Targretin

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento Targetri (Targetri)

Composición:

Principio activo: levofloxacino;

1 tableta recubierta con película contiene levofloxacino (en forma de hemihidrato de levofloxacino) 250 mg;

Sustancias auxiliares: celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa, crospovidona, estearato de magnesio; recubrimiento de película: hipromelosa, laca de aluminio de índigo carmín (E 132), laca de aluminio «Amarillo Abril» (E 110), óxido de hierro rojo (E 172), macrogol 4000, dióxido de titanio (E 171).

1 tableta recubierta con película contiene levofloxacino (en forma de hemihidrato de levofloxacino) 500 mg;

Sustancias auxiliares: celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa, crospovidona, estearato de magnesio; recubrimiento de película: hipromelosa, laca de aluminio de índigo carmín (E 132), laca de aluminio «Amarillo Abril» (E 110), óxido de hierro rojo (E 172), macrogol 4000, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Principales propiedades físico-químicas:

Tabletas recubiertas con película de 250 mg: tabletas rosadas, ovaladas, biconvexas, con una línea de división, de tamaño: 13,7 mm ± 0,1 mm, 6,7 mm ± 0,1 mm y grosor 3,8 mm ± 0,2 mm;

Tabletas recubiertas con película de 500 mg: tabletas anaranjadas, ovaladas, biconvexas, con una línea de división, de tamaño: 19,3 mm ± 0,1 mm, 7,8 mm ± 0,1 mm y grosor 5,0 mm ± 0,2 mm.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antibacterianos del grupo de las quinolonas. Fluoroquinolonas.

Código ATC J01M A12.

Propiedades farmacodinámicas

Farmacodinámica

El levofloxacino es un agente antibacteriano sintético del grupo de las fluorquinolonas, y es el enantiómero S(–) de la mezcla racémica del fármaco ofloxacino.

Mecanismo de acción. Como agente antibacteriano del grupo de las fluorquinolonas, el levofloxacino actúa sobre el complejo ADN-ADN girasa y topoisomerasa IV.

Relación farmacocinética/farmacodinámica. El grado de actividad bacteriana del levofloxacino depende de la relación entre la concentración máxima en suero (Cmax) o el área bajo la curva farmacocinética (AUC) y la concentración inhibitoria mínima (CIM).

Mecanismo de resistencia. La resistencia al levofloxacino se desarrolla mediante un proceso escalonado de mutaciones en el sitio diana de ambos tipos de topoisomerasa II: ADN girasa y topoisomerasa IV. Otros mecanismos de resistencia, tales como la barrera de penetración (común en Pseudomonas aeruginosa) y los mecanismos de expulsión, también pueden afectar la sensibilidad al levofloxacino.

Se ha observado resistencia cruzada entre el levofloxacino y otras fluorquinolonas. Debido a su mecanismo de acción, habitualmente no existe resistencia cruzada entre el levofloxacino y otros grupos de antibacterianos.

Puntos de corte. A continuación se muestran los valores de corte recomendados por EUCAST para la CIM del levofloxacino, que permiten diferenciar microorganismos sensibles de aquellos intermedios (moderadamente resistentes), y entre microorganismos intermedios y resistentes.

Puntos de corte clínicos CIM de EUCAST para el levofloxacino (versión 10.0, 01-01-2020):

Patógeno	Sensibles	Resistentes
Enterobacterales	≤ 0,5 mg/l	> 1 mg/l
Pseudomonas spp.	≤ 0,001 mg/l	> 1 mg/l
Acinetobacter spp.	≤ 0,5 mg/l	> 1 mg/l
Staphylococcus aureus coagulasa negativos	≤0,001 mg/l	> 1 mg/l
Enterococcus spp.1	≤4 mg/l	>4 mg/l
Streptococcus pneumoniae	≤ 0,001 mg/l	> 2 mg/l
Streptococcus A,B,C y G	≤ 0,001 mg/l	> 2 mg/l
Haemophilus influenzae	≤ 0,06 mg/l	> 0,06 mg/l
Moraxella catarrhalis	≤ 0,125 mg/l	> 0,125 mg/l
Helicobacter pylori	≤1 mg/l	>1 mg/l
Aerococcus sanguinicola y urinae2	≤2 mg/l	>2 mg/l
Aeromonas spp.	≤0,5 mg/l	>1 mg/l
Puntos de corte farmacocinéticos/farmacodinámicos (no asociados a especies)	≤ 0,5 mg/l	> 1 mg/l
1 Solo infecciones urinarias no complicadas. 2 La sensibilidad puede determinarse en base a la sensibilidad a la ciprofloxacina.

La prevalencia de la resistencia puede variar geográficamente y con el tiempo para especies individuales, y es recomendable obtener información sobre la resistencia local de microorganismos, especialmente al tratar infecciones graves. En caso necesario, se debe consultar con un especialista cuando la prevalencia local de resistencia sea tal que la utilidad del medicamento, al menos en algunos tipos de infecciones, sea dudosa.

Tipos habitualmente sensibles Bacterias grampositivas aeróbicas: Bacillus anthracis, Staphylococcus aureus sensible a la meticilina, Staphylococcus saprophyticus, Streptococci grupos C y G, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes. Bacterias gramnegativas aeróbicas: Eikenella corrodens, Haemophilus influenzae, Haemophilus para-influenzae, Klebsiella oxytoca, Moraxella catarrhalis, Pasteurella multocida, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri. Bacterias anaeróbicas: Peptostreptococcus. Otros: Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittaci, Chlamidia trachomatis, Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum. Tipos que pueden desarrollar resistencia Bacterias grampositivas aeróbicas: Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus resistente a la meticilina*, Staphylococcus spp. coagulasa negativa Bacterias gramnegativas aeróbicas: Acinetobacter baumannii, Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens Bacterias anaeróbicas: Bacteroides fragilis. Cepas naturalmente resistentes Bacterias grampositivas aeróbicas: Enterococcus faecium.

*Es muy probable que S. aureus resistente a la meticilina también sea resistente a las fluoroquinolonas, incluyendo la levofloxacina.

Farmacocinética

Absorción. Tras la administración oral, la levofloxacina se absorbe rápidamente y casi por completo, alcanzando concentraciones máximas en plasma entre 1 y 2 horas. La biodisponibilidad absoluta es del 99–100 %.

La comida influye mínimamente en la absorción de levofloxacina.

El estado de equilibrio se alcanza en 48 horas con un régimen de dosificación de 500 mg una o dos veces al día.

Distribución. Aproximadamente entre el 30 % y el 40 % de la levofloxacina se une a las proteínas del suero sanguíneo. El volumen de distribución medio de la levofloxacina es de aproximadamente 100 L tras una dosis única o repetida de 500 mg, lo que indica una amplia distribución en los tejidos del organismo.

Penetración en tejidos y fluidos corporales. Se ha demostrado que la levofloxacina penetra en la mucosa bronquial, el secreto bronquial, el tejido pulmonar, los macrófagos alveolares, el tejido de la piel (líquido de las ampollas), el tejido prostático y la orina. Sin embargo, la levofloxacina penetra pobremente en el líquido cefalorraquídeo.

Biotransformación. La levofloxacina se metaboliza en muy pequeña medida. Sus metabolitos son la desmetil-levofloxacina y el N-óxido de levofloxacina. Estos metabolitos representan < 5 % de la dosis y se excretan por la orina. La levofloxacina es esterequímicamente estable y no sufre inversión de su estructura quiral.

Eliminación. Tras la administración oral e intravenosa, la levofloxacina se elimina del plasma sanguíneo de forma relativamente lenta (el periodo de semivida (t½) es de 6–8 horas). La eliminación se produce principalmente por vía renal (> 85 % de la dosis administrada).

El aclaramiento total medio de levofloxacina tras una dosis única de 500 mg fue de 175 ± 29,2 ml/min.

No existen diferencias significativas en la farmacocinética de la levofloxacina tras la administración intravenosa y oral, lo que indica la intercambiabilidad de estas vías de administración.

Linealidad. La levofloxacina presenta farmacocinética lineal en el rango de dosis de 50 a 1000 mg.

Grupos especiales de pacientes

Pacientes con insuficiencia renal. El grado de alteración de la función renal influye en la farmacocinética de la levofloxacina. Cuando la función renal empeora, disminuye la excreción y el aclaramiento renal, y aumenta el periodo de semivida, como se muestra en la tabla siguiente.

Farmacocinética en la insuficiencia renal tras una dosis oral única de 500 mg:

Depuración de la creatinina (ml/min)	< 20	20–49	50–80
Depuración renal (ml/min)	13	26	57
Período de semivida (horas)	35	27	9

Pacientes de edad avanzada. No existen diferencias significativas en la farmacocinética de la levofloxacina entre pacientes jóvenes y pacientes de edad avanzada, excepto por las diferencias relacionadas con el aclaramiento de la creatinina.

Diferencias de género. Un análisis separado en pacientes de sexo femenino y masculino mostró diferencias insignificantes en la farmacocinética de la levofloxacina según el género. No hay evidencia de que estas diferencias de género sean clínicamente relevantes.

Características clínicas

Indicaciones

Targetin está indicado en adultos para el tratamiento de las siguientes infecciones:

• Pielonefritis aguda e infecciones urinarias complicadas (véase la sección «Precauciones de uso»).
• Prostatitis bacteriana crónica.
• Forma pulmonar del carbunco: profilaxis postexposición y tratamiento (véase la sección «Precauciones de uso»).

El medicamento debe utilizarse únicamente cuando no se considere adecuado emplear antibióticos habitualmente recomendados para el tratamiento inicial de estas infecciones.

• Sinusitis bacteriana aguda.
• Exacerbaciones de enfermedad pulmonar obstructiva crónica, incluido el bronquitis.
• Neumonía adquirida en la comunidad.
• Infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos.
• Cistitis no complicada (véase la sección «Precauciones de uso»).

El medicamento también puede utilizarse para completar un curso de tratamiento en pacientes que hayan mostrado mejoría tras la administración inicial de levofloxacino por vía intravenosa.

Debe tenerse en cuenta las recomendaciones oficiales sobre el uso adecuado de los antibióticos.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al levofloxacino, a otros flocuinoles, o a cualquiera de los componentes del medicamento.

Epilepsia.

Lesiones tendinosas asociadas al uso de flocuinoles en la historia clínica.

Edad pediátrica.

Embarazo y lactancia.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Efecto de otros medicamentos sobre el levofloxacino

Sales de hierro, sales de zinc, antiácidos que contienen magnesio y aluminio, didanosina. La absorción del levofloxacino se reduce significativamente cuando se administra simultáneamente con sales de hierro o antiácidos que contienen magnesio o aluminio, o con didanosina (únicamente formas que contienen agentes tamponantes de aluminio o magnesio). La administración concomitante de flocuinoles con multivitamínicos que contienen zinc provoca una reducción de su absorción oral. No se recomienda tomar medicamentos que contengan cationes divalentes o trivalentes, tales como sales de hierro, sales de zinc, antiácidos que contienen magnesio o aluminio, o didanosina (únicamente formas de didanosina que contienen agentes tamponantes de aluminio o magnesio), dentro de las 2 horas previas o posteriores a la administración del levofloxacino. Las sales de calcio tuvieron un efecto mínimo sobre la absorción oral del levofloxacino (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Sucessulfato. La biodisponibilidad del levofloxacino se reduce significativamente cuando se administra simultáneamente con sucralfato. Si el paciente necesita recibir tanto sucralfato como levofloxacino, es preferible tomar el sucralfato 2 horas después de la administración del levofloxacino (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Teofilina, fenbufeno o antiinflamatorios no esteroideos similares. No se ha observado interacción farmacocinética entre el levofloxacino y la teofilina. Sin embargo, puede producirse una disminución significativa del umbral convulsivo con la administración concomitante de quinolonas con teofilina, antiinflamatorios no esteroideos y otros agentes que reducen el umbral convulsivo. La concentración de levofloxacino en presencia de fenbufeno fue aproximadamente un 13 % mayor que con la administración de levofloxacino solo.

Probenecid y cimetidina afectan estadísticamente de forma significativa la eliminación del levofloxacino. El aclaramiento renal del levofloxacino disminuye en presencia de cimetidina (24 %) y probenecid (34 %). Esto se debe a que ambos medicamentos pueden bloquear la secreción tubular del levofloxacino. A pesar de ello, es improbable que las diferencias cinéticas estadísticamente significativas tengan relevancia clínica. Se debe tener precaución al administrar levofloxacino concomitantemente con medicamentos que afecten la secreción tubular, como probenecid y cimetidina, especialmente en pacientes con insuficiencia renal.

Otros medicamentos. Estudios farmacológicos clínicos han demostrado que el carbonato de calcio, la digoxina, la glibenclamida y la ranitidina no ejercen ningún efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética del levofloxacino.

Efecto del levofloxacino sobre otros medicamentos

Ciclosporina. El periodo de semivida de la ciclosporina aumenta un 33 % cuando se administra conjuntamente con levofloxacino.

Antagonistas de la vitamina K. Se han notificado aumentos en los valores de las pruebas de coagulación (tiempo de protrombina [TP] / relación internacional normalizada [RIN]) y/o hemorragias, que pueden ser graves, cuando se administra conjuntamente con antagonistas de la vitamina K (por ejemplo, warfarina). Por ello, en pacientes que reciben simultáneamente antagonistas de la vitamina K, es necesario controlar los parámetros de coagulación (véase la sección «Precauciones de uso»).

Medicamentos que prolongan el intervalo QT. El levofloxacino, al igual que otros flocuinoles, debe administrarse con precaución a pacientes que reciben medicamentos conocidos por su capacidad de prolongar el intervalo QT (por ejemplo, antiarrítmicos de clase IA y III, antidepresivos tricíclicos, macrólidos y antipsicóticos) (véase la sección «Precauciones de uso. Prolongación del intervalo QT»).

Otros medicamentos. No se ha observado efecto del levofloxacino sobre la farmacocinética de la teofilina (que es un sustrato marcador para la enzima CYP1A2), lo que indica que el levofloxacino no es un inhibidor de CYP1A2.

Otras formas de interacción

Corticosteroides. El riesgo de tendinitis y rotura tendinosa aumenta en pacientes que reciben corticosteroides y levofloxacino simultáneamente. Por lo tanto, debe evitarse la administración concomitante de corticosteroides y levofloxacino.

Ingesta de alimentos. No se ha observado interacción clínicamente significativa con los alimentos. Por lo tanto, el medicamento puede tomarse independientemente de las comidas.

Características de uso.

Debe evitarse el uso de levofloxacino en pacientes que previamente hayan presentado reacciones adversas graves con medicamentos que contienen quinolona o fluorquinolona (ver sección «Reacciones adversas»).

El tratamiento de estos pacientes con levofloxacino debe iniciarse únicamente si no existen alternativas terapéuticas y tras una evaluación cuidadosa de la relación beneficio/riesgo (ver también sección «Contraindicaciones»).

Riesgo de desarrollo de resistencia

Para el Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA), existe una probabilidad muy alta de resistencia cruzada a las fluorquinolonas, incluyendo levofloxacino. Por ello, levofloxacino no se recomienda para el tratamiento de infecciones cuyo agente causal conocido o sospechoso sea MRSA, excepto cuando los resultados de pruebas de laboratorio confirmen la sensibilidad del microorganismo a levofloxacino.

Levofloxacino puede utilizarse para el tratamiento de sinusitis bacteriana aguda y exacerbaciones de bronquitis crónica, siempre que estas infecciones hayan sido diagnosticadas adecuadamente.

La resistencia a fluorquinolonas en Escherichia coli (el agente causal más frecuente de infecciones del tracto urinario) varía entre países. Al prescribir fluorquinolonas, debe tenerse en cuenta la prevalencia local de resistencia de Escherichia coli a fluorquinolonas.

El uso para el tratamiento de la forma pulmonar del ántrax se basa en datos de sensibilidad in vitro de Bacillus anthracis, estudios en animales y datos limitados en humanos. Los médicos deben considerar las recomendaciones nacionales y/o internacionales sobre el tratamiento del ántrax.

Reacciones adversas graves, prolongadas, incapacitantes y potencialmente irreversibles. En pacientes que han recibido quinolonas y fluorquinolonas, independientemente de su edad o presencia de factores de riesgo, se han notificado casos muy raros de reacciones adversas graves, prolongadas (varios meses o años), incapacitantes y potencialmente irreversibles, que afectan a distintos sistemas del organismo (aparato locomotor, sistema nervioso, psiquis y órganos sensoriales). El uso de levofloxacino debe suspenderse inmediatamente ante los primeros signos o síntomas de cualquier reacción adversa grave, y debe consultarse al médico.

Tendinitis y rotura de tendones. La tendinitis y la rotura de tendones (especialmente del tendón de Aquiles), a veces bilateral, pueden ocurrir dentro de las 48 horas posteriores al inicio del tratamiento con quinolonas y fluorquinolonas, e incluso meses después de la interrupción del tratamiento. El riesgo de tendinitis y rotura de tendones aumenta en pacientes de edad avanzada, pacientes con disfunción renal, pacientes con trasplante de órganos y en aquellos que toman una dosis diaria de 1000 mg de levofloxacino, así como en aquellos que reciben corticosteroides concomitantemente. Por ello, debe evitarse la administración concomitante de corticosteroides. Ante los primeros signos de tendinitis (por ejemplo, hinchazón dolorosa, inflamación), debe suspenderse el uso de levofloxacino y considerarse un tratamiento alternativo. Se requiere terapia adecuada del miembro afectado (por ejemplo, inmovilización). No deben administrarse corticosteroides si aparecen signos de tendinopatía.

Mioclonus. Se han notificado casos de mioclonus en pacientes que recibieron levofloxacino (ver sección «Reacciones adversas»). El riesgo de mioclonus aumenta en pacientes de edad avanzada y en pacientes con insuficiencia renal si la dosis de levofloxacino no se ajusta según la depuración de creatinina. Al aparecer el primer episodio de mioclonus, debe suspenderse inmediatamente el uso de levofloxacino e iniciarse el tratamiento adecuado.

Enfermedades causadas por Clostridium difficile. La diarrea, especialmente si es grave, persistente y/o hemorrágica, durante o después del tratamiento (incluso varias semanas tras finalizarlo) puede ser síntoma de enfermedad causada por Clostridium difficile (CDAD). La CDAD puede variar en gravedad desde leve hasta una condición que amenaza la vida; la forma más grave es la colitis pseudomembranosa (ver sección «Reacciones adversas»). Por ello, es importante considerar este diagnóstico en pacientes que desarrollen diarrea grave durante o después del tratamiento con levofloxacino. Si se sospecha o confirma CDAD, debe suspenderse inmediatamente el medicamento y comenzarse sin demora el tratamiento adecuado. Los medicamentos antiperistálticos están contraindicados en esta situación clínica.

Pacientes propensos a convulsiones. Las quinolonas pueden reducir el umbral convulsivo y provocar convulsiones. Levofloxacino está contraindicado en pacientes con antecedentes de epilepsia (ver sección «Contraindicaciones») y, como otras quinolonas, debe usarse con extrema precaución en pacientes propensos a convulsiones o que reciben sustancias activas que reducen el umbral convulsivo cerebral, como la teofilina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). En caso de convulsiones (ver sección «Reacciones adversas»), debe suspenderse el tratamiento con levofloxacino.

Pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. Los pacientes con deficiencia latente o manifiesta de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa pueden ser susceptibles a reacciones hemolíticas durante el tratamiento con antibacterianos del grupo de las quinolonas. Por lo tanto, si se debe administrar levofloxacino a estos pacientes, debe vigilarse la posible aparición de hemólisis.

Pacientes con insuficiencia renal. Dado que levofloxacino se elimina principalmente por los riñones, la dosis del medicamento debe ajustarse en pacientes con disfunción renal (ver sección «Posología y forma de administración»).

Reacciones de hipersensibilidad. Levofloxacino puede provocar reacciones de hipersensibilidad graves, potencialmente letales (por ejemplo, angioedema hasta shock anafiláctico), a veces tras la primera dosis (ver sección «Reacciones adversas»). En tal caso, los pacientes deben suspender inmediatamente el tratamiento y consultar al médico o llamar a emergencias para recibir las medidas urgentes adecuadas.

Reacciones adversas cutáneas graves. Se han notificado reacciones cutáneas adversas severas, incluyendo necrólisis epidérmica tóxica (NET), también conocida como síndrome de Lyell, síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS), que pueden ser potencialmente mortales (ver sección «Reacciones adversas»). Los pacientes deben ser informados sobre los signos y síntomas de reacciones cutáneas graves y vigilarse cuidadosamente. Si aparecen tales síntomas, debe suspenderse inmediatamente el uso de levofloxacino y considerarse un tratamiento alternativo. Si durante el tratamiento con levofloxacino un paciente desarrolla una reacción grave como SSJ, NET o síndrome DRESS, en ningún caso debe reiniciarse el tratamiento con levofloxacino.

Disglucemia. Con el uso de quinolonas, especialmente en pacientes con diabetes mellitus que reciben simultáneamente agentes hipoglucemiantes orales (por ejemplo, glibenclamida) o insulina, se han notificado alteraciones en los niveles de glucosa en sangre (tanto hiperglucemia como hipoglucemia). Se han descrito casos de coma hipoglucémico. En pacientes con diabetes mellitus debe controlarse el nivel de glucosa en sangre (ver sección «Reacciones adversas»).

El tratamiento debe suspenderse inmediatamente si el paciente refiere alteraciones en los niveles de glucosa en sangre, y debe considerarse una terapia antibacteriana alternativa no fluorquinolona.

Prevención de la fotosensibilización. Se han notificado casos de fototoxicidad con levofloxacino (ver sección «Reacciones adversas»). Para prevenir la fotosensibilización, se recomienda a los pacientes evitar la exposición a la luz solar intensa o a fuentes artificiales de radiación UV (por ejemplo, lámparas de rayos ultravioleta artificiales, camas solares) durante el tratamiento y durante las 48 horas posteriores a la suspensión de levofloxacino.

Pacientes que reciben antagonistas de la vitamina K. Puede producirse un aumento en los valores de las pruebas de coagulación (TP/INR) y/o hemorragias en pacientes que toman levofloxacino junto con un antagonista de la vitamina K (por ejemplo, warfarina). Por lo tanto, deben controlarse los parámetros de coagulación si estos medicamentos se administran conjuntamente (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Reacciones psicóticas. Se han notificado reacciones psicóticas en pacientes que toman quinolonas, incluyendo levofloxacino. En casos muy raros, estas reacciones han progresado hasta pensamientos suicidas y conducta autodestructiva, a veces tras una sola dosis de levofloxacino (ver sección «Reacciones adversas»). Si un paciente presenta estas reacciones, debe suspenderse el uso de levofloxacino y adoptarse las medidas adecuadas. Se recomienda usar levofloxacino con precaución en pacientes con trastornos psicóticos o con antecedentes de enfermedades mentales.

Prolongación del intervalo QT. Debe usarse con precaución las fluorquinolonas, incluyendo levofloxacino, en pacientes con factores de riesgo de prolongación del intervalo QT, tales como:

• síndrome congénito de prolongación del intervalo QT;
• uso concomitante de medicamentos conocidos por prolongar el intervalo QT (por ejemplo, antiarrítmicos clase IA y III, antidepresivos tricíclicos, macrólidos, antipsicóticos);
• desequilibrio electrolítico no corregido (por ejemplo, hipocaliemia, hipomagnesemia);
• enfermedad cardíaca (por ejemplo, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, bradicardia).

Los pacientes de edad avanzada y las mujeres pueden ser más sensibles a medicamentos que prolongan el intervalo QT; por lo tanto, debe tenerse precaución al usar fluorquinolonas, incluyendo levofloxacino, en estas poblaciones (ver secciones «Posología y forma de administración. Pacientes de edad avanzada», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción», «Reacciones adversas» y «Sobredosis»).

Neuropatías periféricas. En pacientes que recibieron quinolonas y fluorquinolonas se han notificado casos de polineuropatía sensitiva o sensoriomotora, que conduce a parestesia, hipoestesia, disestesia o debilidad. A los pacientes que toman levofloxacino debe informárseles que deben consultar a su médico ante la aparición de síntomas neurológicos como dolor, ardor, hormigueo, entumecimiento o debilidad, para prevenir el desarrollo de un estado potencialmente irreversible (ver sección «Reacciones adversas»).

Alteraciones hepatobiliares. Con la administración de levofloxacino se han notificado casos de hepatitis necrotizante hasta insuficiencia hepática fatal, principalmente en pacientes con enfermedades subyacentes graves, como sepsis (ver sección «Reacciones adversas»). A los pacientes debe recomendárseles suspender el tratamiento y consultar al médico si presentan signos y síntomas de enfermedad hepática, como anorexia, ictericia, orina oscura, prurito o dolor abdominal.

Exacerbación de miastenia gravis. Las fluorquinolonas, incluyendo levofloxacino, bloquean la transmisión neuromuscular y pueden provocar debilidad muscular en pacientes con miastenia gravis. Reacciones adversas graves notificadas en el período poscomercialización, incluyendo casos fatales y necesidad de soporte respiratorio, se han asociado con el uso de fluorquinolonas en pacientes con miastenia gravis. No se recomienda el uso de levofloxacino en pacientes con antecedentes de miastenia gravis.

Alteraciones visuales. Si se produce alteración de la visión o cualquier efecto ocular, debe consultarse inmediatamente a un oftalmólogo (ver secciones «Reacciones adversas» y «Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas»).

Superinfección. El uso de levofloxacino, especialmente prolongado, puede favorecer el crecimiento de microorganismos resistentes. Si durante el tratamiento se desarrolla una superinfección, deben adoptarse las medidas adecuadas.

Aneurisma y disección de aorta y regurgitación/insuficiencia valvular. Existen datos sobre un mayor riesgo de aneurisma y disección de aorta, especialmente en pacientes de edad avanzada, y de regurgitación de válvulas aórtica y mitral tras el uso de fluorquinolonas. Se han notificado casos de aneurisma y disección de aorta, a veces complicados con rotura (incluyendo casos fatales), y casos de regurgitación/insuficiencia de cualquier válvula cardíaca en pacientes que recibieron fluorquinolonas (ver sección «Reacciones adversas»).

Por lo tanto, las fluorquinolonas deben usarse únicamente tras una evaluación cuidadosa de la relación beneficio/riesgo y tras considerar otras opciones terapéuticas en pacientes con antecedentes familiares de aneurisma o malformaciones congénitas de válvulas cardíacas, pacientes con diagnóstico de aneurisma de aorta y/o disección de aorta, pacientes con enfermedad valvular cardíaca, así como en presencia de otros factores de riesgo, tales como:

• factores de riesgo tanto para aneurisma y disección de aorta como para regurgitación/insuficiencia valvular: enfermedades del tejido conectivo, como síndrome de Marfan, síndrome de Ehlers-Danlos, síndrome de Turner, enfermedad de Behçet, hipertensión arterial, artritis reumatoide;
• factores de riesgo para aneurisma y disección de aorta: trastornos vasculares, como arteritis de Takayasu o arteritis gigantocelular, aterosclerosis, síndrome de Sjögren;
• factores de riesgo para regurgitación/insuficiencia valvular: endocarditis infecciosa.

El riesgo de aneurisma y disección de aorta y su ruptura aumenta en pacientes que reciben simultáneamente corticosteroides sistémicos.

Ante dolor repentino en abdomen, pecho o espalda, los pacientes deben acudir inmediatamente al servicio de urgencias.

A los pacientes debe recomendárseles que busquen atención médica inmediata ante disnea aguda, palpitaciones nuevas o aparición de hinchazón abdominal o de extremidades inferiores.

Pancreatitis aguda. En pacientes que toman levofloxacino puede presentarse pancreatitis aguda. Los pacientes deben informarse sobre los síntomas característicos de pancreatitis aguda. Aquellos que experimenten náuseas, malestar, molestias abdominales, dolor abdominal agudo o vómitos deben someterse inmediatamente a evaluación médica. Si se sospecha pancreatitis aguda, debe suspenderse el levofloxacino y, si se confirma, no debe reiniciarse su uso. Se recomienda precaución en pacientes con antecedentes de pancreatitis.

Alteraciones sanguíneas. Durante el tratamiento con levofloxacino puede desarrollarse insuficiencia de médula ósea, incluyendo leucopenia, neutropenia, pancitopenia, anemia hemolítica, trombocitopenia, anemia aplásica o agranulocitosis (ver sección «Reacciones adversas»). Si se sospecha cualquiera de estas alteraciones, deben controlarse los resultados del análisis de sangre. Ante resultados anormales, debe considerarse la suspensión del tratamiento con levofloxacino.

Efecto sobre los resultados de pruebas de laboratorio. En pacientes que toman levofloxacino, el análisis de orina para opiáceos puede dar un falso positivo. Puede ser necesario confirmar los resultados positivos mediante métodos más específicos.

Levofloxacino inhibe el crecimiento de Mycobacterium tuberculosis, por lo que puede producirse un falso negativo en el estudio bacteriológico en pacientes con tuberculosis.

Información importante sobre excipientes. El colorante «Amarillo del Oeste», presente en el medicamento, puede provocar reacciones alérgicas.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Embarazo

Los datos sobre el uso de levofloxacino en mujeres embarazadas son limitados. Los estudios en animales no indican efectos tóxicos reproductivos directos o indirectos. Sin embargo, debido a la falta de datos en humanos y considerando que los datos experimentales indican riesgo de daño por fluorquinolonas en el cartílago de organismos en crecimiento, levofloxacino no debe usarse durante el embarazo (ver sección «Contraindicaciones»).

Lactancia

El medicamento está contraindicado en mujeres que amamantan. No hay información suficiente sobre la excreción de levofloxacino en la leche materna; sin embargo, otras fluorquinolonas se excretan en la leche materna. Debido a la falta de datos en humanos y considerando que los datos experimentales indican riesgo de daño por fluorquinolonas en el cartílago de organismos en crecimiento, levofloxacino no debe usarse en mujeres que amamantan (ver sección «Contraindicaciones»).

Fertilidad

Levofloxacino no provocó alteraciones en la fertilidad o función reproductiva en ratas.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

El medicamento tiene un efecto leve o moderado sobre la capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria.

Algunas reacciones adversas (por ejemplo, vértigo, somnolencia, alteraciones visuales) pueden afectar la concentración y la velocidad de reacción del paciente, aumentando así el riesgo en situaciones donde estas cualidades son especialmente importantes (por ejemplo, conducir un automóvil o manejar maquinaria).

Vía de administración y dosis

El medicamento se debe tomar 1 o 2 veces al día. La dosis depende del tipo y gravedad de la infección, así como de la sensibilidad del patógeno probable.

El medicamento también puede utilizarse para completar el curso de tratamiento en pacientes que hayan mostrado mejoría durante la administración inicial de levofloxacino por vía intravenosa; dada la bioequivalencia entre las formas parenteral y oral, puede emplearse la misma dosificación.

Dosificación

A continuación se indica la dosificación recomendada de levofloxacino.

Dosificación para pacientes con función renal normal (clearance de creatinina > 50 ml/min)

Indicaciones	Dosis diaria (según la gravedad)	Duración del tratamiento (según la gravedad)
Sinusitis bacteriana aguda	500 mg una vez al día	10–14 días
Exacerbación de enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, incluido bronquitis	500 mg una vez al día	7–10 días
Neumonía no hospitalaria	500 mg 1–2 veces al día	7–14 días
Pielonefritis aguda	500 mg una vez al día	7–10 días
Infecciones urinarias complicadas	500 mg una vez al día	7–14 días
Cistitis no complicada	250 mg una vez al día	3 días
Prostatitis bacteriana crónica	500 mg una vez al día	28 días
Infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos	500 mg 1–2 veces al día	7–14 días
Forma pulmonar del ántrax	500 mg una vez al día	8 semanas

Dosis para pacientes con alteración de la función renal (clearance de creatinina ≤ 50 ml/min)

Depuración de la creatinina	Regimen de dosificación
	250 mg / 24 horas	500 mg / 24 horas	500 mg / 12 horas
	dosis inicial: 250 mg	dosis inicial: 500 mg	dosis inicial: 500 mg
50–20 ml/min	siguientes: 125 mg / 24 horas	siguientes: 250 mg / 24 horas	siguientes: 250 mg / 12 horas
19–10 ml/min	siguientes: 125 mg / 48 horas	siguientes: 125 mg / 24 horas	siguientes: 125 mg / 12 horas
< 10 ml/min (incluyendo hemodiálisis y DPCA) 1	siguientes: 125 mg / 48 horas	siguientes: 125 mg / 24 horas	siguientes: 125 mg / 24 horas

1 Después de hemodiálisis o diálisis peritoneal ambulatoria continua (CAPD), no se requieren dosis adicionales.

Insuficiencia hepática. No se requiere ajuste de dosis, ya que la levofloxacina se metaboliza mínimamente en el hígado y se elimina principalmente por los riñones.

Pacientes de edad avanzada. Si la función renal no está alterada, no es necesario ajustar la dosis (ver en la sección «Propiedades farmacocinéticas»: «Tendinitis y rotura de tendones», «Prolongación del intervalo QT»).

Vía de administración

Las tabletas deben tragarse enteras, sin masticar, con una cantidad suficiente de líquido. Las tabletas pueden tomarse durante o entre las comidas. El medicamento debe administrarse al menos 2 horas antes o después de la administración de sales de hierro, sales de zinc, antiácidos que contengan magnesio o aluminio, didanosina (solo las formas farmacéuticas de didanosina que contienen agentes tamponantes de aluminio o magnesio) y sucralfato, ya que podría reducirse la absorción.

Niños. El medicamento está contraindicado en niños (menores de 18 años), debido al riesgo de afectación del cartílago articular (ver sección «Contraindicaciones»).

Sobredosis

Según los estudios de toxicidad en animales y estudios de farmacología clínica con dosis superiores a las terapéuticas, los síntomas más relevantes esperados tras una sobredosis aguda de levofloxacina son trastornos del sistema nervioso central, tales como confusión mental, mareo, alteración de la conciencia y convulsiones, prolongación del intervalo QT, así como reacciones gastrointestinales como náuseas y erosiones de la mucosa.

Durante la experiencia poscomercialización con levofloxacina, se han observado efectos sobre el sistema nervioso central, incluyendo confusión mental, convulsiones, mioclonías, alucinaciones y temblores.

En caso de sobredosis, se recomienda tratamiento sintomático. Debe realizarse monitorización electrocardiográfica (ECG), ya que puede producirse prolongación del intervalo QT. Para proteger la mucosa gástrica se pueden utilizar antiácidos. La hemodiálisis, incluyendo diálisis peritoneal y CAPD, no es eficaz para eliminar la levofloxacina del organismo. No existe antídoto específico.

Reacciones adversas

A continuación se indican las reacciones adversas de la levofloxacina según los sistemas orgánicos y la frecuencia. Dentro de cada grupo según la frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad de los síntomas.

Sistemas de órganos	Frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10)	Infrecuentes (de ≥ 1/1000 a < 1/100)	Raros (de ≥ 1/10000 a <1/1000)	Frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)
Infecciones e infestaciones		Infección fúngica, incluyendo infección causada por hongos del género Candida Resistencia de microorganismos patógenos
Sistema sanguíneo y linfático		Leucopenia Eosinofilia	Trombocitopenia Neutropenia	Insuficiencia de la médula ósea, incluyendo anemia aplásica, pancitopenia, agranulocitosis, anemia hemolítica
Sistema inmunitario			Angioedema Hipersensibilidad (ver sección «Precauciones de uso»)	Anafilaxia Reacción anafilactoide (ver sección «Precauciones de uso»)
Metabolismo y nutrición		Anorexia	Hipoglucemia, especialmente en pacientes con diabetes mellitus (ver sección «Precauciones de uso») Coma hipoglucémico (ver sección «Precauciones de uso»)	Hiperglucemia (ver sección «Precauciones de uso»)
Sistema endocrino			Síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética
Alteraciones psiquiátricas*	Insomnio	Ansiedad Confusión Nerviosismo	Reacciones psicóticas (por ejemplo, con alucinaciones, paranoia) Depresión Agitación Sueños inusuales Pesadillas Déficit	Reacciones psicóticas con conducta autodestructiva, incluyendo pensamientos o conductas suicidas (ver sección «Precauciones de uso») Manía
Sistema nervioso*	Dolor de cabeza Vertigo	Somnolencia Tremor Disgeusia	Convulsiones (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso») Parastesia Empeoramiento de la memoria	Neuropatía sensorial periférica (ver sección «Precauciones de uso») Neuropatía sensoriomotora periférica (ver sección «Precauciones de uso») Parosmia, incluyendo anosmia Discinesia (alteración de la coordinación del movimiento) Trastornos extrapiramidales Ageusia Síncope Hipertensión intracraneal benigna Mioclonía
Órganos de la visión*			Alteraciones visuales, como visión borrosa (ver sección «Precauciones de uso»)	Pérdida temporal de la visión (ver sección «Precauciones de uso») Uveítis
Órganos del oído y del laberinto*		Vertigo	Zumbidos en los oídos	Pérdida auditiva Alteraciones auditivas
Corazón**			Taquicardia Sensación de palpitaciones	Taquicardia ventricular, que puede conducir a parada cardíaca Arritmia ventricular y taquicardia torsade de pointes (principalmente en pacientes con factores de riesgo de prolongación del intervalo QT) Prolongación del intervalo QT en el ECG (ver secciones «Precauciones de uso» y «Sobredosis»)
Vasos sanguíneos**	Flebitis — solo en caso de administración intravenosa		Hipotensión
Sistema respiratorio		Disnea		Broncoespasmo Neumonitis alérgica
Aparato gastrointestinal	Diárea Vómitos Náuseas	Dolor abdominal Dispepsia Hinchazón abdominal Estreñimiento		Diárea hemorrágica, que en casos muy raros puede indicar una enterocolitis, incluyendo colitis pseudomembranosa (ver sección «Precauciones de uso») Pancreatitis (ver sección «Precauciones de uso»)
Sistema hepatobiliar	Aumento de enzimas hepáticas (alanina aminotransferasa [ALT] / aspartato aminotransferasa [AST], fosfatasa alcalina, gamma-glutamil transferasa [GGT])	Aumento de bilirrubina en sangre		Ictericia y daño hepático grave, incluyendo casos letales de insuficiencia hepática aguda, principalmente en pacientes con enfermedades subyacentes graves (ver sección «Precauciones de uso») Hepatitis
Piel y tejido subcutáneo		Erupción cutánea Picor Urticaria Hiperhidrosis	Reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS) (ver sección «Precauciones de uso») Dermatitis medicamentosa	Necrólisis epidérmica tóxica Síndrome de Stevens-Johnson Eritema multiforme Reacciones de fotosensibilidad (ver sección «Precauciones de uso») Vasculitis leucocitoclástica Estomatitis Hiperpigmentación de la piel
Sistema músculo-esquelético y tejido conjuntivo*		Artalgia Mialgia	Lesión del tendón (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»), incluyendo tendinitis (por ejemplo, del tendón de Aquiles) Debilidad muscular, que puede ser relevante en pacientes con miastenia grave (ver sección «Precauciones de uso»)	Rabdomiólisis Ruptura del tendón (por ejemplo, del tendón de Aquiles) (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso») Ruptura de ligamentos Ruptura muscular Artritis
Trastornos renales y urinarios		Aumento de la creatinina en suero	Insuficiencia renal aguda (por ejemplo, por nefritis intersticial)
Estado general y lugar de administración*	Reacciones en el lugar de inyección (dolor, enrojecimiento) — solo en caso de administración intravenosa	Astenia	Fiebre	Dolor (incluyendo dolor en la espalda, el pecho y las extremidades)

a Las reacciones anafilácticas y anafilactoides pueden aparecer ocasionalmente incluso tras la primera dosis.

b Las reacciones cutáneo-mucosas pueden aparecer ocasionalmente incluso tras la primera dosis.

* Se han notificado casos muy raros de discapacidad prolongada (varios meses o años) y reacciones adversas graves potencialmente irreversibles que afectan a distintos sistemas del organismo (incluyendo reacciones como tendinitis, rotura del tendón, artralgia, dolor en las extremidades, alteración de la marcha, neuropatías asociadas con parestesias y neuralgias, fatiga, síntomas psiquiátricos (incluyendo trastornos del sueño, ansiedad, ataques de pánico, depresión e ideas suicidas), alteraciones de la memoria y la concentración, alteraciones auditivas, visuales, del gusto y del olfato), relacionadas con el uso de quinolonas y fluorquinolonas, independientemente de la presencia de factores de riesgo (ver sección «Precauciones de uso»).

** En pacientes que han recibido fluorquinolonas se han observado casos de aneurismas y disección de la aorta, a veces complicados con rotura (incluyendo casos fatales), así como regurgitación/insuficiencia de cualquiera de las válvulas cardíacas (ver sección «Precauciones de uso»).

Otras reacciones adversas asociadas al uso de fluorquinolonas: crisis de porfiria en pacientes con porfiria.

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos sospechosos de reacciones adversas y la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema Automatizado de Información sobre Farmacovigilancia, en el siguiente enlace: http://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 5 años.

Condiciones de conservación.

El medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

Envase.

5, 7 u 10 comprimidos por blíster; 1 blíster por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

ALKALOID AD Skopje.

ALKALOID AD Skopje.

Dirección del fabricante y lugar de actividad

Bulevar Aleksandar Makedonski, 12, Skopje, 1000, República de Macedonia del Norte.

Boulevard Aleksandar Makedonski 12, Skopje, 1000, Republic of North Macedonia.