INSTRUCCIÓN para uso médico del medicamento TRINOMIA® (TRINOMIA®)

Composición:

Principios activos:

1 cápsula contiene 100 mg de ácido acetilsalicílico, 40 mg de atorvastatina (en forma de 43,38 mg de atorvastatina cálcica trihidrato) y 2,5 mg de ramiprilo;

1 cápsula contiene 100 mg de ácido acetilsalicílico, 40 mg de atorvastatina (en forma de 43,38 mg de atorvastatina cálcica trihidrato) y 5 mg de ramiprilo;

1 cápsula contiene 100 mg de ácido acetilsalicílico, 40 mg de atorvastatina (en forma de 43,38 mg de atorvastatina cálcica trihidrato) y 10 mg de ramiprilo;

Excipientes:

para cápsulas 100 mg/40 mg/2,5 mg:

para tabletas de ácido acetilsalicílico: celulosa microcristalina 101; croscarmelosa sódica (tipo A); talco; Opadry AMB White OY-B-28920;

para tabletas de atorvastatina: lactosa monohidrato; almidón pregelatinizado; carbonato de calcio; hidroxipropilcelulosa; polisorbato 80; povidona cruzada tipo A; dióxido de silicio coloidal anhidro; estearato de magnesio; Opadry Pink 06O34427;

para tabletas de ramiprilo: hipromelosa 2910; almidón pregelatinizado 1500; celulosa microcristalina 200; estearilfumarato sódico; Opadry AMB Yellow 80W32039;

cápsula dura: gelatina; dióxido de titanio (E 171);

tinta negra: laca; óxido de hierro negro (E 172); propilenglicol; solución concentrada de amoniaco; hidróxido de potasio;

para cápsulas 100 mg/40 mg/5 mg:

para tabletas de ácido acetilsalicílico: celulosa microcristalina 101; croscarmelosa sódica (tipo A); talco; Opadry AMB White OY-B-28920;

para tabletas de atorvastatina: lactosa monohidrato; almidón pregelatinizado; carbonato de calcio; hidroxipropilcelulosa; polisorbato 80; povidona cruzada tipo A; dióxido de silicio coloidal anhidro; estearato de magnesio; Opadry Pink 06O34427;

para tabletas de ramiprilo: hipromelosa 2910; almidón pregelatinizado 1500; celulosa microcristalina 200; estearilfumarato sódico; Opadry AMB Yellow 80W32656;

cápsula dura: gelatina; dióxido de titanio (E 171); óxido de hierro amarillo (E 172); óxido de hierro rojo (E 172);

tinta negra: laca; óxido de hierro negro (E 172); propilenglicol; solución concentrada de amoniaco; hidróxido de potasio;

para cápsulas 100 mg/40 mg/10 mg:

para tabletas de ácido acetilsalicílico: celulosa microcristalina 101; croscarmelosa sódica (tipo A); talco; Opadry AMB White OY-B-28920;

para tabletas de atorvastatina: lactosa monohidrato; almidón pregelatinizado; carbonato de calcio; hidroxipropilcelulosa; polisorbato 80; povidona cruzada tipo A; dióxido de silicio coloidal anhidro; estearato de magnesio; Opadry Pink 06O34427;

para tabletas de ramiprilo: hipromelosa 2910; almidón pregelatinizado 1500; celulosa microcristalina 200; estearilfumarato sódico; Opadry AMB Yellow 80W32880;

cápsula dura: gelatina; dióxido de titanio (E 171); óxido de hierro amarillo (E 172); óxido de hierro rojo (E 172);

tinta negra: laca; óxido de hierro negro (E 172); propilenglicol; solución concentrada de amoniaco; hidróxido de potasio.

Forma farmacéutica. Cápsulas duras.

Propiedades físico-químicas principales:

para cápsulas 100 mg/40 mg/2,5 mg:

cápsulas duras opacas de gelatina de tamaño 0, con cuerpo y tapón de color blanco, con la inscripción «AAR 100/40/2.5», que contienen dos tabletas de ácido acetilsalicílico recubiertas con película, de color blanco o casi blanco, con la inscripción grabada «AS», dos tabletas de atorvastatina recubiertas con película, de color rosa, con la inscripción grabada «AT» y una tableta de ramiprilo recubierta con película, de color amarillo pálido, con la inscripción grabada «R2»;

para cápsulas 100 mg/40 mg/5 mg:

cápsulas duras opacas de gelatina de tamaño 0, con tapón de color naranja y cuerpo de color blanco, con la inscripción «AAR 100/40/5», que contienen dos tabletas de ácido acetilsalicílico recubiertas con película, de color blanco o casi blanco, con la inscripción grabada «AS», dos tabletas de atorvastatina recubiertas con película, de color rosa, con la inscripción grabada «AT» y una tableta de ramiprilo recubierta con película, de color amarillo pálido, con la inscripción grabada «R5»;

para cápsulas 100 mg/40 mg/10 mg:

cápsulas duras opacas de gelatina de tamaño 0, con cuerpo y tapón de color naranja, con la inscripción «AAR 100/40/10», que contienen dos tabletas de ácido acetilsalicílico recubiertas con película, de color blanco o casi blanco, con la inscripción grabada «AS», dos tabletas de atorvastatina recubiertas con película, de color rosa, con la inscripción grabada «AT» y una tableta de ramiprilo recubierta con película, de color amarillo pálido, con la inscripción grabada «R1».

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos que actúan sobre el sistema cardiovascular. Agentes modificadores de lípidos, combinaciones. Atorvastatina, ácido acetilsalicílico y ramiprilo.

Código ATC C10BX06.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Ácido acetilsalicílico

El ácido acetilsalicílico inhibe irreversiblemente la agregación plaquetaria. Este efecto sobre las plaquetas se debe a la acetilación de la ciclooxigenasa, lo que inhibe irreversiblemente la síntesis del tromboxano A2 (que estimula la agregación plaquetaria y tiene acción vasoconstrictora) en las plaquetas. Este efecto es permanente y generalmente dura durante toda la vida de las plaquetas, que es de aproximadamente 8 días.

El ácido acetilsalicílico también suprime la síntesis de prostaciclina (un prostaglandina que inhibe la agregación plaquetaria, pero tiene acción vasodilatadora) en las células endoteliales de los vasos sanguíneos. Este efecto es de carácter temporal. Una vez que el ácido acetilsalicílico se elimina de la sangre, las células endoteliales nucleadas vuelven a sintetizar prostaciclina. Como resultado, una dosis diaria baja de ácido acetilsalicílico (< 100 mg/día) provoca la inhibición del tromboxano A2 en las plaquetas sin afectar significativamente la síntesis de prostaciclina.

El ácido acetilsalicílico pertenece también al grupo de los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) de acción ácida, con propiedades analgésicas, antipiréticas y antiinflamatorias. Su mecanismo de acción consiste en la inhibición irreversible de las enzimas ciclooxigenasa, que participan en la síntesis de prostaglandinas. Dosis más altas de ácido acetilsalicílico se utilizan para tratar el dolor leve a moderado, la fiebre y enfermedades inflamatorias agudas y crónicas, como la artritis reumatoide.

Datos experimentales han mostrado que, cuando se administra junto con dosis bajas de ácido acetilsalicílico, el ibuprofeno puede inhibir la agregación plaquetaria. En un estudio que comparó el efecto de una dosis única de 400 mg de ibuprofeno administrada 8 horas antes o 30 minutos antes de 81 mg de ácido acetilsalicílico (en forma de comprimido de liberación inmediata), se observó una reducción del efecto del ácido acetilsalicílico sobre la formación de tromboxano o la agregación plaquetaria. Sin embargo, estos datos son limitados, ya que existe incertidumbre sobre la extrapolación de estos resultados a la práctica clínica. Por lo tanto, no se puede extraer una conclusión adecuada sobre el uso regular de ibuprofeno, y no existen datos sobre el efecto clínico correspondiente relacionado con el uso episódico de ibuprofeno.

Atorvastatina

La atorvastatina es un inhibidor competitivo y selectivo de la HMG-CoA reductasa, la enzima que determina la velocidad de conversión de la hidroximetilglutaril-coenzima A en mevalonato, precursor de los esteroles, incluido el colesterol. Los triglicéridos y el colesterol en el hígado se incorporan en moléculas de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), que pasan al plasma sanguíneo y se transportan a los tejidos periféricos. Las lipoproteínas de baja densidad (LDL) se forman a partir de las VLDL y se catabolizan principalmente mediante la interacción con receptores de LDL de alta afinidad (receptores LDL).

La atorvastatina reduce el nivel de colesterol en el plasma sanguíneo y la concentración de lipoproteínas en el suero mediante la inhibición de la HMG-CoA reductasa, y posteriormente la biosíntesis de colesterol en el hígado, así como mediante el aumento del número de receptores hepáticos de LDL en la superficie celular, lo que conduce al incremento de la captación y catálisis de LDL.

La atorvastatina reduce la formación de LDL y el número de partículas de LDL. La atorvastatina provoca un aumento marcado y prolongado de la actividad del receptor de LDL, combinado con un cambio favorable en la calidad de las partículas de LDL circulantes. La atorvastatina reduce eficazmente los niveles de colesterol (C) de LDL en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota (un grupo que no siempre respondía a la terapia con fármacos hipolipemiantes).

La atorvastatina ha demostrado capacidad para reducir la concentración de colesterol total (30‒46 %), C de LDL (41‒61 %), apolipoproteína B (34‒50 %) y triglicéridos (14‒33 %), provocando simultáneamente un aumento variable en las concentraciones de C de HDL y apolipoproteína A1 en estudios de dependencia de la dosis. Estos resultados son coherentes con los datos obtenidos en pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota, formas no familiares de hipercolesterolemia y hiperlipidemia mixta, incluyendo pacientes con diabetes mellitus no insulino-dependiente.

Se ha demostrado que la reducción de los niveles de colesterol total, C de LDL y apolipoproteína B disminuye el riesgo de enfermedades cardiovasculares y la mortalidad por estas enfermedades.

Ramipril

Mecanismo de acción. El ramiprilato, metabolito activo del prodrugo ramipril, inhibe la enzima dipéptido-carboxipeptidasa I (sinónimos: enzima convertidora de angiotensina; cinasa II). En el plasma sanguíneo y en los tejidos, esta enzima cataliza la conversión del angiotensina I en angiotensina II, sustancia activa con efecto vasoconstrictor, así como la degradación del vasodilatador activo bradiquinina. La reducción de la formación de angiotensina II y la inhibición de la degradación de la bradiquinina conducen a la vasodilatación.

Dado que la angiotensina II también estimula la liberación de aldosterona, el ramiprilato provoca una disminución en la secreción de aldosterona. En pacientes de raza no negra (origen afrocaribeño), con hipertensión arterial (generalmente pacientes con hipertensión de bajo nivel de renina), la respuesta media al tratamiento monoterapéutico con un inhibidor de la ECA fue menor que en pacientes de otras razas.

Efectos farmacodinámicos

Propiedades hipotensoras. La administración de ramipril provoca una reducción notable de la resistencia arterial periférica. Generalmente, el flujo plasmático renal y la velocidad de filtración glomerular no cambian. La administración de ramipril reduce la presión arterial en pacientes con hipertensión arterial tanto en posición supina como de pie, sin un aumento compensatorio en la frecuencia cardíaca.

En la mayoría de los pacientes, el inicio del efecto antihipertensivo tras una dosis única se hace evidente entre 1 y 2 horas después de la administración oral. El efecto máximo tras una dosis única generalmente se alcanza entre 3 y 6 horas después de la administración oral. El efecto antihipertensivo de una dosis única suele durar aproximadamente 24 horas.

Con el tratamiento continuado de ramipril, el efecto antihipertensivo máximo generalmente se alcanza tras 3–4 semanas. Se ha demostrado que el efecto antihipertensivo se mantiene durante 2 años con terapia a largo plazo. La interrupción repentina del tratamiento con ramipril no provoca un rápido y excesivo rebote de la presión arterial.

Insuficiencia cardíaca. Como complemento a la terapia tradicional con diuréticos y glucósidos cardíacos auxiliares, el ramipril ha demostrado su eficacia en pacientes con insuficiencia cardíaca de clases funcionales II–IV según la clasificación de la Asociación Cardiológica de Nueva York. El fármaco ejerce un efecto favorable sobre la hemodinámica cardíaca (reducción de la presión de llenado de los ventrículos izquierdo y derecho, reducción de la resistencia vascular periférica total, aumento del gasto cardíaco y mejora del índice cardíaco). También reduce la activación neuroendocrina.

Farmacocinética.

Ácido acetilsalicílico.

El ácido acetilsalicílico se metaboliza en su principal metabolito activo, el ácido salicílico, antes, durante y después de la absorción. Los metabolitos se excretan principalmente por los riñones. Además del ácido salicílico, los principales metabolitos del ácido acetilsalicílico son el conjugado de glicina del ácido salicílico (ácido salicilsalícico), el éter glucurónido y el éster complejo del ácido salicílico (glucurónido de salicilfenol y glucurónido de salicilacil), así como el ácido gentisílico, formado por oxidación del ácido salicílico y su conjugado de glicina.

La absorción del ácido acetilsalicílico tras la administración oral es rápida, completa y dependiente de la forma farmacéutica. La hidrólisis del resto acetilo del ácido acetilsalicílico ocurre parcialmente al pasar por la mucosa del tracto gastrointestinal. Las concentraciones máximas en plasma se alcanzan entre 10 y 20 minutos tras la administración (ácido acetilsalicílico) o entre 0,3 y 2 horas (salicilato total).

Tras una dosis única, la comida no afecta a la exposición total del fármaco, pero retrasa el tiempo hasta alcanzar la concentración máxima (tmax) del ácido acetilsalicílico en 1,1 hora y reduce la Cmax aproximadamente en un 42 %.

La cinética de eliminación del ácido salicílico depende considerablemente de la dosis, ya que la capacidad para metabolizar el ácido salicílico es limitada (el período de semivida varía entre 2 y 30 horas).

El período de semivida del ácido acetilsalicílico es de solo unos minutos; el período de semivida del ácido salicílico es de 2 horas tras una dosis de 0,5 g de ácido acetilsalicílico, de 4 horas tras una dosis de 1 g y aumenta hasta 20 horas tras una dosis única de 5 g.

La unión a proteínas plasmáticas en humanos depende de la concentración; se han registrado valores entre 49 % y más del 70 % (ácido acetilsalicílico) y entre 66 % y 98 % (ácido salicílico), respectivamente. El ácido salicílico se detecta en el líquido cefalorraquídeo y en el líquido sinovial tras la administración de ácido acetilsalicílico. El ácido salicílico atraviesa la placenta y penetra en la leche materna.

Atorvastatina

Absorción. La atorvastatina se absorbe rápidamente tras la administración oral; las concentraciones máximas en plasma (Cmax) se alcanzan entre 1 y 2 horas. El grado de absorción aumenta proporcionalmente con la dosis de atorvastatina. Tras la administración oral, la biodisponibilidad de la atorvastatina en forma de comprimidos recubiertos con película es del 95 % al 99 % en comparación con la solución oral. La biodisponibilidad absoluta de la atorvastatina es aproximadamente del 12 %, y la disponibilidad sistémica de la actividad inhibitoria sobre la HMG-CoA reductasa es aproximadamente del 30 %. La baja disponibilidad sistémica se explica por la eliminación presistémica en la mucosa gastrointestinal y/o por el metabolismo de primer paso hepático.

Tras una dosis única, la comida no afecta a la exposición total del fármaco, pero retrasa el tiempo hasta alcanzar la concentración máxima (tmax) de la atorvastatina en 1,7 horas y reduce la Cmax aproximadamente en un 47 %.

Dis tribución. El volumen medio de distribución de la atorvastatina es aproximadamente de 381 L. La unión a proteínas plasmáticas es ≥ 98 %.

Bi otransformación. La atorvastatina se metaboliza mediante el citocromo P450 3A4 en derivados orto- y para-hidroxilados y otros productos de beta-oxidación. Además de otras vías de metabolismo, estos productos se someten posteriormente a glucuronidación. In vitro, los metabolitos orto- y para-hidroxilados inhiben la HMG-CoA reductasa con una potencia equivalente a la de la atorvastatina. El efecto inhibitorio del fármaco sobre la HMG-CoA reductasa está determinado en casi un 70 % por la actividad de los metabolitos circulantes.

Eliminación. La atorvastatina se elimina principalmente por vía biliar tras el metabolismo hepático y/o extrahepático. Sin embargo, la atorvastatina no sufre una recirculación hepática significativa. El período medio de semivida de la atorvastatina en el plasma sanguíneo humano es de aproximadamente 14 horas. El semiperíodo de la actividad inhibitoria sobre la HMG-CoA reductasa es de aproximadamente 20–30 horas debido a la presencia de metabolitos activos.

La atorvastatina es sustrato de transportadores hepáticos, el polipéptido transportador de aniones orgánicos 1B1 (OATP1B1) y el transportador 1B3 (OATP1B3). Los metabolitos de la atorvastatina son sustratos de OATP1B1. La atorvastatina también se identifica como sustrato de la proteína de resistencia múltiple a fármacos 1 (MDR1), transportador de eflujo, y de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), lo que puede limitar la absorción intestinal y el aclaramiento biliar de la atorvastatina.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada. La concentración de atorvastatina y sus metabolitos activos en el plasma sanguíneo es mayor en sujetos sanos de edad avanzada que en sujetos jóvenes, mientras que los efectos hipolipemiantes son comparables a los observados en pacientes jóvenes.

Niños. En un estudio abierto de 8 semanas, niños en estadio de Tanner 1 (N = 15) y estadio de Tanner ≥ 2 (N = 24), de 6 a 17 años, con hipercolesterolemia familiar heterocigota y C de LDL basal ≥ 4 mmol/L, recibieron atorvastatina, comprimidos masticables, 5 o 10 mg, o comprimidos recubiertos con película, 10 o 20 mg, una vez al día. La masa corporal fue la única covariable significativa en el modelo farmacocinético del grupo de atorvastatina. Tras la administración oral, la depuración de la atorvastatina en niños fue similar a la de adultos tras escalado alométrico por masa corporal. Se observó una reducción progresiva del nivel de C de LDL y colesterol total en el rango de influencia de la atorvastatina y del o-hidroxiatorvastatina.

Sexo. La concentración de atorvastatina y sus metabolitos activos en el plasma sanguíneo difiere entre mujeres y hombres (en mujeres, aproximadamente un 20 % más alto en Cmax y un 10 % más bajo en AUC). Estas diferencias no fueron clínicamente significativas y no condujeron a diferencias clínicas importantes en el efecto sobre lípidos entre hombres y mujeres.

Insuficiencia renal. La alteración de la función renal no afecta la concentración de atorvastatina en el plasma sanguíneo, su efecto sobre lípidos ni el de sus metabolitos activos.

Insuficiencia hepática. En pacientes con alteración de la función hepática, la concentración de atorvastatina y sus metabolitos activos aumenta (aproximadamente 16 veces en Cmax y 11 veces en AUC) en pacientes con enfermedad hepática crónica alcohólica (clase B según la escala de Child-Pugh).

Polimorfismo SLCO1B1. La captación hepática de inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incluida la atorvastatina, se realiza mediante la proteína transportadora OATP1B1. Los pacientes con polimorfismo SLCO1B1 tienen riesgo de mayor exposición a la atorvastatina, lo que puede conducir a un aumento del riesgo de rabdomiólisis (ver sección «Propiedades farmacológicas»). El polimorfismo del gen que codifica OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) se asocia con un aumento de 2,4 veces en la exposición a la atorvastatina (AUC) en comparación con pacientes sin este genotipo (c.521TT). En estos pacientes también puede existir un trastorno genético en la captación hepática de atorvastatina. El impacto potencial sobre la eficacia es desconocido.

Ramipril

Absorción. Tras la administración oral, el ramipril se absorbe rápidamente del tracto gastrointestinal: la concentración máxima de ramipril en plasma sanguíneo se alcanza dentro de una hora. Considerando la excreción urinaria, el grado de absorción es al menos del 56 % y no depende significativamente de la presencia de alimento en el tracto gastrointestinal. La biodisponibilidad del metabolito activo ramiprilato tras la administración oral de 2,5 y 5 mg de ramipril es del 45 %.

Tras una dosis única, la comida reduce la AUC media en un 26 %, retrasa el tiempo hasta la concentración máxima (Tmax) del ramipril en 1,2 horas y reduce la Cmax aproximadamente en un 69 %. El efecto de la comida sobre la AUC y la Cmax del ramipril no se considera clínicamente significativo.

La concentración plasmática máxima de ramiprilato, el único metabolito activo del ramipril, se alcanza entre 2 y 4 horas tras la administración de ramipril. Tras la administración de dosis habituales de ramipril una vez al día, la concentración en estado de equilibrio de ramiprilato en plasma sanguíneo se alcanza aproximadamente a los 4 días de tratamiento.

Dis tribución. La unión a proteínas plasmáticas del ramipril es aproximadamente del 73 %, y la del ramiprilato es de aproximadamente el 56 %.

Metabolismo. El ramipril se metaboliza casi completamente en ramiprilato, éster de dicroketopiperazina, ácido dicroketopiperazina, así como glucurónidos de ramipril y ramiprilato.

Eliminación. La eliminación de los metabolitos ocurre principalmente por excreción renal.

La disminución de la concentración de ramiprilato en plasma sanguíneo es multifásica. Debido a la fuerte unión saturable a la ECA y a la lenta disociación del enzima, el ramiprilato muestra una fase terminal prolongada de eliminación incluso a concentraciones plasmáticas muy bajas.

El período de semivida efectivo de ramiprilato tras la administración de dosis repetidas de 5–10 mg de ramipril una vez al día es de 13–17 horas y es más largo con dosis más bajas (1,25–2,5 mg). Esta diferencia se debe a que la capacidad del enzima para unirse al ramiprilato es saturable.

Tras una dosis única oral, ni el ramipril ni sus metabolitos se detectaron en la leche materna. Sin embargo, se desconoce el efecto del uso repetido.

Pacientes con insuficiencia renal (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»)

La eliminación de ramiprilato por los riñones se reduce en pacientes con alteración de la función renal, y el aclaramiento renal de ramiprilato es proporcional al aclaramiento de creatinina. Esto conduce a concentraciones plasmáticas elevadas de ramiprilato que disminuyen más lentamente que en personas con función renal normal.

Pacientes con insuficiencia hepática (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»)

En pacientes con alteración de la función hepática, el metabolismo de ramipril a ramiprilato se retrasa debido a la disminución de la actividad de las esterasas hepáticas y al aumento del nivel de ramipril en plasma sanguíneo. Sin embargo, las concentraciones máximas de ramiprilato en estos pacientes no difieren de las observadas en personas con función hepática normal.

Características clínicas.

Indicaciones.

Prevención secundaria de complicaciones cardiovasculares en adultos cuando se logra un control adecuado con tratamientos monocomponentes en dosis terapéuticas equivalentes.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad a los principios activos u otros componentes del medicamento, a otros salicilatos, a antiinflamatorios no esteroideos (AINE), a inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) u otras sustancias como el tartrazino.
• Hipersensibilidad a la soja o al cacahuete.
• Asma u otras reacciones alérgicas previas provocadas por el uso de ácido acetilsalicílico u otros analgésicos/antiinflamatorios no esteroideos.
• Úlcera gástrica o duodenal activa o recurrente en la historia clínica y/o hemorragia gastrointestinal o cualquier otro tipo de hemorragia, como hemorragia cerebrovascular.
• Hemofilia u otros trastornos de la coagulación sanguínea.
• Insuficiencia renal o hepática grave (ver sección «Posología y forma de administración»).
• Pacientes en hemodiálisis (ver sección «Posología y forma de administración»).
• Insuficiencia cardíaca grave.
• Tratamiento concomitante con metotrexato a dosis de 15 mg o más/semana (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»).
• El uso concomitante de Trinomía® con medicamentos que contienen aliskirén está contraindicado en pacientes con diabetes mellitus o disfunción renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m²) (ver secciones «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo» y «Farmacodinamia»).
• Pólipos nasales asociados con asma provocado o agravado por el ácido acetilsalicílico.
• Enfermedad hepática o elevación inexplicable y persistente de los niveles séricos de transaminasas más de tres veces por encima del valor normal (ver sección «Precauciones y advertencias especiales de empleo»).
• Embarazo, lactancia; contraindicado en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos eficaces (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
• Tratamiento concomitante con tipranavir o ritonavir debido al riesgo de rabdomiólisis (ver secciones «Precauciones y advertencias especiales de empleo» y «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»).
• Tratamiento concomitante con ciclosporina debido al riesgo de rabdomiólisis (ver secciones «Precauciones y advertencias especiales de empleo» y «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»).
• Angioedema previo (hereditario, idiopático o provocado por inhibidores de la ECA o antagonistas de los receptores de angiotensina II).
• Métodos terapéuticos extracorpóreos que implican contacto de la sangre con superficies negativamente cargadas (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»).
• Estenosis bilateral marcada de las arterias renales o estenosis de la arteria renal de un único riñón funcional.
• Estados hipotensivos o hemodinámicamente inestables (contraindicación respecto a ramipril).
• Edad pediátrica (menores de 18 años). En niños menores de 16 años con fiebre, gripe o varicela existe riesgo de desarrollar el síndrome de Reye.
• Tratamiento de la hepatitis C con antivirales glecaprevir/pibrentasvir.
• Tratamiento concomitante con sacubitrilo/valsartán. No se debe tomar Trinomía® antes de 36 horas tras la última dosis de sacubitrilo/valsartán (ver también secciones «Precauciones y advertencias especiales de empleo» y «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»).

Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo.

Ácido acetilsalicílico: interacciones farmacodinámicas y farmacocinéticas

Efecto sobre el ácido acetilsalicílico de medicamentos coadministrados

Otros inhibidores de la agregación plaquetaria. Inhibidores de la agregación plaquetaria como ticlopidina y clopidogrel pueden prolongar el tiempo de coagulación sanguínea.

Otros analgésicos/antiinflamatorios no esteroideos y medicamentos antirreumáticos. Estos fármacos aumentan el riesgo de hemorragia gastrointestinal y úlceras.

Glucocorticoides sistémicos (excepto hidrocortisona como terapia sustitutiva en la enfermedad de Addison). Los glucocorticoides sistémicos aumentan el riesgo de úlceras y hemorragia gastrointestinales.

Diuréticos. Los AINE pueden provocar insuficiencia renal aguda, especialmente en pacientes con deshidratación. En caso de administración concomitante de Trinomía® y diuréticos, se recomienda controlar adecuadamente la hidratación del paciente.

Alcohol. El alcohol aumenta el riesgo de úlceras y hemorragia gastrointestinales.

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). Los ISRS aumentan el riesgo de hemorragia, especialmente gastrointestinal, debido a un efecto sinérgico.

Medicamentos uricosúricos. La administración concomitante con Trinomía® reduce el efecto de los medicamentos que favorecen la excreción de ácido úrico y aumenta los niveles plasmáticos de ácido acetilsalicílico debido a una disminución de su eliminación.

Metamizol. Cuando se administra concomitantemente, el metamizol puede reducir el efecto del ácido acetilsalicílico sobre la agregación plaquetaria. Por tanto, esta combinación debe usarse con precaución en pacientes que toman dosis bajas de aspirina para protección cardiovascular.

Efecto del ácido acetilsalicílico sobre medicamentos coadministrados

Tratamiento anticoagulante y trombolítico. El ácido acetilsalicílico aumenta el riesgo de hemorragia cuando se administra junto con o durante tratamiento anticoagulante o trombolítico. Por tanto, se debe vigilar a los pacientes que requieran tratamiento anticoagulante o trombolítico en busca de signos de hemorragia externa o interna.

Digoxina. Los AINE aumentan la concentración plasmática de digoxina. Se recomienda realizar un monitoreo del nivel plasmático de digoxina durante la administración concomitante con Trinomía® o su suspensión.

Medicamentos antidiabéticos, incluyendo insulina. La administración concomitante de Trinomía® con medicamentos antidiabéticos, incluyendo insulina, aumenta el efecto hipoglucemiante de estos fármacos. Se recomienda realizar monitoreo de glucosa en sangre (ver subsección siguiente «Ramipril: interacciones farmacodinámicas y farmacocinéticas. Precauciones en el empleo»).

Metotrexato. Los salicilatos pueden desplazar al metotrexato de sus uniones con proteínas plasmáticas y reducir su aclaramiento renal, lo que conduce a concentraciones tóxicas de metotrexato en plasma. La administración concomitante con metotrexato a dosis de 15 mg o más/semana está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»). Si se administra una dosis de metotrexato inferior a 15 mg/semana, se recomienda monitorear la función renal y el análisis sanguíneo completo, especialmente al inicio del tratamiento.

Ácido valproico. Los salicilatos pueden desplazar al ácido valproico de sus uniones con proteínas plasmáticas y reducir su metabolismo, aumentando así sus concentraciones plasmáticas.

Ibuprofeno. No existen datos concluyentes sobre la posible interacción con el uso concomitante prolongado de ácido acetilsalicílico e ibuprofeno, aunque algunos estudios han mostrado una reducción del efecto sobre la agregación plaquetaria (ver sección «Farmacodinamia»).

Antiácidos. Los antiácidos pueden aumentar la excreción renal de salicilatos al alcalinizar la orina.

Inhibidores de la ECA. Aunque se han reportado casos en los que el ácido acetilsalicílico podría reducir el efecto positivo de los inhibidores de la ECA al disminuir la síntesis de prostaglandinas vasodilatadoras, algunos estudios han demostrado que la interacción negativa con los inhibidores de la ECA ocurre con dosis altas (≥ 325 mg), pero no con dosis bajas (≤ 100 mg) de aspirina.

Ciclosporina. Los AINE pueden aumentar la nefrotoxicidad de la ciclosporina por efectos mediados por prostaglandinas renales. Se recomienda un monitoreo cuidadoso de la función renal, especialmente en pacientes de edad avanzada.

Vancomicina. El ácido acetilsalicílico aumenta el riesgo de ototoxicidad de la vancomicina.

Interferón. El ácido acetilsalicílico disminuye la actividad del interferón α.

Litio. Los AINE reducen la excreción del litio, elevando sus niveles plasmáticos hasta valores tóxicos. No se recomienda la administración concomitante de litio y AINE. Si es necesario usar esta combinación, se debe controlar cuidadosamente las concentraciones plasmáticas de litio al inicio, durante el ajuste de dosis y tras la suspensión del tratamiento.

Barbitúricos. El ácido acetilsalicílico aumenta los niveles plasmáticos de barbitúricos.

Zidovudina. El ácido acetilsalicílico puede aumentar los niveles plasmáticos de zidovudina por inhibición competitiva de la formación de su glucurónido o por inhibición directa del metabolismo de la zidovudina por enzimas microsomales hepáticos.

Fenitoína. El ácido acetilsalicílico puede aumentar los niveles plasmáticos de fenitoína.

Análisis de laboratorio. El ácido acetilsalicílico puede afectar los resultados de los siguientes análisis:

• Sangre: aumento de niveles (biológico) de transaminasas (ALT y AST), fosfatasa alcalina, amoníaco, bilirrubina, colesterol, creatincinasa, digoxina, tiroxina libre, lactato deshidrogenasa (LDH), globulina fijadora de tiroxina, triglicéridos, ácido úrico y ácido valproico; aumento de niveles (interferencia analítica) de glucosa, paracetamol y proteínas totales; disminución de niveles (biológico) de tiroxina libre, glucosa, fenitoína, TSH, TSH-RG, tiroxina, triglicéridos, triyodotironina, ácido úrico y aclaramiento de creatinina; disminución de niveles (interferencia analítica) de transaminasas (ALT), albúmina, fosfatasa alcalina, colesterol, creatincinasa, lactato deshidrogenasa (LDH) y proteínas totales.
• Orina: disminución de niveles (biológico) de estradiol; disminución de niveles (interferencia analítica) de ácido 5-hidroxiindolacético, ácido 4-hidroxi-3-metoximandelico, estrógenos totales y glucosa.

Atorvastatina: interacciones farmacodinámicas y farmacocinéticas

Efecto de medicamentos coadministrados sobre la atorvastatina

La atorvastatina se metaboliza mediante el citocromo P450 3A4 (CYP3A4) y es sustrato de transportadores hepáticos, como el polipéptido transportador de aniones orgánicos 1B1 (OATP1B1) y el transportador 1B3 (OATP1B3). Los metabolitos de la atorvastatina también son sustratos de OATP1B1. Además, la atorvastatina es identificada como sustrato de la proteína de resistencia múltiple a fármacos 1 (MDR1) y de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), lo que puede limitar su absorción intestinal y su aclaramiento biliar (ver sección «Farmacocinética»). La administración concomitante de medicamentos que son inhibidores de CYP3A4 o de proteínas transportadoras puede aumentar la concentración plasmática de atorvastatina y elevar el riesgo de miopatía. El riesgo también aumenta con la administración concomitante de atorvastatina con otros medicamentos que pueden causar miopatía, como derivados del ácido fibrico, ácido fusídico y ezetimiba (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones y advertencias especiales de empleo»).

Inhibidores de CYP3A4. Como se indicó, los inhibidores potentes de CYP3A4 provocan un aumento significativo de las concentraciones de atorvastatina (ver tabla 1 e información correspondiente a continuación). Siempre que sea posible, debe evitarse la administración concomitante de inhibidores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, ciertos antivirales para el VIH (como elbasvir/grazoprevir) e inhibidores de la proteasa del VIH, incluyendo ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc.). Si no es posible evitar la administración concomitante, se debe considerar el uso de dosis iniciales y máximas más bajas de atorvastatina y realizar un monitoreo clínico adecuado del paciente (ver tabla 1).

Los inhibidores moderados de CYP3A4 (por ejemplo, eritromicina, diltiazem, verapamilo y fluconazol) pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de atorvastatina (ver tabla 1). La administración concomitante de eritromicina con estatinas se ha asociado con un mayor riesgo de miopatía. No se han realizado estudios de interacción que evalúen el efecto de la amiodarona o el verapamilo sobre la atorvastatina. Se sabe que la amiodarona y el verapamilo inhiben la actividad de CYP3A4, y su administración concomitante con atorvastatina puede aumentar la exposición a esta. Por tanto, al administrar concomitantemente con inhibidores moderados de CYP3A4, se debe considerar la posibilidad de usar dosis máximas más bajas de atorvastatina y se recomienda realizar un monitoreo clínico adecuado del paciente. Se recomienda un monitoreo clínico adecuado tras el inicio del tratamiento o tras ajuste de la dosis del inhibidor.

Inductores de CYP3A4. La administración concomitante de atorvastatina con inductores del citocromo P450 3A (como efavirenz, rifampicina, hipérico) puede provocar una disminución variable de las concentraciones plasmáticas de atorvastatina. Debido al doble efecto de la rifampicina (inducción del citocromo P450 3A e inhibición del transportador hepático OATP1B1), se recomienda iniciar simultáneamente la atorvastatina y la rifampicina, ya que el inicio diferido de la atorvastatina tras la rifampicina se asocia con una reducción significativa de sus concentraciones plasmáticas. Sin embargo, el efecto de la rifampicina sobre las concentraciones de atorvastatina en los hepatocitos es desconocido; por tanto, cuando no se pueda evitar la administración concomitante, se recomienda realizar un monitoreo clínico cuidadoso de la eficacia de estos fármacos en los pacientes.

Inhibidores de proteínas transportadoras. Los inhibidores de proteínas transportadoras (por ejemplo, ciclosporina) pueden aumentar la exposición sistémica a la atorvastatina (ver tabla 1). El efecto de la inhibición de los transportadores hepáticos sobre la concentración de atorvastatina en los hepatocitos es desconocido. Si no es posible evitar la administración concomitante, se recomienda reducir la dosis y realizar monitoreo clínico de la eficacia (ver tabla 1).

Gemfibrol/derivados del ácido fibrico. El uso de fibratos como monoterapia se ha asociado ocasionalmente con reacciones musculares, incluyendo rabdomiólisis. Cuando se administran conjuntamente derivados del ácido fibrico y atorvastatina, el riesgo de tales eventos aumenta. Si no es posible evitar la administración concomitante, se recomienda realizar monitoreo clínico del paciente (ver sección «Precauciones y advertencias especiales de empleo»).

Ezetimiba. El uso de ezetimiba como monoterapia se ha asociado con reacciones musculares, incluyendo rabdomiólisis. Por tanto, cuando se administra conjuntamente con atorvastatina, el riesgo de tales eventos aumenta. Se recomienda realizar un monitoreo clínico adecuado de estos pacientes.

Colestipol. Cuando se administra conjuntamente con atorvastatina, las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y sus metabolitos activos disminuyen (aproximadamente un 25 %). Sin embargo, los efectos sobre lípidos son mayores cuando se administra conjuntamente atorvastatina y colestipol que cuando se usa cualquiera de ellos como monoterapia.

Ácido fusídico. El riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, puede aumentar con la administración sistémica concomitante de ácido fusídico y estatinas. El mecanismo de esta interacción (farmacodinámico, farmacocinético o ambos) aún no se conoce. Se han reportado casos de rabdomiólisis (incluso fatales) en pacientes que recibieron esta combinación.

Si se requiere el uso sistémico de ácido fusídico, se debe suspender el tratamiento con atorvastatina durante todo el periodo de tratamiento con ácido fusídico. Ver también sección «Precauciones y advertencias especiales de empleo».

Colchicina. Aunque no se han realizado estudios de interacción entre atorvastatina y colchicina, se han reportado casos de miopatía con la administración conjunta de atorvastatina y colchicina; por tanto, la administración conjunta de estos fármacos debe hacerse con precaución.

Efecto de la atorvastatina sobre medicamentos coadministrados

Digoxina. En estudios con dosis múltiples de digoxina y 10 mg de atorvastatina, se observó un ligero aumento de la concentración de digoxina en estado de equilibrio. Se debe realizar un monitoreo cuidadoso de los pacientes que toman digoxina.

Anticonceptivos orales. La administración concomitante de atorvastatina con anticonceptivos orales provoca un aumento de las concentraciones plasmáticas de noretindrona y etinilestradiol.

Warfarina. En un estudio clínico en pacientes con terapia prolongada con warfarina, la administración concomitante de atorvastatina 80 mg/día y warfarina provocó una ligera reducción del tiempo de protrombina de aproximadamente 1,7 segundos durante los primeros 4 días, que volvió a la normalidad en 15 días de tratamiento con atorvastatina. Aunque muy raramente se han reportado casos de interacción anticoagulante clínicamente significativa, se debe determinar el tiempo de protrombina antes de iniciar el tratamiento con atorvastatina en pacientes que reciben anticoagulantes cumarínicos, y con frecuencia durante las primeras etapas del tratamiento para asegurar que no se produzcan cambios significativos. Tras alcanzar un tiempo de protrombina estable, el monitoreo puede realizarse con la periodicidad habitual para pacientes con anticoagulantes cumarínicos. Tras la suspensión del tratamiento con Trinomía®, se debe repetir el mismo procedimiento. El tratamiento con atorvastatina no se ha asociado con hemorragia ni con cambios en el tiempo de protrombina en pacientes que no toman anticoagulantes.

Tabla 1

Efecto de la administración concomitante de medicamentos sobre la farmacocinética de la atorvastatina

Uso combinado de medicamentos y régimen de dosificación	Atorvastatina
	Dosis (mg)	Cambios en AUC&	Recomendaciones clínicas#
Tipranavir 500 mg dos veces al día/ritonavir 200 mg dos veces al día durante 8 días (del día 14 al 21)	40 mg el primer día, 10 mg el día 20	↑ 9,4 veces	El uso del medicamento Trinomía® está contraindicado en estos casos.
Teleprevir 750 mg cada 8 horas durante 10 días	20 mg, dosis única	↑ 7,9 veces
Ciclosporina 5,2 mg/kg/día, dosis estable	10 mg una vez al día durante 28 días	↑ 8,7 veces
Lopinavir 400 mg dos veces al día/ritonavir 100 mg dos veces al día durante 14 días	20 mg una vez al día durante 4 días	↑ 5,9 veces	Si es necesario el uso combinado de estos medicamentos con atorvastatina, se recomienda utilizar dosis de mantenimiento más bajas. Si se supera la dosis de atorvastatina de 20 mg, se recomienda monitoreo clínico del paciente.
Claritromicina 500 mg dos veces al día durante 9 días	80 mg una vez al día durante 8 días	↑ 4,4 veces
Saquinavir 400 mg dos veces al día/ritonavir (300 mg dos veces al día del día 5 al 7, aumentar a 400 mg dos veces al día el día 8), y también del día 5 al 18, 30 minutos después de la administración de atorvastatina	40 mg una vez al día durante 4 días	↑ 3,9 veces	Si es necesario el uso combinado de estos medicamentos con atorvastatina, se recomienda utilizar dosis de mantenimiento más bajas. Si se supera la dosis de atorvastatina de 40 mg, se recomienda monitoreo clínico del paciente.
Darunavir 300 mg dos veces al día/ritonavir 100 mg dos veces al día durante 9 días	10 mg una vez al día durante 4 días	↑ 3,3 veces
Itraconazol 200 mg una vez al día durante 4 días	40 mg, dosis única	↑ 3,3 veces
Fosamprenavir 700 mg dos veces al día/ritonavir 100 mg dos veces al día durante 14 días	10 mg una vez al día durante 4 días	↑ 2,5 veces
Fosamprenavir 1400 mg dos veces al día durante 14 días	10 mg una vez al día durante 4 días	↑ 2,3 veces
Nelfinavir 1250 mg dos veces al día durante 14 días	10 mg una vez al día durante 28 días	↑ 1,7 veces^	No hay recomendaciones especiales.
Zumo de pomelo 240 ml una vez al día*	40 mg, dosis única	↑ 37 %	No se recomienda el consumo combinado de grandes cantidades de zumo de pomelo con atorvastatina.
Diltiazem 240 mg una vez al día durante 28 días	40 mg, dosis única	↑ 51 %	Se recomienda realizar un monitoreo clínico adecuado tras iniciar o ajustar la dosis de diltiazem.
Eritromicina 500 mg cuatro veces al día durante 7 días	10 mg, dosis única	↑ 33 %^	Se recomienda utilizar dosis máximas más bajas y monitoreo clínico en estos pacientes.
Amlodipino 10 mg, dosis única	80 mg, dosis única	↑ 18 %	No hay recomendaciones especiales.
Cimetidina 300 mg cuatro veces al día durante 2 semanas	10 mg una vez al día durante 4 semanas	↓ menos del 1 %	No hay recomendaciones especiales.
Suspensión antácida de hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio 30 ml cuatro veces al día durante 2 semanas	10 mg una vez al día durante 4 semanas	↓ 35 %^	No hay recomendaciones especiales.
Efavirenz 600 mg una vez al día durante 14 días	10 mg durante 3 días	↓ 41 %	No hay recomendaciones especiales.
Rifampicina 600 mg una vez al día durante 7 días (uso combinado)	40 mg, dosis única	↑ 30 %	Si no puede evitarse el uso combinado de atorvastatina con rifampicina, se recomienda monitoreo clínico del paciente.
Rifampicina 600 mg una vez al día durante 5 días (dosis separadas)	40 mg, dos游戏副本
Gemfibrozilo 600 mg dos veces al día durante 7 días	40 mg, dosis única	↑ 35 %	Se recomienda una dosis inicial más baja y monitoreo clínico de estos pacientes.
Fenofibrato 160 mg una vez al día durante 7 días	40 mg, dosis única	↑ 3 %	Se recomienda una dosis inicial más baja y monitoreo clínico de estos pacientes.
Boceprevir 800 mg tres veces al día durante 7 días	40 mg, dosis única	↑ 2,3 veces	Se recomienda una dosis inicial más baja y monitoreo clínico de estos pacientes. Al usarlo en combinación con boceprevir, la dosis de atorvastatina no debe exceder los 20 mg diarios.
Glecaprevir 400 mg una vez al día/pibrentasvir 120 mg una vez al día durante 7 días	10 mg una vez al día durante 7 días	↑ 8,3 veces	El uso combinado con medicamentos que contienen glecaprevir o pibrentasvir está contraindicado (ver sección «Contraindicaciones»).
Elbasvir 50 mg una vez al día/grazoprevir 200 mg una vez al día durante 13 días	10 mg, dosis única	↑ 1,95 veces	Al usarlo en combinación con medicamentos que contienen elbasvir o grazoprevir, la dosis de atorvastatina no debe exceder los 20 mg diarios.

& Los datos expresados en veces representan una simple razón entre la administración concomitante y la monoterapia con atorvastatina (es decir, 1 vez = sin cambios). Los datos expresados en porcentaje representan el porcentaje de diferencia respecto a la monoterapia con atorvastatina (es decir, 0 % = sin cambios).

Véanse las secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» para determinar la relevancia clínica.

* Contiene uno o más componentes que inhiben CYP3A4 y pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de medicamentos metabolizados por CYP3A4. La ingesta de 1 vaso de zumo de pomelo (240 ml) también provocó una reducción del 20,4 % en el área bajo la curva concentración-tiempo del metabolito orto-hidroxiativo. La ingesta de grandes cantidades de zumo de pomelo (más de 1,2 l al día durante 5 días) aumentó 2,5 veces el área bajo la curva concentración-tiempo de la atorvastatina y este parámetro de la fracción activa (atorvastatina y sus metabolitos).

^ Actividad equivalente total de atorvastatina.

El aumento se indica como «↑», la disminución como «↓».

Tabla 2

Efecto de la atorvastatina sobre la farmacocinética de los medicamentos coadministrados

Dosis de atorvastatina y régimen de dosificación	Medicamento coadministrado
	Medicamento/dosis (mg)	Cambios en la AUC&	Recomendaciones clínicas
80 mg una vez al día durante 10 días	Digoxina 0,25 mg una vez al día durante 20 días	↑ 15 %	Debe realizarse un monitoreo cuidadoso en pacientes que toman digoxina.
40 mg una vez al día durante 22 días	Anticonceptivo oral una vez al día durante 2 meses		No hay recomendaciones especiales.
	noretisterona 1 mg	↑ 28 %
	etinilestradiol 35 mcg	↑ 19 %
80 mg una vez al día durante 15 días	Fenazona*, dosis única de 600 mg	↑ 3,0 %	No hay recomendaciones especiales.
10 mg, dosis única	Tipranavir 500 mg dos veces al día/ritonavir 200 mg dos veces al día, durante 7 días	Sin cambios	No hay recomendaciones especiales.
10 mg una vez al día durante 4 días	Fosfemprénavir 1400 mg dos veces al día durante 14 días	↓ 27 %	No hay recomendaciones especiales.
10 mg una vez al día durante 4 días	Fosfemprénavir 700 mg dos veces al día/ritonavir 100 mg dos veces al día, durante 14 días	Sin cambios	No hay recomendaciones especiales.

& Los datos expresados en porcentaje representan diferencias respecto a la monoterapia con atorvastatina (es decir, 0 % = sin cambios).

* La administración concomitante de dosis múltiples de atorvastatina y fenazona mostró un efecto mínimo o ausente sobre el aclaramiento de fenazona.

El aumento se indica como «↑», la disminución como «↓».

Ramipril: interacciones farmacodinámicas y farmacocinéticas

Combinaciones contraindicadas

• Métodos de tratamiento extracorpóreo que provocan contacto de la sangre con superficies negativamente cargadas, tales como diálisis o hemofiltración con ciertas membranas de alta permeabilidad hidráulica (por ejemplo, membranas de poliacrilonitrilo) y aféresis de lipoproteínas de baja densidad con dextrano sulfato, debido al mayor riesgo de reacciones anafilactoides graves (ver sección «Contraindicaciones»). Si es necesario este tratamiento, se debe considerar la posibilidad de utilizar otro tipo de membrana para diálisis u otra clase de fármacos antihipertensivos.
• Fármacos que aumentan el riesgo de angioedema: la combinación de inhibidores de la ECA con sacubitrilo/valsartán está contraindicada debido al mayor riesgo de angioedema (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Precauciones de uso

Diuréticos ahorradores de potasio, suplementos alimenticios de potasio o sustitutos de la sal que contienen potasio. Aunque el nivel sérico de potasio generalmente permanece dentro de límites normales, en algunos pacientes que toman ramipril puede ocurrir hiperpotasemia. Los diuréticos ahorradores de potasio (como espironolactona, triamtereno o amilorida), los suplementos de potasio o los sustitutos de la sal que contienen potasio pueden provocar un aumento significativo del nivel sérico de potasio. También se debe tener precaución al administrar ramipril concomitantemente con otros fármacos que aumentan el nivel sérico de potasio, como trimetoprim o co-trimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol), ya que se sabe que el trimetoprim actúa como un diurético ahorrador de potasio, de forma similar a la amilorida. Por lo tanto, no se recomiendan combinaciones de ramipril con los fármacos mencionados anteriormente. Si es necesario combinarlos, se debe actuar con precaución y realizar un seguimiento frecuente del nivel sérico de potasio.

Heparina. La administración concomitante de inhibidores de la ECA con heparina puede provocar hiperpotasemia. Se recomienda realizar seguimiento del nivel sérico de potasio.

Fármacos antihipertensivos (por ejemplo, diuréticos) y otras sustancias que pueden reducir la presión arterial (por ejemplo, nitratos, antidepresivos tricíclicos, anestésicos, alcohol en dosis altas, baclofeno, alfuzosina, doxazosina, prazosina, tamsulosina, terazosina). Se debe esperar un riesgo potencial de hipotensión arterial.

Los datos de estudios clínicos han demostrado que la doble bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) mediante la administración combinada de inhibidores de la ECA, antagonistas del receptor de la angiotensina II o aliskireno se asocia con una mayor frecuencia de eventos adversos, tales como hipotensión, hiperpotasemia y deterioro de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda), en comparación con la administración de un solo fármaco que actúe sobre el SRAA (ver secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso» y «Farmacodinámica»).

Simpatomiméticos vasopresores y otras sustancias (por ejemplo, isoproterenol, dobutamina, dopamina, adrenalina) que pueden reducir el efecto antihipertensivo del ramipril. Se recomienda realizar seguimiento de la presión arterial.

Allopurinol, inmunosupresores, corticosteroides, procainamida, citostáticos y otras sustancias que pueden alterar el recuento de células sanguíneas. Existe un mayor riesgo de reacciones hematológicas (ver sección «Precauciones de uso»).

Sales de litio. La excreción de litio puede reducirse con la administración de inhibidores de la ECA, lo que puede provocar un aumento de la toxicidad del litio. Se debe realizar seguimiento del nivel sérico de litio.

Fármacos antidiabéticos, incluyendo insulina. Pueden ocurrir reacciones hipoglucémicas. Se recomienda realizar seguimiento del nivel de glucosa en sangre.

Fármacos que aumentan el riesgo de angioedema. La administración concomitante de inhibidores de la ECA con racecadotril, inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) o vildagliptina puede aumentar el riesgo de angioedema (ver sección «Precauciones de uso»).

Ciclosporina. La administración concomitante de inhibidores de la ECA con ciclosporina puede provocar hiperpotasemia. Se recomienda realizar seguimiento del nivel sérico de potasio.

Características de uso.

El medicamento Trinomia® debe administrarse únicamente como terapia sustitutiva a aquellos pacientes en los que se garantice un control adecuado de los factores de riesgo (hipertensión, dislipidemia y estado protrombótico) mediante tratamiento combinado con fármacos de un solo componente en dosis terapéuticas equivalentes.

Advertencias para grupos de pacientes especiales

Se recomienda un seguimiento médico especialmente riguroso en los siguientes casos:

• hipersensibilidad a otros analgésicos/antiinflamatorios/antipiréticos/antirreumáticos o a otros alérgenos (véase la sección «Contraindicaciones»);
• otras reacciones alérgicas conocidas (por ejemplo, reacciones cutáneas, prurito, urticaria), asma bronquial, polinosis, edema de la mucosa nasal (vegetaciones adenoides) u otras enfermedades respiratorias crónicas (véase la sección «Contraindicaciones»);
• úlceras gástricas o intestinales o hemorragia gastrointestinal en anamnesis (véase la sección «Contraindicaciones»);
• función hepática y/o renal reducida (véase la sección «Posología y forma de administración»);
• riesgo de hipotensión arterial: en pacientes con mayor actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona, insuficiencia cardíaca transitoria o persistente tras infarto de miocardio, en pacientes con riesgo de isquemia cardíaca o cerebral; en caso de hipotensión arterial aguda, se debe monitorear la presión arterial para reducir el riesgo de una disminución significativa de la presión arterial y el deterioro de la función renal asociado con la administración de inhibidores de la ECA (véase la sección «Contraindicaciones»);
• alteraciones de la circulación (hipertensión vasorenal, insuficiencia cardíaca congestiva, deshidratación, intervención quirúrgica mayor, sepsis o complicaciones hemorrágicas graves);
• deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa;
• riesgo de aumento del nivel de ácido úrico;
• abuso de alcohol y/o antecedentes de enfermedad hepática;
• embarazo: el tratamiento con Trinomia® debe interrumpirse inmediatamente y, si es necesario, iniciarse una terapia alternativa (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»);
• los inhibidores de la ECA provocan con mayor frecuencia angioedema en pacientes de raza negra que en pacientes de otras razas.

Como otros inhibidores de la ECA, el ramiprilo puede tener menor eficacia en la reducción de la presión arterial en pacientes de raza negra debido a la alta prevalencia de hipertensión arterial con bajo nivel de renina en esta población.

Monitorización necesaria del paciente durante el tratamiento en caso de:

• administración concomitante con antiinflamatorios no esteroideos (AINE), corticosteroides, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, antiagregantes, anticoagulantes;
• administración concomitante con ibuprofeno;
• aparición de signos o síntomas de afectación hepática.

Intervención quirúrgica

El tratamiento con Trinomia® debe suspenderse temporalmente varios días antes de una intervención quirúrgica mayor programada o en caso de presentarse un estado médico o quirúrgico grave. En intervenciones menores, como extracción dental, la administración del medicamento puede afectar al tiempo de sangrado.

Debe realizarse un seguimiento especialmente riguroso en pacientes con insuficiencia renal (véase la sección «Posología y forma de administración»). Existe riesgo de alteración de la función renal, especialmente en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva o tras trasplante renal.

Nivel de potasio en suero

Los inhibidores de la ECA pueden provocar hiperpotasemia, ya que inhiben la liberación de aldosterona. Este efecto generalmente es leve en pacientes con función renal normal. Sin embargo, en pacientes con alteración de la función renal y/o en aquellos que toman suplementos dietéticos que contienen potasio (incluidos sustitutos de la sal), diuréticos ahorradores de potasio, trimetoprim o co-trimoxazol, también conocido como trimetoprim/sulfametoxazol, y especialmente antagonistas de la aldosterona o antagonistas de los receptores de angiotensina, puede desarrollarse hiperpotasemia. Los diuréticos ahorradores de potasio y los antagonistas de los receptores de angiotensina deben administrarse con precaución a pacientes que toman inhibidores de la ECA; se recomienda realizar un monitoreo regular del nivel de potasio en suero y de la función renal (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Otras situaciones que pueden aumentar el riesgo de hiperpotasemia: edad > 70 años, diabetes mellitus no controlada, deshidratación, descompensación cardíaca aguda o acidosis metabólica.

Precauciones sobre efectos adversos especiales

Hígado

Se deben realizar pruebas funcionales hepáticas antes de iniciar y periódicamente durante el tratamiento con atorvastatina. A los pacientes que desarrollen síntomas u signos de afectación hepática se les deben realizar pruebas funcionales hepáticas. Se debe observar a los pacientes con aumento de los niveles de transaminasas hasta la normalización de los valores. Si los niveles de transaminasas superan en tres veces el límite superior normal, se debe reducir la dosis o suspender el tratamiento con Trinomia® (véase la sección «Reacciones adversas»).

Trinomia® debe administrarse con precaución a pacientes con abuso de alcohol y/o antecedentes de enfermedad hepática.

Prevención de accidente cerebrovascular mediante reducción agresiva del colesterol (SPARCL)

En un análisis post-hoc de subtipos de accidente cerebrovascular en pacientes sin enfermedad coronaria (EC) que recientemente habían sufrido un accidente cerebrovascular o un ataque isquémico transitorio (AIT), la frecuencia de accidente cerebrovascular hemorrágico fue mayor en pacientes que inicialmente recibieron 80 mg de atorvastatina en comparación con aquellos que recibieron placebo. El riesgo aumentado se observó especialmente en pacientes con antecedentes de accidente cerebrovascular hemorrágico o infarto lacunar al momento del reclutamiento en el estudio. Para pacientes con antecedentes de accidente cerebrovascular hemorrágico o infarto lacunar, la relación beneficio/riesgo de 80 mg de atorvastatina es incierta y el riesgo potencial de accidente cerebrovascular hemorrágico debe evaluarse cuidadosamente antes de iniciar el tratamiento.

Músculos esqueléticos

La atorvastatina, al igual que otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, puede afectar raramente los músculos esqueléticos y provocar mialgia, miositis y miopatía, que pueden progresar a rabdomiólisis, un estado potencialmente mortal caracterizado por un aumento significativo de la creatincinasa (CK) (> 10 veces el límite superior normal), mioglobinemia y mioglobinuria, que pueden conducir al desarrollo de insuficiencia renal.

Sistema nervioso y órganos de la vista

En varios casos se ha informado que las estatinas provocan miastenia grave de novo o empeoran una miastenia grave ya existente o miastenia ocular (véase la sección «Reacciones adversas»). El tratamiento con Trinomia® debe suspenderse si empeoran los síntomas. Se han informado recurrencias cuando (re)se administró la misma estatina u otra diferente.

Antes de iniciar el tratamiento

La atorvastatina debe administrarse con precaución a pacientes con predisposición a desarrollar rabdomiólisis. Antes de prescribir estatinas, se debe determinar el nivel de CK en las siguientes situaciones:

• alteración de la función renal;
• hipotiroidismo;
• enfermedades musculares hereditarias en anamnesis personal o familiar;
• toxicidad muscular asociada con estatinas o fibratos en anamnesis;
• abuso de alcohol y/o antecedentes de enfermedad hepática;
• en pacientes de edad avanzada (> 70 años), la necesidad de estas mediciones se determina según la presencia de factores de predisposición a rabdomiólisis;
• situaciones en las que puede aumentar la concentración del fármaco en plasma, por ejemplo, debido a interacciones con otros medicamentos (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción») y en ciertas poblaciones, incluidos pacientes de subpoblaciones genéticas (véase la sección «Farmacocinética»).

En tales situaciones, se deben sopesar los riesgos del tratamiento frente al beneficio esperado y realizar un monitoreo clínico.

Si al inicio del tratamiento el nivel de CK está significativamente elevado (> 5 veces el límite superior normal), no se debe iniciar el tratamiento.

Medición de la creatincinasa

La creatincinasa (CK) no debe medirse tras ejercicio físico o en presencia de cualquier otra causa alternativa probable de aumento del nivel de CK, ya que esto complica la interpretación de los resultados. Si al inicio del tratamiento el nivel de CK está significativamente elevado (> 5 veces el límite superior normal), se debe repetir la medición dentro de los 5-7 días para confirmar los resultados.

Durante el tratamiento:

• los pacientes deben informarse sobre la necesidad de notificar inmediatamente dolor muscular, calambres o debilidad, especialmente si se acompañan de malestar general o fiebre;
• si aparecen tales síntomas durante el tratamiento con atorvastatina, se debe medir el nivel de CK. Si el nivel resulta significativamente elevado (> 5 veces el límite superior normal), se debe suspender el tratamiento;
• si los síntomas musculares son graves y causan malestar diario, se debe considerar la posibilidad de suspender el tratamiento incluso si el nivel de CK aumenta hasta 5 veces el límite superior normal;
• si los síntomas desaparecen y el nivel de CK vuelve a la normalidad, se debe considerar la posibilidad de reiniciar el tratamiento con atorvastatina o con una estatina alternativa, con un monitoreo riguroso;
• el tratamiento con Trinomia® debe suspenderse en caso de aumento clínicamente significativo del nivel de CK (> 10 veces el límite superior normal) o si se diagnostica o sospecha rabdomiólisis.

Durante o después del uso de estatinas, incluida la atorvastatina, se han notificado casos raros de miopatía necrotizante inmuno-mediada (IMNM). Clínicamente, la IMNM se caracteriza por debilidad muscular proximal y aumento del nivel sérico de creatincinasa, que persisten a pesar de la suspensión del tratamiento con estatinas.

Administración concomitante con otros medicamentos

El riesgo de rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante de atorvastatina con ciertos medicamentos que pueden aumentar la concentración de atorvastatina en plasma (por ejemplo, potentes inhibidores del CYP3A4 o proteínas de transporte (como ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol e inhibidores de proteasas del VIH, incluidos ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir, etc.)). El riesgo de miopatía también puede aumentar con la administración concomitante de gemfibrozilo y otros derivados del ácido fibroico, antivirales para el tratamiento de la hepatitis C (VHC) (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir), eritromicina, niacina o ezetimiba. Si es posible, se deben prescribir medicamentos alternativos (que no interactúen).

Si es necesario administrar estos medicamentos junto con atorvastatina, se debe evaluar cuidadosamente el beneficio y el riesgo de dicho tratamiento. Cuando los pacientes reciban medicamentos que aumenten la concentración de atorvastatina en plasma, se recomienda prescribir la dosis máxima más baja de atorvastatina. Además, al usar potentes inhibidores del CYP3A4, se debe considerar una dosis inicial más baja de atorvastatina y recomendar un monitoreo clínico adecuado de estos pacientes (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Trinomia® no debe administrarse simultáneamente con medicamentos que contengan ácido fusídico por vía sistémica ni dentro de los 7 días posteriores a la suspensión del tratamiento con ácido fusídico. A los pacientes en los que se considere necesario el uso de ácido fusídico sistémico, se debe suspender el tratamiento con estatinas durante todo el período de administración de ácido fusídico. Se han registrado casos (incluidos fatales) de rabdomiólisis en pacientes que recibieron combinación de ácido fusídico y estatinas (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Al paciente se le debe recomendar buscar atención médica inmediatamente si aparecen síntomas de debilidad, dolor o sensibilidad dolorosa en los músculos.

El tratamiento con estatinas puede reanudarse 7 días después de la última dosis de ácido fusídico.

En circunstancias excepcionales, cuando se requiera un uso prolongado de ácido fusídico sistémico, por ejemplo, para tratar infecciones graves, la necesidad de tratamiento concomitante con Trinomia® y ácido fusídico debe evaluarse individualmente y realizarse bajo estricta supervisión médica. Enfermedades pulmonares intersticiales

En casos excepcionales, durante el uso de estatinas, especialmente con tratamiento prolongado, se ha notificado el desarrollo de enfermedades pulmonares intersticiales (véase la sección «Reacciones adversas»), cuyos síntomas pueden incluir disnea, tos no productiva y empeoramiento del estado general (fatiga, pérdida de peso y fiebre). En caso de sospecha de enfermedad pulmonar intersticial, se debe suspender el tratamiento con estatinas.

Diabetes mellitus

Algunos datos indican que las estatinas como clase aumentan el nivel de glucosa en sangre y en algunos pacientes con alto riesgo de desarrollar diabetes mellitus pueden provocar niveles de hiperglucemia que requieren tratamiento como en diabetes mellitus. Sin embargo, la reducción del riesgo vascular con el uso de estatinas supera este riesgo, por lo que este último no es motivo para suspender el tratamiento con estatinas. Se recomienda realizar un monitoreo clínico y bioquímico en pacientes con riesgo de desarrollar diabetes mellitus (glucosa en ayunas entre 5,6 y 6,9 mmol/l, índice de masa corporal > 30 kg/m², niveles elevados de triglicéridos, hipertensión arterial) según las recomendaciones.

Angioedema

Se ha notificado el desarrollo de angioedema en pacientes que toman inhibidores de la ECA, incluido ramiprilo (véase la sección «Reacciones adversas»). En caso de angioedema, se debe suspender Trinomia® y administrar tratamiento de emergencia inmediatamente. El paciente debe permanecer bajo observación durante al menos 12-24 horas o hasta la desaparición completa de los síntomas.

Se ha notificado el desarrollo de edema intestinal en pacientes que toman inhibidores de la ECA, incluido ramiprilo (véase la sección «Reacciones adversas»). Estos pacientes presentaron dolor abdominal (con o sin náuseas o vómitos).

La administración concomitante de inhibidores de la ECA con sacubitrilo/valsartán está contraindicada debido al mayor riesgo de angioedema. Sacubitrilo/valsartán no debe administrarse antes de 36 horas tras la última dosis de Trinomia®. Trinomia® no debe administrarse antes de 36 horas tras la última dosis de sacubitrilo/valsartán (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

La administración concomitante de inhibidores de la ECA con racécadotril, inhibidores de la diana de rapamicina en mamíferos (mTOR) (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) o vildagliptina puede aumentar el riesgo de angioedema (por ejemplo, edema de vías respiratorias o lengua con o sin alteración de la función respiratoria) (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Se debe tener precaución al administrar racécadotril, inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) y vildagliptina a pacientes que ya toman inhibidores de la ECA.

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

Existen datos que indican que la administración concomitante de inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskireno aumenta el riesgo de hipotensión arterial, hiperpotasemia y deterioro de la función renal (incluida insuficiencia renal aguda). Por lo tanto, el bloqueo dual del SRAA mediante la combinación de inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskireno no se recomienda (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Farmacodinámica»).

Si el bloqueo dual se considera absolutamente necesario, este tratamiento debe realizarse únicamente bajo supervisión de un especialista y con monitoreo frecuente y riguroso de la función renal, electrolitos y presión arterial.

Los inhibidores de la ECA y los antagonistas de los receptores de angiotensina II no deben administrarse simultáneamente a pacientes con nefropatía diabética.

Reacciones anafilácticas durante la desensibilización

La probabilidad y gravedad de reacciones anafilácticas y anafilactoides provocadas por picaduras de insectos y otros alérgenos aumenta con la inhibición de la ECA. Se debe considerar la conveniencia de suspender temporalmente el tratamiento con Trinomia® antes de realizar desensibilización.

Neutropenia/agranulocitosis

Raramente se ha observado desarrollo de neutropenia/agranulocitosis, trombocitopenia y anemia, y se han notificado casos de supresión de la actividad de la médula ósea. Se recomienda realizar monitoreo del recuento de leucocitos. Un control más frecuente debe realizarse al inicio del tratamiento en pacientes con alteración de la función renal, colagenosis concomitante (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico o esclerodermia) y pacientes que toman otros medicamentos que puedan afectar el estado hematológico (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).

Tos

Se ha notificado la aparición de tos con el uso de inhibidores de la ECA. Generalmente, la tos es no productiva y persistente y cesa tras la suspensión del fármaco. La tos provocada por el tratamiento con un inhibidor de la ECA debe considerarse en el diagnóstico diferencial de la tos.

Trinomia® contiene lactosa. Por lo tanto, no debe administrarse a pacientes con enfermedades hereditarias raras como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa/galactosa.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg)/dosis de sodio, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento (véase la sección «Contraindicaciones»).

Embarazo

El uso de Trinomia® está contraindicado durante el embarazo (véase la sección «Contraindicaciones»).

El uso de inhibidores de la ECA no se recomienda durante el primer trimestre del embarazo (véase la sección «Características de uso»). El uso de inhibidores de la ECA está contraindicado durante el segundo y tercer trimestre del embarazo (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Características de uso»).

Los datos epidemiológicos sobre el riesgo de teratogenicidad tras exposición a inhibidores de la ECA durante el primer trimestre del embarazo no son concluyentes, pero no puede descartarse un pequeño aumento del riesgo. Si no se considera necesario continuar el tratamiento con inhibidores de la ECA, las pacientes que planeen quedar embarazadas deben cambiarse a métodos antihipertensivos alternativos con un perfil de seguridad establecido durante el embarazo. Al detectarse un embarazo, el tratamiento con inhibidores de la ECA debe suspenderse inmediatamente y, si es necesario, iniciarse una terapia alternativa.

Se sabe que la exposición a antagonistas de los receptores de angiotensina II durante el segundo y tercer trimestre del embarazo provoca toxicidad fetal (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso en la osificación craneal) y toxicidad neonatal (insuficiencia renal, hipotensión, hiperpotasemia). Si la exposición a inhibidores de la ECA ocurre a partir del segundo trimestre del embarazo, se recomienda realizar ecografía para evaluar la función renal y craneal. Se debe observar cuidadosamente a los recién nacidos cuyas madres tomaron inhibidores de la ECA, en busca de hipotensión, oliguria e hiperpotasemia (véanse también las secciones «Contraindicaciones» y «Características de uso»).

Durante el primer y segundo trimestre del embarazo, el ácido acetilsalicílico debe tomarse solo si es absolutamente necesario.

La inhibición de la síntesis de prostaglandinas puede afectar negativamente el embarazo y/o el desarrollo embrionario/fetal. Los datos epidemiológicos indican un mayor riesgo de muerte fetal y malformaciones cardíacas y gastrosquisis tras el uso de inhibidores de la síntesis de prostaglandinas en las primeras etapas del embarazo. Se presume que el riesgo aumenta con la dosis y la duración del tratamiento.

La experiencia previa con dosis diarias de 50-150 mg de ácido acetilsalicílico en mujeres embarazadas durante el segundo y tercer trimestre no ha mostrado inhibición del parto, mayor predisposición a hemorragias o cierre prematuro del conducto arterioso.

No hay suficientes datos que confirmen o refuten una relación entre el uso de ácido acetilsalicílico y un mayor riesgo de aborto espontáneo. Además, no hay datos que relacionen el uso de ácido acetilsalicílico con malformaciones congénitas, aunque no puede descartarse un mayor riesgo de gastrosquisis.

En un metaanálisis que incluyó 6 estudios de cohortes, 1 ensayo controlado aleatorizado y 15 estudios de casos y controles (Kozer et al, 2002), dedicados a la relación entre malformaciones congénitas y tratamiento con ácido acetilsalicílico durante el primer trimestre del embarazo, no se observó un aumento significativo del riesgo de malformaciones congénitas (razón de odds 1,33 IC 95 %: 0,94-1,89). El estudio de cohortes más importante incluyó aproximadamente 15000 mujeres embarazadas que tomaron ácido acetilsalicílico durante el primer trimestre del embarazo.

Estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva respecto a los principios activos ácido acetilsalicílico, atorvastatina y ramiprilo.

Si las mujeres planean quedar embarazadas o si mujeres embarazadas toman ácido acetilsalicílico durante el primer o segundo trimestre, la duración del tratamiento debe ser lo más corta posible.

Durante el tercer trimestre del embarazo, todos los inhibidores de la síntesis de prostaglandinas pueden afectar al feto de la siguiente manera:

• toxicidad cardiopulmonar (con cierre prematuro del conducto arterioso e hipertensión pulmonar);
• alteración de la función renal con posible desarrollo posterior de insuficiencia renal con oligohidramnios.

Al final del embarazo, la madre y el feto pueden sufrir las siguientes consecuencias:

• posible prolongación del tiempo de sangrado, efecto antiagregante que puede ocurrir incluso con dosis muy bajas;
• inhibición de las contracciones uterinas, lo que puede provocar retraso o prolongación de la duración del parto.

No se ha establecido la seguridad de la atorvastatina en mujeres embarazadas. No se han realizado estudios clínicos controlados con atorvastatina en mujeres embarazadas. Se han recibido informes aislados de anomalías congénitas tras exposición intrauterina a inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva.

El uso de atorvastatina por la madre puede reducir en el feto el nivel de mevalonato, precursor de la biosíntesis del colesterol. La aterosclerosis es un proceso crónico, y generalmente la suspensión de medicamentos hipolipemiantes durante el embarazo tiene un impacto insignificante en el riesgo a largo plazo asociado con la hipercolesterolemia primaria.

Por estas razones, Trinomia® no debe administrarse a mujeres embarazadas ni a mujeres que intenten quedar embarazadas o sospechen estar embarazadas. El tratamiento debe suspenderse durante todo el embarazo o hasta que se confirme la ausencia de embarazo (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Características de uso»).

Lactancia

Una pequeña cantidad de ácido acetilsalicílico y sus metabolitos pasa a la leche materna. No se sabe si la atorvastatina o sus metabolitos pasan a la leche materna humana. En ratas, las concentraciones de atorvastatina y sus metabolitos activos en plasma son similares a las concentraciones en la leche. Además, no hay suficiente información sobre el uso de ramiprilo durante la lactancia (véase la sección «Farmacocinética»).

Debido al posible desarrollo de reacciones adversas graves, las mujeres que toman Trinomia® no deben amamantar. El uso de Trinomia® está contraindicado durante la lactancia (véase la sección «Contraindicaciones»).

Fertilidad

En estudios en animales, la atorvastatina no afectó la fertilidad de machos ni hembras.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

El ácido acetilsalicílico y la atorvastatina no afectan o tienen un efecto insignificante sobre la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

Debido al contenido de ramiprilo, algunos efectos adversos (por ejemplo, síntomas de disminución de la presión arterial, como mareo) pueden alterar la capacidad del paciente para concentrarse y su velocidad de reacción, lo que representa un riesgo en situaciones donde estas cualidades son particularmente importantes (por ejemplo, al conducir vehículos o manejar mecanismos). Esto es posible, especialmente al cambiar de otros medicamentos o al aumentar la dosis. Por lo tanto, no se recomienda conducir vehículos o manejar mecanismos durante varias horas tras la administración de Trinomia®.

Vía de administración y dosis.

Vía de administración

El medicamento Trinomía®, cápsulas duras, está indicado para administración oral.

El medicamento debe tomarse una vez al día, preferiblemente después de las comidas.

La cápsula debe tragarse entera, acompañada de una cantidad suficiente de líquido. No se debe masticar ni triturar la cápsula. No se debe abrir la cápsula. El sistema de sellado de la cápsula garantiza la conservación de las propiedades farmacológicas de las sustancias activas.

Durante el tratamiento con Trinomía® no se recomienda consumir zumo de pomelo.

Los pacientes en los que se logra un control adecuado con ácido acetilsalicílico, atorvastatina y ramiprilo en dosis terapéuticas equivalentes pueden pasar al tratamiento con el medicamento Trinomía®, cápsulas duras.

El tratamiento debe iniciarse bajo supervisión médica (véase la sección «Precauciones de uso»).

Para prevenir complicaciones cardiovasculares, la dosis de mantenimiento de ramiprilo debe ser de 10 mg una vez al día.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes con insuficiencia renal

Debe tenerse en cuenta el valor del aclaramiento de creatinina al determinar la dosis diaria del medicamento en pacientes con insuficiencia renal (véase la sección «Farmacocinética»):

• si el aclaramiento de creatinina es ≥ 60 ml/min, la dosis diaria máxima de ramiprilo debe ser de 10 mg;
• si el aclaramiento de creatinina es de 30-60 ml/min, la dosis diaria máxima de ramiprilo debe ser de 5 mg.

El medicamento Trinomía® está contraindicado en pacientes sometidos a hemodiálisis y/o con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) (véase la sección «Contraindicaciones»).

Pacientes con insuficiencia hepática

Debe administrarse con precaución el medicamento Trinomía® en pacientes con insuficiencia hepática (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»). Se deben realizar pruebas funcionales hepáticas antes de iniciar el tratamiento y periódicamente durante el mismo. En los pacientes que desarrollen síntomas u signos de afectación hepática, se deben realizar pruebas funcionales hepáticas. Debe vigilarse estrechamente a los pacientes con aumento de los niveles de transaminasas hasta que las alteraciones se resuelvan. Si los niveles de transaminasas superan en tres veces el límite superior de la normalidad, debe suspenderse el tratamiento con Trinomía® (véase la sección «Reacciones adversas»).

Además, la dosis diaria máxima de ramiprilo en esta categoría de pacientes debe ser de 2,5 mg, y el tratamiento debe iniciarse únicamente bajo estricta supervisión médica.

El medicamento Trinomía® está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave o aguda (véase la sección «Contraindicaciones»).

Pacientes de edad avanzada

Debido al alto riesgo de reacciones adversas, debe tenerse precaución al iniciar el tratamiento en pacientes de edad avanzada y en pacientes muy debilitados.

Uso concomitante con otros medicamentos

En pacientes que toman simultáneamente atorvastatina y medicamentos antivirales para el tratamiento de la hepatitis C, como elbasvir/grazoprevir, la dosis de atorvastatina no debe exceder los 20 mg/día (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Pacientes pediátricos

El medicamento Trinomía® está contraindicado en niños y adolescentes (menores de 18 años) (véase la sección «Contraindicaciones»).

Sobredosis.

Ácido acetilsalicílico

En la sobredosis crónica de ácido acetilsalicílico, los trastornos más característicos del sistema nervioso central son somnolencia, mareo, confusión mental o náuseas (salicilismo). La intoxicación aguda por ácido acetilsalicílico se caracteriza por alteraciones marcadas del equilibrio ácido-base. Incluso con dosis dentro del rango terapéutico, la hiperventilación provoca alcalosis respiratoria, que se compensa mediante el aumento de la excreción renal de bicarbonato para mantener un pH sanguíneo normal. Con dosis tóxicas, esta compensación ya no es suficiente, y el pH sanguíneo y la concentración de bicarbonato disminuyen. La presión parcial de dióxido de carbono (pCO2) en plasma puede estar ocasionalmente dentro de lo normal. Este estado corresponde a una acidosis metabólica, aunque en realidad es una combinación de acidosis respiratoria y metabólica. Está provocada por la depresión respiratoria tras la ingestión de dosis tóxicas; la acumulación de ácidos, parcialmente debido a su menor excreción renal (ácido sulfúrico, fósforo, ácido salicílico, ácido láctico, ácido acetoacético y otros), y como resultado de alteraciones graves del metabolismo de los carbohidratos. Además, se observan desequilibrio electrolítico y pérdidas significativas de potasio.

Síntomas de intoxicación aguda

Además de las alteraciones del equilibrio ácido-base y del metabolismo electrolítico (por ejemplo, pérdida de potasio), hipoglucemia, erupciones cutáneas y hemorragia gastrointestinal, se presentan otros síntomas como hiperventilación, zumbidos en los oídos, náuseas, vómitos, alteraciones visuales y auditivas, cefalea, mareo y desorientación. En casos de sobredosis significativa (más de 400 µg/ml), pueden aparecer delirios, temblores, síndrome de dificultad respiratoria, sudoración, deshidratación, hipertermia y coma. En casos letales, la muerte suele deberse a la ausencia de funciones del centro respiratorio.

Tratamiento de la intoxicación

El tratamiento de la intoxicación por ácido acetilsalicílico depende de la gravedad, la fase y los síntomas clínicos de la intoxicación. Se aplican medidas generales para reducir la absorción de la sustancia activa, restablecer el equilibrio hídrico y electrolítico, así como normalizar la regulación de la temperatura corporal y la respiración. Las medidas más características son aquellas que aceleran la eliminación de la sustancia activa y normalizan el equilibrio ácido-base y electrolítico. Junto con la administración de soluciones de bicarbonato de sodio y cloruro de potasio, también se indican diuréticos. El pH de la orina debe mantenerse alcalino para aumentar el grado de ionización del ácido salicílico, lo que reduce la reabsorción tubular. Se recomienda encarecidamente el control de la bioquímica sanguínea (pH, pCO2, bicarbonato, potasio, etc.). En casos graves, se realiza hemodiálisis.

En caso de sospecha de sobredosis, debe vigilarse al paciente durante 24 horas, ya que la aparición de síntomas y la detección de salicilatos en plasma pueden tardar varias horas.

Atorvastatina

No existe tratamiento específico para la sobredosis de atorvastatina. En caso de sobredosis, el paciente debe tratarse sintomáticamente y, si es necesario, se deben aplicar medidas de soporte. Se deben realizar pruebas funcionales hepáticas y monitorización de los niveles de CK en suero. Debido al alto grado de unión de la atorvastatina a las proteínas plasmáticas, no se espera un aumento significativo del aclaramiento mediante hemodiálisis.

Ramiprilo

Los síntomas asociados con la sobredosis de inhibidores de la ECA pueden incluir vasodilatación periférica excesiva (con hipotensión arterial marcada y shock), bradicardia, desequilibrio electrolítico e insuficiencia renal. El paciente debe vigilarse estrechamente. El tratamiento debe ser sintomático y de soporte. Las medidas de soporte incluyen desintoxicación primaria (lavado gástrico, administración de absorbentes) y medidas para restablecer la estabilidad hemodinámica, incluyendo el uso de agonistas α1-adrenérgicos o angiotensina II (angiotensinamida). Ramiprilato, el metabolito activo del ramiprilo, se elimina en escasa medida del torrente circulatorio mediante hemodiálisis.

Reacciones adversas.

Los efectos adversos se clasifican según su frecuencia de aparición en las siguientes categorías: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (de ≥ 1/1000 a < 1/100); raros (de ≥ 1/10000 a < 1/1000); muy raros (≥ 1/10000); desconocido (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Ácido acetilsalicílico

Las reacciones adversas más comunes asociadas con el tratamiento con ácido acetilsalicílico son las relacionadas con el tracto gastrointestinal. Las úlceras pépticas y las hemorragias gastrointestinales son poco frecuentes (menos de 1 caso por cada 100). La perforación del tracto gastrointestinal es muy rara (menos de 1 caso por cada 10 000). Debe informarse inmediatamente al médico en caso de evacuaciones de color negro o vómitos con sangre (signos de hemorragia gastrointestinal grave).

Riesgos relacionados con el sistema sanguíneo y linfático

Raros: se han notificado hemorragias graves, que en algunos casos pueden poner en peligro la vida, como hemorragias cerebrales, especialmente en pacientes con hipertensión no controlada y/o con tratamiento concomitante con anticoagulantes.

Se han observado tipos de hemorragias con posible prolongación del tiempo de coagulación sanguínea: epistaxis, hemorragias cutáneas, hemorragias gingivales, hemorragias del tracto urinogenital (véase la sección «Precauciones de uso»). Este efecto puede persistir entre 4 y 8 días tras la administración.

Riesgos relacionados con el tracto gastrointestinal

Muy frecuentes: trastornos gastrointestinales como acidez, náuseas, vómitos, dolor abdominal y diarrea.

Pérdida sanguínea mínima en el tracto gastrointestinal (microhemorragias).

Poco frecuentes: formación de úlceras en el tracto gastrointestinal; hemorragias gastrointestinales; anemia ferropénica debido a pérdida oculta de sangre en el tracto gastrointestinal tras un uso prolongado.

Muy raras: perforación de úlcera gastrointestinal. Debe informarse inmediatamente al médico en caso de evacuaciones de color negro o vómitos con sangre (signos de hemorragia gastrointestinal grave).

Riesgos relacionados con el sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino

Frecuentes: broncoespasmo paroxístico, disnea severa, rinitis, congestión nasal.

Desconocido (pueden ser síntomas de sobredosis. Véase la sección «Sobredosis»): cefalea, mareo, alteraciones auditivas o acúfenos (tinnitus) y confusión mental.

Riesgos relacionados con la piel y tejidos subcutáneos

Poco frecuentes: reacciones cutáneas.

Muy raras: eritema multiforme.

Riesgos relacionados con el sistema inmunitario

Raros: reacciones de hipersensibilidad en la piel, vías respiratorias, tracto gastrointestinal y sistema cardiovascular, especialmente en pacientes con asma (con posibles síntomas como: disminución de la presión arterial, disnea, rinitis, congestión nasal, shock anafiláctico, angioedema de Quincke).

Riesgos relacionados con el hígado y las vías biliares

Muy raros: aumento de los valores en las pruebas funcionales hepáticas.

Riesgos relacionados con los riñones y el sistema urinario

Muy raros: alteraciones de la función renal.

Metabolismo y trastornos nutricionales

Muy raros: hipoglucemia. El ácido acetilsalicílico en dosis bajas disminuye la excreción de ácido úrico. En pacientes sensibles, esto puede provocar ataques de gota.

Atorvastatina

La mialgia (dolor muscular, espasmos musculares, hinchazón articular) es un efecto adverso común durante el tratamiento con estatinas. La miopatía y la rabdomiólisis son raras (menos de 1 caso por cada 1000). El monitoreo de la CK (creatinquinasa) debe considerarse como parte de la evaluación de pacientes con niveles basales significativamente elevados de CK (5 veces por encima del límite inferior normal).

En una base de datos de un estudio clínico controlado con placebo de atorvastatina, con participación de 16066 pacientes (8755 tomaron atorvastatina, 7311 placebo), tratados durante un promedio de 53 semanas, el 5,2 % de los pacientes que tomaron atorvastatina interrumpieron el tratamiento debido al desarrollo de reacciones adversas, en comparación con el 4 % de los pacientes del grupo placebo.

Como con otras estatinas, se han notificado aumentos en los niveles de transaminasas séricas en pacientes que toman atorvastatina. Estos cambios fueron principalmente leves, transitorios y no requirieron la interrupción del tratamiento. El aumento clínicamente significativo de transaminasas séricas (3 veces por encima del límite superior normal) ocurrió en el 0,8 % de los pacientes que tomaron atorvastatina. Este aumento fue dependiente de la dosis y reversible en todos los pacientes.

El aumento de la creatincinasa (CK) más de 3 veces por encima del límite superior normal se observó generalmente en el 2,5 % de los pacientes que tomaron atorvastatina, como ocurre con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa durante estudios clínicos. Un nivel superior a 10 veces el límite superior normal se observó en el 0,4 % de los pacientes que recibieron atorvastatina (véase la sección «Precauciones de uso»).

Con el uso de algunas estatinas se han notificado las siguientes reacciones adversas:

• disfunción sexual;
• depresión;
• casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente con terapia prolongada (véase la sección «Precauciones de uso»);
• diabetes mellitus: la frecuencia depende de la presencia o ausencia de factores de riesgo (glucosa en ayunas ≥ 5,6 mmol/l, índice de masa corporal > 30 kg/m², niveles elevados de triglicéridos, antecedentes de hipertensión arterial).

Riesgos relacionados con el sistema sanguíneo y linfático

Raros: trombocitopenia.

Riesgos relacionados con el tracto gastrointestinal

Frecuentes: dispepsia, náuseas, diarrea; estreñimiento; flatulencia.

Poco frecuentes: dolor en la parte superior e inferior del abdomen, eructos, pancreatitis.

Riesgos relacionados con el sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino

Frecuentes: dolor faringolaríngeo, epistaxis.

Enfermedades infecciosas y parasitarias

Frecuentes: rinitis faringea.

Riesgos relacionados con el sistema nervioso

Frecuentes: cefalea.

Poco frecuentes: mareo, parestesia, disgeusia, hipostesia, amnesia.

Raros: neuropatía periférica.

Desconocido: miastenia.

Riesgos relacionados con la piel y tejidos subcutáneos

Poco frecuentes: urticaria, erupciones cutáneas, prurito, alopecia.

Raros: angioedema, dermatitis ampollosa, incluyendo eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica.

Riesgos relacionados con el sistema inmunitario

Frecuentes: reacciones alérgicas.

Muy raras: anafilaxia.

Riesgos relacionados con el hígado y las vías biliares

Poco frecuentes: hepatitis.

Raros: colestasis.

Muy raras: insuficiencia hepática.

Metabolismo y trastornos nutricionales

Frecuentes: hiperglucemia.

Poco frecuentes: hipoglucemia, aumento de peso, anorexia.

Riesgos relacionados con la psiquis

Poco frecuentes: pesadillas, insomnio.

Riesgos relacionados con los órganos de la visión

Poco frecuentes: visión borrosa.

Raros: alteraciones visuales.

Desconocido: miastenia ocular.

Riesgos relacionados con los órganos auditivos

Poco frecuentes: acúfenos.

Muy raros: pérdida de audición.

Riesgos relacionados con el sistema músculo-esquelético y tejido conectivo

Frecuentes: mialgia, espasmos musculares; dolor en extremidades, hinchazón articular, dolor de espalda; artralgia.

Poco frecuentes: dolor cervical, fatiga muscular.

Raros: miopatía, miositis, rabdomiólisis, desgarro muscular, tendinopatía (a veces complicada con rotura del tendón).

Muy raros: síndrome de lupus.

Desconocido: miopatía necrotizante inmuno-mediada (véase la sección «Precauciones de uso»).

Riesgos relacionados con el sistema reproductivo y glándulas mamarias

Muy raros: ginecomastia.

Trastornos generales y reacciones en el sitio de administración

Poco frecuentes: dolor torácico, fatiga; fiebre; malestar general, edema periférico; astenia.

Indicadores de laboratorio

Frecuentes: alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas, aumento de los niveles de creatincinasa en sangre.

Poco frecuentes: presencia de leucocitos en la orina.

Ramipril

Los efectos adversos conocidos del tratamiento con ramipril incluyen tos seca persistente y reacciones relacionadas con hipotensión arterial. Los efectos adversos poco frecuentes (menos de 1 caso por cada 100) asociados con el tratamiento con ramipril incluyen angioedema, alteraciones de la función renal y hepática. La neutropenia y agranulocitosis son raras (menos de 1 caso por cada 1000).

Riesgos relacionados con el tracto gastrointestinal

Frecuentes: dispepsia, náuseas, diarrea; vómitos; trastornos digestivos, sensación de malestar abdominal; inflamación gastrointestinal.

Poco frecuentes: estreñimiento; pancreatitis (en casos excepcionales con inhibidores de la ECA se han notificado resultados fatales), aumento de enzimas pancreáticas, angioedema del intestino delgado, dolor en la parte superior del abdomen, incluyendo gastritis, sequedad bucal.

Raros: glossitis.

Desconocido: estomatitis aftosa.

Riesgos relacionados con el sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino

Frecuentes: tos no productiva e irritativa, bronquitis, sinusitis, disnea.

Poco frecuentes: broncoespasmo, incluyendo empeoramiento del asma, congestión nasal.

Riesgos relacionados con el sistema nervioso

Frecuentes: cefalea; mareo.

Poco frecuentes: vértigo, ageusia; parestesia, disgeusia.

Raros: temblor, alteraciones del equilibrio.

Desconocido: isquemia cerebral, incluyendo accidente cerebrovascular isquémico y ataque isquémico transitorio, alteraciones de las habilidades psicomotoras, sensación de ardor, parosmia.

Riesgos relacionados con la piel y tejidos subcutáneos

Frecuentes: erupciones cutáneas, especialmente maculopapulares.

Poco frecuentes: angioedema; en casos excepcionales, obstrucción de las vías respiratorias con resultados fatales; prurito, hiperhidrosis.

Raros: dermatitis exfoliativa, urticaria, onicolisis.

Muy raros: reacción de fotosensibilidad.

Desconocido: eritema multiforme; necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson; penfigoide, psoriasis con complicaciones, dermatitis psoriasiforme, exantema o enantema licoideo o pemfigoide, alopecia.

Riesgos relacionados con el sistema inmunitario

Desconocido: reacciones anafilácticas o anafilactoides, aumento de anticuerpos antinucleares.

Riesgos relacionados con el hígado y las vías biliares

Poco frecuentes: aumento de enzimas hepáticas y/o bilirrubina conjugada.

Raros: ictericia colestásica, alteraciones hepatocelulares.

Desconocido: insuficiencia hepática aguda, hepatitis colestásica o citolítica (en casos excepcionales se han notificado resultados fatales).

Riesgos relacionados con los riñones y el sistema urinario

Poco frecuentes: alteraciones renales, incluyendo insuficiencia renal aguda, aumento de la producción de orina, empeoramiento de proteinuria existente, aumento de urea en sangre, aumento de creatinina en sangre.

Metabolismo y trastornos nutricionales

Frecuentes: aumento del potasio en sangre.

Poco frecuentes: anorexia; disminución del apetito.

Desconocido: disminución del sodio en sangre.

Riesgos relacionados con la psiquis

Poco frecuentes: estado depresivo, ansiedad, nerviosismo, inquietud, alteraciones del sueño, incluyendo insomnio.

Raros: estado de confusión.

Desconocido: alteraciones de la atención.

Riesgos relacionados con los órganos de la visión

Poco frecuentes: visión borrosa, alteraciones visuales.

Raros: conjuntivitis.

Riesgos relacionados con los órganos auditivos

Raros: acúfenos, alteraciones auditivas.

Riesgos relacionados con el sistema músculo-esquelético y tejido conectivo

Frecuentes: mialgia, espasmos musculares.

Poco frecuentes: artralgia.

Riesgos relacionados con el sistema reproductivo y glándulas mamarias

Poco frecuentes: impotencia eréctil temporal, disminución del libido.

Desconocido: ginecomastia.

Trastornos generales y reacciones en el sitio de administración

Frecuentes: dolor torácico, fatiga.

Poco frecuentes: fiebre.

Raros: astenia.

Riesgos relacionados con el sistema cardíaco

Poco frecuentes: isquemia miocárdica, incluyendo angina de pecho o infarto de miocardio, taquicardia, arritmia, palpitaciones, edema periférico.

Riesgos relacionados con el sistema vascular

Frecuentes: hipotensión arterial, hipotensión ortostática, síncope.

Poco frecuentes: hiperemia.

Raros: estenosis vascular, hipoperfusión, vasculitis.

Desconocido: síndrome de Raynaud.

Notificación de reacciones adversas.

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar un monitoreo continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua/.

Duración de la validez. 3 años.

Condiciones de almacenamiento. Conservar a una temperatura no superior a 25 ºC. Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase. 7 cápsulas por blíster; 4 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta.

Fabricante.

Ferrer Internacional, S.A., España / Ferrer Internacional, S.A., Spain.

Ubicación del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Joan Buscalla, 1-9, SANT CUGAT DEL VALLES, 08173 Barcelona, España / Joan Buscalla, 1-9, SANT CUGAT DEL VALLES, 08173 Barcelona, Spain.