciar el efecto hipotensor de ciertos fármacos anestésicos.

Diuréticos (tiazídicos y de asa): el tratamiento previo con dosis altas de diuréticos puede provocar deshidratación, aumentando el riesgo de hipotensión al inicio del tratamiento con perindopril.

Simpaticomiméticos pueden debilitar el efecto antihipertensivo de los inhibidores de la ECA.

Rara vez se han notificado reacciones similares a las provocadas por nitratos (síntomas: enrojecimiento facial (rubor), náuseas, vómitos e hipotensión) con la administración concomitante de inhibidores de la ECA, incluido perindopril, y fármacos inyectables de oro (tiomalato sódico de oro).

Indapamida. Metformina puede provocar acidosis láctica debido al posible desarrollo de insuficiencia renal funcional asociada al uso de diuréticos, especialmente diuréticos de asa. No debe administrarse metformina si el nivel de creatinina en plasma supera 15 mg/l (135 µmol/l) en hombres y 12 mg/l (110 µmol/l) en mujeres.

Con la deshidratación provocada por el uso de diuréticos, aumenta el riesgo de insuficiencia renal aguda, especialmente con la administración de altas dosis de agentes de contraste yodados. Antes de administrar estos últimos, debe restablecerse el equilibrio hídrico.

Sales de calcio: existe riesgo de hipercalcemia debido a la disminución de la eliminación urinaria de calcio.

Ciclosporina: existe riesgo de aumento del nivel de creatinina sin afectar al nivel de ciclosporina circulante, incluso sin déficit de agua y sodio.

Amlodipino: estudios clínicos de interacción han demostrado que el amlodipino no afecta a la farmacocinética de atorvastatina, digoxina o warfarina.

Tacrolimus: existe riesgo de aumento de la concentración plasmática de tacrolimus con la administración concomitante de amlodipino. Para evitar la toxicidad del tacrolimus con su uso concomitante con amlodipino, debe controlarse su nivel en plasma y ajustarse la dosis si es necesario.

Inhibidores de la diana mecanística de la rapamicina (mTOR). Estos inhibidores de mTOR, como sirolimus, temsirolimus y everolimus, son sustratos de CYP3A. El amlodipino pertenece a los inhibidores débiles de CYP3A. Con la administración concomitante con inhibidores de mTOR, el amlodipino puede potenciar su efecto.

Ciclosporina: no se han realizado estudios de interacción entre ciclosporina y amlodipino en voluntarios sanos u otras poblaciones, excepto en pacientes tras trasplante renal, en los que se observó un aumento en la fluctuación de la concentración mínima de ciclosporina (en promedio de 0 a 40 %). En pacientes tras trasplante renal que toman amlodipino, debe controlarse el nivel de ciclosporina en sangre y, si es necesario, reducir su dosis.

La administración de amlodipino en dosis múltiples de 10 mg en combinación con 80 mg de simvastatina provocó un aumento del 77 % en la concentración de simvastatina en comparación con su uso como monoterapia. En pacientes que toman amlodipino, la dosis de simvastatina debe limitarse a 20 mg al día.

Características de uso.

Todas las advertencias siguientes para cada componente del medicamento también se aplican a la combinación fija Triplixam.

Litio. La administración concomitante de litio con la combinación de perindopril/indapamida generalmente no se recomienda (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Bloqueo doble del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). Existen datos que indican que la administración simultánea de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II o aliskirena aumenta el riesgo de hipotensión, hiperkalemia y disminución de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda). Por lo tanto, no se recomienda el uso de un bloqueo doble del SRAA mediante la combinación de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II o aliskirena (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Si se considera absolutamente necesario el tratamiento con dos bloqueadores del SRAA, este debe realizarse únicamente bajo supervisión de un especialista y con monitoreo frecuente y cuidadoso de la función renal, los niveles de electrolitos y la presión arterial. No deben administrarse inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de angiotensina II simultáneamente a pacientes con nefropatía diabética.

Medicamentos ahorradores de potasio, suplementos alimenticios que contienen potasio o sustitutos de la sal con potasio.

La administración concomitante de perindopril con medicamentos ahorradores de potasio, suplementos alimenticios que contienen potasio o sustitutos de la sal con potasio generalmente no se recomienda (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Neutropenia/agranulocitosis/trombocitopenia/anemia. En pacientes que han tomado inhibidores de la ECA se han registrado casos de neutropenia, agranulocitosis, trombocitopenia y anemia. En pacientes con función renal normal y sin factores de riesgo, la neutropenia es rara. El perindopril debe administrarse con mucha precaución a pacientes con colagenosis, durante tratamiento con inmunosupresores, alopurinol, procainamida o con combinación de estos factores, especialmente si existe alteración de la función renal. En algunos de estos pacientes se han observado infecciones graves, en algunos casos resistentes a tratamiento antibiótico intensivo. Si se prescribe perindopril a estos pacientes, se recomienda controlar periódicamente el recuento de leucocitos en sangre. Además, los pacientes deben informarse sobre la necesidad de notificar a su médico cualquier signo de infección (por ejemplo, dolor de garganta, fiebre) (ver sección «Reacciones adversas»).

Hipertensión renovascular. En pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales o estenosis de la arteria de un único riñón funcional, el tratamiento con inhibidores de la ECA aumenta el riesgo de hipotensión arterial e insuficiencia renal (ver sección «Contraindicaciones»). La administración de diuréticos puede ser un factor favorecedor. La disminución de la función renal puede manifestarse únicamente por cambios leves en los niveles de creatinina en suero, incluso en pacientes con estenosis unilateral de la arteria renal.

Hipersensibilidad/edema angioneurótico. Durante el uso de inhibidores de la ECA, incluyendo perindopril, se han notificado casos raros de edema angioneurótico del rostro, extremidades, labios, lengua, glotis y/o laringe. Esto puede ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento.

En tales casos, debe suspenderse inmediatamente el perindopril y establecerse la supervisión necesaria hasta la desaparición completa de los síntomas. Si el edema se limita a la cara y los labios, generalmente mejora sin tratamiento, aunque puede ser útil la administración de antihistamínicos para aliviar los síntomas.

El edema angioneurótico que incluye hinchazón de la laringe puede ser fatal. Si el edema se extiende a la lengua, glotis o laringe con riesgo de obstrucción de las vías respiratorias, se requiere tratamiento de emergencia inmediato, que puede incluir la administración subcutánea de adrenalina al 1:1000 (0,3-0,5 ml) y/o asegurar la permeabilidad de las vías respiratorias.

Se ha notificado que los inhibidores de la ECA provocan edema angioneurótico con mayor frecuencia en personas de raza negra en comparación con pacientes de otras razas.

Los pacientes con antecedentes de edema angioneurótico no relacionado con el uso de inhibidores de la ECA tienen un mayor riesgo de desarrollarlo durante el tratamiento con inhibidores de la ECA (ver sección «Contraindicaciones»).

En pacientes durante tratamiento con inhibidores de la ECA se han notificado casos raros de edema angioneurótico intestinal. Estos pacientes presentaron dolor abdominal (con o sin náuseas y vómitos); en algunos casos no se había observado previamente edema angioneurótico facial y los niveles de esterasa C-1 estaban dentro de lo normal. El diagnóstico de edema angioneurótico intestinal se estableció mediante tomografía computarizada, ecografía o intervención quirúrgica. Los síntomas desaparecieron tras suspender el inhibidor de la ECA. Al realizar el diagnóstico diferencial del dolor abdominal en pacientes que reciben inhibidores de la ECA, debe considerarse la posibilidad de edema angioneurótico intestinal.

La administración concomitante de perindopril con sacubitrilo/valsartán está contraindicada debido al mayor riesgo de edema angioneurótico (ver sección «Contraindicaciones»).

El tratamiento con sacubitrilo/valsartán debe iniciarse no antes de 36 horas después de la última dosis de perindopril. Si se suspende el tratamiento con sacubitrilo/valsartán, el tratamiento con perindopril debe iniciarse no antes de 36 horas después de la última dosis de sacubitrilo/valsartán (ver secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

La administración concomitante de inhibidores de la ECA con inhibidores de la enzima neprilisina (ENP) (por ejemplo, racécadotril), inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) y gliptinas (por ejemplo, linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina) puede aumentar el riesgo de edema angioneurótico (por ejemplo, edema de las vías respiratorias o de la lengua, con o sin alteración de la función respiratoria) (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Debe tenerse precaución al iniciar el tratamiento con racécadotril, inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) y gliptinas (por ejemplo, linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina) en pacientes que ya reciben inhibidores de la ECA.

Reacciones anafilactoides durante la terapia de desensibilización. Se han notificado casos aislados de reacciones anafilactoides prolongadas y potencialmente mortales en pacientes que reciben inhibidores de la ECA durante la terapia de desensibilización con productos que contienen veneno de insectos (abejas, avispas). Los inhibidores de la ECA deben usarse con precaución en pacientes alérgicos después de la desensibilización y deben evitarse durante la inmunoterapia con agentes que contengan sustancias de origen animal.

Sin embargo, en pacientes que requieran tanto inhibidores de la ECA como terapia de desensibilización, puede evitarse este tipo de reacciones suspendiendo temporalmente el inhibidor de la ECA al menos 24 horas antes de la desensibilización.

Reacciones anafilactoides durante plasmaféresis de lipoproteínas de baja densidad (LDL). Rara vez, en pacientes que toman inhibidores de la ECA durante plasmaféresis de LDL con dextrano sulfato, han ocurrido reacciones anafilactoides potencialmente mortales. Estas reacciones pueden evitarse suspendiendo temporalmente el tratamiento con el inhibidor de la ECA antes de cada sesión de plasmaféresis.

Pacientes en hemodiálisis. Se han notificado casos de reacciones anafilactoides en pacientes que toman inhibidores de la ECA durante hemodiálisis con membranas poliacrílicas de alto flujo (por ejemplo, AN 69®). A estos pacientes se les debe administrar otro tipo de membrana dialítica o un fármaco antihipertensivo de otra clase.

Aldosteronismo primario. Los pacientes con hiperaldosteronismo primario generalmente no responden al tratamiento con medicamentos antihipertensivos que actúan mediante la supresión del sistema renina-angiotensina. Por lo tanto, no se recomienda el uso de este medicamento en tales pacientes.

Embarazo. Los inhibidores de la ECA no deben administrarse durante el embarazo. Si se considera necesario continuar el tratamiento con inhibidores de la ECA, las pacientes que planeen quedar embarazadas deben cambiarse a antihipertensivos alternativos con datos de seguridad confirmados durante el embarazo. Si se diagnostica un embarazo, el tratamiento con inhibidores de la ECA debe suspenderse inmediatamente y, si es necesario, reemplazarse por otro medicamento alternativo permitido durante el embarazo (ver secciones «Contraindicaciones» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Encefalopatía hepática. En pacientes con alteración de la función hepática, el uso de diuréticos tiazídicos y diuréticos tipo tiazida, especialmente en caso de desequilibrio electrolítico, puede provocar encefalopatía hepática, que puede progresar hasta coma. En tal caso, debe suspenderse inmediatamente el uso de diuréticos.

Fotosensibilización. Se han notificado casos de reacciones de fotosensibilización en pacientes que toman diuréticos tiazídicos y tipo tiazida (ver sección «Reacciones adversas»). Si ocurren tales reacciones, se recomienda suspender el tratamiento con diuréticos. Si es necesario reanudar el tratamiento con diuréticos, deben protegerse las áreas sensibles del sol o fuentes artificiales de luz ultravioleta.

Función renal. El tratamiento con el medicamento está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min). El tratamiento con Triplixam, que contiene la combinación de perindopril/indapamida en dosis de 10 mg/2,5 mg (es decir, Triplixam 10 mg/2,5 mg/5 mg y 10 mg/2,5 mg/10 mg), está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina < 60 ml/min). Si en algunos pacientes con hipertensión arterial sin signos evidentes de daño renal los análisis de sangre muestran signos de insuficiencia renal funcional, debe suspenderse el tratamiento; puede reanudarse con una dosis menor o con uno solo de sus componentes. A estos pacientes debe controlarse frecuentemente el potasio y la creatinina: a las dos semanas del inicio del tratamiento y posteriormente cada dos meses durante la estabilización terapéutica. Los casos de insuficiencia renal se han observado principalmente en pacientes con insuficiencia cardíaca grave o alteración de la función renal, incluyendo estenosis de la arteria renal.

No se recomienda el uso de esta combinación en pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales o estenosis de la arteria de un único riñón funcional.

Riesgo de hipotensión arterial y/o insuficiencia renal (en caso de insuficiencia cardíaca, déficit de agua y electrolitos, etc.): una estimulación significativa del sistema renina-angiotensina-aldosterona se observó principalmente relacionada con el perindopril en casos de déficit marcado de agua y electrolitos (dieta estricta sin sal o tratamiento prolongado con diuréticos), en pacientes con presión arterial inicialmente baja, en caso de estenosis de las arterias renales, insuficiencia cardíaca congestiva o en pacientes con cirrosis hepática con edemas y ascitis.

La inhibición de este sistema mediante un inhibidor de la ECA, especialmente tras la primera dosis y durante las primeras dos semanas de tratamiento, puede provocar una disminución brusca de la presión arterial y/o un aumento de la creatinina en plasma, lo que indica insuficiencia renal funcional. A veces esto puede tener un inicio agudo y muy rara vez puede ocurrir en cualquier momento. En tales casos, el tratamiento debe iniciarse con una dosis más baja, aumentando progresivamente. En pacientes con enfermedad cardíaca isquémica o enfermedades cerebrovasculares, una disminución significativa de la presión arterial puede provocar infarto de miocardio o accidente cerebrovascular.

Los diuréticos tiazídicos y tipo tiazida muestran la mayor eficacia cuando no hay alteración de la función renal o esta es leve (nivel de creatinina aproximadamente por debajo de 25 mg/l, es decir, 220 μmol/l, en adultos).

En pacientes de edad avanzada, el nivel de creatinina en plasma debe corresponder a la edad, peso corporal y sexo. La hipovolemia causada por la pérdida de agua y sodio debido al uso de diuréticos al inicio del tratamiento conduce a una disminución de la filtración glomerular. Como consecuencia, puede aumentar la urea y la creatinina en sangre. Esta insuficiencia renal funcional transitoria no tiene consecuencias negativas en pacientes con función renal normal, pero puede agravar una alteración preexistente de la función renal.

A los pacientes con insuficiencia renal se les puede administrar amlodipino en dosis habituales. Las concentraciones de amlodipino en plasma no se correlacionan con el grado de alteración de la función renal.

No se han realizado estudios sobre el uso de la combinación fija Triplixam en pacientes con disfunción renal. Para pacientes con alteración de la función renal, la dosificación de la combinación fija Triplixam debe ajustarse según las dosis individuales de sus componentes.

Hipotensión, déficit de agua y electrolitos. Existe riesgo de disminución repentina de la presión arterial en pacientes con déficit de sodio existente (especialmente en pacientes con estenosis de las arterias renales). Por lo tanto, es necesario un monitoreo sistemático de signos clínicos de déficit de agua y electrolitos, que pueden surgir durante episodios de vómitos o diarrea. En tales pacientes, debe controlarse regularmente el nivel de electrolitos en suero.

En caso de hipotensión marcada, puede ser necesario administrar una solución isotónica de cloruro de sodio por vía intravenosa. La hipotensión transitoria no es una contraindicación para continuar el tratamiento. Tras la recuperación del volumen circulante (VCS) y la normalización de la presión arterial, el tratamiento puede reanudarse con una dosis más baja o con uno de sus componentes.

Inicialmente, la disminución de la concentración de sodio puede ser asintomática, por lo que es muy importante realizar un monitoreo de laboratorio regular de este parámetro. Un control más frecuente es necesario en pacientes de edad avanzada y pacientes con cirrosis hepática (ver secciones «Reacciones adversas» y «Sobredosis»).

Cualquier tratamiento con diuréticos puede provocar hiponatremia, a veces con consecuencias muy graves. La hiponatremia combinada con hipovolemia puede provocar deshidratación e hipotensión arterial ortostática. La pérdida concomitante de iones cloruro puede provocar alcalosis metabólica compensatoria secundaria; la frecuencia e intensidad de este efecto son bajas.

Nivel de potasio. El tratamiento con la combinación de indapamida, perindopril y amlodipino no excluye la posibilidad de hipokalemia, especialmente en pacientes con diabetes o insuficiencia renal. Como con cualquier antihipertensivo combinado con un diurético, debe realizarse un monitoreo regular del nivel de potasio en plasma.

En algunos pacientes durante el tratamiento con inhibidores de la ECA, incluyendo perindopril, se ha observado un aumento de la concentración de potasio en plasma. Los inhibidores de la ECA pueden provocar hiperkalemia, ya que inhiben la liberación de aldosterona. En pacientes con función renal normal, este efecto generalmente es leve. Los factores de riesgo de hiperkalemia incluyen insuficiencia renal, deterioro de la función renal, edad superior a 70 años, diabetes, estados intercurrentes como deshidratación, descompensación cardíaca aguda, acidosis metabólica y administración concomitante de diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, espironolactona, eplerenona, triamtereno o amilorida), suplementos alimenticios que contienen potasio o sustitutos de sal con potasio; uso de otros medicamentos que aumentan la concentración de potasio en suero (por ejemplo, heparina, co-trimoxazol, también conocido como trimetoprim/sulfametoxazol), y especialmente antagonistas de la aldosterona o bloqueadores de los receptores de angiotensina. El uso de suplementos alimenticios que contienen potasio, diuréticos ahorradores de potasio o sustitutos de sal con potasio también puede provocar un aumento significativo del nivel de potasio en suero, especialmente en pacientes con alteración de la función renal. La hiperkalemia puede provocar arritmias graves, a veces fatales. Los pacientes que toman inhibidores de la ECA deben usar con precaución diuréticos ahorradores de potasio y bloqueadores de los receptores de angiotensina, y deben realizarse monitoreo del nivel de potasio en suero y de la función renal. Si se considera adecuado el uso concomitante de perindopril con cualquiera de las sustancias mencionadas, debe hacerse con precaución y con controles frecuentes del nivel de potasio en suero (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

La disminución del nivel de potasio en caso de hipokalemia es el principal riesgo con el uso de diuréticos tiazídicos y tipo tiazida. La hipokalemia puede provocar trastornos musculares. Se han notificado casos de rabdomiólisis, principalmente asociados con hipokalemia grave. Debe evitarse el riesgo de niveles bajos de potasio (< 3,4 mmol/l) en pacientes con alto riesgo (pacientes de edad avanzada y/o pacientes malnutridos, independientemente de si toman muchos medicamentos o no, pacientes con cirrosis hepática con edemas y ascitis, pacientes con enfermedad cardíaca isquémica y pacientes con insuficiencia cardíaca). En caso de hipokalemia, aumenta la cardiotoxicidad de los glucósidos cardíacos y el riesgo de arritmias. Los pacientes con intervalo QT prolongado, congénito o inducido por fármacos, también pertenecen al grupo de riesgo. La hipokalemia, al igual que la bradicardia, puede favorecer el desarrollo de arritmias graves, incluyendo taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes, que puede ser fatal.

En todos estos casos, es necesario un control más frecuente del nivel de potasio en suero. La primera determinación debe realizarse durante la primera semana de tratamiento.

En caso de disminución del nivel de potasio en suero, debe corregirse. La hipokalemia asociada con bajos niveles de magnesio en suero puede ser resistente al tratamiento si no se corrige el nivel de magnesio en suero.

Nivel de calcio. Los diuréticos tiazídicos y tipo tiazida pueden reducir la excreción urinaria de calcio y provocar un aumento leve y transitorio del nivel de calcio en plasma. Niveles elevados de calcio pueden deberse a hipoparatiroidismo no diagnosticado previamente. En tales casos, debe suspenderse el tratamiento hasta realizar un estudio de la función de las glándulas paratiroides (ver sección «Reacciones adversas»).

Magnesio en plasma. Se ha demostrado que los diuréticos tiazídicos y relacionados, incluyendo indapamida, aumentan la excreción urinaria de magnesio, lo que puede provocar hipomagnesemia (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).

Hipertensión renovascular. El tratamiento de la hipertensión renovascular es la revascularización. Sin embargo, para pacientes con hipertensión renovascular que esperan cirugía o en quienes no es posible la cirugía, los inhibidores de la ECA pueden ser útiles.

Si Triplixam se prescribe a pacientes con estenosis de la arteria renal diagnosticada o sospechada, el tratamiento debe iniciarse en condiciones hospitalarias con dosis bajas y controlando la función renal y el nivel de potasio. En algunos pacientes se observó el desarrollo de insuficiencia renal funcional, que fue reversible tras suspender el tratamiento.

Tos. Se han notificado casos de tos seca durante el tratamiento con inhibidores de la ECA. Esta tos es persistente y cesa tras suspender el medicamento. Al presentarse este síntoma, debe considerarse una etiología iatrogénica de la tos. Si aún se prefiere continuar con el inhibidor de la ECA, puede considerarse continuar el tratamiento.

Aterosclerosis. El riesgo de hipotensión existe en todos los pacientes, pero debe tenerse especial precaución al prescribir perindopril a pacientes con enfermedad cardíaca isquémica o insuficiencia de la circulación cerebral. En tales casos, el tratamiento debe iniciarse con dosis bajas.

Crisis hipertensiva. No se han estudiado la seguridad ni la eficacia del uso de amlodipino en pacientes con crisis hipertensiva.

Insuficiencia cardíaca/insuficiencia cardíaca grave. El amlodipino debe administrarse con precaución a pacientes con insuficiencia cardíaca. En un estudio prolongado controlado con placebo en pacientes con insuficiencia cardíaca grave (clase III-IV según la clasificación funcional de la Asociación Neoyorquina de Cardiólogos para la Insuficiencia Cardíaca Crónica - NYHA), la frecuencia de edema pulmonar angioneurótico con amlodipino fue mayor que con placebo. Los bloqueadores de los canales de calcio, incluyendo amlodipino, deben administrarse con precaución a pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, ya que aumentan el riesgo de eventos cardiovasculares y muerte.

En pacientes con insuficiencia cardíaca grave (grado IV), el tratamiento debe iniciarse bajo supervisión médica con dosis iniciales reducidas. El tratamiento con betabloqueadores en pacientes con hipertensión arterial y enfermedad coronaria no debe suspenderse: el inhibidor de la ECA se añade al betabloqueador.

Estenosis de la válvula aórtica o mitral/cardiomiopatía hipertrófica. Debe tenerse precaución al administrar inhibidores de la ECA a pacientes con obstrucción de la salida del ventrículo izquierdo.

Pacientes con diabetes mellitus. En pacientes con diabetes mellitus dependiente de insulina (debido a la tendencia al aumento espontáneo del nivel de potasio), el tratamiento debe iniciarse bajo supervisión médica con dosis iniciales reducidas.

En pacientes con diabetes que toman hipoglucemiantes orales o reciben insulina, debe controlarse cuidadosamente el nivel de glucosa en sangre, especialmente durante el primer mes de tratamiento con inhibidores de la ECA.

En pacientes con diabetes es importante controlar el nivel de glucosa en sangre, especialmente cuando el nivel de potasio está disminuido.

Características raciales. El perindopril, como otros inhibidores de la ECA, probablemente es menos eficaz para reducir la presión arterial en pacientes hipertensos de raza negra que en pacientes de otras razas, posiblemente debido al bajo nivel de renina en sangre de estos pacientes.

Intervención quirúrgica/anestesia. Los inhibidores de la ECA pueden provocar hipotensión durante la anestesia, especialmente con anestésicos que disminuyen la presión arterial. Por lo tanto, durante el tratamiento con inhibidores de la ECA de acción prolongada, como el perindopril, se recomienda suspender el medicamento si es posible un día antes de la cirugía.

Alteración de la función hepática. Rara vez, el uso de inhibidores de la ECA se ha asociado con un síndrome que comienza con ictericia colestásica y progresa a necrosis hepática fulminante, a veces con resultado fatal. El mecanismo de este síndrome es desconocido. A los pacientes que desarrollen ictericia o un aumento significativo de las enzimas hepáticas durante el tratamiento con un inhibidor de la ECA, debe suspenderse el inhibidor de la ECA y realizarse un examen y tratamiento médico adecuado (ver sección «Reacciones adversas»).

En pacientes con alteración de la función hepática se observa un período de semivida prolongado de amlodipino y valores AUC más altos; no existen recomendaciones de dosificación. El tratamiento con amlodipino debe iniciarse con las dosis más bajas, con precaución al inicio de la terapia y durante el aumento de dosis. A pacientes con alteración hepática grave pueden requerirse ajuste gradual de la dosis y monitoreo cuidadoso.

No se han realizado estudios sobre el uso de la combinación fija Triplixam en pacientes con disfunción hepática. Debido al efecto conocido de los componentes individuales de Triplixam, el medicamento está contraindicado en pacientes con alteración hepática grave y debe usarse con precaución en alteraciones hepáticas leves y moderadas.

Ácido úrico. En pacientes con niveles elevados de ácido úrico puede observarse una tendencia al aumento de los ataques de gota.

Pacientes de edad avanzada. Antes de iniciar el tratamiento debe evaluarse la función renal y el nivel de potasio. Para reducir el riesgo de hipotensión repentina, especialmente con déficit de agua o electrolitos, la dosis inicial se ajusta según la respuesta de la presión arterial al tratamiento. Las dosis deben aumentarse con precaución en pacientes de edad avanzada (ver sección «Vía de administración y dosis» y subsección «Farmacocinética»).

Excipientes.** Nivel de sodio. Triplixam contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido, es decir, prácticamente «libre de sodio».

Derrame coroideo, miopía aguda y glaucoma de ángulo cerrado secundario. Los medicamentos que contienen sulfonamidas o derivados de sulfonamidas pueden provocar una reacción idiosincrásica que causa derrame coroideo con defecto del campo visual, miopía transitoria y glaucoma de ángulo cerrado agudo. Los síntomas incluyen inicio agudo de disminución de la agudeza visual o dolor ocular y generalmente ocurren en cuestión de horas o semanas tras iniciar el medicamento. El glaucoma de ángulo cerrado agudo no tratado puede provocar pérdida permanente de la visión. El tratamiento principal es suspender inmediatamente el medicamento. Si la presión intraocular permanece sin control, puede ser necesario tratamiento médico, farmacológico o quirúrgico. Los factores de riesgo para el desarrollo de glaucoma de ángulo cerrado agudo pueden incluir antecedentes de alergia a sulfonamidas o penicilina.

Deportistas. Los deportistas deben tener en cuenta que este medicamento contiene un principio activo que puede dar un resultado positivo en pruebas antidopaje.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. Triplixam está contraindicado durante el embarazo (ver sección «Contraindicaciones»).

Perindopril. El uso de inhibidores de la ECA está contraindicado durante el embarazo. Los datos epidemiológicos sobre el riesgo de efecto teratogénico tras la administración de inhibidores de la ECA durante el primer trimestre del embarazo son insuficientes, por lo que no puede descartarse un ligero aumento del riesgo. El medicamento está contraindicado en mujeres embarazadas o que planeen quedar embarazadas. Si se considera necesario continuar el tratamiento con inhibidores de la ECA, las pacientes que planeen quedar embarazadas deben cambiarse a antihipertensivos alternativos con datos confirmados de seguridad durante el embarazo. Si se confirma un embarazo durante el tratamiento con un inhibidor de la ECA, debe suspenderse inmediatamente y reemplazarse por otro medicamento alternativo permitido durante el embarazo.

Se sabe que el uso de inhibidores de la ECA durante el segundo y tercer trimestre del embarazo provoca fetotoxicidad (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso en la formación del hueso craneal) y toxicidad neonatal (insuficiencia renal, hipotensión arterial, hiperkalemia).

Si una mujer toma inhibidores de la ECA desde el segundo trimestre del embarazo, se recomienda realizar un ultrasonido para evaluar la función renal y el desarrollo óseo craneal del feto. A los recién nacidos cuyas madres tomaron inhibidores de la ECA durante el embarazo debe observarse cuidadosamente para detectar y corregir oportunamente la hipotensión arterial (ver secciones «Contraindicaciones» y «Características de uso»).

Indapamida. Los datos sobre el uso de indapamida durante el embarazo son limitados (menos de 300 casos). Con el uso prolongado de un diurético tiazídico durante el tercer trimestre del embarazo, es probable una disminución del volumen circulante y del flujo sanguíneo materno-placentario, lo que puede provocar isquemia fetoplacentaria y retraso en el desarrollo fetal. Además, rara vez se han observado hipoglucemia y trombocitopenia en recién nacidos. Los estudios en animales no mostraron toxicidad directa o indirecta sobre la función reproductiva.

Amlodipino. No se ha establecido la seguridad del uso de amlodipino en mujeres embarazadas. En estudios en animales, se observó toxicidad sobre la función reproductiva con dosis altas.

Lactancia. Triplixam no se recomienda durante la lactancia.

Perindopril. El uso de perindopril durante la lactancia no se recomienda debido a la falta de datos. Especialmente durante la lactancia de un recién nacido o neonato prematuro, debe considerarse un tratamiento alternativo con perfil de seguridad confirmado durante la lactancia.

Indapamida. La información disponible sobre la penetración de indapamida/metabolitos en la leche materna es insuficiente. Pueden desarrollarse hipersensibilidad a derivados de sulfonamidas e hipokalemia. No puede descartarse el riesgo para recién nacidos/lactantes.

La indapamida pertenece a los diuréticos tipo tiazida, cuyo uso durante la lactancia se ha asociado con disminución e inhibición de la lactancia.

Amlodipino. El amlodipino penetra en la leche materna. La fracción de la dosis administrada a la madre que recibe el lactante se estima entre el 3-7 % del rango intercuartílico, con un máximo del 15 %. El efecto del amlodipino sobre el lactante es desconocido.

Fertilidad. Perindopril e indapamida. Los estudios de toxicidad reproductiva no mostraron efecto sobre la fertilidad de machos y hembras en animales. No se espera un efecto sobre la fertilidad humana.

Amlodipino. Se han notificado cambios bioquímicos reversibles en la cabeza de espermatozoides en algunos pacientes tratados con bloqueadores de canales de calcio. No hay datos clínicos suficientes sobre el posible efecto del amlodipino sobre la fertilidad. Se sabe que en estudios en animales se observó un efecto negativo del fármaco sobre la fertilidad de machos.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar otros mecanismos.

No se han realizado estudios sobre el efecto del medicamento Triplixam sobre la capacidad para conducir vehículos o trabajar con otros sistemas automatizados.

El perindopril y la indapamida no afectan la capacidad para conducir vehículos o trabajar con otros mecanismos. Sin embargo, en algunos pacientes pueden ocurrir reacciones individuales relacionadas con la disminución de la presión arterial.

El amlodipino puede tener un efecto leve o moderado sobre la capacidad para conducir vehículos o trabajar con otros mecanismos. Puede ocurrir alteración de la reacción si el paciente experimenta mareo, dolor de cabeza, debilidad, fatiga o náuseas. Debido a esto, puede deteriorarse la capacidad para conducir vehículos o trabajar con otros sistemas automatizados. Se recomienda precaución, especialmente al inicio del tratamiento.

Vía de administración y dosis.

Por vía oral.

Un comprimido del medicamento Triplixam al día, una vez al día, preferiblemente por la mañana antes de las comidas.

El uso de la combinación fija no está previsto para la terapia inicial.

Si fuera necesario, puede modificarse la dosis de la combinación fija Triplixam o puede recomendarse un ajuste individual de la dosis de cada componente por separado.

Grupos de pacientes especiales.

Pacientes con alteración de la función renal (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). El tratamiento con este medicamento está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min). La administración del medicamento Triplixam en dosis de 10 mg/2,5 mg/5 mg y 10 mg/2,5 mg/10 mg está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina entre 30 y 60 ml/min). El seguimiento médico habitual debe incluir un control frecuente de los niveles sanguíneos de creatinina y potasio.

Pacientes de edad avanzada (ver sección «Precauciones de uso»). Debe tenerse en cuenta que la eliminación del perindoprilato en pacientes de edad avanzada está reducida (ver subsección «Farmacocinética»). La administración del medicamento Triplixam en pacientes de edad avanzada es posible considerando la función renal (ver sección «Contraindicaciones»).

Pacientes con alteración de la función hepática (ver secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso» y subsección «Farmacocinética»). El tratamiento con Triplixam está contraindicado en pacientes con alteración grave de la función hepática. Triplixam debe administrarse con precaución en pacientes con alteración hepática leve o moderada debido a la falta de recomendaciones sobre la dosificación del amlodipino.

Niños.

No existen datos sobre la seguridad y eficacia del medicamento Triplixam en niños, por lo que no debe utilizarse en este grupo de edad.

Sobredosis.

No hay datos disponibles sobre la sobredosis con Triplixam en humanos.

En la combinación perindopril/indapamida, la reacción adversa más frecuente en caso de sobredosis es la hipotensión arterial, que a veces puede ir acompañada de náuseas, vómitos, convulsiones, mareo, somnolencia, confusión mental, oliguria, que puede progresar hasta anuria (como consecuencia de la hipovolemia). Pueden presentarse alteraciones en el equilibrio hidroelectrolítico (disminución de los niveles séricos de sodio y potasio).

Las medidas de primeros auxilios incluyen la rápida eliminación del medicamento del organismo: lavado gástrico y/o administración de carbón activado, seguido del restablecimiento del equilibrio hidroelectrolítico en condiciones hospitalarias, hasta que estos parámetros regresen a valores normales.

En caso de hipotensión significativa, se debe colocar al paciente en posición horizontal con la cabeza baja. Si fuera necesario, se debe administrar solución isotónica de cloruro de sodio por vía intravenosa o cualquier otro método para restablecer el volumen sanguíneo.

El perindoprilato, forma activa del perindopril, puede eliminarse del organismo mediante hemodiálisis (ver subsección «Farmacocinética»).

Los datos sobre sobredosis intencional de amlodipino en humanos son limitados.

A la vista de los datos disponibles, puede suponerse que la ingestión de dosis muy elevadas provocará una vasodilatación periférica excesiva y taquicardia refleja. Se han notificado casos de hipotensión sistémica marcada, probablemente prolongada, y shock con desenlace letal.

Rara vez se han notificado casos de edema pulmonar no cardiogénico como consecuencia de sobredosis de amlodipino, que puede presentarse con inicio retardado (24-48 horas tras la administración) y puede requerir ventilación mecánica. Las medidas de reanimación tempranas (incluyendo la sobrecarga de líquidos) para mantener la perfusión y el gasto cardíaco podrían actuar como factores desencadenantes.

La hipotensión clínicamente manifiesta provocada por sobredosis de amlodipino requiere asistencia cardiovascular activa, incluyendo control frecuente de la función cardíaca y respiratoria, colocación del paciente en posición horizontal con las extremidades inferiores elevadas, así como monitorización del volumen sanguíneo circulante y la diuresis.

La administración de un vasoconstrictor puede ser útil para restablecer el tono vascular y la presión arterial, si no existen contraindicaciones. La administración intravenosa de gluconato de calcio puede ayudar a contrarrestar los efectos del bloqueo de los canales de calcio.

En algunos casos, el lavado gástrico puede ser adecuado. Estudios realizados en voluntarios sanos han demostrado que la administración de carbón activado 2 horas después de la ingestión de 10 mg de amlodipino reduce la velocidad de absorción del fármaco. Dado que el amlodipino presenta un alto grado de unión a las proteínas plasmáticas, la hemodiálisis se considera ineficaz.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentes observadas durante el uso de perindopril, indapamida y amlodipino por separado son: hipokalemia, mareo, cefalea, parestesia, somnolencia, disgeusia, alteraciones visuales, diplopía, tinnitus, vértigo, palpitaciones, sofocos, hipotensión arterial (y síntomas relacionados), tos, disnea, trastornos gastrointestinales (dolor abdominal, estreñimiento, diarrea, dispepsia, náuseas, vómitos, alteración del ritmo de defecación), prurito, erupciones cutáneas, erupción maculopapular, calambres musculares, edema de tobillo, astenia, hinchazón y fatiga.

Durante el tratamiento con perindopril, indapamida o amlodipino se han observado las siguientes reacciones adversas, clasificadas por frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); poco frecuentes (> 1/1000, < 1/100); raras (> 1/10000, < 1/1000); muy raras (< 1/10000); frecuencia desconocida (no puede determinarse con la información disponible).

Infecciones e infestaciones. Rinitis: perindopril – muy raro, amlodipino – poco frecuente.

Trastornos del sistema endocrino. Síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH): perindopril – raro.

Trastornos de la sangre y sistema linfático. Eosinofilia: perindopril – poco frecuente*; agranulocitosis: perindopril e indapamida – muy raro; anemia aplásica: indapamida – muy raro; pancitopenia: perindopril – muy raro; leucopenia: perindopril, indapamida, amlodipino – muy raro; neutropenia: perindopril – muy raro; anemia hemolítica: perindopril, indapamida – muy raro; trombocitopenia: perindopril, indapamida, amlodipino – muy raro.

Trastornos del sistema inmunitario. Reacciones de hipersensibilidad: amlodipino – muy raro, indapamida – poco frecuente.

Trastornos del metabolismo y nutrición. Hipokalemia: indapamida – frecuente; hipoglucemia: perindopril – poco frecuente*; hiperkalemia, que desaparece tras la interrupción del fármaco: perindopril – poco frecuente*; hiponatremia: perindopril – poco frecuente*, indapamida – poco frecuente; hipocloremia: indapamida – raro; hipomagnesemia: indapamida – raro; hiperglucemia: amlodipino – muy raro; hipercalcemia: indapamida – muy raro.

Trastornos psiquiátricos. Insomnio: amlodipino – poco frecuente; alteraciones del estado de ánimo (incluyendo ansiedad): amlodipino, perindopril – poco frecuentes; depresión: amlodipino – poco frecuente, perindopril – poco frecuente*; alteraciones del sueño: perindopril – poco frecuente; confusión: perindopril – muy raro, amlodipino – raro.

Trastornos del sistema nervioso. Mareo: perindopril y amlodipino – frecuente; cefalea: perindopril y amlodipino – frecuente, indapamida – raro; parestesia: perindopril – frecuente, indapamida – raro, amlodipino – poco frecuente; somnolencia: perindopril – poco frecuente*, amlodipino – frecuente; hipoestesia: amlodipino – poco frecuente; disgeusia: perindopril – frecuente, amlodipino – poco frecuente; temblor: amlodipino – poco frecuente; síncope: perindopril – poco frecuente*, indapamida – frecuencia desconocida, amlodipino – poco frecuente;

hipertensión: amlodipino – muy raro; neuropatía periférica: amlodipino – muy raro; trastornos extrapiramidales (síndrome extrapiramidal): amlodipino – frecuencia desconocida; accidente cerebrovascular, potencialmente debido a una reducción excesiva de la presión arterial en pacientes de alto riesgo: perindopril – muy raro; en caso de insuficiencia hepática puede ocurrir encefalopatía hepática: indapamida – frecuencia desconocida.

Trastornos de la vista. Alteraciones visuales: perindopril y amlodipino – frecuentes, indapamida – frecuencia desconocida; glaucoma agudo de ángulo cerrado: indapamida – frecuencia desconocida; derrame coroideo: indapamida – frecuencia desconocida; diplopía: amlodipino – frecuente; miopía: indapamida – frecuencia desconocida; visión borrosa: indapamida – frecuencia desconocida.

Trastornos del oído y del laberinto. Tinnitus: perindopril – frecuente, amlodipino – poco frecuente; vértigo: perindopril – frecuente, indapamida – raro.

Trastornos cardíacos. Palpitaciones: perindopril – poco frecuente*, amlodipino – frecuente; taquicardia: perindopril – poco frecuente*; angina de pecho: perindopril – muy raro; arritmia (incluyendo bradicardia, taquicardia ventricular y fibrilación auricular): perindopril e indapamida – muy raro, amlodipino – poco frecuente; infarto de miocardio puede ocurrir como consecuencia de una reducción excesiva de la presión arterial en pacientes de alto riesgo: perindopril y amlodipino – muy raro; taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes, potencialmente letal: indapamida – frecuencia desconocida.

Trastornos vasculares. Sofocos: amlodipino – frecuente, perindopril – raro*; hipotensión (y síntomas relacionados): perindopril – frecuente, indapamida – muy raro, amlodipino – poco frecuente; vasculitis: perindopril – poco frecuente*, amlodipino – muy raro; fenómeno de Raynaud: perindopril – frecuencia desconocida.

Trastornos respiratorios, del tórax y del mediastino. Tos: perindopril – frecuente, amlodipino – poco frecuente; disnea: perindopril y amlodipino – frecuente; broncoespasmo: perindopril – poco frecuente; neumonía eosinofílica: perindopril – muy raro.

Trastornos gastrointestinales. Dolor abdominal: perindopril y amlodipino – frecuente; estreñimiento: perindopril y amlodipino – frecuente, indapamida – raro; diarrea: perindopril y amlodipino – frecuente; dispepsia: perindopril y amlodipino – frecuente; náuseas: perindopril y amlodipino – frecuentes, indapamida – raro; vómitos: perindopril – frecuentes, indapamida y amlodipino – poco frecuentes; sequedad de boca: perindopril y amlodipino – poco frecuente, indapamida – raro; alteración del ritmo de defecación: amlodipino – frecuente; hiperplasia gingival: amlodipino – muy raro; pancreatitis: perindopril, indapamida y amlodipino – muy raro; gastritis: amlodipino – muy raro.

Trastornos hepatobiliares. Hepatitis: perindopril y amlodipino – muy raro, indapamida – frecuencia desconocida; ictericia: amlodipino – muy raro; alteración de la función hepática: indapamida – muy raro.

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo. Prurito: perindopril – frecuente, amlodipino – poco frecuente; erupción cutánea: perindopril – frecuente, amlodipino – poco frecuente; erupciones maculopapulares: indapamida – frecuente; urticaria: perindopril y amlodipino – poco frecuente, indapamida – muy raro; angioedema: perindopril – poco frecuente, indapamida y amlodipino – muy raro; alopecia: amlodipino – poco frecuente; púrpura: indapamida y amlodipino – poco frecuente; despigmentación de la piel: amlodipino – poco frecuente; hiperhidrosis: perindopril y amlodipino – poco frecuente; exantema: amlodipino – poco frecuente; reacción de fotosensibilización: perindopril – poco frecuente*, indapamida – frecuencia desconocida, amlodipino – muy raro; empeoramiento de los síntomas de psoriasis: perindopril – raro; penfigoide: perindopril – poco frecuente*; eritema multiforme: perindopril y amlodipino – muy raro; síndrome de Stevens-Johnson: indapamida y amlodipino – muy raro; dermatitis exfoliativa: amlodipino – muy raro; necrólisis epidérmica tóxica: indapamida – muy raro, amlodipino – frecuencia desconocida; angioedema de Quincke: amlodipino – muy raro.

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo. Calambres musculares: perindopril y amlodipino – frecuentes, indapamida – frecuencia desconocida; edema de tobillo: amlodipino – frecuente; artralgia: perindopril – poco frecuente*, amlodipino – poco frecuente; debilidad muscular: indapamida – frecuencia desconocida; mialgia: perindopril – poco frecuente*, indapamida – frecuencia desconocida, amlodipino – poco frecuente; rabdomiólisis: indapamida – frecuencia desconocida; dolor de espalda: amlodipino – poco frecuente; posible empeoramiento de lupus eritematoso sistémico preexistente: indapamida – frecuencia desconocida.

Trastornos renales y urinarios. Alteraciones miccionales: amlodipino – poco frecuentes; nicturia: amlodipino – poco frecuente; polaquiuria: amlodipino – poco frecuente; anuria/oliguria: perindopril – raro*; insuficiencia renal aguda: perindopril – raro; insuficiencia renal: perindopril – poco frecuente, indapamida – muy raro.

Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias. Disfunción eréctil: perindopril y amlodipino – poco frecuente, indapamida – poco frecuente; ginecomastia: amlodipino – poco frecuente.

Trastornos generales. Astenia: perindopril y amlodipino – frecuente; fatiga: indapamida – raro, amlodipino – frecuente; edema: amlodipino – muy frecuente; dolor torácico: perindopril – poco frecuente*, amlodipino – poco frecuente; dolor: amlodipino – poco frecuente; malestar: perindopril – poco frecuente*, amlodipino – poco frecuente; edema periférico: perindopril – poco frecuente*; hipertermia: perindopril – poco frecuente*.

Pruebas. Aumento de peso: amlodipino – poco frecuente; pérdida de peso: amlodipino – poco frecuente; aumento de la urea en sangre: perindopril – poco frecuente*; aumento de la creatinina en sangre: perindopril – poco frecuente*; aumento de la bilirrubina en sangre: perindopril – raro; aumento de enzimas hepáticas: perindopril – raro, indapamida – frecuencia desconocida, amlodipino – muy raro; disminución de hemoglobina y hematocrito: perindopril – muy raro; prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma: indapamida – frecuencia desconocida; aumento de glucosa en sangre: indapamida – frecuencia desconocida; aumento de ácido úrico en sangre: indapamida – frecuencia desconocida.

Lesiones, intoxicaciones y complicaciones por procedimientos. Caídas: perindopril – poco frecuente*.

*Frecuencia de reacciones adversas identificadas mediante notificación espontánea, estimada a partir de datos de estudios clínicos.

Notificación de reacciones adversas sospechosas. La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia a través del sistema automatizado de farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo de validez. 3 años.

Condiciones de conservación. Conservar las tabletas en un recipiente bien cerrado. No requiere condiciones especiales de temperatura. Mantener en lugar inaccesible para los niños.

Envase. 30 tabletas por envase para tabletas; 1 o 3 envases para tabletas por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta.

Fabricante.

Laboratoires Servier Industrie, Francia / Les Laboratoires Servier Industrie, France.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

905 route de Saran 45520 Gidy, Francia / 905 route de Saran 45520 Gidy, France.

Fabricante.

Servier (Ireland) Industries Ltd, Irlanda / Servier (Ireland) Industries Ltd, Ireland.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Gorey Road, Arklow, Co. Wicklow, Y14 E284, Irlanda / Gorey Road, Arklow, Co. Wicklow, Y14 E284, Ireland.

Titular del registro.

Les Laboratoires Servier, Francia / LES LABORATOIRES SERVIER, France.

Domicilio del titular del registro.

50, rue Carnot, 92284 Suresnes Cedex, Francia / 50, rue Carnot, 92284 Suresnes Cedex, France.

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