Tolvaptan

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento TOLEVAS®

Composición:

Principio activo: atorvastatina;

Cada tableta contiene 10 mg, 20 mg, 40 mg o 80 mg de atorvastatina en forma de atorvastatina cálcica trihidrato;

Excipientes: carbonato cálcico, lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica, polisorbato 80, hidroxipropilcelulosa, estearato de magnesio;

Recubrimiento film: Opadry AMB OY-B-28920: alcohol polivinílico, dióxido de titanio (E 171), talco, lecitina (E 322), goma xantana (E 415).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físicas y químicas principales: tabletas alargadas recubiertas con película, de color blanco.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos que reducen el nivel de colesterol y triglicéridos en el suero sanguíneo. Inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Código ATC C10AA05.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica

Atorvastatina es un inhibidor selectivo y competitivo de la HMG-CoA reductasa, enzima clave que participa en la transformación del coenzima A 3-hidroxi-3-metilglutárico en ácido mevalónico, precursor de los esteroles, incluido el colesterol. En pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota y heterocigota, formas no familiares de hipercolesterolemia e hiperlipidemia mixta, la atorvastatina reduce los niveles de colesterol total, LDL-C (colesterol de lipoproteínas de baja densidad) y apolipoproteína B. La atorvastatina también reduce los niveles de VLDL-C (colesterol de lipoproteínas de muy baja densidad) y TG (triglicéridos), así como produce un aumento variable del HDL-C (colesterol de lipoproteínas de alta densidad).

La atorvastatina reduce los niveles de colesterol y lipoproteínas en el plasma sanguíneo mediante la inhibición de la HMG-CoA reductasa y la síntesis de colesterol en el hígado, así como mediante el aumento del número de receptores de LDL en las membranas de los hepatocitos, lo que conduce a una mayor captación y catálisis de LDL. La atorvastatina disminuye la formación de LDL y el número de partículas de LDL. La atorvastatina provoca un aumento significativo y sostenido de la actividad de los receptores de LDL, combinado con cambios favorables en la calidad de las partículas de LDL. La atorvastatina reduce los niveles de LDL en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota, que generalmente no responden al tratamiento con agentes hipolipemiantes.

La atorvastatina y algunos de sus metabolitos son eficaces en humanos. Principalmente, la atorvastatina actúa sobre el hígado, ya que la síntesis de colesterol y el aclaramiento de LDL ocurren principalmente en este órgano. La reducción de LDL está más relacionada con la dosis del fármaco que con su concentración sistémica. La dosis individual debe ajustarse según la respuesta terapéutica.

La atorvastatina reduce de forma dependiente de la dosis (10-80 mg) los niveles de colesterol total (30-40 %), LDL-C (41-61 %), apolipoproteína B (34-50 %) y triglicéridos (14-33 %) en pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota, formas no familiares de hipercolesterolemia y hiperlipidemia mixta, incluidos pacientes con diabetes mellitus tipo 2.

En pacientes con hipertrigliceridemia, el uso de atorvastatina conduce a la reducción de los niveles de colesterol total, LDL-C, VLDL-C, apolipoproteína B, TG, así como al aumento del HDL-C. En pacientes con disbetalipoproteinemia, el uso de atorvastatina reduce los niveles de IDL-C (colesterol de lipoproteínas de densidad intermedia).

En pacientes con hiperlipoproteinemia tipo IIa y IIb según Fredrickson, seleccionados en 24 estudios controlados, el aumento medio del HDL-C respecto al valor basal durante el tratamiento con atorvastatina (10-80 mg), independientemente de la dosis, fue de 5,1-8,7 %. Además, el análisis de datos reunidos demostró una reducción significativa de la relación colesterol total/HDL-C y LDL-C/HDL-C, que osciló entre -29 % y -44 %, y entre -37 % y -55 %, respectivamente.

El uso de atorvastatina reduce significativamente el riesgo de enfermedad coronaria y mortalidad (en un 16 %). El uso de atorvastatina reduce significativamente el riesgo de hospitalización repetida por angina con isquemia miocárdica documentada (en un 26 %). De forma similar, se reduce el riesgo de enfermedad coronaria y mortalidad con el uso de atorvastatina en el rango del nivel máximo permitido de LDL-C. Además, con el uso de atorvastatina, el riesgo de enfermedad coronaria y mortalidad también se reduce en pacientes con infarto de miocardio de tipo no Q e inestabilidad anginosa, independientemente del sexo y la edad (< 65 años y > 65 años).

Farmacocinética

Absorción

La atorvastatina se absorbe rápidamente tras la administración oral y alcanza su concentración máxima en plasma a las 1-2 horas. El grado de absorción y la concentración de atorvastatina en plasma sanguíneo dependen de la dosis. La biodisponibilidad de la atorvastatina en forma de comprimido es del 95 % y del 99 % en comparación con la solución. La biodisponibilidad absoluta de la atorvastatina es aproximadamente del 14 %, y la disponibilidad sistémica de la actividad inhibitoria frente a la HMG-CoA reductasa es aproximadamente del 30 %. La baja biodisponibilidad sistémica se debe al aclaramiento presistémico en la mucosa del tracto gastrointestinal y a la biotransformación durante el paso de primer orden por el hígado. La ingesta de alimentos reduce la velocidad y el grado de absorción del fármaco aproximadamente un 25 % y un 9 %, respectivamente, lo que se confirma mediante la concentración máxima y el AUC. La reducción del LDL-C no depende del momento de la administración. La concentración de atorvastatina en plasma sanguíneo tras la toma del fármaco por la noche es menor que tras la toma por la mañana (la concentración máxima y el AUC son aproximadamente un 30 % mayores). A pesar de ello, la reducción del LDL-C no depende del momento de la administración del fármaco.

Distribución

El volumen medio de distribución de la atorvastatina es de aproximadamente 381 L. La unión a proteínas plasmáticas es ≥ 98 %. Si el valor de la relación eritrocitos/plasma es aproximadamente 0,25, esto indica un bajo grado de penetración del fármaco en los eritrocitos.

Metabolismo

La atorvastatina se metaboliza ampliamente, formando derivados orto- y para-hidroxilados y diversos productos de β-oxidación. In vitro, los metabolitos orto- y para-hidroxilados muestran actividad inhibitoria frente a la HMG-CoA reductasa equivalente a la de la atorvastatina. El efecto inhibitorio del fármaco sobre la HMG-CoA reductasa se debe aproximadamente en un 70 % a la actividad de los metabolitos circulantes. Estudios in vitro confirman la importancia de la biotransformación de la atorvastatina mediada por el citocromo P450 3A4. La administración concomitante de atorvastatina y eritromicina, un inhibidor del citocromo P450 3A4, conduce a un aumento de la concentración de atorvastatina en plasma sanguíneo. Los estudios in vitro también confirman que la atorvastatina es un inhibidor débil del citocromo P450 3A4. Cuando se administra atorvastatina junto con terfenadina, que se metaboliza principalmente por el sistema del citocromo P450 3A4, la concentración de esta última en plasma sanguíneo apenas cambia. Por lo tanto, es poco probable que el uso de atorvastatina modifique significativamente la farmacocinética de otros sustratos del citocromo P450 3A4. En animales, el metabolito orto-hidroxilado sufre glucuronidación adicional.

Eliminación

La atorvastatina y sus metabolitos se excretan principalmente por la bilis tras la biotransformación hepática y/o extrahepática, sin experimentar recirculación enterohepática. El periodo medio de eliminación de la atorvastatina en humanos es de aproximadamente 14 horas. La actividad inhibitoria frente a la HMG-CoA reductasa se mantiene durante 20-30 horas debido a la presencia de metabolitos activos. Tras la administración oral, menos del 2 % de la atorvastatina se detecta en la orina.

Poblaciones de pacientes

Pacientes de edad avanzada

La concentración de atorvastatina en plasma sanguíneo en pacientes sanos de edad avanzada (≥ 65 años) es mayor que en los más jóvenes (aproximadamente un 40 % más en la concentración máxima y un 30 % más en el AUC). En el estudio ACCESS se evaluó la eficacia del fármaco en pacientes sanos de edad avanzada para alcanzar los objetivos terapéuticos del NCEP. Participaron 1087 pacientes menores de 65 años, 815 pacientes de 65 años o más, y 185 pacientes de 75 años o más. La eficacia y seguridad en pacientes de edad avanzada no difirieron de las de la población general.

Niños

No existen datos sobre la farmacocinética de la atorvastatina en niños.

Sexo

La concentración de atorvastatina en plasma sanguíneo en mujeres difiere de la de los hombres (la concentración máxima es aproximadamente un 20 % mayor y el AUC un 10 % menor). Sin embargo, estas diferencias no tienen relevancia clínica, y el efecto hipolipemiante del fármaco es casi idéntico en hombres y mujeres.

Insuficiencia renal

La vía de administración y las dosis no afectan la concentración de atorvastatina en plasma ni su efecto hipolipemiante. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis del fármaco.

Hemodiálisis

No se han realizado estudios con atorvastatina en pacientes con enfermedad renal en estadio terminal. Debido a que el fármaco se une intensamente a las proteínas plasmáticas, la hemodiálisis no puede aumentar significativamente el aclaramiento de la atorvastatina.

Insuficiencia hepática

En pacientes con cirrosis hepática alcohólica, la concentración de atorvastatina en plasma sanguíneo está considerablemente aumentada (la concentración máxima es aproximadamente 16 veces mayor y el AUC 11 veces mayor).

Características clínicas.

Indicaciones.

Prevención de enfermedades cardiovasculares en adultos

En adultos sin enfermedad coronaria clínicamente manifiesta, pero con múltiples factores de riesgo de enfermedad coronaria, tales como edad, tabaquismo, hipertensión arterial, niveles bajos de HDL-C o antecedentes familiares de enfermedad coronaria prematura, Tolevas® está indicado para:

• reducir el riesgo de infarto de miocardio;
• reducir el riesgo de accidente cerebrovascular;
• reducir el riesgo de procedimientos de revascularización y angina de pecho.

En adultos con diabetes mellitus tipo II y sin enfermedad coronaria clínicamente manifiesta, pero con múltiples factores de riesgo de enfermedad coronaria, tales como retinopatía, microalbuminuria, tabaquismo o hipertensión arterial, el medicamento atorvastatina está indicado para:

• reducir el riesgo de infarto de miocardio;
• reducir el riesgo de accidente cerebrovascular.

En adultos con enfermedad coronaria clínicamente manifiesta, Tolevas® está indicado para:

• reducir el riesgo de infarto de miocardio no fatal;
• reducir el riesgo de accidente cerebrovascular fatal y no fatal;
• reducir el riesgo de procedimientos de revascularización;
• reducir el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca congestiva;
• reducir el riesgo de angina de pecho.

Hiperlipidemia

En adultos

• Como complemento de la dieta, para reducir los niveles elevados de colesterol total, colesterol LDL, apolipoproteína B y triglicéridos, así como para aumentar el nivel de colesterol HDL en pacientes con hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigota y no familiar) y dislipidemia mixta (tipos IIa y IIb según la clasificación de Fredrickson).
• Como complemento de la dieta para el tratamiento de pacientes con niveles elevados de triglicéridos en suero (tipo IV según la clasificación de Fredrickson).
• Para el tratamiento de pacientes con disbetalipoproteinemia primaria (tipo III según la clasificación de Fredrickson), cuando la dieta no resulta suficientemente eficaz.
• Para reducir el colesterol total y el colesterol LDL en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota, como complemento a otros tratamientos hipolipemiantes (por ejemplo, aféresis de LDL), o cuando tales tratamientos no estén disponibles.

En niños

• Como complemento de la dieta para reducir los niveles de colesterol total, colesterol LDL y apolipoproteína B en niños de 10 a 17 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota, cuando tras una terapia dietética adecuada los resultados analíticos sean:

a) colesterol LDL ≥ 190 mg/dl (4,91 mmol/l), o

b) colesterol LDL ≥ 160 mg/dl (4,14 mmol/l) y:

• antecedentes familiares de enfermedad cardiovascular prematura, o
• presencia de dos o más factores de riesgo adicionales de enfermedad cardiovascular

en el paciente pediátrico.

Contraindicaciones.

• Enfermedad hepática activa, que puede incluir elevaciones persistentes de transaminasas hepáticas de etiología desconocida.
• Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de este medicamento.
• Embarazo.
• Lactancia.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

El riesgo de miopatía durante el tratamiento con estatinas aumenta con la administración concomitante de derivados del ácido fíbrico, dosis modificadoras de lípidos de niacina, ciclosporina o potentes inhibidores del citocromo P450 3A4 (CYP 3A4) (por ejemplo, claritromicina, inhibidores de la proteasa del VIH y del virus de la hepatitis C, itraconazol) (ver secciones «Precauciones de uso» y «Propiedades farmacológicas»).

Inhibidores potentes de CYP 3A4. La atorvastatina es metabolizada por el citocromo P450 3A4. La administración concomitante de atorvastatina con inhibidores potentes de CYP 3A4 puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de atorvastatina (ver tabla 1 e información detallada a continuación). El grado de interacción y potenciación del efecto depende de la variabilidad del impacto sobre CYP 3A4. Se debe evitar en lo posible la administración concomitante con inhibidores potentes de CYP 3A4 (por ejemplo, ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, estiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, ciertos antivirales para el tratamiento del VHC (por ejemplo, elbasvir/grazoprevir) e inhibidores de la proteasa del VIH, incluyendo ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir). Si no es posible evitar la administración concomitante de estos medicamentos con atorvastatina, se debe considerar la posibilidad de utilizar una dosis inicial y dosis máxima más bajas de atorvastatina. También se recomienda realizar un adecuado monitoreo clínico del paciente (ver tabla 1).

Los inhibidores moderados de CYP3A4 (por ejemplo, eritromicina, diltiazem, verapamilo y fluconazol) pueden aumentar la concentración plasmática de atorvastatina. La administración concomitante de eritromicina y estatinas se asocia con un mayor riesgo de miopatía. No se han realizado estudios de interacción medicamentosa para evaluar el impacto de amiodarona o verapamilo sobre la atorvastatina. Se sabe que la amiodarona y el verapamilo inhiben la actividad de CYP3A4, por lo tanto, la administración concomitante de estos medicamentos con atorvastatina puede provocar un aumento en la exposición a atorvastatina. Por consiguiente, al administrar atorvastatina concomitantemente con estos inhibidores moderados de CYP3A4, se debe considerar la posibilidad de prescribir dosis máximas más bajas de atorvastatina. También se recomienda realizar monitoreo clínico del paciente. Tras iniciar el tratamiento con un inhibidor o tras ajustar su dosis, se recomienda realizar monitoreo clínico del paciente.

Jugo de pomelo. Contiene uno o más componentes que inhiben CYP 3A4 y pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de atorvastatina, especialmente con un consumo excesivo de jugo de pomelo (más de 1,2 litros por día).

Claritromicina. El valor de AUC de atorvastatina aumentó significativamente con la administración concomitante de atorvastatina en dosis de 80 mg y claritromicina (500 mg dos veces al día) en comparación con la administración de atorvastatina sola (ver sección «Propiedades farmacológicas»). Por lo tanto, en pacientes que toman claritromicina, se debe tener precaución al administrar atorvastatina en dosis superiores a 20 mg (ver secciones «Precauciones de uso» y «Vía de administración y dosis»).

Combinación de inhibidores de proteasa. El valor de AUC de atorvastatina aumentó significativamente con la administración concomitante de atorvastatina con varias combinaciones de inhibidores de proteasa (ver sección «Propiedades farmacológicas»). Por lo tanto, en pacientes que toman tipranavir + ritonavir o glecaprevir + pibrentasvir, se debe evitar la administración concomitante del medicamento Tolevas®. El medicamento debe administrarse con precaución en pacientes que toman lopinavir + ritonavir o simeprevir, y debe utilizarse en la dosis más baja necesaria. En pacientes que toman saquinavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir o fosamprenavir + ritonavir o elbasvir + grazoprevir, la dosis de atorvastatina no debe exceder los 20 mg. En pacientes que toman estos medicamentos, la dosis de atorvastatina no debe exceder los 40 mg, y se recomienda realizar un monitoreo clínico cuidadoso (ver secciones «Precauciones de uso» y «Vía de administración y dosis»).

Itraconazol. El valor de AUC de atorvastatina aumentó significativamente con la administración concomitante de atorvastatina en dosis de 40 mg e itraconazol en dosis de 200 mg (ver sección «Propiedades farmacológicas»). Por lo tanto, en pacientes que toman itraconazol, se debe tener precaución si la dosis de atorvastatina excede los 20 mg (ver secciones «Precauciones de uso» y «Vía de administración y dosis»).

Ciclosporina. La atorvastatina es sustrato de los transportadores hepáticos. Los inhibidores de OATP1B1 (por ejemplo, ciclosporina) pueden aumentar la biodisponibilidad de atorvastatina. El valor de AUC de atorvastatina aumentó significativamente con la administración concomitante de atorvastatina en dosis de 10 mg y ciclosporina en dosis de 5,2 mg/kg/día en comparación con la administración de atorvastatina sola. Se debe evitar la administración concomitante de atorvastatina y ciclosporina (ver sección «Precauciones de uso»).

Letermovir. La administración concomitante de atorvastatina en dosis de 20 mg y letermovir en dosis de 480 mg/día provocó un aumento en el efecto de atorvastatina (relación de AUC: 3,29) (ver sección «Farmacocinética»).

Letermovir es un inhibidor de los transportadores de eflluxo P-gp, BCRP, MRP2, OAT2 y del transportador hepático OATP1B1/1B3, por lo tanto aumenta el efecto de atorvastatina. La dosis del medicamento Tolevas® no debe exceder los 20 mg/día (ver sección «Vía de administración y dosis»).

El grado de interacciones medicamentosas mediadas por CYP3A y OATP1B1/1B3 puede variar al administrar letermovir concomitantemente con ciclosporina. No se recomienda el uso del medicamento Tolevas® en pacientes que toman letermovir concomitantemente con ciclosporina.

Glecaprevir y pibrentasvir, elbasvir y grazoprevir. La administración concomitante de glecaprevir y pibrentasvir o elbasvir y grazoprevir puede provocar un aumento de la concentración plasmática de atorvastatina y un mayor riesgo de miopatía.

Con la administración concomitante de glecaprevir y pibrentasvir con atorvastatina, la concentración plasmática de atorvastatina aumenta hasta 8,3 veces, parcialmente debido a la inhibición de BCRP, OATP1B1/1B3 y CYP3A; por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante del medicamento Tolevas® en pacientes que toman concomitantemente medicamentos que contengan glecaprevir y pibrentasvir.

Con la administración concomitante de elbasvir y grazoprevir con atorvastatina, la concentración plasmática de atorvastatina aumenta hasta 1,9 veces, parcialmente debido a la inhibición de BCRP, OATP1B1/1B3 y CYP3A; por lo tanto, la dosis del medicamento Tolevas® no debe exceder los 20 mg/día en pacientes que toman concomitantemente medicamentos que contengan elbasvir y grazoprevir (ver secciones «Vía de administración y dosis», «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).

Las recomendaciones médicas sobre el uso de medicamentos que interactúan se resumen en la tabla 1 (ver también secciones «Vía de administración y dosis», «Precauciones de uso», «Propiedades farmacológicas»).

Interacciones medicamentosas relacionadas con un mayor riesgo de miopatía/rabdomiólisis

Tabla 1

Medicamentos que interactúan	Recomendaciones médicas sobre el uso
Ciclosporina, (tipranavir + ritonavir), glecaprevir + pibrentasvir, letermovir cuando se administra con ciclosporina	Evitar el uso de atorvastatina
Lopinavir + ritonavir, simeprevir, derivados del ácido fíbrico, eritromicina, antifúngicos azólicos, dosis de niacina modificadoras de lípidos, colchicina	Utilizar con precaución y en la dosis más baja necesaria
Claritromicina, itraconazol, (sacnavir + ritonavir*, darunavir + ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir + ritonavir, elbasvir + grazoprevir, letermovir)	No exceder la dosis de 20 mg de atorvastatina por día
Nelfinavir	No exceder la dosis de 40 mg de atorvastatina por día

*Aplicar con precaución y en la dosis más baja necesaria.

Gemfibrozil. Debido al aumento del riesgo de miopatía/rabdomiólisis con la administración concomitante de inhibidores de la HMG-CoA reductasa y gemfibrozil, se debe evitar la administración conjunta de atorvastatina con gemfibrozil (ver sección «Precauciones de uso»).

Otros fármacos fibratos. Dado que se sabe que el riesgo de miopatía durante el tratamiento con inhibidores de la HMG-CoA reductasa aumenta con la administración concomitante de otros fármacos fibratos, la atorvastatina debe administrarse con precaución cuando se utiliza conjuntamente con otros fármacos fibratos (ver sección «Precauciones de uso»).

Niacina. El riesgo de efectos adversos en los músculos esqueléticos puede aumentar cuando el medicamento se administra en combinación con niacina; por tanto, en tales circunstancias se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis de atorvastatina (ver sección «Precauciones de uso»).

Rifampina u otros inductores del citocromo P450 3A4. La administración concomitante del medicamento con inductores del citocromo P450 3A4 (por ejemplo, efavirenz, rifampina) puede provocar una disminución inestable de la concentración de atorvastatina en plasma. Debido al mecanismo de doble interacción de la rifampina, se recomienda la administración concomitante de atorvastatina con rifampina, ya que se ha demostrado que la administración retardada del medicamento tras la administración de rifampina se asocia con una reducción significativa de las concentraciones de atorvastatina en plasma.

Clorhidrato de diltiazem

La administración concomitante de atorvastatina (40 mg) y diltiazem (240 mg) se asocia con un aumento de la concentración de atorvastatina en plasma.

Cimetidina

Los estudios realizados no han mostrado signos de interacción entre atorvastatina y cimetidina.

Antácidos

La administración oral concomitante de atorvastatina y una suspensión de un medicamento antiácido que contiene hidróxido de magnesio y aluminio se asocia con una reducción de aproximadamente el 35 % en la concentración de atorvastatina en plasma. Sin embargo, la acción hipolipemiante de la atorvastatina no se modificó.

Colestipol

La concentración de atorvastatina en plasma fue menor (relación de concentración de atorvastatina 0,74) con la administración concomitante de atorvastatina y colestipol. No obstante, el efecto hipolipemiante de la combinación de atorvastatina y colestipol fue superior al efecto obtenido con la administración de cada uno de estos medicamentos por separado.

Azitromicina

La administración concomitante de atorvastatina (10 mg una vez al día) y azitromicina (500 mg una vez al día) no se asoció con cambios en la concentración de atorvastatina en plasma.

Inhibidores de proteínas de transporte

Los inhibidores de proteínas de transporte (por ejemplo, ciclosporina, letermovir) pueden aumentar el nivel de exposición sistémica a atorvastatina (ver tabla 1). No se conoce el efecto de la inhibición de las proteínas de transporte de acumulación sobre la concentración de atorvastatina en las células hepáticas. Si no es posible evitar la administración concomitante de estos medicamentos, se recomienda reducir la dosis y realizar un seguimiento clínico de la eficacia de la atorvastatina (ver tabla 1).

Ezetimiba

El uso de ezetimiba como monoterapia se ha asociado con eventos en el sistema muscular, incluyendo rabdomiólisis. Por lo tanto, el riesgo de desarrollar estos eventos aumenta con la administración concomitante de ezetimiba y atorvastatina. Se recomienda realizar un seguimiento clínico adecuado de estos pacientes.

Ácido fusídico

No se han realizado estudios sobre la interacción entre atorvastatina y ácido fusídico. Como con otros estatinas, en el período poscomercialización se han observado eventos en el sistema muscular (incluyendo rabdomiólisis) con la administración concomitante de atorvastatina y ácido fusídico. El mecanismo de esta interacción permanece desconocido. Los pacientes requieren vigilancia estrecha y puede ser necesaria la suspensión temporal del tratamiento con atorvastatina (ver sección «Precauciones de uso»).

Digoxina. La administración concomitante de dosis múltiples de atorvastatina y digoxina aumenta las concentraciones en estado de equilibrio de digoxina en plasma (ver sección «Farmacocinética»). Se debe controlar adecuadamente el estado de los pacientes que toman digoxina.

Anticonceptivos orales. La administración concomitante de atorvastatina con anticonceptivos orales aumentó los valores de AUC para noretisterona y etinilestradiol (ver sección «Propiedades farmacológicas»). Estos aumentos deben tenerse en cuenta al seleccionar un anticonceptivo oral para una mujer que toma atorvastatina.

Warfarina. La atorvastatina no ejerció un efecto clínicamente significativo sobre el tiempo de protrombina en pacientes que recibían tratamiento prolongado con warfarina.

Colchicina. Se han notificado casos de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, con la administración concomitante de atorvastatina y colchicina; por lo tanto, se debe tener precaución al prescribir atorvastatina junto con colchicina.

Daptomicina. Se han notificado casos de miopatía y/o rabdomiólisis con la administración concomitante de inhibidores de la HMG-CoA reductasa (por ejemplo, atorvastatina) y daptomicina. Si no puede evitarse la administración concomitante, se recomienda realizar un seguimiento clínico adecuado (ver sección «Precauciones de uso»).

Otros medicamentos.

Los estudios clínicos han demostrado que la administración concomitante de atorvastatina con medicamentos antihipertensivos y su uso durante la terapia de reemplazo hormonal no se asocia con efectos adversos clínicamente significativos. No se han realizado estudios sobre interacciones con otros medicamentos.

Características de uso.

Músculo esquelético

Se han notificado casos raros de rabdomiólisis con insuficiencia renal aguda secundaria a mioglobinuria durante el tratamiento con atorvastatina y otros medicamentos de esta clase. La presencia de antecedentes de alteración de la función renal puede ser un factor de riesgo para el desarrollo de rabdomiólisis. Dichos pacientes requieren un monitoreo más riguroso para detectar alteraciones en el músculo esquelético.

La atorvastatina, al igual que otros medicamentos del grupo de las estatinas, puede ocasionalmente provocar miopatía, definida como dolor muscular o debilidad muscular en combinación con un aumento de la creatinfosfocinasa (CK) superior a 10 veces el límite superior normal. La administración concomitante de dosis altas de atorvastatina con ciertos medicamentos, como ciclosporina e inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, claritromicina, itraconazol, inhibidores de proteasas del VIH y del virus de la hepatitis C), incrementa el riesgo de miopatía/rabdomiólisis.

Se han notificado raramente casos de miopatía necrotizante inmunomediada (MNI), una miopatía autoinmune asociada al uso de estatinas. La MNI se caracteriza por los siguientes signos: debilidad muscular proximal y niveles elevados de creatincinasa en suero que persisten a pesar de la interrupción del tratamiento con estatinas; la biopsia muscular revela miopatía necrotizante sin inflamación significativa; se observa una evolución positiva con el uso de agentes inmunosupresores.

La posibilidad de miopatía debe considerarse en cualquier paciente con mialgias difusas, dolor muscular, sensibilidad o debilidad muscular y/o un aumento significativo de CK. A los pacientes se les debe recomendar informar inmediatamente sobre cualquier episodio de dolor muscular, sensibilidad o debilidad muscular de etiología desconocida, especialmente si se acompaña de malestar general o fiebre, o si los signos y síntomas musculares persisten tras la interrupción del tratamiento con atorvastatina. El tratamiento debe suspenderse en caso de aumento significativo de los niveles de CK, o si se diagnostica o sospecha miopatía.

El riesgo de miopatía durante el tratamiento con medicamentos de esta clase aumenta con la administración concomitante de ciertos fármacos indicados en la tabla 1. Los médicos que consideren la posibilidad de terapia combinada con Tolévast® y cualquiera de estos medicamentos deben sopesar cuidadosamente los beneficios y riesgos potenciales, y monitorear rigurosamente a los pacientes en busca de cualquier signo o síntoma de dolor, sensibilidad o debilidad muscular, especialmente durante los primeros meses de tratamiento y durante cualquier período de titulación de dosis con aumento de cualquiera de los medicamentos. Debe considerarse la posibilidad de utilizar dosis iniciales y de mantenimiento bajas de atorvastatina cuando se administre concomitantemente con los medicamentos mencionados anteriormente (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»). En tales situaciones, puede considerarse la posibilidad de realizar determinaciones periódicas de CK, aunque no existe garantía de que dicho monitoreo prevenga casos de miopatía grave.

La terapia con atorvastatina debe suspenderse temporal o permanentemente en cualquier paciente con un estado agudo grave que indique el desarrollo de miopatía, o en presencia de factores de riesgo de insuficiencia renal secundaria a rabdomiólisis (por ejemplo, infección aguda grave, hipotensión, cirugía, traumatismo, trastornos metabólicos, endocrinos o electrolíticos graves, o convulsiones no controladas).

En casos aislados se ha informado que las estatinas pueden inducir de novo o exacerbar una miastenia gravis preexistente o miastenia ocular (ver sección «Reacciones adversas»). En caso de empeoramiento de los síntomas, debe suspenderse el uso del medicamento Tolévast®. Se han notificado recurrencias con la reintroducción del mismo o de otra estatina.

Alteraciones de la función hepática

Se ha demostrado que las estatinas, al igual que otros agentes hipolipemiantes terapéuticos, se asocian con desviaciones de los parámetros bioquímicos de función hepática. Un aumento persistente (más de 3 veces el límite superior del rango normal, ocurrido en dos ocasiones o más) de los niveles séricos de transaminasas se observó en el 0,7 % de los pacientes que recibieron atorvastatina en estudios clínicos. La frecuencia de estos desvíos fue del 0,2 %, 0,2 %, 0,6 % y 2,3 % para las dosis de 10, 20, 40 y 80 mg del fármaco, respectivamente.

Durante los estudios clínicos del medicamento, un paciente desarrolló ictericia. Los aumentos de las pruebas funcionales hepáticas (PFH) en otros pacientes no estuvieron asociados con ictericia ni con otros síntomas clínicos. Tras la reducción de la dosis, la interrupción temporal o la suspensión del tratamiento, los niveles de transaminasas regresaron a los niveles previos al tratamiento o aproximadamente a esos niveles, sin consecuencias negativas. De los 30 pacientes con aumento persistente de las PFH, 18 continuaron el tratamiento con atorvastatina en dosis menores.

Antes de iniciar la terapia con atorvastatina, se recomienda obtener los resultados de los análisis de enzimas hepáticos y repetirlos según necesidad clínica. Se han notificado raramente casos postcomercialización de insuficiencia hepática fatal y no fatal en pacientes que recibieron estatinas, incluyendo atorvastatina. En caso de lesión hepática grave con síntomas clínicos y/o hiperbilirrubinemia o ictericia durante el tratamiento con atorvastatina, debe suspenderse inmediatamente el tratamiento. Si no se identifica una etiología alternativa, no debe reiniciarse el tratamiento con el medicamento.

La atorvastatina debe administrarse con precaución en pacientes que consumen grandes cantidades de alcohol y/o tienen antecedentes de enfermedad hepática. La atorvastatina está contraindicada en caso de enfermedad hepática activa o aumento persistente de las transaminasas hepáticas de etiología desconocida (ver sección «Contraindicaciones»).

Función endocrina

Se ha notificado un aumento de HbA1c y de la concentración de glucosa en suero en ayunas con el uso de inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incluyendo atorvastatina. Las estatinas inhiben la síntesis del colesterol y teóricamente podrían reducir la secreción de esteroides suprarrenales y/o gonadales. Estudios clínicos han demostrado que la atorvastatina no disminuye la concentración plasmática basal de cortisol ni afecta la reserva suprarrenal. El efecto de las estatinas sobre la fertilidad espermática no ha sido estudiado en un número suficiente de pacientes. No se conoce el efecto del medicamento, ni siquiera si lo tiene, sobre el sistema hipotálamo-hipófisis-gónadas en mujeres premenopáusicas. Debe tenerse precaución al administrar conjuntamente un medicamento del grupo de las estatinas con fármacos que puedan reducir los niveles o la actividad de esteroides endógenos, como ketoconazol, espironolactona y cimetidina.

Prevención de accidente cerebrovascular mediante reducción intensiva de colesterol (SPARCL)

En un análisis postoperatorio de subtipos de accidente cerebrovascular en pacientes sin enfermedad coronaria (EC) que habían sufrido recientemente un accidente cerebrovascular o una isquemia transitoria (AIT), se observó una mayor incidencia de accidente cerebrovascular hemorrágico con atorvastatina 80 mg en comparación con placebo. El riesgo aumentado fue especialmente notable en pacientes con antecedente de accidente cerebrovascular hemorrágico previo o infarto lacunar al momento de la inclusión en el estudio. En pacientes con antecedente de accidente cerebrovascular hemorrágico previo o infarto lacunar, el balance entre riesgo y beneficio con atorvastatina 80 mg no está definido; por lo tanto, debe evaluarse cuidadosamente el riesgo potencial de accidente cerebrovascular hemorrágico antes de iniciar el tratamiento (ver sección «Reacciones adversas»).

Insuficiencia hepática

La atorvastatina está contraindicada en pacientes con enfermedad hepática activa, incluyendo aumento persistente de las transaminasas hepáticas de etiología desconocida (ver secciones «Contraindicaciones» y «Propiedades farmacológicas»).

Antes de iniciar el tratamiento

La atorvastatina debe administrarse con precaución en pacientes con predisposición a desarrollar rabdomiólisis. Antes de iniciar el tratamiento con estatinas en pacientes con predisposición a rabdomiólisis, debe determinarse el nivel de CK en los siguientes casos:

• alteración de la función renal;
• hipofunción tiroidea;
• trastornos musculares hereditarios en antecedentes personales o familiares;
• antecedentes previos de efectos tóxicos de estatinas o fibratos sobre el músculo;
• antecedentes previos de enfermedad hepática y/o consumo excesivo de alcohol.

En pacientes de edad avanzada (más de 70 años), la necesidad de estas medidas debe evaluarse considerando la presencia de otros factores de predisposición a rabdomiólisis.

El aumento de la concentración del fármaco en plasma puede ocurrir, particularmente en caso de interacciones (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción») y en poblaciones de pacientes especiales (ver sección «Farmacocinética»), incluyendo pacientes con enfermedades hereditarias.

En tales casos, se recomienda evaluar la relación riesgo-beneficio del tratamiento y realizar un monitoreo clínico riguroso. Si antes del inicio del tratamiento el nivel de CK está significativamente elevado (más de 5 veces el límite superior normal), no debe iniciarse el tratamiento.

Determinación del nivel de creatincinasa

El nivel de creatincinasa no debe determinarse tras ejercicio físico intenso ni en presencia de cualquier causa alternativa posible de aumento de CK, ya que esto podría dificultar la interpretación de los resultados. Si al inicio se observa un aumento significativo de CK (más de 5 veces el límite superior normal), debe repetirse la determinación tras 5-7 días para confirmar el resultado.

Durante el tratamiento

Los pacientes deben estar informados sobre la necesidad de informar inmediatamente sobre cualquier aparición de dolor muscular, calambres o debilidad, especialmente si se acompañan de malestar general o fiebre.

En caso de presentarse estos síntomas durante el tratamiento con atorvastatina, debe determinarse el nivel de CK en ese paciente. Si el nivel de CK está significativamente elevado (más de 5 veces el límite superior normal), debe suspenderse el tratamiento.

Debe considerarse también la posibilidad de suspender el tratamiento si el aumento de CK no alcanza el umbral de cinco veces el límite superior normal, pero los síntomas musculares son graves y causan molestias diarias.

Tras la desaparición de los síntomas y la normalización del nivel de CK, puede considerarse la posibilidad de reanudar el tratamiento con atorvastatina o iniciar un tratamiento alternativo con otra estatina, utilizando la dosis mínima posible y con un seguimiento clínico riguroso.

El tratamiento con atorvastatina debe suspenderse si se observa un aumento clínicamente significativo del nivel de CK (más de 10 veces el límite superior normal) o si se diagnostica o sospecha rabdomiólisis.

Uso concomitante con otros medicamentos

El riesgo de rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante de atorvastatina con ciertos medicamentos que pueden incrementar su concentración en plasma. Ejemplos incluyen inhibidores potentes del CYP3A4 o de proteínas transportadoras: ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol e inhibidores de proteasas del VIH, incluyendo ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir. El riesgo de miopatía también aumenta con gemfibrozil y otros derivados del ácido fíbrico, eritromicina, niacina y ezetimiba. Siempre que sea posible, deben usarse medicamentos alternativos que no interactúen con atorvastatina.

Si es necesario el tratamiento concomitante con atorvastatina y estos medicamentos, debe evaluarse cuidadosamente el balance beneficio-riesgo. Si los pacientes toman medicamentos que aumentan la concentración de atorvastatina en plasma, se recomienda reducir la dosis de atorvastatina al mínimo. Además, en caso de usar inhibidores potentes del CYP3A4, debe considerarse una dosis inicial más baja de atorvastatina. También se recomienda un monitoreo clínico adecuado.

No se recomienda la administración concomitante de atorvastatina y ácido fusídico; debe considerarse la suspensión temporal de atorvastatina durante el tratamiento con ácido fusídico. Se han registrado casos de rabdomiólisis (incluyendo casos fatales) en pacientes que recibieron ácido fusídico y estatinas en combinación (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»). A los pacientes se les debe recomendar buscar atención médica inmediata si presentan síntomas de debilidad, dolor o sensibilidad muscular.

La terapia con estatinas puede reanudarse 7 días después de la última dosis de ácido fusídico.

En circunstancias excepcionales, cuando se requiere un tratamiento sistémico prolongado con ácido fusídico (por ejemplo, para tratar infecciones graves), la necesidad de administrar Tolévast® junto con ácido fusídico debe evaluarse individualmente y realizarse bajo estricta supervisión médica.

El riesgo de miopatía y/o rabdomiólisis puede aumentar con la administración concomitante de inhibidores de la HMG-CoA reductasa (por ejemplo, atorvastatina) y daptomicina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»). Debe considerarse la posibilidad de suspensión temporal de Tolévast® en pacientes que toman daptomicina, a menos que el beneficio supere el riesgo. Si no puede evitarse la coadministración, debe controlarse el nivel de creatincinasa 2-3 veces por semana, y los pacientes deben estar bajo supervisión rigurosa para detectar cualquier signo o síntoma de miopatía.

Enfermedad pulmonar intersticial

Durante el tratamiento con ciertas estatinas (especialmente con tratamiento prolongado), se han descrito casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial. Entre las manifestaciones se incluyen disnea, tos no productiva y deterioro general del estado de salud (fatiga, pérdida de peso y fiebre). Si se sospecha enfermedad pulmonar intersticial, debe suspenderse el tratamiento con estatinas.

Excipientes

Tolévast® contiene lactosa. Este medicamento no debe administrarse a pacientes con trastornos hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa. La terapia con medicamentos modificadores de lípidos debe ser un componente del tratamiento integral en pacientes con alto riesgo de enfermedades ateroscleróticas vasculares debido a hipercolesterolemia. La terapia farmacológica se recomienda como complemento a la dieta cuando los resultados de la dieta restringida en grasas saturadas y colesterol, así como otras medidas no farmacológicas, son insuficientes. En pacientes con enfermedad coronaria o múltiples factores de riesgo de enfermedad coronaria, el tratamiento con Tolévast® puede iniciarse simultáneamente con la dieta.

Limitaciones de uso

La atorvastatina no ha sido estudiada en condiciones en las que la principal alteración lipoproteica es el aumento de quilomicrones (tipos I y V según la clasificación de Fredrickson).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

Evaluación de riesgos

Tolévast® está contraindicado durante el embarazo, ya que no se ha establecido su seguridad en mujeres embarazadas y no hay beneficio evidente del uso de medicamentos hipolipemiantes durante este período. Dado que los inhibidores de la HMG-CoA reductasa reducen la síntesis de colesterol y posiblemente la de otras sustancias biológicamente activas derivadas del colesterol, la atorvastatina podría tener efectos adversos sobre el feto. El tratamiento debe suspenderse tan pronto como se confirme el embarazo (ver sección «Contraindicaciones»).

El riesgo basal estimado de malformaciones congénitas significativas y abortos espontáneos en esta población no se conoce. En la población general de EE. UU., el riesgo basal estimado de malformaciones congénitas significativas y abortos espontáneos en embarazos clínicamente reconocidos es del 2-4 % y del 15-20 %, respectivamente.

Anticoncepción

La atorvastatina puede causar daño fetal si se administra durante el embarazo. Las mujeres en edad fértil deben informarse sobre la necesidad de utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con este medicamento.

Datos clínicos

Datos limitados publicados de estudios observacionales, metanálisis y casos clínicos sobre el uso de atorvastatina cálcica no han mostrado un riesgo aumentado de malformaciones congénitas graves o abortos espontáneos.

Se han notificado raramente anomalías congénitas tras exposición intrauterina a otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Un estudio prospectivo de aproximadamente 100 embarazos en mujeres tratadas con simvastatina o lovastatina mostró que la frecuencia de anomalías congénitas, abortos espontáneos y muertes fetales/internamientos no superó la esperada en la población general. El número de casos es suficiente para excluir un aumento de 3-4 veces en la frecuencia de anomalías congénitas en comparación con la tasa basal. En el 89 % de las embarazadas seguidas prospectivamente, el tratamiento comenzó antes del embarazo y se interrumpió durante el primer trimestre tras confirmar el embarazo.

Periodo de lactancia

La atorvastatina está contraindicada durante la lactancia. No existe información sobre el efecto del medicamento en el lactante o sobre la lactancia.

No se sabe si la atorvastatina pasa a la leche materna, aunque se sabe que una pequeña cantidad de otro medicamento de esta clase sí lo hace. Dado que las estatinas pueden provocar reacciones adversas graves en lactantes amamantados, las mujeres que requieran tratamiento con Tolévast® no deben amamantar a sus bebés (ver sección «Contraindicaciones»).

Capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Tiene un efecto muy leve sobre la velocidad de reacción durante la conducción de vehículos o el manejo de maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Hiperlipidemia

La dosis recomendada inicial de atorvastatina es de 10 o 20 mg una vez al día. En pacientes que requieran una reducción considerable del colesterol LDL (más del 45 %), el tratamiento puede iniciarse con una dosis de 40 mg una vez al día. El rango de dosis del medicamento está entre 10 y 80 mg una vez al día. El medicamento puede administrarse en una dosis única a cualquier hora del día, independientemente de la ingesta de alimentos. La dosis inicial y de mantenimiento de atorvastatina debe ajustarse individualmente según el objetivo terapéutico y la respuesta del paciente. Tras el inicio del tratamiento y/o el ajuste de la dosis de atorvastatina, se deben analizar los niveles de lípidos entre las 2 y 4 semanas siguientes y ajustar la dosis en consecuencia.

Hipercolesterolemia familiar heterocigota en pacientes pediátricos (de 10 a 17 años)

La dosis inicial recomendada de atorvastatina es de 10 mg/día. El rango de dosis habitual es de 10 a 20 mg por vía oral una vez al día. Las dosis deben ajustarse individualmente según el objetivo terapéutico recomendado. El ajuste de la dosis debe realizarse con intervalos de al menos 4 semanas.

Hipercolesterolemia familiar homocigota

La dosis de atorvastatina en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota oscila entre 10 y 80 mg por día. Tolevas® debe utilizarse como complemento a otros métodos hipolipemiantes (por ejemplo, aféresis de LDL), o cuando estos métodos no estén disponibles.

Terapia hipolipemiante combinada

Tolevas® puede utilizarse junto con secuestrantes de ácidos biliares. La combinación de inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas) y fibratos debe emplearse generalmente con precaución (ver secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos»).

Dosis en pacientes con disfunción renal

La enfermedad renal no afecta ni las concentraciones plasmáticas ni la reducción del colesterol LDL con el uso del medicamento; por lo tanto, no se requiere ajuste de dosis en pacientes con disfunción renal (ver secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).

Dosis en pacientes que toman ciclosporina, claritromicina, itraconazol, letermovir o ciertos inhibidores de proteasas

Debe evitarse el tratamiento con el medicamento en pacientes que toman ciclosporina o inhibidores de proteasas del VIH (tipranavir + ritonavir), o el inhibidor de proteasas del virus de la hepatitis C glecaprevir + pibrentasvir, o letermovir cuando se administra junto con ciclosporina. El medicamento debe administrarse con precaución en pacientes con VIH que toman lopinavir + ritonavir, y debe utilizarse en la dosis mínima necesaria. En pacientes que toman claritromicina, itraconazol o que tienen VIH y toman en combinación saquinavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir o fosamprenavir + ritonavir, la dosis terapéutica del medicamento debe limitarse a 20 mg, y se recomienda realizar controles clínicos adecuados para asegurar el uso de la dosis mínima necesaria de Tolevas®. En pacientes que toman el inhibidor de proteasas del VIH nelfinavir, el tratamiento con el medicamento debe limitarse a una dosis de hasta 40 mg. En pacientes que reciben atorvastatina junto con otros inhibidores de proteasas, se recomienda realizar controles clínicos adecuados para asegurar el uso de la dosis mínima necesaria del medicamento Tolevas® (ver secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Pacientes pediátricos.

Hipercolesterolemia familiar heterocigota

La seguridad y eficacia de atorvastatina en pacientes de 10 a 17 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota, como complemento a la dieta para reducir el colesterol total, el colesterol LDL y el nivel de apolipoproteína B, cuando tras un intento adecuado de tratamiento dietético se observan:

• colesterol LDL ≥ 190 mg/dl (4,91 mmol/l), o
• colesterol LDL ≥ 160 mg/dl (4,14 mmol/l) y antecedentes familiares de hipercolesterolemia familiar o enfermedad cardiovascular precoz en familiares de primer o segundo grado, o presencia de dos o más factores de riesgo cardiovascular adicionales.

La indicación para el uso de atorvastatina ha sido confirmada basándose en estudios:

• Estudio clínico aleatorizado con placebo de 6 meses de duración, con 187 niños y niñas post-menarquia de 10 a 17 años. Los pacientes que recibieron tratamiento con atorvastatina en dosis de 10 mg o 20 mg diarios tuvieron un perfil general de reacciones adversas similar al de aquellos que recibieron placebo. En este estudio controlado y limitado, no se observó un efecto significativo del medicamento sobre el crecimiento ni sobre la maduración sexual en niños, ni sobre la duración del ciclo menstrual en niñas.
• Estudio abierto no controlado de tres años con 163 niños de 10 a 15 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota, en los que se ajustó la dosis para alcanzar un nivel objetivo de colesterol LDL < 130 mg/dl (3,36 mmol/l). La seguridad y eficacia de atorvastatina para reducir el colesterol LDL generalmente correspondieron a los observados en adultos, a pesar de las limitaciones del diseño de un estudio no controlado.

Se debe aconsejar a las niñas post-menarquia sobre anticoncepción si es apropiado para la paciente.

No se ha establecido la eficacia a largo plazo del tratamiento con atorvastatina iniciado en la infancia para reducir la morbilidad y mortalidad en la edad adulta.

No se ha establecido la seguridad ni eficacia del tratamiento con Tolevas® en niños menores de 10 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota.

Hipercolesterolemia familiar homocigota

La eficacia clínica del medicamento en dosis de hasta 80 mg/día durante 1 año fue evaluada en un estudio no controlado que incluyó a 8 niños con hipercolesterolemia familiar homocigota.

Sobredosis.

No existe un tratamiento específico para la sobredosis con este medicamento.

En caso de sobredosis, el paciente debe tratarse sintomáticamente y, si es necesario, aplicar medidas de soporte. Debido al alto grado de unión del medicamento a las proteínas plasmáticas, no se espera un aumento significativo en el aclaramiento de atorvastatina mediante hemodiálisis.

Reacciones adversas.

Dado que los estudios clínicos se llevan a cabo en condiciones diferentes, la frecuencia de reacciones adversas observadas durante los estudios clínicos de un medicamento no puede compararse directamente con las tasas obtenidas en estudios clínicos de otro fármaco, y pueden no coincidir con las tasas observadas en la práctica clínica.

Según datos de estudios clínicos con atorvastatina en 16066 pacientes durante 53 semanas, las reacciones adversas más frecuentes que llevaron a la interrupción del tratamiento con atorvastatina y que ocurrieron con mayor frecuencia que en el grupo placebo fueron: mialgia (0,7 %), diarrea (0,5 %), náuseas (0,4 %), aumento de alanina aminotransferasa (ALT) (0,4 %) y enzimas hepáticos (0,4 %).

Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 2 % en comparación con placebo), independientemente de la causa, en pacientes tratados con atorvastatina (n = 8755), fueron: nasofaringitis (8,3 %), artralgia (6,9 %), diarrea (6,8 %), dolor en extremidades (6,0 %) e infección del tracto urinario (5,7 %), dispepsia (4,7 %), náuseas (4 %), dolor músculo-esquelético (3,8 %), calambres musculares (3,6 %), mialgia (3,5 %), insomnio (3 %), dolor faringo-laríngeo (2,3 %).

Entre las reacciones adversas notificadas durante estudios controlados con placebo se incluyen:

Trastornos generales: sensación de malestar, fiebre;

Del sistema gastrointestinal: molestias gastrointestinales, eructos, flatulencia, hepatitis, colestasis;

Del sistema músculo-esquelético: dolor músculo-esquelético, fatiga muscular incrementada, dolor en el cuello, hinchazón articular, tendinopatía (a veces complicada con rotura del tendón);

Del metabolismo y nutrición: aumento de transaminasas, alteraciones de las pruebas funcionales hepáticas, aumento de la fosfatasa alcalina en sangre, aumento de la actividad de la creatinfosfocinasa, hiperglucemia;

Del sistema nervioso: pesadillas;

Del sistema respiratorio: epistaxis;

De la piel y sus anexos: urticaria;

De los órganos de la visión: visión borrosa, alteraciones visuales;

De los órganos auditivos y del equilibrio: acúfenos;

Del sistema urinario y genital: leucocituria;

Del sistema reproductivo y glándulas mamarias: ginecomastia.

La frecuencia de aparición de reacciones adversas se determinó de la siguiente manera: frecuente (> 1/100, < 1/10); no frecuente (> 1/1000, < 1/100); raro (> 1/10000, < 1/1000); muy raro (< 1/10000); desconocido (la frecuencia no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Trastornos del sistema nervioso: frecuente: cefalea; no frecuente: vértigo, parestesia, hipoestesia, disgeusia, amnesia; raro: neuropatías periféricas; desconocido: miastenia grave.

Trastornos del tracto gastrointestinal: frecuente: estreñimiento; no frecuente: pancreatitis, vómitos.

Trastornos del sistema músculo-esquelético y tejido conectivo: frecuente: dolor articular, dolor de espalda; raro: miopatía, miositis, rabdomiólisis.

Trastornos generales: no frecuente: astenia, dolor torácico, edema periférico, fatiga incrementada.

Trastornos del metabolismo y nutrición: no frecuente: hipoglucemia, aumento de peso, anorexia.

Trastornos del hígado y vesícula biliar: muy raro: insuficiencia hepática.

Trastornos de la piel y tejido conectivo: no frecuente: erupciones cutáneas, prurito, alopecia; angioedema, dermatitis ampollar (incluyendo eritema multiforme), síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica; raro: reacción liquenoide inducida por fármaco.

Trastornos del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino: dolor de garganta y faringe.

Trastornos del sistema sanguíneo y linfático: trombocitopenia.

Trastornos vasculares: raro: vasculitis.

Trastornos del sistema inmune: frecuente: reacciones alérgicas; muy raro: anafilaxia.

Trastornos oculares: no frecuente: visión borrosa; desconocido: miastenia ocular.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: frecuente: alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas, aumento de la actividad de la creatinfosfocinasa en sangre; no frecuente: resultado positivo en el análisis de leucocitos en orina.

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, en pacientes que recibieron atorvastatina se observó aumento de la actividad de las transaminasas en suero. Estos cambios fueron generalmente leves, transitorios y no requirieron intervención ni tratamiento. El aumento clínicamente significativo de la actividad de las transaminasas en suero (más de 3 veces el límite superior de la normalidad) se observó en el 0,8 % de los pacientes que tomaron atorvastatina. Este aumento fue dependiente de la dosis y reversible en todos los pacientes.

En el 2,5 % de los pacientes que tomaron atorvastatina se observó un aumento de la actividad de la creatincinasa en suero superior a 3 veces el límite superior de la normalidad. Esto concuerda con las observaciones durante el uso de otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa en estudios clínicos.

En el 0,4 % de los pacientes que recibieron atorvastatina se observaron niveles que excedieron más de 10 veces el límite superior de la normalidad (ver sección «Precauciones de uso»).

Reacciones adversas que ocurrieron durante los estudios clínicos: infección del tracto urinario, diabetes mellitus, accidente cerebrovascular.

Niños (10–17 años)

Los niños de 10 a 17 años que recibieron atorvastatina tuvieron un perfil de seguridad y tolerabilidad similar al del grupo placebo. Las reacciones adversas más frecuentes detectadas en ambos grupos, independientemente de la evaluación de causalidad, fueron infecciones. Los datos de estudios de tres años según la escala de Tanner, basados en la evaluación del desarrollo general del niño, indican la ausencia de efecto clínicamente significativo de la atorvastatina sobre el crecimiento, el peso corporal y la maduración sexual. El perfil de seguridad y tolerabilidad de la atorvastatina en niños fue similar al de los pacientes adultos.

La base de datos del perfil de seguridad incluye a 520 niños que recibieron atorvastatina, de los cuales 7 pacientes tenían < 6 años, 121 pacientes tenían entre 6 y 9 años, y 392 pacientes tenían entre 10 y 17 años. Según los datos disponibles, la frecuencia, tipo y gravedad de las reacciones adversas en niños fueron análogos a los de adultos.

Experiencia poscomercialización del medicamento.

Durante el uso poscomercialización del medicamento, se han detectado las siguientes reacciones adversas con atorvastatina. Dado que estos informes se realizaron de forma voluntaria desde una población de tamaño desconocido, no siempre es posible estimar con precisión su frecuencia ni establecer una relación causal con el uso del medicamento.

Entre las reacciones adversas asociadas al tratamiento con el medicamento, notificadas tras su comercialización, independientemente de la evaluación de causalidad, se incluyen: anafilaxia, angioedema, erupciones ampollosas (incluyendo eritema multiforme exudativo, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica), rabdomiólisis, fatiga incrementada, rotura de tendón, insuficiencia hepática fatal y no fatal, vértigo, depresión, neuropatía periférica y pancreatitis, enfermedad pulmonar intersticial.

Se han recibido informes poscomercialización raros sobre trastornos cognitivos (pérdida de memoria, amnesia, alteraciones de la memoria, confusión mental) asociados al uso de estatinas. Estos trastornos cognitivos se han registrado con todas las estatinas. Los informes generalmente no se clasificaron como reacciones adversas graves y estos síntomas fueron reversibles tras la interrupción del tratamiento con estatinas, con un tiempo variable hasta el inicio de los síntomas (de 1 día a varios años) y hasta la desaparición de los síntomas (la mediana de duración fue de 3 semanas).

Durante el uso de algunas estatinas se han descrito eventos adversos como disfunción sexual; casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente durante tratamiento a largo plazo.

Durante la vigilancia poscomercialización se han notificado las siguientes reacciones adversas.

Trastornos del sistema sanguíneo y linfático: trombocitopenia.

Trastornos del sistema inmune: reacciones alérgicas, anafilaxia (incluyendo shock anafiláctico).

Trastornos del metabolismo y nutrición: aumento de peso.

Trastornos del sistema nervioso: cefalea, hipoestesia, disgeusia.

Trastornos del tracto gastrointestinal: dolor abdominal.

Trastornos del oído y laberinto: acúfenos.

Piel y tejido subcutáneo: urticaria.

Trastornos del sistema músculo-esquelético y tejido conectivo: artralgia, dolor de espalda.

Trastornos generales: dolor torácico, edema periférico, malestar, fatiga incrementada.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: aumento de la actividad de alanina aminotransferasa, aumento de la actividad de creatinfosfocinasa en sangre.

Periodo de validez.

2 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C en el envase original.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 mg: 15 comprimidos en blíster; 2 o 6 blísteres en envase de cartón.

20 mg o 40 mg: 10 comprimidos en blíster; 3 o 9 blísteres en envase de cartón.

80 mg: 6 comprimidos en blíster; 5 o 15 blísteres en envase de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

NOBEL ILLAC SANAYI VE TICARET A.S.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Barrio Sankaklar, Avenida Eskisehir Yolu, No. 299, 81100, ciudad de Düzce, Turquía.