Temodal®
Ucrania
Contenido
INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento TEMODALâ (TEMODALâ)
Composición:
Principio activo: temozolomida;
1 cápsula contiene 20 mg o 100 mg de temozolomida;
Sustancias auxiliares: lactosa anhidra, dióxido de silicio coloidal anhidro, croscarmelosa sódica (tipo A), ácido tartárico, ácido esteárico;
cubierta de la cápsula de 20 mg: gelatina, dióxido de titanio (E 171), laurilsulfato de sodio, óxido de hierro amarillo (E 172);
cubierta de la cápsula de 100 mg: gelatina, dióxido de titanio (E 171), laurilsulfato de sodio, óxido de hierro rojo (E 172).
Forma farmacéutica. Cápsulas.
Propiedades físicas y químicas principales: cápsulas con tapa y cuerpo opaco de color blanco. Las cápsulas contienen un polvo de blanco a rosa pálido, de color beige claro a marrón claro. Sobre las cápsulas se imprime con tinta negra lo siguiente: en la tapa – TEMODAL; en el cuerpo – dos bandas, respectivamente 20 mg o 100 mg y el logotipo de Schering-Plough. El color de la tapa de la cápsula corresponde a la dosis: para 20 mg – amarillo, para 100 mg – rosa opaco.
Grupo farmacoterapéutico.
Medicamentos antineoplásicos. Compuestos alquilantes. Código ATC L01A X03.
Propiedades farmacológicas
Farmacodinámica
El temozolomida es un triazeno que, a valores fisiológicos de pH, se transforma químicamente de forma rápida en su forma activa, el 3-metil-(triazen-1-il)imidazol-4-carboxamida (MTIC). Se considera que la citotoxicidad del MTIC se debe principalmente a la alquilación de la guanina en la posición O6 y a una alquilación adicional en la posición N7. Aparentemente, las lesiones citotóxicas resultantes de este proceso incluyen un mecanismo de reparación aberrante del grupo metilo.
Farmacocinética
El temozolomida se hidroliza espontáneamente a pH fisiológico, principalmente a especies activas: el 3-metil-(triazen-1-il)imidazol-4-carboxamida (MTIC). El MTIC se hidroliza espontáneamente a 5-amino-imidazol-4-carboxamida (AIC), un intermediario conocido en la biosíntesis de purinas y ácidos nucleicos, y a metilhidrazina, que probablemente sea la especie alquilante activa. Se considera que la citotoxicidad del MTIC se debe principalmente a la alquilación del ADN, principalmente en las posiciones O6 y N7 de la guanina. En relación con el AUC del temozolomida, la exposición al MTIC y al AIC representa aproximadamente el 2,4 % y el 23 %, respectivamente. In vivo, la semivida (t1/2) del MTIC fue similar a la del temozolomida: 1,8 horas.
Absorción. Tras la administración oral en pacientes adultos, el temozolomida se absorbe rápidamente, alcanzando concentraciones máximas a los 20 minutos tras la dosis (tiempo medio entre 0,5 y 1,5 horas). Tras la administración oral de temozolomida marcado con 14C, la excreción media de 14C en heces durante los 7 días posteriores a la dosis fue del 0,8 %, lo que indica una absorción completa.
Distribución. El temozolomida presenta una débil unión a proteínas (entre el 10 y el 20 %), por lo que no se esperan interacciones con sustancias que se unan fuertemente a proteínas.
Estudios con tomografía por emisión de positrones (PET) en humanos, así como datos preclínicos, indican que el temozolomida penetra rápidamente a través de la barrera hematoencefálica y en el líquido cefalorraquídeo (LCR). En un paciente se confirmó la presencia del fármaco en el LCR; la exposición en el LCR, en relación con el AUC del temozolomida, fue aproximadamente del 30 % de la exposición en plasma, lo que concuerda con los datos obtenidos en estudios en animales.
Eliminación. El periodo de semivida (t1/2) del temozolomida en plasma es de aproximadamente 1,8 horas. La principal vía de eliminación del 14C es renal. Tras la administración oral, aproximadamente entre el 5 y el 10 % de la dosis se excreta sin cambios en la orina durante las 24 horas siguientes, y el resto se elimina como ácido temozolomídico, 5-aminoimidazol-4-carboxamida o metabolitos polares no identificados.
Las concentraciones en plasma aumentan en función de la dosis. La depuración del fármaco en plasma, el volumen de distribución y el periodo de semivida no dependen de la dosis.
Grupos de pacientes específicos. El análisis farmacocinético del temozolomida mostró que la depuración del temozolomida no depende de la edad, la función renal ni de la dependencia a la nicotina del paciente. En un estudio farmacocinético específico, los perfiles farmacocinéticos plasmáticos del fármaco en pacientes con alteración hepática leve o moderada fueron similares a los de pacientes con función hepática normal.
En niños, el valor de la concentración plasmática (AUC) es mayor que en adultos. Sin embargo, la dosis máxima tolerada es la misma tanto en niños como en adultos, y equivale a 1000 mg/m² por ciclo de tratamiento.
Características clínicas.
Indicaciones.
Tratamiento:
- de pacientes adultos con glioblastoma multiforme recién diagnosticado, en combinación con radioterapia y posteriormente como monoterapia;
- de pacientes pediátricos a partir de 3 años de edad y adultos con glioma maligno en forma de glioblastoma multiforme o astrocitoma anaplásico con recidiva o progresión de la enfermedad tras la terapia estándar.
Contraindicaciones.
Temodal® está contraindicado en pacientes con:
hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes;
hipersensibilidad a la dacarbazina (DTIC);
mielosupresión grave.
Precauciones especiales de seguridad.
Las cápsulas no deben abrirse. Si la cápsula se daña, debe evitarse el contacto de su contenido con la piel o las membranas mucosas. En caso de contacto de Temodal® con la piel o las membranas mucosas, la zona afectada debe lavarse inmediata y cuidadosamente con agua y jabón.
Los pacientes deben guardar las cápsulas en un lugar fuera del alcance de los niños, preferiblemente en un armario con llave. La ingestión accidental puede ser letal para un niño.
Cualquier medicamento no utilizado o residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.
Los estudios de interacción se han realizado únicamente con participación de pacientes adultos.
En un estudio de Fase I, la administración conjunta de Temodal® con ranitidina no provocó cambios en el grado de absorción de temozolomida ni en la exposición a su metabolito activo – MTIC.
La administración de Temodal® durante las comidas provocó una reducción del 33 % en la Cmax y una disminución del 9 % en el área bajo la curva (AUC). Dado que no puede descartarse que el cambio en la Cmax sea clínicamente significativo, Temodal® no debe administrarse durante las comidas.
De acuerdo con los datos de estudios farmacocinéticos de Fase II, la administración concomitante de dexametasona, proclorperazina, fenitoína, carbamazepina, ondansetrón, antagonistas de los receptores H2 de la histamina o fenobarbital no altera el aclaramiento de Temodal®. La administración concomitante de ácido valproico provocó una reducción leve pero estadísticamente significativa del aclaramiento de temozolomida.
No se han realizado estudios sobre el efecto de la temozolomida en el metabolismo o eliminación de otros medicamentos. Sin embargo, dado que la temozolomida no se metaboliza en el hígado y presenta una unión débil a las proteínas, es poco probable que influya sobre la farmacocinética de otros medicamentos.
La administración de Temodal® junto con otras sustancias que suprimen la médula ósea puede aumentar la probabilidad de desarrollar mielosupresión.
Características de uso.
Infecciones oportunistas y reactivación de infecciones. Se han observado infecciones oportunistas (como neumonía causada por Pneumocystis jirovecii) y reactivación de infecciones tales como hepatitis B y citomegalovirus durante el tratamiento con Temodal® (véase la sección «Reacciones adversas»).
Meningoencefalitis herpética. Se han notificado casos poscomercialización de meningoencefalitis herpética (incluidos casos fatales) en pacientes que recibían Temodal® en combinación con radioterapia, incluso cuando se administraba simultáneamente con esteroides.
Neumonía por Pneumocystis jirovecii. Los pacientes que recibieron tratamiento con Temodal® en combinación con radioterapia según un régimen prolongado de 42 días presentaron un riesgo particular de desarrollar neumonía causada por Pneumocystis jirovecii. Por lo tanto, se debe realizar profilaxis contra la neumonía por Pneumocystis jirovecii en todos los pacientes que reciben Temodal® y radioterapia simultáneamente según el régimen de 42 días (máximo 49 días), independientemente del recuento de linfocitos. Si se desarrolla linfopenia, la profilaxis debe continuar hasta que la linfopenia alcance un grado ≤ 1.
La frecuencia de aparición de neumonía por Pneumocystis jirovecii puede ser mayor cuando Temodal® se administra según un régimen de tratamiento más prolongado. Todos los pacientes que reciben Temodal®, y especialmente aquellos que toman medicamentos esteroides, deben ser examinados frecuentemente para detectar el desarrollo de neumonía por Pneumocystis jirovecii, independientemente del régimen de tratamiento. Se han notificado casos fatales por insuficiencia respiratoria en pacientes que recibieron temozolomida, particularmente en combinación con dexametasona u otros esteroides.
Virus de la hepatitis B. Se han notificado reactivaciones de hepatitis en pacientes con infección por el virus de la hepatitis B, en algunos casos con resultado fatal. Los pacientes con marcadores serológicos positivos para hepatitis B (incluyendo enfermedad activa) deben recibir asesoramiento de un especialista en enfermedades hepáticas antes de iniciar el tratamiento. Durante el tratamiento, los pacientes deben ser monitoreados y se deben tomar decisiones terapéuticas adecuadas.
Hepatotoxicidad. Se han notificado lesiones hepáticas, incluyendo insuficiencia hepática fatal, en pacientes que recibieron tratamiento con Temodal®. Antes de iniciar el tratamiento, se deben realizar pruebas basales para evaluar la función hepática. El médico debe evaluar la relación beneficio/riesgo antes de comenzar el tratamiento con Temodal®, considerando la posibilidad de insuficiencia hepática fatal, especialmente en caso de enfermedad preexistente. En los pacientes que reciben un ciclo de tratamiento de 42 días, se deben repetir las pruebas funcionales hepáticas durante el ciclo. En todos los pacientes se deben verificar los parámetros de función hepática tras cada ciclo de tratamiento. En pacientes con alteraciones significativas de la función hepática, el médico debe evaluar cuidadosamente la relación beneficio/riesgo antes de continuar el tratamiento. El efecto tóxico sobre el hígado puede manifestarse varias semanas (o más tarde) después de la última dosis de Temodal®.
Neoplasias malignas. Muy raramente se han notificado casos de síndrome mielodisplásico y neoplasias secundarias, incluyendo leucemia mieloide.
Terapia antiemética. Náuseas y vómitos son muy frecuentes con el uso de Temodal®; por lo tanto, puede administrarse terapia antiemética antes o después de la administración del medicamento.
Pacientes adultos con glioblastoma multiforme recién diagnosticado. Se recomienda la profilaxis contra los vómitos antes de la primera dosis en la fase de tratamiento combinado y se recomienda encarecidamente durante la fase de monoterapia.
Pacientes con glioma maligno recurrente o progresivo. La terapia antiemética puede ser necesaria en pacientes que hayan presentado vómitos graves (grado III o IV) en ciclos previos de tratamiento.
Parámetros de laboratorio. En pacientes que reciben Temodal® puede desarrollarse mielosupresión, incluyendo pancitopenia prolongada, que puede llevar a anemia aplásica, a veces con resultado fatal. La evaluación de algunos casos se complicó por el uso concomitante de medicamentos para tratar la anemia aplásica, entre los que se incluyen carbamazepina, fenitoína y sulfametoxazol/trimetoprim.
Antes de iniciar el tratamiento con Temodal®, los siguientes parámetros de laboratorio deben cumplir los requisitos: recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 × 10⁹/l, recuento de plaquetas ≥ 100 × 10⁹/l. Se debe realizar un hemograma completo el día 22 (21 días después de la primera dosis) o dentro de las 48 horas siguientes, y posteriormente cada semana hasta que el recuento absoluto de neutrófilos sea > 1,5 × 10⁹/l y el recuento de plaquetas supere 100 × 10⁹/l. Si el recuento absoluto de neutrófilos < 1,0 × 10⁹/l o el recuento de plaquetas < 50 × 10⁹/l durante cualquier ciclo, la dosis en el siguiente ciclo debe reducirse un nivel. Los niveles posibles de dosis diaria son: 100 mg/m², 150 mg/m² y 200 mg/m². La dosis diaria más baja recomendada es de 100 mg/m².
Pacientes pediátricos. No existe experiencia clínica con el uso de Temodal® en niños menores de 3 años. La experiencia en niños mayores y adolescentes es muy limitada.
Pacientes de edad avanzada. Los pacientes de edad avanzada (más de 70 años) tienen un mayor riesgo de desarrollar neutropenia y trombocitopenia en comparación con pacientes más jóvenes. Por lo tanto, Temodal® debe administrarse con precaución en pacientes de edad avanzada.
Pacientes de sexo femenino. Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces para prevenir el embarazo durante el tratamiento con Temodal® y durante al menos 6 meses después de finalizar el tratamiento.
Pacientes de sexo masculino. Temodal® puede tener efectos genotóxicos. Se recomienda a los hombres que reciben temozolomida no planificar la concepción de un hijo durante al menos 3 meses después de la última dosis del medicamento. Antes de iniciar el tratamiento, se debe considerar la consulta sobre criopreservación de esperma, ya que existe la posibilidad de infertilidad irreversible como consecuencia del tratamiento con Temodal®.
Lactosa. Dado que Temodal® contiene lactosa, no debe administrarse a pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia total de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa.
Sodio.
Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por cápsula, por lo tanto, puede considerarse prácticamente libre de sodio.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Embarazo. No existen datos sobre el uso del medicamento en mujeres embarazadas. En estudios preclínicos realizados en ratas y conejos a una dosis de 150 mg/m², se observaron efectos teratogénicos y/o toxicidad fetal. Por lo tanto, Temodal® no debe administrarse a mujeres embarazadas. Si fuera necesario usar el medicamento durante el embarazo, la mujer debe ser informada sobre el riesgo potencial para el feto. A las mujeres en edad fértil se les debe recomendar el uso de métodos anticonceptivos eficaces para prevenir el embarazo durante el tratamiento con Temodal®.
Lactancia. No se sabe si Temodal® pasa a la leche materna; por esta razón, la lactancia debe interrumpirse durante el tratamiento con Temodal®.
Mujeres en edad fértil. Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces para prevenir el embarazo durante el tratamiento con Temodal® y durante al menos 6 meses después de finalizar el tratamiento.
Fertilidad en hombres. Temodal® puede tener efectos genotóxicos. Por lo tanto, se recomienda a los hombres que reciben este medicamento utilizar métodos anticonceptivos eficaces, no planificar la concepción de un hijo durante al menos 3 meses después de la última dosis y consultar sobre criopreservación de esperma antes de iniciar el tratamiento, debido al riesgo de infertilidad irreversible como consecuencia de la terapia con Temodal®.
Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.
La capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria puede verse ligeramente afectada durante el tratamiento con Temodal® debido a la posibilidad de presentar fatiga y somnolencia.
Vía de administración y dosis.
El medicamento Temodal® debe ser prescrito únicamente por un médico con experiencia en el tratamiento oncológico de tumores cerebrales.
Puede administrarse terapia antiemética concomitante.
Las cápsulas de Temodal® deben tomarse en ayunas.
La cápsula debe tragarse entera, acompañada de un vaso de agua. No se deben abrir ni masticar las cápsulas.
Si se produce vómito tras la toma del medicamento, no se debe tomar una segunda dosis del mismo en ese día.
Pacientes adultos con glioblastoma multiforme recién diagnosticado.
Temodal® se administra en combinación con radioterapia focal (fase combinada), seguida de 6 ciclos de monoterapia con temozolomida (fase de monoterapia).
Fase combinada
Temodal® se administra por vía oral a una dosis de 75 mg/m² diarios durante 42 días, simultáneamente con radioterapia focal (60 Gy en 30 fracciones). No se recomienda la reducción de la dosis; la decisión sobre interrumpir o suspender el tratamiento con Temodal® debe evaluarse semanalmente según los criterios hematológicos y no hematológicos de toxicidad. La administración de Temodal® en esta dosis puede prolongarse de 42 a 49 días si se cumplen todas las condiciones siguientes:
- recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 × 10⁹/l;
- recuento de plaquetas ≥ 100 × 10⁹/l;
- criterios de toxicidad general (CTG): toxicidad no hematológica ≤ grado 1 (excluyendo alopecia, náuseas y vómitos).
Durante el tratamiento, se debe realizar un hemograma completo semanalmente. El uso de Temodal® debe interrumpirse o suspenderse definitivamente durante la fase combinada del tratamiento, según los criterios de toxicidad hematológica y no hematológica, según se indica en la tabla 1.
Tabla 1
Interrupción o suspensión definitiva del uso de Temodal® durante la terapia combinada (Temodal® + radioterapia)
| Toxicidad |
Interrupción del tratamiento con Temodal® |
Supresión del tratamiento con Temodal® |
| Cantidad absoluta de neutrófilos |
³ 0,5 y < 1,5 × 109/l |
< 0,5 × 109/l |
| Cantidad de plaquetas |
³ 10 y < 100 × 109/l |
< 10 × 109/l |
| Toxicidad no hematológica CTCAE (excepto alopecia, náuseas y vómitos) |
CTCAE grado 2 |
CTCAE grado 3 o 4 |
a La fase combinada de tratamiento (Temodal® + radioterapia focal) puede continuar si se cumplen todas las condiciones siguientes: recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 × 109/l; recuento de plaquetas ≥ 100 × 109/l; ECOG: toxicidad no hematológica ≤ grado 1 (excepto alopecia, náuseas y vómitos).
Fase de monoterapia.
Cuatro semanas después de finalizar la fase combinada de tratamiento con Temodal® + radioterapia, se administran 6 ciclos de monoterapia con el medicamento Temodal®. La dosis durante el ciclo 1 (monoterapia) es de 150 mg/m2 una vez al día durante 5 días, seguido de un período de 23 días sin tratamiento. La dosis del medicamento Temodal® para el ciclo 2 se incrementa a 200 mg/m2/día si la toxicidad no hematológica según ECOG durante el ciclo 1 fue ≤ grado 2 (excepto alopecia, náuseas y vómitos), el recuento absoluto de neutrófilos fue ≥ 1,5 × 109/l y el recuento de plaquetas fue ≥ 100 × 109/l. Si no se produjo un aumento de dosis en el ciclo 2, tampoco se aumentará la dosis en los ciclos siguientes. Si la dosis fue incrementada, el medicamento se administra a una dosis de 200 mg/m2/día durante los primeros 5 días de cada ciclo subsiguiente, excepto si se desarrolla toxicidad. La reducción de dosis o la interrupción del tratamiento con Temodal® durante la terapia adyuvante debe realizarse de acuerdo con las tablas 2 y 3.
Durante el tratamiento, se debe realizar un hemograma completo detallado en el día 22 (21 días después de la primera dosis). La reducción de dosis o la interrupción del medicamento Temodal® debe realizarse según las recomendaciones indicadas en la tabla 3.
Tabla 2
Niveles de dosis de Temodal® para la monoterapia
| Nivel de dosis |
Dosis (mg/m²/día) |
Nota |
| -1 |
100 |
Reducción por toxicidad previa |
| 0 |
150 |
Dosis durante el ciclo 1 |
| 1 |
200 |
Dosis durante los ciclos 2–6 en ausencia de toxicidad |
Tabla 3
Reducción de la dosis o interrupción del tratamiento con Temodal® durante la monoterapia
| Toxicidad |
Reducción de la dosis del medicamento Temodal® en 1 nivela |
Interrupción del tratamiento con el medicamento Temodal® |
| Cuenta absoluta de neutrófilos |
< 1,0 × 109/l |
ver referenciab |
| Cuenta de plaquetas |
< 50 × 109/l |
ver referenciab |
| Toxicidad no hematológica CTCAE (excepto alopecia, náuseas y vómitos) |
CTCAE grado 3 |
CTCAE grado 4 |
Las dosis recomendadas del medicamento Temodal® se indican en la tabla 2.
Temodal® se debe suspender si el nivel de dosis -1 (100 mg/m²) continúa asociado con toxicidad inaceptable o si se repite la toxicidad no hematológica de grado 3 (excepto alopecia, náuseas y vómitos) tras la reducción de la dosis.
Glioma maligno recurrente o progresivo en adultos y niños a partir de 3 años de edad
El ciclo de tratamiento dura 28 días. A los pacientes que no han recibido previamente quimioterapia, se les administra Temodal® una vez al día a una dosis de 200 mg/m² durante 5 días consecutivos, seguido de un período de descanso de 23 días. En los pacientes que han recibido previamente quimioterapia, la dosis inicial es de 150 mg/m² una vez al día durante 5 días; en el ciclo 2, la dosis puede aumentarse a 200 mg/m² una vez al día durante 5 días, siempre que no se haya presentado toxicidad hematológica.
Grupos de pacientes específicos
Pacientes con alteración de la función hepática o renal
La farmacocinética de temozolomida es comparable en pacientes con función hepática normal y en aquellos con alteración hepática leve o moderada. No existen datos sobre el uso de temozolomida en pacientes con alteración hepática grave (Clase C según la clasificación de Child-Pugh) o con alteración de la función renal. Debido a las propiedades farmacocinéticas de temozolomida, es poco probable que sea necesario reducir la dosis en pacientes con alteración hepática grave o con alteración de la función renal de cualquier grado. Sin embargo, se debe tener precaución al administrar temozolomida a estos pacientes.
Pacientes de edad avanzada
De acuerdo con los datos de estudios farmacocinéticos en pacientes entre 19 y 78 años de edad, el aclaramiento de temozolomida no depende de la edad. Sin embargo, los pacientes de edad avanzada (mayores de 70 años) pertenecen a un grupo con mayor riesgo de desarrollar neutropenia y trombocitopenia.
Niños
Temodal® solo está indicado en niños a partir de 3 años para el tratamiento del glioma maligno recurrente o progresivo. La experiencia con el medicamento en este grupo de pacientes es muy limitada. La seguridad y eficacia de temozolomida en niños menores de 3 años no han sido establecidas. No hay datos disponibles.
Sobredosificación
Se han evaluado clínicamente dosis de 500, 750, 1000 y 1250 mg/m² (dosis total durante un ciclo de cinco días). Se observó toxicidad hematológica dependiente de la dosis a todos los niveles, aunque, como se esperaba, fue más pronunciada a las dosis más altas. Un paciente recibió una sobredosificación de 10 000 mg (dosis total en un ciclo de 5 días), lo que provocó pancitopenia, fiebre, insuficiencia multiorgánica y muerte. Se han notificado casos de supresión de la médula ósea (con o sin infección), en algunos casos graves y prolongados, con desenlace letal, en pacientes que han recibido dosis recomendadas (150–200 mg/m²) durante más de 5 días (hasta 64 días).
En caso de sobredosificación, se recomienda realizar un examen hematológico y, si es necesario, tratamiento de soporte.
Reacciones adversas.
Resumen del perfil de seguridad
Experiencia de los estudios clínicos
En pacientes que recibieron tratamiento con Temodal® durante estudios clínicos, las reacciones adversas más frecuentes fueron náuseas, vómitos, estreñimiento, anorexia, cefalea, astenia, convulsiones y erupción cutánea. La mayoría de las reacciones adversas hematológicas se notificaron con frecuencia «frecuente»; la frecuencia de cambios en parámetros de laboratorio de grado 3-4 se presenta tras la Tabla 4.
En pacientes con glioma recidivante o progresivo, las náuseas (43 %) y los vómitos (36 %) fueron generalmente de grado 1 o 2 (0-5 episodios de vómitos en 24 horas) y desaparecieron espontáneamente o se controlaron fácilmente mediante terapia antiemética estándar. La frecuencia de náuseas y vómitos graves fue del 4 %.
La lista de reacciones adversas se presenta en la Tabla 4.
Las reacciones adversas notificadas durante los estudios clínicos y el uso poscomercialización de Temodal® se muestran en la Tabla 4. Estas reacciones adversas se clasifican por sistemas orgánicos y frecuencia. La frecuencia se define como: muy frecuente (≥ 1/10); frecuente (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuente (≥ 1/1.000 a < 1/100); rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy rara (< 1/10.000); y no conocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo por frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.
Tabla 4
Reacciones adversas en pacientes que recibieron tratamiento con Temodal®
| Infecciones e invasiones |
|
| Frecuente |
infección, herpes simple, faringitis1, candidiasis oral |
| No frecuente |
infecciones oportunistas (incluida neumonía causada por Pneumocystis carinii), sepsis§, meningoencefalitis herpética§, infección por citomegalovirus, reactivación de citomegalovirus, virus de la hepatitis B§, herpes simple, reactivación de infecciones, infección de heridas, gastroenteritis2 |
| Neoplasias malignas, benignas y no especificadas |
|
| No frecuente |
síndrome mielodisplásico (SMD), neoplasia maligna secundaria, incluida leucemia mieloide |
| Alteraciones del sistema sanguíneo y del sistema linfático |
|
| Frecuente |
neutropenia febril, neutropenia, trombocitopenia, linfopenia, leucopenia, anemia |
| No frecuente |
pancitopenia prolongada, anemia aplásica§, pancitopenia, petequias |
| Alteraciones del sistema inmunitario |
|
| Frecuente |
reacciones alérgicas |
| No frecuente |
anafilaxia |
| Alteraciones del sistema endocrino |
|
| Frecuente |
síndrome cushingoide3 |
| No frecuente |
diabetes insípida |
| Alteraciones del metabolismo y de la nutrición |
|
| Muy frecuente |
anorexia |
| Frecuente |
hiperglucemia |
| No frecuente |
hipokalemia, aumento del nivel de fosfatasa alcalina |
| Alteraciones del estado psíquico |
|
| Frecuente |
agitación, amnesia, depresión, inquietud, confusión, insomnio |
| No frecuente |
trastornos del comportamiento, labilidad emocional, alucinaciones, apatía |
| Alteraciones del sistema nervioso |
|
| Muy frecuente |
convulsiones, hemiparesia, afasia/disfasia, dolor de cabeza |
| Frecuente |
ataxia, alteración del equilibrio, trastornos cognitivos, dificultad de concentración, disminución del nivel de conciencia, mareo, hipoestesia, deterioro de la memoria, trastornos neurológicos, neuropatía4, parestesia, somnolencia, alteración del habla, alteración del gusto, temblor |
| No frecuente |
estado epiléptico, hemiplejía, trastornos extrapiramidales, parosmia, alteración de la marcha, hiperestesia, trastornos sensoriales, alteración de la coordinación |
| Alteraciones del ojo |
|
| Frecuente |
hemianopsia, visión borrosa, alteración de la visión5, defecto del campo visual, diplopía, dolor ocular |
| No frecuente |
disminución de la agudeza visual, sequedad ocular |
| Alteraciones del oído y del laberinto |
|
| Frecuente |
sordera6, vértigo, acúfenos, dolor de oído7 |
| No frecuente |
deterioro de la audición, hiperacusia, otitis media |
| Alteraciones del corazón |
|
| No frecuente |
palpitaciones |
| Alteraciones vasculares |
|
| Frecuente |
hemorragia, embolia pulmonar, trombosis venosa profunda, hipertensión |
| No frecuente |
hemorragia cerebral, oleadas de calor, sofocos |
| Alteraciones del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino |
|
| Frecuente |
neumonía, disnea, sinusitis, bronquitis, tos, infección de las vías respiratorias superiores |
| No frecuente |
insuficiencia respiratoria§, neumonitis intersticial/neumonitis, fibrosis pulmonar, congestión nasal |
| Alteraciones gastrointestinales |
|
| Muy frecuente |
diarrea, estreñimiento, náuseas, vómitos |
| Frecuente |
estomatitis, dolor abdominal8, dispepsia, disfagia |
| No frecuente |
distensión abdominal, incontinencia fecal, trastornos gastrointestinales, hemorroides, sequedad bucal |
| Alteraciones del sistema hepatobiliar |
|
| No frecuente |
insuficiencia hepática§, lesión hepática, hepatitis, colestasis, hiperbilirrubinemia |
| Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo |
|
| Muy frecuente |
erupción cutánea, alopecia |
| Frecuente |
eritema, sequedad de la piel, picor |
| No frecuente |
nefrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, angioedema, eritema multiforme, eritrodermia, descamación de la piel, reacciones de fotosensibilidad, urticaria, exantema, dermatitis, sudoración excesiva, alteraciones de la pigmentación |
| Desconocido |
reacción al fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) |
| Alteraciones del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo |
|
| Frecuente |
miopatía, debilidad muscular, artralgia, dolor de espalda, dolor musculoesquelético, mialgia |
| Alteraciones renales y del sistema urinario |
|
| Frecuente |
micción frecuente, incontinencia urinaria |
| No frecuente |
disuria |
| Alteraciones del sistema reproductor y de las glándulas mamarias |
|
| No frecuente |
hemorragia vaginal, menorragia, amenorrea, vaginitis, dolor de mamas, impotencia |
| Alteraciones generales y condiciones relacionadas con la administración del fármaco |
|
| Muy frecuente |
cansancio |
| Frecuente |
fiebre, síntomas similares a la gripe, astenia, malestar, dolor, hinchazón, edema periférico9 |
| No frecuente |
deterioro del estado general, temblores, edema facial, cambio de coloración de la lengua, sed, alteraciones dentales |
| Pruebas de laboratorio |
|
| Frecuente |
aumento de las enzimas hepáticas10, pérdida de peso, aumento de peso |
| No frecuente |
aumento del nivel de gamma-glutamil transferasa (GGT) |
| Lesiones, envenenamientos y complicaciones procedimentales |
|
| Frecuente |
lesión por radiación11 |
1 Incluyendo faringitis, faringitis nasofaríngea, faringitis estreptocócica.
2 Incluyendo gastroenteritis, gastroenteritis vírica.
3 Incluyendo cuadros cushingoideos, síndrome de Cushing.
4 Incluyendo neuropatía, neuropatía periférica, polineuropatía, neuropatía sensorial periférica, neuropatía motora periférica.
5 Incluyendo deterioro de la visión, trastornos oculares.
6 Incluyendo sordera, sordera bilateral, sordera neurosensorial, sordera unilateral.
7 Incluyendo dolor de oído, molestias en el oído.
8 Incluyendo dolor abdominal, dolor en la parte inferior del abdomen, dolor en la parte superior del abdomen, molestias abdominales.
9 Incluyendo edema periférico, hinchazón periférica.
10 Incluyendo aumento de los resultados de las pruebas de función hepática: aumento del nivel de alanina aminotransferasa, aumento de la aspartato aminotransferasa, aumento de enzimas hepáticas.
11 Incluyendo lesión por radiación, lesión por radiación en la piel.
§ Incluyendo casos con desenlace letal.
Glioblastoma multiforme recién diagnosticado
Pruebas de laboratorio
Se observó mielosupresión (neutropenia y trombocitopenia), que es una manifestación de la toxicidad dependiente de la dosis de la mayoría de los agentes citotóxicos, incluyendo el temozolamida. Durante la fase combinada de tratamiento y la monoterapia con temozolamida, la neutropenia de grado III o IV se observó en el 8 % de los pacientes, y la trombocitopenia de grado III o IV en el 14 % de los pacientes.
Glioma maligno recidivante o progresivo
Pruebas de laboratorio.
La trombocitopenia y la neutropenia de grado III o IV se observaron en el 19 % y 17 % de los pacientes, respectivamente, que recibieron tratamiento por glioma maligno. Esto condujo a hospitalización y/o interrupción del tratamiento con temozolamida en el 8 % y 4 % de los pacientes, respectivamente. La mielosupresión fue predecible (generalmente durante los primeros ciclos, con el nivel más bajo entre los días 21 y 28) y el estado mejoró rápidamente, generalmente en 1-2 semanas. No se observaron signos de mielosupresión acumulativa. La presencia de trombocitopenia puede aumentar el riesgo de hemorragia, y la presencia de neutropenia o leucopenia puede aumentar el riesgo de infección.
Sexo.
Según el análisis farmacocinético poblacional, durante el primer ciclo de terapia se observó neutropenia de grado IV (recuento absoluto de neutrófilos < 0,5 × 10⁹/l) en el 12 % de las mujeres y en el 5 % de los hombres; trombocitopenia de grado IV (< 20 × 10⁹/l) en el 9 % de las mujeres y en el 3 % de los hombres. En datos de 400 pacientes con glioma recidivante, durante el primer ciclo de terapia, la neutropenia de grado IV ocurrió en el 8 % de las mujeres y en el 4 % de los hombres, y la trombocitopenia de grado IV en el 8 % de las mujeres y en el 3 % de los hombres. En un estudio con 288 pacientes con glioblastoma multiforme recién diagnosticado, durante el primer ciclo de terapia la neutropenia de grado IV se observó en el 3 % de las mujeres y en el 0 % de los hombres, y la trombocitopenia de grado IV en el 1 % de las mujeres y en el 0 % de los hombres.
Pediátrico.
Se ha estudiado la administración oral de temozolamida en niños (de 3 a 18 años de edad) con glioma del tronco encefálico recidivante o astrocitoma de alto grado recidivante, administrado según el esquema: diariamente durante 5 días cada 28 días. Aunque los datos son limitados, se espera que la tolerabilidad del medicamento en niños sea similar a la de los adultos. La seguridad del uso de temozolamida en niños menores de 3 años no ha sido establecida.
Período de validez.
3 años.
Condiciones de almacenamiento.
Conservar a una temperatura no superior a 25 °C.
Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.
Envase.
1 cápsula por sobres; 5 (1 × 5) o 20 (1 × 20) sobres en una caja de cartón.
Categoría de dispensación.
Medicamento sujeto a prescripción médica.
Fabricante.
Organon Heist N.V., Bélgica.
Merck Sharp & Dohme B.V., Países Bajos.
Dirección del fabricante y lugar de actividad.
Industriepark 30, 2220 Heist-op-den-Berg, Bélgica.
Vaarderweg 39, 2031 B.N. Haarlem, Países Bajos.