Temozolomida Accord: información detallada

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento Temozolomida Accord (Temozolomide Accord)

Composición:

Principio activo: temozolomida;

cada cápsula contiene 20 mg, 100 mg, 140 mg, 180 mg o 250 mg de temozolomida;

Sustancias auxiliares: lactosa anhidra, dióxido de silicio coloidal anhidro, croscarmelosa sódica (tipo A), ácido tartárico, ácido esteárico;

vaina de la cápsula de 20 mg: gelatina, agua purificada, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172);

vaina de la cápsula de 100 mg: gelatina, agua purificada, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro rojo (E 172);

vaina de la cápsula de 140 mg: gelatina, agua purificada, dióxido de titanio (E 171), azul FD&C 2 (E 132);

vaina de la cápsula de 180 mg: gelatina, agua purificada, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172), óxido de hierro rojo (E 172);

vaina de la cápsula de 250 mg: gelatina, agua purificada, dióxido de titanio (E 171);

composición de la tinta negra para impresión en la tapa y cuerpo de la cápsula: laca, alcohol deshidratado, alcohol isopropílico, alcohol butílico, propilenglicol, solución concentrada de amoníaco, óxido de hierro negro (E 172), hidróxido de potasio, agua purificada.

Forma farmacéutica. Cápsulas.

Propiedades físico-químicas principales:

cápsulas de 20 mg: cápsulas duras de gelatina tamaño «5» con la inscripción «TMZ» en la tapa de color amarillo y «20» en el cuerpo de color blanco, que contienen un polvo de color blanco a ligeramente rosado;

cápsulas de 100 mg: cápsulas duras de gelatina tamaño «3» con la inscripción «TMZ» en la tapa de color rosa y «100» en el cuerpo de color blanco, que contienen un polvo de color blanco a ligeramente rosado;

cápsulas de 140 mg: cápsulas duras de gelatina tamaño «1» con la inscripción «TMZ» en la tapa transparente de color azul y «140» en el cuerpo de color blanco, que contienen un polvo de color blanco a ligeramente rosado;

cápsulas de 180 mg: cápsulas duras de gelatina tamaño «1» con la inscripción «TMZ» en la tapa de color rojo oscuro y «180» en el cuerpo de color blanco, que contienen un polvo de color blanco a ligeramente rosado;

cápsulas de 250 mg: cápsulas duras de gelatina tamaño «0» con la inscripción «TMZ» en la tapa de color blanco y «250» en el cuerpo de color blanco, que contienen un polvo de color blanco a ligeramente rosado.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antineoplásicos. Compuestos alquilantes. Código ATC L01A X03.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

El temozolomida es un triazeno que, a valores fisiológicos de pH, se transforma rápidamente por vía química en su forma activa, el 3-metil-(triazen-1-il)imidazol-4-carboxamida (MTIC). Se considera que la citotoxicidad del MTIC se debe principalmente a la alquilación del ADN en las posiciones O6 y N7 de la guanina. Se cree que las lesiones citotóxicas resultantes de este proceso incluyen un mecanismo de reparación aberrante del grupo metilo.

Farmacocinética.

El temozolomida se hidroliza espontáneamente a pH fisiológico, principalmente hacia la forma activa MTIC. El MTIC, a su vez, se hidroliza espontáneamente en 5-amino-imidazol-4-carboxamida (AIC), un intermediario conocido en la biosíntesis de purinas y ácidos nucleicos, y en metilhidrazina, que probablemente sea la especie alquilante activa. En relación con el AUC del temozolomida, la exposición al MTIC y al AIC representa aproximadamente el 2,4 % y el 23 %, respectivamente. In vivo, el valor de la semivida (t1/2) del MTIC fue similar al del temozolomida: 1,8 horas.

Absorción. Tras la administración oral en pacientes adultos, el temozolomida se absorbe rápidamente, alcanzando concentraciones máximas a los 20 minutos tras la dosis (tiempo medio: entre 0,5 y 1,5 horas). Tras la administración oral de temozolomida marcado con 14C, la excreción media del 14C en heces durante los 7 días posteriores a la dosis fue del 0,8 %, lo que indica una absorción completa.

Distribución. El temozolomida presenta una débil unión a las proteínas plasmáticas (entre el 10 % y el 20 %), por lo que no se espera que tenga interacciones con sustancias que se unen en gran medida a las proteínas plasmáticas.

Estudios mediante tomografía por emisión de positrones (PET) en humanos, así como datos preclínicos, indican que el temozolomida penetra rápidamente a través de la barrera hematoencefálica y en el líquido cefalorraquídeo (LCR). En un paciente se confirmó la presencia del fármaco en el LCR; la exposición en el LCR, según el valor del AUC del temozolomida, representó aproximadamente el 30 % de la exposición en plasma, lo que concuerda con los datos obtenidos en estudios en animales.

Eliminación. La semivida (t1/2) del temozolomida en plasma es de aproximadamente 1,8 horas. La principal vía de eliminación del 14C es renal. Tras la administración oral, aproximadamente entre el 5 % y el 10 % de la dosis se excreta sin cambios en la orina durante las 24 horas siguientes, mientras que el resto se elimina en forma de ácido temozolomídico, 5-aminoimidazol-4-carboxamida o metabolitos polares no identificados.

Las concentraciones en plasma aumentan en función de la dosis. La depuración del fármaco en plasma, el volumen de distribución y la t1/2 no dependen de la dosis.

Grupos de pacientes específicos. El análisis farmacocinético del temozolomida mostró que la depuración del fármaco no depende de la edad, la función renal ni de la dependencia de nicotina del paciente. En un estudio farmacocinético específico, los perfiles farmacocinéticos plasmáticos del fármaco en pacientes con alteraciones hepáticas leves o moderadas fueron similares a los de pacientes con función hepática normal.

En niños, el valor de la concentración en plasma (AUC) es mayor que en adultos. Sin embargo, la dosis máxima tolerada en niños y adultos es la misma y equivale a 1000 mg/m² por ciclo de tratamiento.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento:

de pacientes adultos con glioblastoma multiforme recién diagnosticado, en combinación con radioterapia y posteriormente como monoterapia;
de pacientes pediátricos a partir de 3 años de edad y adultos con glioma maligno en forma de glioblastoma multiforme o astrocitoma anaplásico, con recidiva o progresión de la enfermedad tras la terapia estándar.

Contraindicaciones.

Temozolomida está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes del medicamento o a la dacarbazina; en pacientes con mielosupresión grave.

Precauciones especiales.

Las cápsulas no deben abrirse. En caso de daño de la cápsula, debe evitarse el contacto del contenido con la piel o las membranas mucosas. Si el medicamento Temozolomida Accord entra en contacto con la piel o las membranas mucosas, la zona afectada debe lavarse inmediata y cuidadosamente con agua y jabón.

Los pacientes deben guardar las cápsulas en un lugar fuera del alcance de los niños, preferiblemente en un armario con llave. La ingestión accidental puede ser letal para un niño.

Cualquier medicamento no utilizado o residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Los estudios de interacción se realizaron únicamente con participación de pacientes adultos.

La administración conjunta de temozolomida con ranitidina no provocó cambios en el grado de absorción de temozolomida ni en la exposición a su metabolito activo – MTIC.

La administración de temozolomida durante la ingestión de alimentos provocó una reducción del 33 % en la Cmáx y una reducción del 9 % en el área bajo la curva (AUC). Dado que no puede descartarse que el cambio en el valor de Cmáx sea clínicamente relevante, no se debe tomar el medicamento Temozolomida Accord durante las comidas.

La administración conjunta de dexametasona, proclorperazina, fenitoína, carbamazepina, ondansetrón, antagonistas de los receptores H2 de la histamina o fenobarbital no altera el aclaramiento de temozolomida. La administración conjunta con ácido valproico provocó una disminución leve, aunque estadísticamente significativa, del aclaramiento de temozolomida.

No se han realizado estudios para determinar el efecto de temozolomida sobre el metabolismo o la eliminación de otros medicamentos. Sin embargo, dado que temozolomida no se metaboliza en el hígado y presenta un débil enlazamiento con las proteínas plasmáticas, es poco probable que influya sobre la farmacocinética de otros medicamentos.

La administración conjunta del medicamento Temozolomida Accord con otras sustancias que suprimen la médula ósea puede aumentar la probabilidad de desarrollar mielosupresión.

Características de uso.

Infecciones oportunistas y reactivación de infecciones. Se han observado infecciones oportunistas (neumonía causada por Pneumocystis jirovecii) y reactivación de infecciones como hepatitis B y citomegalovirus durante el tratamiento con temozolomida (ver sección «Reacciones adversas»).

Meningoencefalitis herpética. Se han notificado casos poscomercialización de meningoencefalitis herpética (incluidos casos fatales) en pacientes que recibieron temozolomida en combinación con radioterapia, incluso cuando se administró simultáneamente con esteroides.

Neumonía por Pneumocystis jirovecii. Los pacientes que recibieron tratamiento con temozolomida en combinación con radioterapia según un esquema prolongado de 42 días presentaron un riesgo particular de desarrollar neumonía causada por Pneumocystis jirovecii. Por lo tanto, se debe realizar profilaxis contra la neumonía por Pneumocystis jirovecii en todos los pacientes que reciben temozolomida y radioterapia simultáneamente según el esquema de 42 días (máximo 49 días), independientemente del recuento de linfocitos. Si aparece linfopenia, la profilaxis debe continuar hasta que la linfopenia alcance un grado ≤ 1.

La frecuencia de aparición de neumonía por Pneumocystis jirovecii puede ser mayor si se administra temozolomida según un esquema de tratamiento más prolongado. Todos los pacientes que reciben temozolomida, especialmente aquellos que toman medicamentos esteroides, deben ser examinados frecuentemente para detectar el desarrollo de neumonía por Pneumocystis jirovecii, independientemente del esquema de tratamiento. Se han notificado casos fatales debidos a insuficiencia respiratoria en pacientes que recibieron temozolomida, particularmente en combinación con dexametasona u otros esteroides.

Virus de la hepatitis B. Se han notificado reactivaciones de hepatitis en pacientes con infección previa por el virus de la hepatitis B, en algunos casos con resultado fatal. Los pacientes con marcadores serológicos positivos para hepatitis B (incluyendo enfermedad activa) deben recibir consulta con un especialista en enfermedades hepáticas antes de iniciar el tratamiento. Durante el tratamiento, los pacientes deben ser monitoreados y se deben tomar decisiones terapéuticas según corresponda.

Hepatotoxicidad. Se han notificado lesiones hepáticas, incluyendo insuficiencia hepática fatal, en pacientes que recibieron temozolomida. Antes de iniciar el tratamiento, se deben realizar pruebas basales para evaluar la función hepática. El médico debe evaluar la relación beneficio-riesgo antes de comenzar el tratamiento con temozolomida, considerando la posibilidad de insuficiencia hepática fatal. En los pacientes que reciben un ciclo de tratamiento de 42 días, se deben repetir las pruebas funcionales hepáticas a mitad del ciclo. En todos los pacientes, se deben revisar los parámetros de función hepática tras cada ciclo de tratamiento. En pacientes con alteraciones hepáticas significativas, el médico debe evaluar la relación beneficio-riesgo antes de continuar el tratamiento. El efecto tóxico sobre el hígado puede manifestarse varias semanas (o más tarde) después del último curso de temozolomida.

Neoplasias malignas. Muy raramente se han notificado casos de síndrome mielodisplásico y neoplasias malignas secundarias, incluyendo leucemia mieloide.

Terapia antiemética. La náusea y el vómito son muy frecuentes con el uso de temozolomida, por lo que puede administrarse terapia antiemética antes o después de la administración del medicamento.

Pacientes adultos con glioblastoma multiforme recién diagnosticado. Se recomienda la profilaxis contra el vómito antes de la primera dosis durante la fase de tratamiento combinado y se recomienda estrictamente durante la fase de monoterapia.

Pacientes con glioma maligno recurrente o progresivo. La terapia antiemética puede ser necesaria en pacientes que presentaron vómitos graves (grado III o IV) en ciclos previos de tratamiento.

Parámetros de laboratorio. En pacientes que reciben temozolomida puede desarrollarse mielosupresión, incluyendo pancitopenia prolongada, que puede conducir a anemia aplásica, a veces con resultado fatal. La evaluación de algunos casos se complicó por el uso de medicamentos concomitantes para tratar la anemia aplásica, entre los que se incluyen carbamazepina, fenitoína y sulfametoxazol/trimetoprim.

Antes de iniciar el tratamiento con Temozolomida Accord, los siguientes parámetros de laboratorio deben cumplir con los requisitos: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 10⁹/l y recuento de plaquetas ≥ 100 × 10⁹/l. Se debe realizar un hemograma completo el día 22 (21 días después de la primera dosis) o dentro de las 48 horas siguientes, y posteriormente cada semana hasta que el RAN sea > 1,5 × 10⁹/l y el recuento de plaquetas supere 100 × 10⁹/l. Si durante cualquier ciclo el RAN < 1,0 × 10⁹/l o el recuento de plaquetas < 50 × 10⁹/l, la dosis en el siguiente ciclo debe reducirse un nivel. Los niveles posibles de dosis diaria son: 100 mg/m², 150 mg/m² y 200 mg/m². La dosis mínima recomendada es de 100 mg/m² por día.

Pacientes pediátricos. No existe experiencia clínica con el uso de temozolomida en niños menores de 3 años. La experiencia con el medicamento en niños mayores y adolescentes es muy limitada.

Pacientes de edad avanzada. Los pacientes de edad avanzada (≥ 70 años) tienen un mayor riesgo de desarrollar neutropenia y trombocitopenia en comparación con pacientes más jóvenes; por lo tanto, se debe tener precaución al administrar Temozolomida Accord a pacientes de edad avanzada.

Pacientes del sexo femenino. Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces para evitar el embarazo durante el tratamiento con temozolomida y al menos 6 meses después de finalizarlo.

Pacientes del sexo masculino. La temozolomida puede tener efectos genotóxicos. Los hombres que reciben tratamiento con temozolomida no deben planificar la concepción de un hijo durante el tratamiento ni durante los 3 meses posteriores a la última dosis. Antes de iniciar el tratamiento, se debe considerar la consulta sobre criopreservación de esperma, ya que existe la posibilidad de infertilidad irreversible como consecuencia del tratamiento con temozolomida.

Lactosa. Dado que Temozolomida Accord contiene lactosa, no debe administrarse a pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia total de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa.

Sodio. Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por cápsula, es decir, prácticamente exento de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. No existen datos sobre el uso de temozolomida en mujeres embarazadas. En estudios preclínicos en animales que recibieron una dosis de 150 mg/m², se observaron efectos teratogénicos y/o toxicidad fetal. Por lo tanto, Temozolomida Accord no debe administrarse a mujeres embarazadas. Si es necesario usar el medicamento durante el embarazo, la mujer debe ser informada sobre el riesgo potencial para el feto. A las mujeres en edad fértil se les debe recomendar el uso de métodos anticonceptivos eficaces para prevenir el embarazo durante el tratamiento con Temozolomida Accord.

Lactancia. No se sabe si la temozolomida se excreta en la leche materna; por lo tanto, durante el tratamiento con Temozolomida Accord, se debe suspender la lactancia.

Mujeres en edad fértil. Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces para prevenir el embarazo durante el tratamiento con Temozolomida Accord y al menos durante 6 meses después de finalizarlo.

Fertilidad en hombres. La temozolomida puede tener efectos genotóxicos. Por lo tanto, los hombres que toman este medicamento deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces. Tampoco se recomienda planificar la concepción de un hijo al menos durante 3 meses después de la última dosis, y se debe aconsejar sobre la criopreservación de esperma antes de iniciar el tratamiento debido al riesgo de infertilidad irreversible como consecuencia de la terapia con Temozolomida Accord.

Capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria.

La capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria puede verse ligeramente afectada durante el tratamiento con temozolomida debido a la posibilidad de presentar fatiga y somnolencia.

Vía de administración y dosis.

El medicamento Temozolomida Accord debe ser prescrito únicamente por un médico con experiencia en el tratamiento oncológico de tumores cerebrales.

Puede administrarse terapia antiemética simultáneamente.

Las cápsulas de Temozolomida Accord deben tomarse en ayunas.

La cápsula debe tragarse entera, acompañada de un vaso de agua. No se deben abrir ni masticar las cápsulas.

Si se produce vómito tras la ingestión del medicamento, no se debe tomar una segunda dosis del mismo en ese día.

Pacientes adultos con glioblastoma multiforme recién diagnosticado

El medicamento Temozolomida Accord debe administrarse en combinación con radioterapia focal (fase combinada), seguida de 6 ciclos de monoterapia con temozolomida (fase de monoterapia).

Fase combinada

El medicamento Temozolomida Accord debe administrarse por vía oral a una dosis de 75 mg/m² diarios durante 42 días, simultáneamente con radioterapia focal (60 Gy en 30 fracciones). No se recomienda la reducción de la dosis; la decisión sobre interrumpir o suspender el tratamiento con Temozolomida Accord debe tomarse semanalmente en función de los criterios hematológicos y no hematológicos de toxicidad. La administración del medicamento Temozolomida Accord en esta dosis puede prolongarse de 42 a 49 días si se cumplen todas las siguientes condiciones:

Cuenta absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 × 10⁹/l;
Cuenta de plaquetas ≥ 100 × 10⁹/l;
Criterios de toxicidad general (CTG): toxicidad no hematológica ≤ grado I (excepto alopecia, náuseas y vómitos).

Durante el tratamiento, debe realizarse un hemograma completo semanalmente. El uso del medicamento Temozolomida Accord debe interrumpirse o suspenderse completamente durante la fase combinada del tratamiento, según los criterios de toxicidad hematológica y no hematológica, según se indica en la tabla 1.

Interrupción o suspensión definitiva del medicamento Temozolomida Accord durante la terapia combinada (temozolomida + radioterapia)

Tabla 1

Toxicidad	Interrupción del uso de temozolomida	Discontinuación del uso de temozolomida
ANC	³ 0,5 y < 1,5 × 109/l	< 0,5 × 109/l
Cantidad de plaquetas	³ 10 y < 100 × 109/l	< 10 × 109/l
Toxicidad no hematológica CTCAE (excepto alopecia, náuseas y vómitos)	CTCAE grado II	CTCAE grado III o IV

a La fase combinada de tratamiento (temozolomida + radioterapia focal) puede continuar si se cumplen todas las condiciones siguientes: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 10⁹/l; recuento de plaquetas ≥ 100 × 10⁹/l; toxicidad según CTC: toxicidad no hematológica ≤ grado I (excepto alopecia, náuseas y vómitos).

Fase de monoterapia

A las 4 semanas después de finalizar la fase combinada de tratamiento con temozolomida + radioterapia, administrar el medicamento Temozolomida Accord durante 6 ciclos de monoterapia. La dosis durante el ciclo 1 (monoterapia) es de 150 mg/m² una vez al día durante 5 días consecutivos, seguido de un período de 23 días sin tratamiento. La dosis del medicamento Temozolomida Accord para el ciclo 2 se incrementará a 200 mg/m²/día si durante el ciclo 1 la toxicidad no hematológica según CTC fue ≤ grado II (excepto alopecia, náuseas y vómitos), RAN ≥ 1,5 × 10⁹/l y recuento de plaquetas ≥ 100 × 10⁹/l. Si no se produjo el aumento de dosis en el ciclo 2, tampoco se aumentará en los ciclos posteriores. Si la dosis se incrementó, el medicamento se administrará a una dosis de 200 mg/m²/día durante los primeros 5 días de cada ciclo subsiguiente, salvo que se desarrolle toxicidad. La reducción de dosis o la interrupción del tratamiento con temozolomida durante la terapia adyuvante debe realizarse según las tablas 2 y 3.

Durante el tratamiento, se debe realizar un hemograma completo detallado el día 22 (21 días después de la primera dosis). La reducción de dosis o la interrupción del tratamiento con temozolomida debe realizarse según la tabla 3.

Niveles de dosis de temozolomida para la monoterapia

Tabla 2

Nivel de dosis	Dosis (mg/m2/día)	Nota
1	100	Reducción por toxicidad previa
0	150	Dosis durante el ciclo 1
1	200	Dosis durante los ciclos 2-6 en ausencia de toxicidad

Reducción de la dosis o interrupción del uso del medicamento Temozolomida Accord durante la monoterapia

Tabla 3

Toxicidad	Reducción de la dosis del medicamento Temozolomida Accord en 1 nivel	Interrupción del tratamiento con el medicamento Temozolomida Accord
ANC	< 1,0 × 109/l	ver referenciab
Cuenta de plaquetas	< 50 × 109/l	ver referenciab
Toxicidad no hematológica CTCAE (excluyendo alopecia, náuseas y vómitos)	CTCAE grado III	CTCAE grado IV

a Las dosis de temozolomida se indican en la tabla 2.

b Se debe interrumpir el tratamiento con temozolomida Accord si el nivel de dosis 1 (100 mg/m²) continúa asociándose con toxicidad inaceptable o si se repite la toxicidad no hematológica de grado III (excepto alopecia, náuseas y vómitos) tras la reducción de la dosis.

Glioma maligno recidivante o progresivo en adultos y niños a partir de 3 años de edad

Un ciclo de tratamiento dura 28 días. A los pacientes que no han recibido previamente quimioterapia, se les administrará temozolomida Accord una vez al día a una dosis de 200 mg/m² durante 5 días, seguido de un intervalo de 23 días. En pacientes que han recibido previamente quimioterapia, la dosis inicial es de 150 mg/m² una vez al día durante 5 días; en el ciclo 2, la dosis puede aumentarse a 200 mg/m² una vez al día durante 5 días, siempre que no se haya presentado toxicidad hematológica.

Grupos especiales de pacientes

Pacientes con alteraciones de la función hepática o renal

La farmacocinética de la temozolomida es comparable en pacientes con función hepática normal y en aquellos con alteraciones hepáticas leves o moderadas. No existen datos sobre el uso de temozolomida en pacientes con alteración hepática grave (Clase C según la clasificación de Child-Pugh) ni en pacientes con alteraciones de la función renal. Debido a las propiedades farmacocinéticas de la temozolomida, es poco probable que sea necesario reducir la dosis en pacientes con alteración hepática grave o con cualquier grado de alteración renal; sin embargo, debe administrarse temozolomida con precaución a estos pacientes.

Pacientes de edad avanzada

Con base en los datos farmacocinéticos obtenidos en pacientes de entre 19 y 78 años, el aclaramiento de temozolomida no depende de la edad. Sin embargo, los pacientes de edad avanzada (≥70 años) pertenecen a un grupo de mayor riesgo de desarrollar neutropenia y trombocitopenia.

Niños

Temozolomida Accord está indicada en niños a partir de 3 años únicamente para el tratamiento del glioma maligno recidivante o progresivo. La experiencia con temozolomida en este grupo de pacientes es muy limitada. No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de temozolomida en niños menores de 3 años. No existen datos disponibles.

Sobredosificación

Se han evaluado clínicamente las dosis de 500 mg/m², 750 mg/m², 1000 mg/m² y 1250 mg/m² (dosis total durante un ciclo de cinco días). Se observó toxicidad hematológica dependiente de la dosis con todos los niveles administrados, aunque, como era de esperar, fue más pronunciada a las dosis más altas. Un paciente tomó una sobredosificación de 10 000 mg (dosis total en un ciclo durante 5 días), lo que provocó pancitopenia, fiebre, insuficiencia multiorgánica y resultado fatal. Se han notificado casos de pacientes que tomaron las dosis recomendadas (150-200 mg/m²) durante más de 5 días (hasta 64 días), desarrollando supresión de la médula ósea (con o sin infección), en algunos casos grave y prolongada, con desenlace fatal.

En caso de sobredosificación, se recomienda realizar un análisis hematológico y proporcionar tratamiento de soporte según sea necesario.

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad

Experiencia de los estudios clínicos

En los pacientes que recibieron el medicamento Temozolomida Accord, las reacciones adversas más frecuentes fueron náuseas, vómitos, estreñimiento, anorexia, cefalea, fatiga, convulsiones y erupción cutánea. La mayoría de las reacciones adversas hematológicas se notificaron con frecuencia «frecuente»; la frecuencia de cambios en los parámetros de laboratorio de grado 3-4 se presenta tras la Tabla 4.

En pacientes con glioma recidivante o progresivo, las náuseas (43 %) y los vómitos (36 %) fueron generalmente de grado 1 o 2 (0-5 episodios de vómitos en 24 horas) y desaparecieron espontáneamente o se controlaron fácilmente mediante terapia antiemética estándar. La frecuencia de náuseas y vómitos graves fue del 4 %.

La lista de reacciones adversas se muestra en la Tabla 4.

Las reacciones adversas notificadas durante los estudios clínicos y el uso poscomercialización de la temozolomida se presentan en la Tabla 4. Estas reacciones adversas se clasifican por sistemas de órganos y frecuencia. La frecuencia se define como: muy frecuente (≥ 1/10); frecuente (de ≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuente (de ≥ 1/1000 a < 1/100); rara (de ≥ 1/10 000 a < 1/1000); muy rara (< 1/10 000); frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo por frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Reacciones adversas en pacientes que recibieron tratamiento con temozolomida

Tabla 4

Infecciones e infestaciones
frecuente	infección, herpes simple, faringitis¹, candidiasis oral
no frecuente	infecciones oportunistas (incluida neumonía causada por Pneumocystis carinii), sepsis^§, meningoencefalitis herpética^§, infección por citomegalovirus, reactivación de citomegalovirus, virus de la hepatitis B^§, herpes simple, reactivación de infecciones, infección de heridas, gastroenteritis²
Neoplasias malignas, benignas e inespecíficas
no frecuente	síndrome mielodisplásico (SMD), neoplasia maligna secundaria, incluida leucemia mieloide
Alteraciones del sistema sanguíneo y del sistema linfático
frecuente	neutropenia febril, neutropenia, trombocitopenia, linfopenia, leucopenia, anemia
no frecuente	pancitopenia prolongada, anemia aplásica^§, pancitopenia, petequias
Alteraciones del sistema inmunitario
frecuente	reacciones alérgicas
no frecuente	anafilaxia
Alteraciones del sistema endocrino
frecuente	síndrome cushingoide³
no frecuente	diabetes insípida
Alteraciones del metabolismo y de la nutrición
muy frecuente	anorexia
frecuente	hiperglucemia
no frecuente	hipokalemia, aumento del nivel de fosfatasa alcalina
Alteraciones del estado psíquico
frecuente	agitación, amnesia, depresión, inquietud, confusión, insomnio
no frecuente	trastornos del comportamiento, labilidad emocional, alucinaciones, apatía
Alteraciones del sistema nervioso
muy frecuente	convulsiones, hemiparesia, afasia/disfasia, cefalea
frecuente	ataxia, alteración del equilibrio, trastornos cognitivos, dificultad de concentración, disminución del nivel de conciencia, vértigo, hipoestesia, deterioro de la memoria, trastornos neurológicos, neuropatía⁴, parestesia, somnolencia, trastorno del habla, alteración del gusto, temblor
no frecuente	estado epiléptico, hemiplejía, trastornos extrapiramidales, parosmia, alteración de la marcha, hiperestesia, trastornos sensoriales, alteración de la coordinación
Alteraciones del ojo
frecuente	hemianopsia, visión borrosa, alteración de la visión⁵, defecto del campo visual, diplopía, dolor ocular
no frecuente	disminución de la agudeza visual, sequedad ocular
Alteraciones del oído y del laberinto
frecuente	sordera⁶, vértigo, tinnitus, dolor auricular⁷
no frecuente	disminución de la audición, hiperacusia, otitis media
Alteraciones cardiacas
no frecuente	palpitaciones
Alteraciones del sistema vascular
frecuente	hemorragia, embolia pulmonar, trombosis venosa profunda, hipertensión arterial
no frecuente	hemorragia cerebral, sofocos, oleadas de calor
Alteraciones del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino
frecuente	neumonía, disnea, sinusitis, bronquitis, tos, infección de las vías respiratorias superiores
no frecuente	insuficiencia respiratoria^§, neumonitis intersticial/neumonitis, fibrosis pulmonar, congestión nasal
Alteraciones del sistema gastrointestinal
muy frecuente	diarrea, estreñimiento, náuseas, vómitos
frecuente	estomatitis, dolor abdominal⁸, dispepsia, disfagia
no frecuente	distensión abdominal, incontinencia fecal, trastornos gastrointestinales, hemorroides, sequedad bucal
Infecciones e infestaciones
frecuente	infección, herpes simple, faringitis¹, candidiasis oral
no frecuente	infecciones oportunistas (incluida neumonía causada por Pneumocystis carinii), sepsis^§, meningoencefalitis herpética^§, infección por citomegalovirus, reactivación de citomegalovirus, virus de la hepatitis B^§, herpes simple, reactivación de infecciones, infección de heridas, gastroenteritis²
Neoplasias malignas, benignas e inespecíficas
no frecuente	síndrome mielodisplásico (SMD), neoplasia maligna secundaria, incluida leucemia mieloide
Alteraciones del sistema sanguíneo y del sistema linfático
frecuente	neutropenia febril, neutropenia, trombocitopenia, linfopenia, leucopenia, anemia
no frecuente	pancitopenia prolongada, anemia aplásica^§, pancitopenia, petequias
Alteraciones del sistema inmunitario
frecuente	reacciones alérgicas
no frecuente	anafilaxia
Alteraciones del sistema endocrino
frecuente	síndrome cushingoide³
no frecuente	diabetes insípida
Alteraciones del metabolismo y de la nutrición
muy frecuente	anorexia
frecuente	hiperglucemia
no frecuente	hipokalemia, aumento del nivel de fosfatasa alcalina
Alteraciones del estado psíquico
frecuente	agitación, amnesia, depresión, inquietud, confusión, insomnio
no frecuente	trastornos del comportamiento, labilidad emocional, alucinaciones, apatía
Alteraciones del sistema nervioso
muy frecuente	convulsiones, hemiparesia, afasia/disfasia, cefalea
frecuente	ataxia, alteración del equilibrio, trastornos cognitivos, dificultad de concentración, disminución del nivel de conciencia, vértigo, hipoestesia, deterioro de la memoria, trastornos neurológicos, neuropatía⁴, parestesia, somnolencia, trastorno del habla, alteración del gusto, temblor
no frecuente	estado epiléptico, hemiplejía, trastornos extrapiramidales, parosmia, alteración de la marcha, hiperestesia, trastornos sensoriales, alteración de la coordinación
Alteraciones del ojo
frecuente	hemianopsia, visión borrosa, alteración de la visión⁵, defecto del campo visual, diplopía, dolor ocular
no frecuente	disminución de la agudeza visual, sequedad ocular
Alteraciones del oído y del laberinto
frecuente	sordera⁶, vértigo, tinnitus, dolor auricular⁷
no frecuente	disminución de la audición, hiperacusia, otitis media
Alteraciones cardiacas
no frecuente	palpitaciones
Alteraciones del sistema vascular
frecuente	hemorragia, embolia pulmonar, trombosis venosa profunda, hipertensión arterial
no frecuente	hemorragia cerebral, sofocos, oleadas de calor
Alteraciones del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino
frecuente	neumonía, disnea, sinusitis, bronquitis, tos, infección de las vías respiratorias superiores
no frecuente	insuficiencia respiratoria^§, neumonitis intersticial/neumonitis, fibrosis pulmonar, congestión nasal
Alteraciones del sistema gastrointestinal
muy frecuente	diarrea, estreñimiento, náuseas, vómitos
frecuente	estomatitis, dolor abdominal⁸, dispepsia, disfagia
no frecuente	distensión abdominal, incontinencia fecal, trastornos gastrointestinales, hemorroides, sequedad bucal
Alteraciones del sistema hepatobiliar
no frecuente	insuficiencia hepática^§, lesión hepática, hepatitis, colestasis, hiperbilirrubinemia
Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo
muy frecuente	erupción cutánea, alopecia
frecuente	eritema, sequedad de la piel, prurito
no frecuente	necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, angioedema, eritema multiforme, eritrodermia, descamación de la piel, reacciones de fotosensibilidad, urticaria, exantema, dermatitis, sudoración excesiva, alteración de la pigmentación
frecuencia desconocida	reacción al fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS)
Alteraciones del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo
frecuente	miopatía, debilidad muscular, artralgia, dolor de espalda, dolor musculoesquelético, mialgia
Alteraciones renales y del sistema urinario
frecuente	micción frecuente, incontinencia urinaria
frecuencia desconocida	disuria
Alteraciones del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias
frecuencia desconocida	sangrado vaginal, menorragia, amenorrea, vaginitis, dolor de mamas, impotencia
Alteraciones generales y condiciones relacionadas con la administración del fármaco
muy frecuente	fatiga
frecuente	fiebre, síntomas similares a los de la gripe, astenia, malestar general, dolor, edema, edema periférico⁹
frecuencia desconocida	empeoramiento del estado general, temblores, edema facial, cambio en el color de la lengua, sed, alteraciones dentales
Pruebas de laboratorio
frecuente	aumento de las enzimas hepáticas¹⁰, pérdida de peso, aumento de peso
frecuencia desconocida	aumento del nivel de gamma-glutamil transferasa (GGT)
Lesiones, envenenamientos y complicaciones de procedimientos
frecuente	lesión por radiación¹¹

1 Incluyendo faringitis, faringitis nasofaríngea, faringitis estreptocócica.

2 Incluyendo gastroenteritis, gastroenteritis vírica.

3 Incluyendo síndrome de Cushing, aspecto de Cushing.

4 Incluyendo neuropatía, neuropatía periférica, polineuropatía, neuropatía sensorial periférica, neuropatía motora periférica.

5 Incluyendo deterioro de la visión, trastornos oculares.

6 Incluyendo sordera, sordera bilateral, sordera neurosensorial, sordera unilateral.

7 Incluyendo dolor de oído, molestias en el oído.

8 Incluyendo dolor abdominal, dolor en la parte inferior del abdomen, dolor en la parte superior del abdomen, molestias abdominales.

9 Incluyendo edema periférico, hinchazón periférica.

10 Incluyendo aumento de los resultados de las pruebas de función hepática: aumento del nivel de alanina aminotransferasa, aumento de la aspartato aminotransferasa, aumento de enzimas hepáticas.

11 Incluyendo lesión por radiación, incluyendo lesión por radiación de la piel.

§ Incluyendo casos con desenlace fatal.

Glioblastoma multiforme recién diagnosticado

Pruebas de laboratorio

Se observó mielosupresión (neutropenia y trombocitopenia), que es una manifestación de la toxicidad dependiente de la dosis de la mayoría de los agentes citotóxicos, incluyendo temozolomida. Durante la fase combinada de tratamiento y la monoterapia con temozolomida, la neutropenia de grado III o IV se observó en el 8 % de los pacientes y la trombocitopenia de grado III o IV en el 14 % de los pacientes.

Glioma maligno recurrente o progresivo

Pruebas de laboratorio

La trombocitopenia y la neutropenia de grado III o IV se observaron en el 19 % y el 17 % de los pacientes, respectivamente, que recibieron tratamiento por glioma maligno. Esto provocó hospitalización y/o interrupción del tratamiento con temozolomida en el 8 % y el 4 % de los pacientes, respectivamente. La mielosupresión fue predecible (generalmente durante los primeros ciclos, con el nivel más bajo entre los días 21 y 28) y la recuperación fue rápida, normalmente dentro de 1-2 semanas. No se observaron signos de mielosupresión acumulativa. La presencia de trombocitopenia puede aumentar el riesgo de hemorragia, y la presencia de neutropenia o leucopenia puede aumentar el riesgo de infección.

Sexo

De acuerdo con el análisis farmacocinético poblacional, en el primer ciclo de tratamiento la neutropenia de grado IV (recuento absoluto de neutrófilos < 0,5 × 10⁹/l) se observó en el 12 % de las mujeres y en el 5 % de los hombres, y la trombocitopenia de grado IV (< 20 × 10⁹/l) en el 9 % de las mujeres y en el 3 % de los hombres. Según datos de 400 pacientes con glioma recurrente, en el primer ciclo de tratamiento la neutropenia de grado IV ocurrió en el 8 % de las mujeres y en el 4 % de los hombres, y la trombocitopenia de grado IV en el 8 % de las mujeres y en el 3 % de los hombres. En un estudio con 288 pacientes con glioblastoma multiforme recién diagnosticado, en el primer ciclo de tratamiento la neutropenia de grado IV se observó en el 3 % de las mujeres y en el 0 % de los hombres, y la trombocitopenia de grado IV en el 1 % de las mujeres y en el 0 % de los hombres.

Pacientes pediátricos

Se ha estudiado la administración oral de temozolomida en niños (de 3 a 18 años) con glioma del tronco encefálico recurrente o astrocitoma de alto grado recurrente, según el esquema de administración diaria durante 5 días cada 28 días. Aunque los datos son limitados, se espera que la tolerabilidad del medicamento en niños sea similar a la de los adultos. La seguridad del uso de temozolomida en niños menores de 3 años no ha sido establecida.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: http://aisf.dec.gov.ua.

Plazo de caducidad

2 años.

Condiciones de conservación

Conservar a una temperatura no superior a 25 ºC. Conservar en el envase original para protegerlo de la humedad. Conservar en un lugar inaccesible para los niños.

Envase

1 cápsula por sobre; 5 sobres por caja.

Categoría de dispensación
Bajo receta médica.

Fabricante

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Skład Importera/Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera.

Dirección del fabricante y lugar de actividad

Calle Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Polonia / ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland.

Titular del registro
Accord Healthcare S.L.U.

Las consultas sobre calidad deficiente del medicamento, cuestiones relacionadas con la seguridad de uso, uso inadecuado del medicamento o reclamaciones se aceptan las 24 horas del día (24/7) al teléfono: +380993100335 o por correo electrónico a: [email protected].

Dirección del titular del registro
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edificio Este, 6ª planta, 08039 Barcelona, España / World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6a planta, 08039 Barcelona, Spain.