Sutent
Ucrania
Contenido
I N S T R U C C I Ó N para uso médico del medicamento SUTENT (SUTENT)
Composición:
Principio activo: sunitinib;
1 cápsula contiene 12,5 mg, 25 mg, 37,5 mg o 50 mg de sunitinib en forma de malato;
Sustancias auxiliares: contenido de la cápsula: manitol (E 421), croscarmelosa sódica, povidona, estearato de magnesio; cápsula: gelatina; para cápsulas de 12,5 mg: dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro rojo (E 172); para cápsulas de 25 mg y de 50 mg: dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro negro (E 172), óxido de hierro rojo (E 172), óxido de hierro amarillo (E 172); para cápsulas de 37,5 mg: dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172).
Forma farmacéutica. Cápsulas.
Propiedades físicas y químicas principales.
12,5 mg: cápsulas opacas de dos partes, de gelatina dura, tamaño 4, de color «naranja sueco», que contienen gránulos de color amarillo a naranja, con la inscripción en tinta blanca «Pfizer» en la tapa y «STN 12.5 mg» en el cuerpo;
25 mg: cápsulas opacas de dos partes, de gelatina dura, tamaño 3, con cuerpo de color «naranja sueco» y tapa de color caramelo, que contienen gránulos de color amarillo a naranja, con la inscripción en tinta blanca «Pfizer» en la tapa y «STN 25 mg» en el cuerpo;
37,5 mg: cápsulas opacas de dos partes, de gelatina dura, tamaño 3, de color amarillo, que contienen gránulos de color amarillo a naranja, con la inscripción en tinta blanca «Pfizer» en la tapa y «STN 37.5 mg» en el cuerpo;
50 mg: cápsulas opacas de dos partes, de gelatina dura, tamaño 2, de color caramelo, que contienen gránulos de color amarillo a naranja, con la inscripción en tinta blanca «Pfizer» en la tapa y «STN 50 mg» en el cuerpo.
Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos, inhibidores de proteínas quinasas.
Código ATC L01E X01.
Propiedades farmacodinámicas.
Farmacodinámica.
Mecanismo de acción
Sunitinib es una molécula pequeña que inhibe múltiples tirosina quinasas receptoras (RTK), algunas de las cuales están asociadas con el crecimiento tumoral, la angiogénesis patológica y la progresión metastásica del cáncer. Sunitinib se evaluó por su actividad inhibitoria frente a diversas quinasas (> 80 quinasas) y se identificó como un inhibidor de los receptores del factor de crecimiento plaquetario (PDGFRα y PDGFRβ), los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR1, VEGFR2 y VEGFR3), el receptor del factor de células madre (KIT), la tirosina quinasa 3 semejante a Fms (FLT3), el receptor del factor estimulador de colonias tipo 1 (CSF-1R) y el receptor del factor neurotrófico derivado de la línea celular glial (RET). Se ha demostrado que la inhibición de estas RTK por sunitinib ocurre en ensayos bioquímicos y celulares, y la inhibición funcional se ha observado en ensayos de proliferación celular. El metabolito principal muestra una eficacia similar a la de sunitinib en ensayos bioquímicos y celulares.
Sunitinib inhibió la fosforilación de múltiples RTK (PDGFRβ, VEGFR2, KIT) en xenoinjertos tumorales que expresan estas RTK diana in vivo, y mostró inhibición del crecimiento tumoral, regresión tumoral y/o inhibición de metástasis en ciertos modelos experimentales de cáncer. Sunitinib demostró la capacidad de inhibir el crecimiento celular en tumores que expresan RTK diana desreguladas (PDGFR, RET o KIT) in vitro, así como de inhibir la angiogénesis tumoral dependiente de PDGFRβ y VEGFR2 in vivo.
Relación exposición-respuesta
Mediante un análisis farmacocinético/farmacodinámico poblacional se identificó una relación entre los cambios en diferentes parámetros farmacodinámicos (es decir, puntos finales de eficacia y seguridad) con el tiempo y la exposición plasmática a sunitinib.
Electrofisiología cardíaca
Sutent puede causar un alargamiento dependiente de la dosis del intervalo QT, lo que podría aumentar el riesgo de arritmias ventriculares, incluyendo taquicardia ventricular paroxística de tipo torsade de pointes (véase la sección «Instrucciones de uso»).
Farmacocinética.
La farmacocinética de sunitinib y del malato de sunitinib se ha evaluado en sujetos sanos y en pacientes con tumores sólidos.
La concentración máxima de sunitinib en plasma (Cmax) se alcanza generalmente entre 6 y 12 horas (tiempo hasta la concentración máxima en plasma [Tmax]) tras la administración oral. La alimentación no afecta la biodisponibilidad de sunitinib. Sutent puede administrarse independientemente de la ingesta de alimentos.
La unión de sunitinib y de su metabolito activo primario a las proteínas plasmáticas humanas in vitro fue del 95 % y del 90 %, respectivamente, sin dependencia de la concentración en el rango de 100–4000 ng/ml. El volumen aparente de distribución (Vd/F) de sunitinib fue de 2230 l. En el rango de dosis de 25–100 mg, la AUC y la Cmax aumentan proporcionalmente con la dosis (de 0,5 a 2 veces más que los valores correspondientes tras la dosis diaria recomendada aprobada de 50 mg).
Sunitinib se metaboliza principalmente mediante CYP3A4 a un metabolito activo primario, que posteriormente también es metabolizado por CYP3A4. El metabolito activo primario representa entre el 23 % y el 37 % de la exposición total. La eliminación se produce principalmente por vía fecal. En un estudio de balance de masas en humanos con [14C]sunitinib, el 61 % de la dosis se eliminó por heces y la excreción renal representó el 16 % de la dosis administrada. Sunitinib y su metabolito activo primario fueron los compuestos principales detectados en plasma, orina y heces, representando el 91,5 %, 86,4 % y 73,8 % de la radiactividad en muestras combinadas, respectivamente. Se identificaron metabolitos secundarios en orina y heces, pero generalmente no en plasma. La depuración oral total (C/F) osciló entre 34 y 62 l/h, con variaciones interindividuales del 40 %.
Tras la administración oral única en voluntarios sanos, el período de semivida terminal de sunitinib y de su metabolito activo primario es de aproximadamente 40–60 horas y 80–110 horas, respectivamente. Con la administración diaria repetida de sunitinib, se observó una acumulación de 3–4 veces para sunitinib y de 7–10 veces para el metabolito principal. Las concentraciones en estado de equilibrio de sunitinib y su metabolito activo primario se alcanzan en 10–14 días. Al día 14, la concentración combinada en plasma de sunitinib y su metabolito activo osciló entre 62,9 y 101 ng/ml. No se observaron cambios significativos en la farmacocinética de sunitinib o de su metabolito activo primario con la administración diaria repetida o en ciclos repetidos según los esquemas de dosificación.
La farmacocinética fue similar en voluntarios sanos y en poblaciones de pacientes con tumores sólidos incluidos en el estudio, incluyendo pacientes con TGI (tumor gastrointestinal estromal) y CCR (carcinoma de células renales).
Farmacocinética en grupos especiales de pacientes.
El análisis farmacocinético poblacional de datos demográficos indica ausencia de influencia clínicamente relevante de la edad, peso corporal, aclaramiento de creatinina, raza, sexo o puntuación en la escala del Grupo Cooperativo Oncológico del Este (ECOG) sobre la farmacocinética de Sutent o de su metabolito activo primario.
Pacientes con insuficiencia renal.
No se predijo ni se observó diferencia clínicamente significativa en la farmacocinética de sunitinib o de su metabolito activo en pacientes con insuficiencia renal leve (CLcr 50–80 ml/min), moderada (CLcr 30–50 ml/min) o grave (CLcr < 30 ml/min), no dializados, en comparación con pacientes con función renal normal (CLcr > 80 ml/min). A pesar de que sunitinib no se elimina mediante hemodiálisis, la exposición sistémica a sunitinib fue un 47 % menor en pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal (IRET) en hemodiálisis en comparación con pacientes con función renal normal.
Insuficiencia hepática.
Sunitinib y su metabolito primario se metabolizan principalmente en el hígado. Las exposiciones sistémicas tras una dosis única de Sutent fueron similares en pacientes con insuficiencia hepática leve (clase A según la clasificación de Child-Pugh) o moderada (clase B según la clasificación de Child-Pugh) en comparación con pacientes con función hepática normal. No se ha estudiado la administración de Sutent en pacientes con alteración hepática grave (clase C según la clasificación de Child-Pugh).
Estudios clínicos.
Tumor gastrointestinal estromal (TGI).
Estudio 1.
El estudio 1 (NCT # 00075218) fue un estudio internacional, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en dos grupos, de Sutent en pacientes con TGI que habían progresado durante el tratamiento previo con mesilato de imatinib (imatinib) o que no toleraron imatinib. El objetivo fue comparar el tiempo hasta la progresión tumoral (TTP) en pacientes que recibieron Sutent más terapia de apoyo óptima frente a pacientes que recibieron placebo más terapia de apoyo óptima. Otros objetivos incluyeron la supervivencia libre de progresión (SLP), la tasa de respuesta objetiva (TRO) y la supervivencia global (SG). Los pacientes fueron aleatorizados (2:1) para recibir bien 50 mg de Sutent, bien placebo, por vía oral una vez al día según el esquema 4/2 hasta la progresión de la enfermedad o la retirada del estudio por otra causa.
Sutent mostró una ventaja estadísticamente significativa frente a placebo en el TTP, que fue el punto final primario. Los resultados de eficacia se presentan en la tabla 1.
Tabla 1. Resultados de eficacia en TGI del estudio 1 (fase de tratamiento doble ciego)
| Parámetro de eficacia |
SUTENT (N = 207) |
Placebo (N = 105) |
Valor p |
HR |
| Tiempo hasta la progresión tumorala [valor mediano, semanas (95 % IC)] |
27,3 |
6,4 |
< 0,0001* |
0,33 |
| Supervivencia libre de progresiónb [valor mediano, semanas (95 % IC)] |
24,1 |
6,0 |
< 0,0001 |
0,33 |
| Frecuencia objetiva de respuesta (RR) [% (95 % IC)] |
6,8 |
0 |
0,006c |
*La comparación se considera estadísticamente significativa si el valor de p < 0,00417 (criterio de interrupción temprana de O'Brien-Fleming).
Abreviaturas: IC – intervalo de confianza; GIST – tumor estromal gastrointestinal; HR – hazard ratio (razón de riesgos); N – número de pacientes; RP – respuesta parcial.
aTiempo desde la aleatorización hasta la progresión; las muertes antes de la progresión documentada fueron censuradas en la última evaluación radiológica.
bTiempo desde la aleatorización hasta la progresión o muerte por cualquier causa.
cCriterio chi-cuadrado de Pearson.
Estudio 2.
El estudio 2 fue un ensayo abierto, multicéntrico, de grupo único con escalonamiento de dosis, realizado en pacientes con GIST tras progresión durante o intolerancia al imatinib. Tras la identificación del régimen recomendado (50 mg una vez al día según el esquema de tratamiento 4/2), 55 pacientes en este estudio recibieron sunitinib a una dosis de 50 mg según el esquema de tratamiento 4/2. Se observaron respuestas parciales (RP) en 5 de los 55 pacientes (frecuencia de RP del 9,1 %; IC del 95 %: 3,0 %, 20,0 %).
Carcinoma de células renales (CCR).
CCR sin tratamiento previo.
El estudio 3 (NCT # 00083889) fue un ensayo aleatorizado internacional y multicéntrico que comparó la monoterapia con sunitinib frente a interferón-α (IFN-α) en pacientes con CCR sin tratamiento previo. El objetivo fue comparar la supervivencia libre de progresión (SLP) en pacientes tratados con sunitinib frente a aquellos tratados con IFN-α. Otros objetivos incluyeron la supervivencia global (SG), la tasa de respuesta objetiva (ORR) y la seguridad. Un total de 750 pacientes fueron aleatorizados (1:1) para recibir bien 50 mg de sunitinib una vez al día según el esquema 4/2, bien IFN-α subcutáneo a una dosis de 9 millones de unidades internacionales (UI) tres veces por semana. Los pacientes recibieron tratamiento hasta la progresión de la enfermedad o la salida del estudio.
Se observó una ventaja estadísticamente significativa de sunitinib frente a IFN-α en el punto final de SLP (véase la tabla 2). En los factores de estratificación predefinidos, como la lactato deshidrogenasa (LDH) (> 1,5 VCN frente a ≤ 1,5 VCN), el estado funcional ECOG (0 o 1) y la nefrectomía previa (sí o no), la razón de riesgos mostró ventaja para sunitinib frente a IFN-α. La SG fue mayor en el grupo tratado con sunitinib (véase la tabla 2).
Tabla 2. Resultados de eficacia en CCR sin tratamiento previo (análisis intermedio), obtenidos en el estudio 3
| Parámetro de eficacia |
SUTENT |
IFN-α |
valor p ‑valor (prueba logarítmica) |
HR |
| Supervivencia libre de progresióna [mediana, semanas (95 % IC)] |
47,3 |
22,0 |
< 0,000001b |
0,415 |
| Frecuencia objetiva de respuestaa |
27,5 (23,0; 32,3) |
5,3 (3,3; 8,1) |
< 0,001c |
NS |
Abreviaturas: IC – intervalo de confianza; HR – hazard ratio (relación de riesgos); N – número de pacientes; IFN-α – interferón-alfa; NS – no aplicable; CCR – carcinoma de células renales.
a Evaluado por un laboratorio radiológico ciego; las imágenes de 90 pacientes no fueron analizadas en el momento del análisis.
b La comparación se considera estadísticamente significativa si el valor de p < 0,0042 (criterio de detención anticipada de O'Brien–Fleming).
c Criterio de chi-cuadrado de Pearson.
CCR refractario a citocinas.
El uso del medicamento Sutent como monoterapia en CCR refractario a citocinas fue evaluado en dos estudios multicéntricos de grupo único. Todos los pacientes incluidos en estos estudios habían tenido una terapia previa con citocinas que resultó infructuosa. En el estudio 4 (NCT # 00077974), la falta de eficacia de la terapia previa con citocinas se basó en evidencia radiológica de progresión de la enfermedad según los criterios RECIST (Criterios para la Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos) o los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS), ocurrida dentro de los 9 meses posteriores al final de un ciclo de terapia con citocinas (IFN-α, interleucina-2, IFN-α más interleucina-2); los pacientes que recibieron solo IFN-α debieron haber recibido tratamiento durante al menos 28 días. En el estudio 5 (NCT # 00054886), la falta de eficacia de la terapia previa con citocinas se definió como progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable relacionada con el tratamiento. El punto final primario en ambos estudios fue la tasa de respuesta objetiva (TRO). También se evaluó la duración de la respuesta (DR).
Un total de 106 pacientes fueron incluidos en el estudio 4 y 63 pacientes en el estudio 5. Los pacientes recibieron 50 mg de Sutent según el esquema 4/2 (4 semanas de tratamiento seguidas de 2 semanas de descanso).
Los datos de TRO y DR de los estudios 4 y 5 se presentan en la Tabla 3. En el estudio 4 se observaron 36 respuestas objetivas, evaluadas por el laboratorio radiológico central, con una TRO del 34,0 % (IC del 95 %: 25,0 %; 43,8 %). En el estudio 5 se observaron 23 respuestas objetivas, evaluadas por los investigadores, con una TRO del 36,5 % (IC del 95 %: 24,7 %; 49,6 %). La mayoría (> 90 %) de las respuestas objetivas se observaron dentro de los primeros 4 ciclos; la última respuesta registrada ocurrió durante el ciclo 10. Los datos de DR en el estudio 4 son preliminares, ya que solo 9 de los 36 pacientes (25 %) que respondieron al tratamiento presentaron progresión de la enfermedad o fallecieron durante el periodo de recopilación de datos.
Tabla 3. Resultados de eficacia en CCR refractario a citocinas obtenidos en los estudios 4 y 5
| Parámetro de eficacia |
Estudio 4 (N = 106) |
Estudio 5 (N = 63) |
| Frecuencia objetiva de respuesta |
34,0a |
36,5b |
| Duración de la respuesta |
ND* |
54b |
* Datos no fiables para determinar el límite superior del intervalo de confianza.
Abreviaturas: IC – intervalo de confianza; N – número de pacientes; ND – no alcanzado; CCR – carcinoma de células renales.
a Evaluado por un laboratorio radiológico central de forma ciega.
b Evaluado por los investigadores.
Terapia adyuvante del CCR
El régimen de terapia adyuvante con el medicamento Sutent fue estudiado en el ensayo S-TRAC (NCT # 00375674), un estudio internacional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en pacientes con riesgo alto de recidiva de CCR tras nefrectomía. Los pacientes debían tener histología de células claras de tipo células claras y riesgo alto de recidiva, definido como tumores ≥ T3 y/o N+. Un total de 615 pacientes fueron aleatorizados en una proporción 1:1 para recibir bien 50 mg del medicamento Sutent una vez al día según el esquema 4/2, bien placebo. Los pacientes recibieron tratamiento durante 9 ciclos (aproximadamente 1 año) o hasta la recidiva de la enfermedad, toxicidad inaceptable o retirada del consentimiento para participar en el estudio.
El criterio principal de evaluación de eficacia fue la supervivencia libre de enfermedad (SLE) en pacientes que recibieron Sutent en comparación con placebo, según evaluación central independiente realizada de forma ciega (ECIC). La supervivencia global fue un punto final secundario. Se observó una mejora estadísticamente significativa en la SLE en los pacientes que recibieron Sutent en comparación con placebo (tabla 4). Los análisis preespecificados de subgrupos se presentan en la tabla 5. En el momento del análisis de la SLE, los datos globales de supervivencia aún no eran maduros, con una tasa de mortalidad en los pacientes de 141 de 615 (23 %).
Tabla 4. Resultados de supervivencia libre de enfermedad evaluados mediante ECIC en la terapia adyuvante del CCR (población de pacientes tratados) en el estudio S-TRAC
| Indicador |
SUTENT N = 309 |
Placebo N = 306 |
Valor de pa |
HRa (IC del 95 %) |
| Valor mediano de SLE [años (IC del 95 %)] |
6,8 (5,8, ND) |
5,6 (3,8, 6,6) |
0,03 |
0,76 (0,59, 0,98) |
| Casos de SLE |
113 (36,6 %) |
144 (47,1 %) |
||
| Frecuencia de SLE a los 5 años |
59,3 % |
51,3 % |
||
Valor p basado en la prueba logarítmica, estratificada por grupo pronóstico del sistema integrado de estadificación de la Universidad de California en Los Ángeles (UISS); HR se basa en el modelo de riesgos proporcionales de Cox, estratificado por grupo pronóstico de la UISS.
Abreviaturas: BICR – evaluación central independiente enmascarada; IC – intervalo de confianza; SDF – supervivencia libre de enfermedad; HR – riesgo relativo; N – número de pacientes; RCC – carcinoma de células renales.
Tabla 5. Supervivencia libre de enfermedad según características de la enfermedad en la línea base
| Número de casos/total n/N |
Mediana de SLD [años (IC del 95 %)] |
HR |
|||
| SUTENT |
Placebo |
SUTENT |
Placebo |
||
| T3 Intermedia b |
35/115 |
46/112 |
ND (5,2, ND) |
6,4 (4,7, ND) |
0,82 (0,53; 1,28) |
| T3 Alta c |
63/165 |
79/166 |
6,8 (5,0, ND) |
5,3 (2,9, ND) |
0,77 (0,55; 1,07) |
| T4/Forma nodular d |
15/29 |
19/28 |
3,5 (1,2, ND) |
1,7 (0,4; 3,0) |
0,62 (0,31; 1,23) |
| Abreviaturas: IC – intervalo de confianza; SLD – supervivencia libre de enfermedad; HR – hazard ratio; N – número de pacientes; n – número de casos; ND – no alcanzado. a HR basado en el modelo de riesgos proporcionales de Cox. b T3 Intermedia: T3, N0 o NX, M0, cualquier puntuación del grado de malignidad según Fuhrman, estado funcional ECOG 0 o T3, N0 o NX, M0, puntuación del grado de malignidad según Fuhrman 1, estado funcional ECOG > 1. c T3 Alta: T3, N0 o NX, M0, puntuación del grado de malignidad según Fuhrman > 2, estado funcional ECOG > 1. d T4/Forma nodular: T4, N0 o NX, M0, cualquier puntuación del grado de malignidad según Fuhrman, cualquier estado funcional ECOG o cualquier T, N1-2, M0, cualquier puntuación del grado de malignidad según Fuhrman, cualquier estado funcional ECOG. |
|||||
Neuroendocrinos tumorales del páncreas.
El estudio 6 (NCT # 00428597) fue un ensayo internacional multicéntrico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, de monoterapia con Sutent en pacientes con TNP (tumor neuroendocrino del páncreas) no resecable. Los pacientes debían tener progresión de la enfermedad confirmada documentalmente según los criterios RECIST en los últimos 12 meses; fueron aleatorizados (1:1) para recibir bien 37,5 mg de Sutent (N = 86), bien placebo (N = 85), una vez al día sin período planificado de interrupción del tratamiento. El objetivo principal fue comparar la PFS (supervivencia libre de progresión) en pacientes que recibieron Sutent frente a la PFS en pacientes que recibieron placebo. Otros objetivos incluyeron la ORR (tasa de respuesta objetiva), la DOR (duración de la respuesta) y la seguridad. En el estudio se permitió el uso de análogos de la somatostatina.
Según lo recomendado por el Comité Independiente de Monitorización de Datos, el estudio fue interrumpido prematuramente antes del análisis intermedio previamente definido. Esto podría haber llevado a una sobreestimación de la magnitud del efecto en la PFS. Se observó una mejora clínicamente significativa con Sutent frente a placebo en la PFS, tanto evaluada por el investigador como mediante evaluación independiente. Se observó una razón de riesgos favorable para Sutent en todos los subgrupos de características basales. Los datos de supervivencia global no eran maduros en el momento del análisis. Hubo 9 muertes en el grupo de Sutent y 21 muertes en el grupo de placebo. Se observó una diferencia estadísticamente significativa en la ORR, lo que indicó ventaja de Sutent en comparación con placebo. Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 6.
Tabla 6. Resultados de eficacia del estudio 6 en TNP
| Parámetro de eficacia |
SUTENT |
Placebo |
valor p |
HR |
| Supervivencia libre de progresión [valor mediano, meses (IC del 95 %)] |
10,2 |
5,4 |
0,000146a |
0,427 |
| Frecuencia objetiva de respuesta |
9,3 (3,2; 15,4) |
0 |
0,0066b |
NS |
Abreviaturas: IC – intervalo de confianza; HR – razón de riesgos; N – número de pacientes; NA – no aplicable; NEN – neoplasias neuroendocrinas pancreáticas.
aPrueba logarítmica no estratificada bilateral.
bPrueba exacta de Fisher.
Características clínicas.
Indicaciones.
Neoplasia estromal gastrointestinal (GIST).
Sutent está indicado para el tratamiento de la neoplasia estromal gastrointestinal tras la progresión de la enfermedad o en caso de intolerancia al mesilato de imatinib.
Carcinoma de células renales (CCR) progresivo.
Sutent está indicado para el tratamiento del carcinoma de células renales progresivo.
Terapia adyuvante del carcinoma de células renales (CCR).
Sutent está indicado como terapia adyuvante en pacientes adultos con alto riesgo de recidiva de CCR tras nefrectomía.
Neoplasias neuroendocrinas progresivas del páncreas (NNP).
Sutent está indicado para el tratamiento de neoplasias neuroendocrinas progresivas, bien diferenciadas, del páncreas en pacientes con enfermedad no resecable, localmente avanzada o metastásica.
Contraindicaciones.
Hipersensibilidad al malato de sunitinib o a cualquiera de los componentes del medicamento.
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.
Inhibidores potentes de CYP3A4.
Los inhibidores potentes de CYP3A4, como el ketoconazol, pueden aumentar la concentración plasmática de sunitinib. Se recomienda elegir un medicamento concomitante alternativo que carezca de potencial inhibitorio o que tenga un potencial mínimo. La administración concomitante de Sutent con el inhibidor potente de CYP3A4 ketoconazol provocó un aumento del 49 % y del 51 % en los valores combinados (sunitinib + metabolito activo primario) de Cmáx y AUC0-∞, respectivamente, tras una dosis única de Sutent en voluntarios sanos. La administración concomitante de Sutent con inhibidores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, eritromicina, claritromicina, ritonavir) puede aumentar la concentración de sunitinib. El zumo de pomelo también puede aumentar la concentración plasmática de sunitinib. Debe considerarse la reducción de la dosis de Sutent cuando sea necesario administrarlo junto con inhibidores potentes de CYP3A4 (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).
Inductores potentes de CYP3A4.
Los inductores de CYP3A4, como la rifampicina, pueden disminuir la concentración plasmática de sunitinib. Se recomienda elegir un medicamento concomitante alternativo que carezca de potencial inductor o que tenga un potencial mínimo. La administración concomitante de Sutent con el inductor potente de CYP3A4 rifampicina provocó una reducción del 23 % y del 46 % en los valores combinados (sunitinib + metabolito activo primario) de Cmáx y AUC0-∞, respectivamente, tras una dosis única de Sutent en voluntarios sanos. La administración concomitante de Sutent con inductores de CYP3A4 (por ejemplo, dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital, preparados de hierba de San Juan) puede reducir la concentración de sunitinib. Debe considerarse el aumento de la dosis de Sutent cuando sea necesario administrarlo junto con inductores de CYP3A4 (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).
Estudios in vitro de inhibición e inducción de CYP.
Los estudios in vitro mostraron que el sunitinib no induce ni inhibe las principales enzimas CYP. Los estudios in vitro en microsomas hepáticos y hepatocitos sobre la actividad de las isoformas CYP CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 y CYP4A9/11 mostraron que el sunitinib y su metabolito activo primario no presentan interacciones medicamentosas clínicamente relevantes con fármacos que puedan ser metabolizados por estas enzimas.
Medicamentos que prolongan el intervalo QT.
Sutent puede prolongar el intervalo QT. En pacientes que requieran tratamiento con medicamentos que prolonguen el intervalo QT, debe monitorizarse más frecuentemente el intervalo QT mediante ECG.
Características de uso.
Hepatotoxicidad.
Sutent puede provocar hepatotoxicidad grave que puede conducir a insuficiencia hepática o resultado letal. En estudios clínicos, en la cohorte general de seguridad, se observó insuficiencia hepática en < 1 % de los pacientes. La insuficiencia hepática incluye ictericia, aumento de los niveles de transaminasas y/o hiperbilirrubinemia combinada con encefalopatía, coagulopatía y/o insuficiencia renal.
Se deben controlar los parámetros de función hepática (alanina aminotransferasa [ALT], aspartato aminotransferasa [AST] y bilirrubina) al inicio del tratamiento, durante cada ciclo de tratamiento y según indicaciones clínicas. Se debe interrumpir el uso del medicamento Sutent ante hepatotoxicidad de grado 3 hasta la normalización a grado ≤ 1 o al nivel basal, y luego reanudar el tratamiento con Sutent a una dosis reducida.
Se debe interrumpir definitivamente el uso del medicamento Sutent en pacientes con hepatotoxicidad de grado 4, en aquellos con hepatotoxicidad de grado 3 que no se normaliza, en pacientes con alteraciones graves en los análisis de función hepática y en aquellos que presenten otros signos y síntomas de insuficiencia hepática. No se ha establecido la seguridad del uso del medicamento en pacientes con niveles de ALT o AST que superen más de 2,5 veces el límite superior normal (LSN), o con niveles que superen el LSN más de 5 veces en presencia de metástasis hepáticas.
Pancreatitis.
En pacientes con tumores sólidos diversos que recibieron sunitinib, se observó un aumento de la actividad de lipasa y amilasa en suero. El aumento de la actividad de lipasa fue transitorio y generalmente no se asoció con síntomas de pancreatitis en personas con tumores sólidos diversos (ver sección «Reacciones adversas»).
Se han notificado eventos graves relacionados con el páncreas, algunos de los cuales han sido letales. En caso de presentar síntomas de pancreatitis, se debe suspender el sunitinib y comenzar el tratamiento de soporte adecuado.
Alteraciones gastrointestinales.
La diarrea, náuseas/vómitos, dolor abdominal, dispepsia y estomatitis/dolor bucal fueron reacciones adversas gastrointestinales más frecuentemente notificadas; también se han notificado casos de esofagitis (ver sección «Reacciones adversas»).
El tratamiento de soporte para reacciones adversas gastrointestinales que requieran tratamiento puede incluir medicamentos con propiedades antieméticas, antidiarreicas o antiácidas.
En pacientes con neoplasias malignas abdominales que recibieron sunitinib, se han notificado complicaciones gastrointestinales graves, a veces letales, incluyendo perforación del tracto gastrointestinal.
Enfermedades cardiovasculares.
Se han notificado casos de enfermedades cardiovasculares, incluyendo insuficiencia cardíaca, cardiomiopatía, isquemia miocárdica e infarto de miocardio, algunos de los cuales fueron letales.
En la cohorte general de estudios de seguridad, se observó insuficiencia cardíaca en el 3 % de los pacientes; en el 71 % de los pacientes con insuficiencia cardíaca se notificó recuperación. La insuficiencia cardíaca letal se observó en < 1 % de los pacientes.
En un estudio de terapia adyuvante para carcinoma de células renales (CCR), se observó una disminución del grado 2 en la fracción de eyección (FE) en 11 pacientes (FE del ventrículo izquierdo [FEVI] entre 40-50 %, disminución del 10-19 % respecto al nivel basal). En ninguno de estos pacientes se observó disminución de FE de grado 3-4. En tres de estos once pacientes, la FE no volvió a ≥ 50 % o al nivel basal en el momento de la última medición. En ningún paciente que recibió Sutent se diagnosticó insuficiencia cardíaca congestiva (ICC).
Los pacientes con enfermedades cardíacas durante los 12 meses previos al tratamiento con Sutent, como infarto de miocardio (incluyendo angina inestable/grave), derivación de arterias coronarias/periféricas, ICC sintomática, accidente cerebrovascular agudo o episodio isquémico transitorio, o tromboembolismo pulmonar, fueron excluidos de los estudios clínicos con Sutent. También se excluyeron de algunos estudios a pacientes que previamente habían recibido antraciclinas o radioterapia torácica. No se sabe si los pacientes con estas comorbilidades pueden tener un riesgo aumentado de disfunción del ventrículo izquierdo.
Se debe considerar la posibilidad de monitorear la FEVI al inicio del tratamiento y periódicamente según indicaciones clínicas. Se debe observar cuidadosamente la presencia de signos y síntomas clínicos de ICC. Se debe interrumpir el uso del medicamento Sutent en pacientes con manifestaciones clínicas de ICC. Se debe interrumpir y/o reducir la dosis en pacientes sin signos clínicos de ICC cuya FE disminuya más de un 20 %, pero menos de un 50 % respecto al nivel basal o por debajo del límite inferior normal, si no se dispone del valor basal de FE.
Prolongación del intervalo QT y taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes.
Sutent puede provocar prolongación del intervalo QT dependiente de la dosis, lo que puede aumentar el riesgo de arritmias ventriculares, incluyendo taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes. La taquicardia ventricular tipo torsade de pointes se observó en < 0,1 % de los pacientes.
Se debe controlar a los pacientes con riesgo aumentado de prolongación del intervalo QT, incluyendo aquellos con antecedentes de prolongación del intervalo QT, pacientes que toman medicamentos antiarrítmicos, o pacientes con insuficiencia cardíaca previa, bradicardia o alteraciones del equilibrio electrolítico. Se debe considerar la posibilidad de realizar controles periódicos del electrocardiograma y de electrolitos (por ejemplo, magnesio, potasio) durante el tratamiento con Sutent. Se debe controlar más frecuentemente el intervalo QT cuando Sutent se administre junto con inhibidores potentes de CYP3A4 o con medicamentos que tienen un efecto conocido de prolongación del intervalo QT. Se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis de Sutent (ver secciones «Posología y forma de administración», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Hipertensión arterial.
En la cohorte general de estudios de seguridad, se observó hipertensión arterial en el 29 % de los pacientes. En el 7 % se observó hipertensión de grado 3 y en el 0,2 % hipertensión de grado 4.
Se debe controlar la presión arterial al inicio del tratamiento y posteriormente según indicaciones clínicas. Si es necesario, se debe iniciar y/o ajustar la terapia antihipertensiva. En caso de hipertensión de grado 3, se recomienda suspender temporalmente el uso de Sutent hasta que la hipertensión disminuya a grado ≤ 1 o al nivel basal, y luego reanudar el tratamiento con Sutent a una dosis reducida. Se debe interrumpir el tratamiento con Sutent en pacientes con hipertensión arterial de grado 4.
Alteraciones hematológicas.
Se han notificado disminuciones del recuento absoluto de neutrófilos y plaquetas asociadas con el uso de sunitinib (ver sección «Reacciones adversas»). Estos eventos no fueron acumulativos, generalmente fueron reversibles y, por lo general, no llevaron a la interrupción del tratamiento. Ninguno de estos eventos fue letal en estudios de fase 3, pero se han notificado eventos hematológicos letales raros durante la vigilancia poscomercialización, incluyendo hemorragias relacionadas con trombocitopenia e infecciones asociadas a neutropenia.
Se observó que la anemia ocurrió tanto en las primeras como en las últimas etapas del tratamiento con sunitinib.
Al inicio de cada ciclo de tratamiento, se debe realizar un hemograma completo a los pacientes que reciben sunitinib (ver sección «Reacciones adversas»).
Eventos de tromboembolismo venoso.
Se han notificado casos de tromboembolismo venoso relacionados con el tratamiento en pacientes que recibieron sunitinib, incluyendo trombosis venosa profunda y embolia pulmonar (ver sección «Reacciones adversas»). Durante la vigilancia poscomercialización, se observaron casos de embolia pulmonar con resultado letal.
Eventos tromboembólicos arteriales.
Se han notificado casos de eventos tromboembólicos arteriales (ATE), a veces con resultado letal, en pacientes que recibieron sunitinib. Los eventos más frecuentes fueron accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio e infarto cerebral. Los factores de riesgo asociados con ATE, además del cáncer subyacente y edad ≥ 65 años, incluyeron hipertensión arterial, diabetes mellitus y antecedentes de enfermedad tromboembólica.
Hipersensibilidad / angioedema.
Si se produce angioedema como resultado de hipersensibilidad, se debe interrumpir el tratamiento con sunitinib y proporcionar al paciente atención médica estándar (ver sección «Reacciones adversas»).
Crisis convulsivas.
En estudios clínicos con sunitinib y durante el período poscomercialización, se han notificado casos de crisis convulsivas. Los pacientes con crisis convulsivas y síntomas de encefalopatía posterior reversible (EPR), como hipertensión arterial, cefalea, disminución de la actividad, alteración de la función cognitiva, pérdida de visión, incluyendo ceguera cortical, requieren evaluación y tratamiento médico, incluyendo control de la hipertensión. Se recomienda la suspensión temporal del tratamiento con sunitinib; tras controlar la crisis, el tratamiento con sunitinib puede reiniciarse según criterio médico (ver sección «Reacciones adversas»).
Manifestaciones hemorrágicas y perforación de órganos internos.
Las manifestaciones hemorrágicas, algunas de ellas letales, incluyeron hemorragias gastrointestinales, respiratorias, tumorales, del tracto urinario y hemorragias cerebrales. En la cohorte general de estudios de seguridad, se observaron manifestaciones hemorrágicas en el 30 % de los pacientes, incluyendo eventos de grado 3 o 4 en el 4,2 % de los pacientes. La reacción adversa hemorrágica más frecuente fue epistaxis, y las hemorragias gastrointestinales fueron la manifestación más común de grados 3-5.
En pacientes que recibieron Sutent, se observaron hemorragias relacionadas con el tumor. Estos eventos pueden ocurrir de forma repentina y, en caso de tumores pulmonares, pueden manifestarse como hemoptisis grave y potencialmente mortal o hemorragia pulmonar. En ensayos clínicos se observaron hemorragias pulmonares, algunas de ellas letales; se presentaron en pacientes que recibieron Sutent para CCR metastásico, GIST y cáncer de pulmón metastásico. Sutent no está autorizado para su uso en pacientes con cáncer de pulmón.
En pacientes con tumores malignos intraabdominales que recibieron Sutent, se han registrado complicaciones gastrointestinales graves, a veces letales, incluyendo perforación gastrointestinal.
Se debe incluir una serie de análisis clínicos de sangre y exámenes físicos en la evaluación clínica de casos de hemorragia. Se debe interrumpir el uso del medicamento Sutent en caso de hemorragia de grado 3 o 4 hasta su disminución a grado ≤ 1 o al nivel basal, y luego reanudar el tratamiento con Sutent a una dosis reducida.
Se debe interrumpir definitivamente el tratamiento con Sutent en pacientes si no se observa mejoría en hemorragias de grado 3 o 4.
Síndrome de lisis tumoral (SLT).
Se han observado casos de SLT, a veces letales, en ensayos clínicos y durante el uso poscomercialización, principalmente en pacientes con CCR o GIST. En general, el riesgo de SLT existe en pacientes con alta carga tumoral antes del inicio del tratamiento. Se debe controlar a estos pacientes por SLT y proporcionar tratamiento adecuado.
Aneurismas y disección arterial.
El uso de inhibidores de la vía del factor de crecimiento endotelial vascular en pacientes con o sin hipertensión puede favorecer la formación de aneurismas y/o disección arterial. Antes de iniciar el tratamiento con sunitinib, se debe considerar cuidadosamente este riesgo en pacientes con factores de riesgo como hipertensión o antecedentes de aneurisma.
Microangiopatía trombótica.
Se ha observado microangiopatía trombótica (MAT), incluyendo púrpura trombocitopénica trombótica y síndrome urémico hemolítico, a veces con insuficiencia renal o resultado letal, en estudios clínicos y durante el período poscomercialización con Sutent como monoterapia y en combinación con bevacizumab. Sutent no está aprobado para su uso en combinación con bevacizumab. Se debe interrumpir el uso de Sutent en pacientes que desarrollen MAT. Se ha observado desaparición de los efectos de MAT tras la interrupción del tratamiento con Sutent.
Proteinuria.
Se ha observado proteinuria y síndrome nefrótico. Algunos de estos casos condujeron a insuficiencia renal y resultados letales. Se debe observar a los pacientes por desarrollo o empeoramiento de proteinuria. Se debe realizar un análisis inicial y periódico de orina durante el tratamiento, con medición del nivel de proteína en orina de 24 horas según indicaciones clínicas. Se debe interrumpir el uso del medicamento Sutent y reducir la dosis si se alcanza un nivel de proteína en orina de 24 horas de 3 g o más. Se debe interrumpir definitivamente el uso del medicamento Sutent en pacientes con síndrome nefrótico o episodios recurrentes de niveles de proteína en orina de 24 horas de 3 g o más, a pesar de la reducción de dosis. No se ha evaluado la seguridad de continuar el tratamiento con Sutent en pacientes con proteinuria moderada o grave.
Toxicidad cutánea.
Se han notificado reacciones cutáneas adversas graves, incluyendo eritema multiforme (EM), síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y necrólisis epidérmica tóxica (NET), algunas de ellas letales. Se debe interrumpir definitivamente el uso del medicamento Sutent ante estas reacciones cutáneas adversas graves.
Se ha notificado fascitis necrotizante, incluyendo casos letales, en pacientes que recibieron Sutent, incluyendo áreas perineales y formación de fístulas. Se debe interrumpir el uso del medicamento Sutent en pacientes que desarrollen fascitis necrotizante.
Síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR).
Se han notificado casos de SEPR en < 1 % de los pacientes, algunos de ellos letales. Los pacientes pueden presentar hipertensión, cefalea, disminución de la actividad, alteración del pensamiento y pérdida de visión, incluyendo ceguera cortical. Para confirmar el diagnóstico se requiere resonancia magnética. Se debe interrumpir el uso del medicamento Sutent en pacientes que desarrollen SEPR.
Disfunción tiroidea.
Se han notificado casos de hipertiroidismo, a veces seguido de hipotiroidismo, en ensayos clínicos y tras la comercialización de Sutent.
Se debe controlar la función tiroidea al inicio del tratamiento, periódicamente durante el tratamiento y según indicaciones clínicas. Se debe observar cuidadosamente a todos los pacientes por síntomas de disfunción tiroidea, incluyendo hipotiroidismo, hipertiroidismo y tiroiditis, durante el tratamiento con Sutent. Si es necesario, se debe iniciar y/o ajustar el tratamiento por disfunción tiroidea.
Hipoglucemia.
Sutent puede provocar hipoglucemia sintomática que puede llevar a pérdida de conciencia o requerir hospitalización. En la población combinada para evaluación de seguridad, la hipoglucemia ocurrió en el 2 % de los pacientes que recibieron Sutent. La hipoglucemia ocurrió en estudios clínicos en el 2 % de los pacientes que recibieron Sutent para el tratamiento de CCR avanzado (estudio 3) y GIST (estudio 1) (N=577), y aproximadamente en el 10 % de los pacientes que recibieron Sutent para el tratamiento de NNPZ (estudio 6) (N=83). No todos los pacientes que recibieron Sutent para NNPZ y experimentaron hipoglucemia tenían alteraciones previas del equilibrio glucídico. La disminución del nivel de glucosa en sangre puede ser más grave en pacientes con diabetes mellitus.
Se debe verificar el nivel de glucosa en sangre al inicio del tratamiento, regularmente durante el tratamiento, según indicaciones clínicas y tras la interrupción del uso de Sutent. En pacientes con diabetes mellitus, se debe evaluar la necesidad de ajustar la terapia antidiabética para minimizar el riesgo de hipoglucemia.
Necrosis ósea de la mandíbula (NOM).
La NOM se ha observado en pacientes que recibieron Sutent. La influencia simultánea de otros factores de riesgo, como el uso de bifosfonatos o enfermedades dentales/procedimientos dentales invasivos, puede aumentar el riesgo de NOM. Se debe realizar un examen bucal antes del inicio del tratamiento con Sutent y periódicamente durante la terapia. Se deben dar recomendaciones a los pacientes sobre la higiene bucal adecuada. Se debe suspender, si es posible, el tratamiento con Sutent al menos 3 semanas antes de una intervención dental programada o procedimientos dentales invasivos. Se debe interrumpir el tratamiento con Sutent si se desarrolla NOM hasta su completa cicatrización. No se ha establecido la seguridad de reanudar el uso de Sutent tras la cicatrización de la NOM.
Alteración de la cicatrización de heridas.
En pacientes que recibieron tratamiento con Sutent, se observó alteración de la cicatrización de heridas (ver sección «Reacciones adversas»). Antes de una intervención quirúrgica programada, se debe suspender el tratamiento con Sutent al menos 3 semanas antes. No se debe usar el medicamento al menos durante 2 semanas después de una cirugía mayor y hasta la adecuada cicatrización de la herida. No se ha establecido la seguridad de reanudar el tratamiento con Sutent tras resolver complicaciones en la cicatrización de heridas.
Toxicidad embriofetal.
Debido a los resultados de estudios en animales y al mecanismo de acción, Sutent puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. La administración de sunitinib a ratas y conejas preñadas durante el período de organogénesis provocó teratogenicidad, aproximadamente 5,5 y 0,3 veces mayor, respectivamente, que la exposición sistémica combinada [área bajo la curva combinada (AUC) de sunitinib y su metabolito activo] en pacientes que recibieron la dosis diaria recomendada (DDR) de 50 mg.
Se debe advertir a las mujeres embarazadas sobre el riesgo potencial para el feto. Se debe recomendar a las mujeres en edad fértil el uso de métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con Sutent y durante 4 semanas después de la última dosis (ver sección «Uso durante el embarazo y la lactancia»).
Encefalopatía hiperamoniémica.
Se ha observado encefalopatía hiperamoniémica con el uso de sunitinib (ver sección «Reacciones adversas»). En pacientes que desarrollen letargo de origen indeterminado o alteración del estado mental, se debe medir el nivel de amoníaco y comenzar el tratamiento de soporte adecuado.
Uso en niños.
No se ha establecido la seguridad ni la eficacia del uso del medicamento Sutent en niños.
Uso en pacientes de edad avanzada.
De los 7527 pacientes con GIST, CCR (progresivo y terapia adyuvante) o NNPZ que recibieron Sutent, el 32 % tenía 65 años o más y el 7 % tenía 75 años o más. En pacientes de 65 años o más, la frecuencia de reacciones adversas de grado 3 o 4 fue mayor (67 %) que en pacientes más jóvenes (60 %).
En el estudio de GIST, 73 pacientes (30 %) que recibieron Sutent tenían 65 años o más. En el estudio de CCR, 152 pacientes (41 %) que recibieron Sutent tenían 65 años o más. En general, no se observaron diferencias en seguridad o eficacia entre estos pacientes y los más jóvenes.
En el estudio de NNPZ, 22 pacientes (27 %) que recibieron Sutent tenían 65 años o más. Los estudios clínicos con Sutent no incluyeron un número suficiente de pacientes con NNPZ para determinar si los pacientes de 65 años o más tienen una respuesta diferente al tratamiento que los pacientes más jóvenes.
Insuficiencia hepática.
No se requiere ajuste de dosis al administrar Sutent a pacientes con disfunción hepática leve o moderada (clase A o B según clasificación Child-Pugh) (ver sección «Farmacocinética»). No se ha estudiado el uso de Sutent en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C según clasificación Child-Pugh).
Insuficiencia renal.
No se requiere ajuste de dosis al administrar Sutent a pacientes sin diálisis con disfunción renal leve (CLcr 50-80 ml/min), moderada (CLcr 30-<50 ml/min) o grave (CLcr <30 ml/min) (ver sección «Farmacocinética»). No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal terminal en hemodiálisis (ver sección «Farmacocinética»).
Se han notificado casos de alteración de la función renal, insuficiencia renal y/o insuficiencia renal aguda, en algunos casos con resultado letal (ver sección «Reacciones adversas»).
Los factores de riesgo asociados con alteración de la función renal/insuficiencia en pacientes que recibieron sunitinib, además del cáncer subyacente de carcinoma de células renales, incluyeron edad avanzada, diabetes mellitus, disfunción renal basal, insuficiencia cardíaca, hipertensión, sepsis, deshidratación/hipovolemia y rabdomiólisis.
No se ha evaluado sistemáticamente la seguridad de continuar el tratamiento con sunitinib en pacientes con proteinuria moderada o grave.
Se han notificado casos de proteinuria y casos raros de síndrome nefrótico. Se recomienda un análisis inicial de orina y monitoreo de los pacientes por desarrollo o empeoramiento de proteinuria. Se debe interrumpir el uso de sunitinib en pacientes con síndrome nefrótico.
Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por cápsula, es decir, prácticamente libre de sodio.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Embarazo.
Resumen de información sobre riesgos.
Debido a los resultados de estudios de función reproductiva en animales y al mecanismo de acción, Sutent puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas (ver sección «Farmacodinámica»). No existen datos en mujeres embarazadas que informen sobre el riesgo asociado con el medicamento. En estudios de desarrollo y toxicidad reproductiva en animales, la administración oral de sunitinib a ratas y conejas preñadas durante la organogénesis provocó efectos teratogénicos (anomalías embrionarias, craneofaciales y esqueléticas), aproximadamente 5,5 y 0,3 veces mayores, respectivamente, que la exposición sistémica combinada [AUC combinada (AUC) de sunitinib más su metabolito activo] en pacientes que recibieron la dosis diaria recomendada de 50 mg. Se debe advertir a las mujeres en edad fértil sobre el riesgo potencial para el feto.
El riesgo basal esperado de malformaciones congénitas mayores y aborto espontáneo para estos grupos es desconocido. Todos los embarazos tienen un riesgo basal de malformaciones congénitas, aborto espontáneo u otros resultados adversos. En la población general de EE. UU., el riesgo basal esperado de malformaciones congénitas mayores y aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2-4 % y del 15-20 %, respectivamente.
Lactancia.
No hay información sobre la presencia de sunitinib y sus metabolitos en la leche materna humana. Sunitinib y sus metabolitos se excretan en la leche de ratas en concentraciones hasta 12 veces mayores que en plasma. Debido al riesgo potencial de reacciones adversas graves en lactantes, se recomienda a las mujeres que amamantan no amamantar durante el tratamiento con Sutent y al menos durante 4 semanas después de la última dosis.
Hombres y mujeres en edad fértil.
Sutent puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas (ver sección «Embarazo»).
Pruebas durante el embarazo.
Antes de iniciar el tratamiento con Sutent, se debe verificar el embarazo en mujeres en edad fértil.
Anticoncepción.
Mujeres. Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que usen un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con Sutent y al menos durante 4 semanas después de la última dosis.
Hombres. Debido a los resultados de estudios de función reproductiva en animales, se debe aconsejar a los pacientes de sexo masculino y sus parejas en edad fértil que usen un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con Sutent y durante 7 semanas después de la última dosis.
Infertilidad.
Debido a los resultados de estudios de función reproductiva en animales, Sutent puede afectar negativamente la fertilidad en hombres y mujeres.
Capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria.
Sutent tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Se debe advertir a los pacientes sobre la posibilidad de mareo durante el tratamiento con sunitinib.
Vía de administración y dosis.
Dosis recomendada en GIST y RCC progresiva.
La dosis recomendada del medicamento Sutent en GIST y RCC progresiva es de 50 mg por vía oral una vez al día según el esquema de 4 semanas de tratamiento seguidas de un descanso de 2 semanas (esquema 4/2), hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de toxicidad inaceptable. Sutent puede administrarse con independencia de la ingestión de alimentos.
Dosis recomendada en terapia adyuvante de RCC.
La dosis recomendada del medicamento Sutent en terapia adyuvante de RCC es de 50 mg por vía oral una vez al día según el esquema de 4 semanas de tratamiento seguidas de un descanso de 2 semanas (esquema 4/2), durante nueve ciclos de 6 semanas cada uno. Sutent puede administrarse con independencia de la ingestión de alimentos.
Dosis recomendada en NTE.
La dosis recomendada del medicamento Sutent en NTE es de 37,5 mg por vía oral una vez al día hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de toxicidad inaceptable. Sutent puede administrarse con independencia de la ingestión de alimentos.
Modificación de la dosis ante la aparición de reacciones adversas
La reducción recomendada de la dosis del medicamento Sutent ante la aparición de reacciones adversas se muestra en la tabla 7. En la tabla 8 se detallan las modificaciones recomendadas de la dosificación de Sutent ante la aparición de reacciones adversas.
| Tabla 7. Reducción de la dosis recomendada del medicamento Sutent en caso de aparición de reacciones adversas |
||||
| Indicación |
CHG |
CCR |
AINE |
|
| CCR progresiva |
Terapia adyuvante de CCR |
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| Primera reducción de la dosis |
37,5 mg una vez al día |
37,5 mg una vez al día |
37,5 mg una vez al día |
25 mg una vez al día |
| Segunda reducción de la dosis |
25 mg una vez al día |
25 mg una vez al día |
NR |
NR |
| Tabla 8. Modificaciones posológicas recomendadas del medicamento Sutent en caso de reacciones adversas |
|||
| Reacción adversa |
Gravedad |
Modificaciones posológicas del medicamento Sutent |
|
| Hepatotoxicidad (ver sección «Propiedades farmacológicas») |
Grado 3 |
|
|
| Grado 4 |
|
||
| Enfermedades cardiovasculares (ver sección «Propiedades farmacológicas») |
Cardiomiopatía asintomática (fracción de eyección del ventrículo izquierdo disminuida más de un 20 %, pero menos de un 50 % respecto al valor basal, o por debajo del límite inferior normal si no se dispone de datos basales) |
|
|
| Insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) con manifestaciones clínicas |
|
||
| Hipertensión arterial (ver sección «Propiedades farmacológicas») |
Grado 3 |
|
|
| Grado 4 |
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| Episodios de hemorragia (ver sección «Propiedades farmacológicas») |
Grado 3 o 4 |
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|
| Microangiopatía trombótica (ver sección «Propiedades farmacológicas») |
Cualquier grado |
|
|
| Proteinuria o síndrome nefrótico (ver sección «Propiedades farmacológicas») |
Proteinuria de 3 gramos de proteína en orina de 24 horas sin síndrome nefrótico |
|
|
| Síndrome nefrótico o recurrencia de proteinuria ≥ 3 gramos de proteína en orina de 24 horas, a pesar de la reducción de la dosis |
|
||
| Toxicidad cutánea. Eritema multiforme (EM), síndrome de Stevens-Johnson (SJS), necrólisis epidérmica tóxica (TEN), fascitis necrotizante (ver sección «Propiedades farmacológicas») |
Cualquier grado |
|
|
| Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (ver sección «Propiedades farmacológicas») |
Cualquier grado |
|
|
| Osteonecrosis de la mandíbula (ver sección «Propiedades farmacológicas») |
Cualquier grado |
|
|
| Alteración en la cicatrización de heridas (ver sección «Propiedades farmacológicas») |
Cualquier grado |
|
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Modificación de la dosis en caso de interacción con medicamentos
Inhibidores potentes de CYP3A4
Seleccione un medicamento concomitante alternativo sin potencial o con potencial mínimo de inhibición enzimática. Si no es posible evitar la administración concomitante de Sutent con un inhibidor potente de CYP3A4, debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis de Sutent a la dosis mínima (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»): 37,5 mg por vía oral una vez al día según el esquema de 4 semanas de tratamiento seguidas de 2 semanas de descanso (esquema 4/2) en GIST y RCC, o 25 mg por vía oral una vez al día en NET.
Inductores potentes de CYP3A4
Seleccione un medicamento concomitante alternativo sin potencial o con potencial mínimo de inducción enzimática. Si no es posible evitar la administración concomitante de Sutent con un inductor potente de CYP3A4, debe considerarse la posibilidad de aumentar la dosis de Sutent hasta la dosis máxima: 87,5 mg por vía oral una vez al día según el esquema de 4 semanas de tratamiento seguidas de 2 semanas de descanso (esquema 4/2) en GIST y RCC, o 62,5 mg una vez al día en NET. Si se aumenta la dosis, debe vigilarse cuidadosamente la aparición de signos de reacciones adversas (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Modificación de la dosis en pacientes con enfermedad renal terminal sometidos a hemodiálisis
En pacientes con ERT sometidos a hemodiálisis, no se requiere ajuste de la dosis inicial. Sin embargo, debido a la exposición reducida al fármaco en pacientes con ERT en comparación con pacientes con función renal normal, las dosis subsiguientes pueden aumentarse progresivamente hasta un máximo de 2 veces, según los datos de seguridad y tolerabilidad (véase la sección «Farmacodinámica»).
Pediátricos.
La seguridad y eficacia de Sutent en niños no han sido establecidas.
Sobredosis.
El tratamiento de la sobredosis con Sutent debe consistir en medidas generales de soporte. No existe un antídoto específico para la sobredosis con Sutent. Si existen indicaciones clínicas, la eliminación del fármaco no absorbido debe lograrse mediante provocación del vómito o lavado gástrico. Se han notificado casos de sobredosis accidental; estos casos estuvieron asociados con reacciones adversas acordes con el perfil conocido de seguridad de Sutent o sin reacciones adversas. En estudios preclínicos, se observó mortalidad ya con la administración de 5 dosis diarias de 500 mg/kg (3000 mg/m²) en ratas. A esta dosis, los signos de toxicidad incluyeron alteración de la coordinación muscular, temblores de cabeza, hipoactividad, secreción ocular, piloerección y trastornos gastrointestinales. Se observaron mortalidad y signos de toxicidad similares con dosis menores cuando se administraron durante períodos más prolongados.
Reacciones adversas
Las reacciones adversas más importantes y graves (incluidas las que causaron la muerte) asociadas con el uso de sunitinib son insuficiencia renal, insuficiencia cardíaca, embolia pulmonar, perforación del tracto gastrointestinal y hemorragias (por ejemplo, hemorragia gastrointestinal, hemoptisis, hemorragia desde la neoplasia, hemorragia urinaria o hemorragia cerebral). Entre las reacciones adversas más comunes de cualquier grado (observadas en estudios clínicos con pacientes con carcinoma de células renales, tumores estromales gastrointestinales y tumores neuroendocrinos progresivos del páncreas) se incluyen pérdida de apetito, alteraciones del gusto, hipertensión arterial, fatiga, trastornos gastrointestinales (es decir, diarrea, náuseas, estomatitis, dispepsia y vómitos), decoloración de la piel y síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar. Durante el tratamiento prolongado, la intensidad de estos síntomas puede disminuir. Durante el tratamiento puede desarrollarse hipotiroidismo. También son comunes los trastornos del sistema sanguíneo (por ejemplo, neutropenia, trombocitopenia y anemia).
Entre los eventos con desenlace fatal considerados posiblemente relacionados con sunitinib se incluyen insuficiencia multiorgánica, coagulación intravascular diseminada, hemorragia peritoneal, insuficiencia suprarrenal, neumotórax, shock y muerte súbita.
A continuación se presenta una lista de reacciones adversas notificadas en pacientes con tumores estromales gastrointestinales, carcinoma de células renales metastásico y tumores neuroendocrinos progresivos del páncreas. La información sobre estas reacciones adversas se obtuvo de datos combinados de 7115 pacientes. Las reacciones adversas se presentan por órganos y sistemas afectados, frecuencia y gravedad (según los criterios NCI-CTCAE). La lista también incluye reacciones adversas observadas en estudios clínicos durante el período poscomercialización. Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad. La frecuencia se define como muy frecuente (≥1/10), frecuente (≥1/100 a <1/10), poco frecuente (≥1/1000 a <1/100), rara (≥1/10 000 a <1/1 000), muy rara (<1/10 000) y desconocida (no puede determinarse con la información disponible).
Reacciones adversas notificadas en estudios clínicos
Infecciones e infestaciones
Frecuentes: infecciones viralesa, infecciones respiratoriasb*, absceso*, infecciones fúngicasd, infecciones del tracto urinario, infecciones de la piele (y flemona), sepsisf*
Poco frecuentes: fascitis necrotizante*, infecciones bacterianasg
Trastornos del sistema sanguíneo y linfático
Muy frecuentes: neutropenia, trombocitopenia, anemia, leucopenia
Frecuentes: linfopenia
Poco frecuentes: pancitopenia
Raras: tromboangiopatía microangiopáticah*
Trastornos del sistema inmunitario
Poco frecuentes: hipersensibilidad
Raras: angioedema
Trastornos del sistema endocrino
Muy frecuentes: hipotiroidismo
Poco frecuentes: hipertiroidismo
Raras: tiroiditis
Trastornos del metabolismo y nutrición
Muy frecuentes: pérdida de apetitoi
Frecuentes: deshidratación, hipoglucemia
Raras: síndrome de lisis tumoral*
Trastornos psiquiátricos
Muy frecuentes: insomnio
Frecuentes: depresión
Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuentes: mareo, cefalea, alteración del gustoj
Frecuentes: neuropatía periférica, parestesia, hipoestesia, hiperestesia
Poco frecuentes: hemorragia intracraneal*, accidente cerebrovascular*, ataque isquémico transitorio
Raras: síndrome de encefalopatía posterior reversible*
Desconocidas: encefalopatía por hiperamonemia
Trastornos de la vista
Frecuentes: edema periorbitario, edema de párpados, lagrimeo excesivo
Trastornos cardíacos
Frecuentes: isquemia miocárdicak*, disminución de la fracción de eyecciónl
Poco frecuentes: insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardiom*, insuficiencia cardíaca*, cardiomiopatía*, derrame pericárdico, prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma
Raras: insuficiencia del ventrículo izquierdo*, taquicardia ventricular tipo torsade de pointes
Trastornos vasculares
Muy frecuentes: hipertensión arterial
Frecuentes: trombosis venosa profunda, sofocos, hiperemia
Poco frecuentes: hemorragia desde la neoplasia*
Desconocidas: aneurismas y disección arterial*
Trastornos del tórax y del mediastino
Muy frecuentes: disnea, epistaxis, tos
Frecuentes: embolia pulmonar*, derrame pleural*, hemoptisis, disnea con esfuerzo, dolor en boca y gargantan (así como en garganta y laringe), congestión nasal, sequedad de mucosa nasal
Poco frecuentes: hemorragia pulmonar*, insuficiencia respiratoria*
Trastornos gastrointestinales
Muy frecuentes: estomatitiso, dolor abdominalp, vómitos, diarrea, dispepsia, náuseas, estreñimiento
Frecuentes: enfermedad por reflujo gastroesofágico, disfagia, hemorragia gastrointestinal*, esofagitis*, distensión abdominal, molestias abdominales, hemorragia rectal, sangrado de encías, úlceras bucales, proctalgia, hemorroides, glossodinia, dolor bucal, sequedad bucal, meteorismo, molestias bucales, eructos
Poco frecuentes: perforación gastrointestinal (y del intestino)q*, pancreatitis, fístula anal, colitisr
Trastornos hepáticos y biliares
Poco frecuentes: insuficiencia hepática*, colecistitiss*, alteración de la función hepática
Raras: hepatitis
Trastornos de la piel y tejidos subcutáneos
Muy frecuentes: cambio de color de la pielt, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, erupción cutáneau, cambio de color del cabello, sequedad de la piel
Frecuentes: descamación de la piel, reacciones cutáneasv, eccema, ampollas, eritema, alopecia, acné, prurito, hiperpigmentación de la piel, lesiones cutáneas, hiperqueratosis, dermatitis, alteraciones de las uñasw
Raras: eritema multiforme*, síndrome de Stevens-Johnson*, pioderma gangrenoso, necrólisis epidérmica tóxica*
Trastornos del sistema musculoesquelético y de tejidos conectivos
Muy frecuentes: dolor en extremidades, artralgia, dolor de espalda
Frecuentes: dolor músculo-esquelético, espasmos musculares, mialgia, debilidad muscular
Poco frecuentes: osteonecrosis de la mandíbula, fístula*
Raras: rabdomiólisis*, miopatía
Trastornos renales y urinarios
Frecuentes: insuficiencia renal*, insuficiencia renal aguda*, hematúria, proteinuria
Poco frecuentes: hemorragia del tracto urinario
Raras: síndrome nefrótico
Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración
Muy frecuentes: inflamación de mucosas, fatiga aumentadax (y debilidad general), edemay (edema facial, edema y edema periférico), fiebre
Frecuentes: dolor torácico, dolor, síndrome gripal, escalofríos
Poco frecuentes: alteración de la cicatrización
Exámenes de laboratorio
Frecuentes: pérdida de peso, disminución del recuento de leucocitos, aumento de lipasa, disminución del recuento de plaquetas, disminución del nivel de hemoglobina, aumento de amilasaz, aumento de aspartato aminotransferasa, aumento de alanina aminotransferasa, aumento de creatinina en sangre, aumento de presión arterial, aumento de ácido úrico en sangre
Poco frecuentes: aumento de creatina fosfocinasa en sangre, aumento de hormona estimulante de la tiroides (TSH) en sangre
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* Incluye casos fatales.
Términos combinados:
a Faringitis nasofaríngea y herpes oral.
b Bronquitis, infecciones de las vías respiratorias inferiores, neumonía e infecciones respiratorias.
c Absceso, absceso en extremidades, absceso anal, absceso gingival, absceso hepático, absceso pancreático, absceso perineal, absceso perirrectal, absceso rectal, absceso subcutáneo y absceso dental.
d Candidiasis esofágica y candidiasis oral.
e Celulitis e infecciones de la piel.
f Sepsis y shock séptico.
g Absceso abdominal, sepsis abdominal, diverticulitis y osteomielitis.
h Tromboangiopatía microangiopática, púrpura trombocitopénica trombótica y síndrome hemolítico-urémico.
i Pérdida de apetito y anorexia.
j Alteraciones del gusto, pérdida del gusto y trastornos del gusto.
k Síndrome coronario agudo, angina de pecho, angina inestable, oclusión de arteria coronaria e isquemia miocárdica.
l Disminución/desviación de la fracción de eyección respecto a la normalidad.
m Infarto de miocardio agudo, infarto de miocardio e infarto de miocardio asintomático.
n Dolor en boca y garganta, dolor en garganta y laringe.
o Estomatitis y estomatitis aftosa.
p Dolor abdominal, dolor en partes inferior y superior del abdomen.
q Perforación gastrointestinal e intestinal.
r Colitis y colitis isquémica.
s Colecistitis y colecistitis acalculosa.
t Ictericia de la piel, cambio de color de la piel y alteración de pigmentación.
u Dermatitis tipo psoriasis, erupción exfoliativa, erupción, erupción eritematosa, erupción folicular, erupción generalizada, erupción macular, erupción maculopapular, erupción papular y erupción con prurito.
v Reacciones cutáneas y enfermedades de la piel.
w Alteraciones de las uñas y cambio de color de las uñas.
x Fatiga y astenia.
y Edema facial, edema y edema periférico.
z Aumento de niveles de amilasa.
Descripción de reacciones adversas individuales
Infecciones e infestaciones. Se han notificado casos de infecciones graves (con y sin neutropenia), incluidos casos fatales. Se han notificado casos de fascitis necrotizante, incluida la fascitis necrotizante abdominal, que en algunos casos condujeron a desenlace fatal (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).
Trastornos del sistema sanguíneo y linfático. Se notificó disminución del recuento absoluto de neutrófilos de grados 3 y 4 en el 10 % y 1,7 % de los pacientes, respectivamente, en el estudio de fase 3 de GIST; en el 16 % y 1,6 % de los pacientes en el estudio de fase 3 de CCR, y en el 13 % y 2,4 % de los pacientes en el estudio de fase 3 de TNEP (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).
Se notificaron trombocitopenias de grados 3 y 4 en el 3,7 % y 0,4 % de los pacientes, respectivamente, en el estudio de fase 3 de GIST; en el 8,2 % y 1,1 % de los pacientes en el estudio de fase 3 de mCCR, y en el 3,7 % y 1,2 % de los pacientes en el estudio de fase 3 de TNEP.
Se notificaron hemorragias en el 18 % de los pacientes que recibieron sunitinib en el estudio de fase 3 de GIST, en comparación con el 17 % de los pacientes que recibieron placebo. En el 39 % de los pacientes que recibieron sunitinib para el tratamiento de CCR previamente no tratado, se observaron hemorragias en comparación con el 11 % de los pacientes que recibieron interferón-α (IFN-α). En 17 (4,5 %) pacientes que recibieron sunitinib, en comparación con 5 (1,7 %) pacientes que recibieron IFN-α, se observaron hemorragias de grado 3 o superior. En el 26 % de los pacientes que recibieron sunitinib para el tratamiento de CCR refractario a citoquinas, se observaron hemorragias. Se notificaron hemorragias (excepto epistaxis) en el 21,7 % de los pacientes que recibieron sunitinib en el estudio de fase 3 de TNEP, en comparación con el 9,85 % de los pacientes que recibieron placebo (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).
En estudios clínicos, aproximadamente en el 2 % de los pacientes con GIST se observaron hemorragias desde la neoplasia.
Trastornos del sistema inmunitario. Se han notificado reacciones de hipersensibilidad, incluido angioedema (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).
Trastornos del sistema endocrino. Se notificó hipotiroidismo como reacción adversa en 7 pacientes (4 %) que recibieron sunitinib en 2 estudios de CCR refractario a citoquinas; en 61 pacientes (16 %) que recibieron sunitinib y en 3 pacientes (<1 %) en el grupo de IFN-α en el estudio de CCR previamente no tratado.
Además, se registró aumento de los niveles de hormona estimulante de la tiroides (TSH) en 4 pacientes con CCR refractario a citoquinas (2 %). En general, el 7 % de los pacientes con CCR presentaron datos clínicos o de laboratorio de hipotiroidismo desarrollado durante el tratamiento. El hipotiroidismo adquirido se observó en el 6,2 % de los pacientes con GIST que recibieron sunitinib, en comparación con el 1 % en el grupo placebo. En el estudio de fase 3 de TNEP, el hipotiroidismo se registró en 6 pacientes (7,2 %) que recibieron sunitinib y en 1 paciente (1,2 %) que recibió placebo.
En dos estudios con pacientes con cáncer de mama se realizó un monitoreo prospectivo de la función tiroidea; Sutent no está aprobado para el tratamiento del cáncer de mama. En un estudio, el hipotiroidismo se registró en 15 pacientes (13,6 %) que recibieron sunitinib y en 3 (2,9 %) pacientes que recibieron tratamiento estándar. El aumento de los niveles de TSH en sangre se registró en 1 (0,9 %) paciente que recibió sunitinib y no se observó en pacientes que recibieron tratamiento estándar. No se notificó hipertiroidismo en pacientes que recibieron sunitinib y en 1 (1,0 %) paciente que recibió tratamiento estándar. En otro estudio, el hipotiroidismo se observó en 31 (13 %) pacientes que recibieron sunitinib y en 2 (0,8 %) pacientes que recibieron capecitabina. El aumento de TSH en sangre se registró en 12 (5 %) pacientes que recibieron sunitinib y no se observó en pacientes que recibieron capecitabina.
El hipertiroidismo se observó en 4 (1,7 %) pacientes que recibieron sunitinib y no se observó en pacientes que recibieron capecitabina. La disminución de los niveles de TSH en sangre se observó en 3 (1,3 %) pacientes que recibieron sunitinib y no se observó en pacientes del grupo capecitabina. El aumento de T4 se observó en 2 (0,8 %) pacientes que recibieron sunitinib y en 1 (0,4 %) paciente del grupo capecitabina. El aumento de T3 se observó en 1 (0,8 %) paciente que recibió sunitinib y no se observó en pacientes del grupo capecitabina. Todas las reacciones tiroideas fueron de grado 1-2 de gravedad (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).
Trastornos del metabolismo y nutrición. En pacientes con TNEP se observó una mayor frecuencia de hipoglucemia en comparación con pacientes con CCR metastásico y GIST. Sin embargo, la mayoría de estas reacciones adversas observadas durante los estudios clínicos se consideraron no relacionadas con el tratamiento en estudio.
Trastornos del sistema nervioso. En estudios clínicos con sunitinib y durante el período poscomercialización, se recibieron pocas notificaciones (<1 %), algunas con desenlace fatal, de pacientes con convulsiones y hallazgos radiológicos de síndrome de encefalopatía leucoencefálica posterior reversible. Las convulsiones se observaron en pacientes con o sin hallazgos radiológicos de metástasis cerebrales (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).
Trastornos cardíacos. En estudios clínicos se notificó disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) en ≥20 % y por debajo del límite inferior normal en aproximadamente el 2 % de los pacientes con GIST que recibieron sunitinib, en el 4 % de los pacientes con CCR refractario a citoquinas y en el 2 % de los pacientes con GIST que recibieron placebo. Estas alteraciones de la FEVI no son progresivas y a menudo mejoran durante el tratamiento continuo. En el estudio de CCR previamente no tratado, el 27 % de los pacientes que recibieron sunitinib y el 15 % de los que recibieron IFN-α presentaron disminución de la FEVI por debajo del límite inferior normal. En dos pacientes (<1 %) que recibieron sunitinib se diagnosticó IC.
En pacientes con GIST se notificó insuficiencia cardíaca, insuficiencia cardíaca congestiva o insuficiencia del ventrículo izquierdo: en el 1,2 % en el grupo de sunitinib y en el 1 % en el grupo placebo. En el estudio principal de fase 3 de GIST (N = 312), los trastornos cardíacos fatales relacionados con el fármaco se observaron en el 1 % de los pacientes en cada grupo de estudio (sunitinib y placebo). En el estudio de fase 2 con pacientes con CCR refractario a citoquinas, el 0,9 % de los pacientes presentaron infarto de miocardio fatal relacionado con el fármaco, y en el estudio de fase 3 con pacientes con CCR previamente no tratado, el 0,6 % del grupo IFN-α y el 0 % del grupo sunitinib tuvieron trastornos cardíacos fatales. En el estudio de fase 3 de TNEP, 1 (1 %) paciente que recibió sunitinib tuvo insuficiencia cardíaca fatal relacionada con el fármaco.
Trastornos vasculares
Hipertensión
En estudios clínicos se notificó hipertensión con muy alta frecuencia. La dosis de sunitinib se redujo o su administración se suspendió temporalmente en aproximadamente el 2,7 % de los pacientes con hipertensión. En ninguno de estos pacientes se interrumpió definitivamente el tratamiento con sunitinib. La hipertensión grave (>200 mmHg sistólica o 110 mmHg diastólica) se observó en el 4,7 % de los pacientes con tumores sólidos. La hipertensión se observó en aproximadamente el 33,9 % de los pacientes que recibieron sunitinib para el tratamiento de CCR previamente no tratado, en comparación con el 3,6 % de los pacientes que recibieron IFN-α. La hipertensión grave se observó en el 12 % de los pacientes previamente no tratados y en <1 % de los pacientes que recibieron IFN-α. La hipertensión se registró en el 26,5 % de los pacientes que recibieron sunitinib en el estudio de fase 3 de TNEP, en comparación con el 4,9 % de los pacientes que recibieron placebo. Se notificó hipertensión grave en el 10 % de los pacientes con TNEP que recibieron sunitinib y en el 3 % de los pacientes del grupo placebo.
Tromboembolismo venoso
En estudios clínicos con GIST y CCR se notificaron reacciones de tromboembolismo venoso relacionadas con el fármaco en aproximadamente el 1,0 % de los pacientes con tumores sólidos que recibieron sunitinib.
En el estudio de fase 3 de GIST, casos de tromboembolismo venoso se observaron en 7 pacientes (3 %) que recibieron sunitinib y en ningún paciente del grupo placebo; 5 de los 7 presentaron trombosis venosa profunda (TVP) grado 3 y 2 tuvieron grados 1 o 2. Cuatro de estos 7 pacientes con GIST interrumpieron el tratamiento tras el primer episodio de TVP.
Trece pacientes (3 %) que recibieron sunitinib en el estudio de fase 3 de CCR previamente no tratado y 4 pacientes (2 %) de 2 estudios de CCR refractario a citoquinas notificaron tromboembolismo venoso. Nueve de estos pacientes tuvieron embolia pulmonar; 1 de grados 1-2 y 8 de grado 4. Ocho de estos pacientes tuvieron TVP; 1 de grado 1, 2 de grado 2, 4 de grado 3 y 1 de grado 4. Un paciente con embolia pulmonar en el estudio de CCR refractario a citoquinas interrumpió la terapia.
En pacientes con CCR previamente no tratado que recibieron IFN-α se registraron 6 (2 %) casos de tromboembolismo venoso; 1 paciente (<1 %) tuvo TVP grado 3 y 5 pacientes (1 %) tuvieron embolia pulmonar grado 4.
Se notificó tromboembolismo venoso en 1 (1,2 %) paciente del grupo sunitinib y en 5 (6,1 %) pacientes del grupo placebo en el estudio de fase 3 de TNEP. Dos pacientes del grupo placebo tuvieron TVP: 1 de grado 2 y 1 de grado 3.
En los estudios registrados de GIST, CCR y TNEP no se notificaron casos fatales. Casos fatales se observaron durante el período poscomercialización.
Casos de embolia pulmonar se observaron en aproximadamente el 3,1 % de los pacientes con GIST y aproximadamente el 1,2 % de los pacientes con CCR que recibieron sunitinib en estudios de fase 3. En pacientes con TNEP que recibieron sunitinib en el estudio de fase 3 no se notificó embolia pulmonar. Casos raros con desenlace fatal se observaron durante el período poscomercialización.
Los pacientes con embolia pulmonar en los últimos 12 meses previos fueron excluidos de los estudios clínicos con sunitinib.
En pacientes que recibieron sunitinib en estudios registrados de fase 3, trastornos pulmonares (es decir, disnea, derrame pleural, embolia pulmonar o edema pulmonar) se registraron en aproximadamente el 17,8 % de los pacientes con GIST, el 26,7 % de los pacientes con CCR y el 12 % de los pacientes con TNEP.
Aproximadamente en el 22,2 % de los pacientes con tumores sólidos, incluidos GIST y CCR, que recibieron sunitinib en estudios clínicos, se observaron trastornos pulmonares.
Trastornos gastrointestinales. La pancreatitis se observó con poca frecuencia (<1 %) en pacientes que recibieron sunitinib para el tratamiento de GIST o CCR. En el estudio de fase 3 de TNEP no se notificó pancreatitis relacionada con el fármaco (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).
Se notificaron hemorragias gastrointestinales fatales en el 0,98 % de los pacientes que recibieron placebo en el estudio de fase 3 de GIST.
Trastornos hepáticos y biliares. Se han notificado casos de alteración de la función hepática, que pueden incluir alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas, hepatitis o insuficiencia hepática (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).
Trastornos de la piel y tejidos subcutáneos. Se han notificado casos de pioderma gangrenoso, que generalmente fueron reversibles tras la interrupción del tratamiento con sunitinib (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).
Trastornos del sistema musculoesquelético y de tejidos conectivos. Se han notificado casos de miopatía y/o rabdomiólisis, algunos de los cuales se asociaron con insuficiencia renal aguda. Los pacientes con síntomas de toxicidad muscular deben ser tratados según las prácticas médicas estándar vigentes.
Se han notificado casos de formación de fístulas (fístulas), a veces relacionadas con necrosis y regresión tumoral, que en algunos casos condujeron a la muerte.
En pacientes que recibieron tratamiento con Sutent se han descrito casos de osteonecrosis de la mandíbula, principalmente en presencia de factores de riesgo para osteonecrosis de la mandíbula (por ejemplo, uso previo de bifosfonatos intravenosos y/o antecedentes de enfermedades dentales que requirieron intervenciones odontológicas invasivas) (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).
Exámenes de laboratorio. Datos procedentes de estudios preclínicos (in vitro e in vivo) del fármaco en dosis superiores a la dosis recomendada para humanos indicaron que sunitinib puede inhibir el proceso de repolarización del potencial cardíaco (por ejemplo, prolongación del intervalo QT).
El alargamiento del intervalo QTc por encima de 500 ms se observó en el 0,5 % y cambios respecto a los valores basales superiores a 60 ms en el 1,1 % de 450 pacientes con tumores sólidos; ambos parámetros se consideraron cambios potencialmente significativos. Sunitinib, en concentraciones aproximadamente dos veces superiores a las terapéuticas, prolongó el intervalo QTcF (intervalo QT corregido por la fórmula de Fredericia).
El alargamiento del intervalo QTc se estudió en un estudio con 24 pacientes de 20 a 87 años con neoplasias malignas en estadios avanzados. Los resultados mostraron que sunitinib afectó al intervalo QTc (definido como cambio promedio corregido por placebo >10 ms con intervalo de confianza [IC] del 90 % y límite superior >15 ms) a concentraciones terapéuticas (día 3) usando el método de corrección de línea base durante 24 horas, y a concentraciones superiores a las terapéuticas (día 9), usando ambos métodos de corrección de línea base. Ningún paciente tuvo un intervalo QTc >500 ms. Aunque se observó un efecto sobre el intervalo QTcF el día 3 a las 24 horas tras la dosis (es decir, a concentraciones terapéuticas en plasma esperadas tras la dosis inicial recomendada de 50 mg) usando el método de corrección de línea base durante 24 horas, la relevancia clínica de esta observación es incierta.
Según la evaluación integral de ECG seriadas en momentos correspondientes a concentraciones terapéuticas o superiores, en ningún paciente de la población evaluada o de los pacientes aleatorizados (ITT) se observó alargamiento del intervalo QTc considerado «grave» (es decir, ≥ grado 3 según los Criterios Comunes de Terminología para Eventos Adversos [CTCAE], versión 3.0).
A concentraciones terapéuticas en plasma, la diferencia máxima promedio respecto al valor basal del intervalo QTcF (corregido por la fórmula de Fredericia) fue de 9 ms (IC del 90 %: 15,1 ms). A concentraciones aproximadamente dos veces superiores a las terapéuticas, la diferencia máxima promedio respecto al valor basal del intervalo QTcF fue de 15,4 ms (IC del 90 %: 22,4 ms). Moxifloxacino (400 mg), utilizado como control positivo, mostró una diferencia máxima promedio respecto al valor basal del intervalo QTcF de 5,6 ms. Ningún sujeto experimentó un efecto sobre el intervalo QTc superior a 2 grados (CTCAE, versión 3.0) (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).
Seguridad a largo plazo en el tratamiento del CCR
La seguridad a largo plazo de sunitinib en pacientes con CCR se analizó en 9 estudios clínicos completados, realizados en regímenes de tratamiento de primera línea, refractario a bevacizumab y refractario a citoquinas, en 5739 pacientes, de los cuales 807 (14 %) recibieron tratamiento entre 2 y 6 años. En los 807 pacientes que recibieron tratamiento prolongado con sunitinib, la mayoría de los eventos adversos relacionados con el fármaco (ERF) se desarrollaron inicialmente en los primeros 6 meses a 1 año y luego permanecieron estables o disminuyeron con el tiempo, excepto el hipotiroidismo, que progresó gradualmente con el tiempo y nuevos casos surgieron durante el período de 6 años. El tratamiento prolongado con sunitinib no estuvo asociado con nuevos tipos de ERF.
Pediatría
Se realizó un estudio de fase I con administración oral de sunitinib con escalonamiento de dosis en 35 pacientes, 30 de ellos niños (de 3 a 17 años) y 5 adultos jóvenes (de 18 a 21 años), con tumores sólidos refractarios, la mayoría con diagnóstico primario de tumor cerebral. Todos los participantes del estudio experimentaron reacciones adversas, la mayoría graves (grado de toxicidad ≥3), incluyendo cardiotoxicidad. Las reacciones adversas más comunes fueron toxicidad gastrointestinal, neutropenia, fatiga aumentada y aumento de ALT. El riesgo de reacciones adversas cardíacas fue mayor en niños previamente tratados con radioterapia en la zona cardíaca y/o antraciclinas, en comparación con aquellos que no recibieron este tratamiento. Para el grupo de pacientes sin exposición previa a antraciclinas ni radiación cardíaca, se estableció la dosis máxima tolerada.
Terapia adyuvante del CCR
La seguridad del medicamento Sutent se evaluó en S-TRAC, un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, en el que pacientes que habían sido sometidos a nefrectomía por CCR recibieron Sutent 50 mg/día según el esquema 4/2 (n = 306) o placebo (n = 304). La duración media del tratamiento fue de 12,4 meses (rango: 0,13-14,9) para Sutent y 12,4 meses (rango: 0,03-13,7) para placebo. La interrupción del fármaco por reacción adversa ocurrió en el 28 % de los pacientes que recibieron Sutent. Las reacciones adversas que llevaron a la interrupción del fármaco en >2 % de los pacientes incluyeron síndrome palmo-plantar y fatiga/astenia. La interrupción temporal del fármaco ocurrió en el 54 % y la reducción de dosis en el 46 % de los pacientes que recibieron Sutent. En la tabla 9 se resumen las reacciones adversas durante S-TRAC.
| Tabla 9. Reacciones adversas notificadas en ≥ 10 % de pacientes con carcinoma de células renales que recibieron Sutent y con mayor frecuencia que en pacientes que recibieron placebo en el estudio S-TRAC* |
||||
| Tratamiento adyuvante del CCR |
||||
| Reacción adversa |
SUTENT (N = 306) |
Placebo (N = 304) |
||
| Todos los grados % |
Grado 3–4 % |
Todos los grados % |
Grado 3–4 % |
|
| Cualquier reacción adversa |
99 |
60 |
88 |
15 |
| Trastornos del tubo digestivo Mucositis/estomatitis Diarrea Náuseas Dispepsia Dolor abdominalb Vómitos Estreñimiento |
61 57 34 27 25 19 12 |
6 4 2 1 2 2 0 |
15 22 15 7 9 7 11 |
0 <1 0 0 <1 0 0 |
| Sistémicos Debilidad/fatiga Edema localizadoc Fiebre |
57 18 12 |
8 < 1 < 1 |
34 < 1 6 |
2 0 0 |
| Dermatológicos Síndrome mano-pie Erupción cutánead Cambios en el color del cabello Despigmentación de la piel/piel amarillenta Piel seca |
50 24 22 18 14 |
16 2 0 0 0 |
10 12 2 1 6 |
< 1 0 0 0 0 |
| Cardiacos Hipertensión arteriale Edema/edema periférico |
39 10 |
8 < 1 |
14 7 |
1 0 |
| Neurológicos Cambios en el gusto f Cefalea |
38 19 |
< 1 < 1 |
6 12 |
0 0 |
| Sistema endocrino Hipotiroidismo/aumento de TSH |
24 |
< 1 |
4 |
0 |
| Hemorragia/sangrado Episodios de sangrado, todas las localizaciones g |
24 |
< 1 |
5 |
< 1 |
| Metabolismo/alimentación Anorexia/disminución del apetito |
19 |
< 1 |
5 |
0 |
| Trastornos del sistema músculo-esquelético Dolor en las extremidades Artalgia |
15 11 |
< 1 < 1 |
7 10 |
0 0 |
| * Criterios comunes de terminología para eventos adversos (CTCAE), versión 3.0. Abreviaturas: EA – eventos adversos; N – número de pacientes; CCR – carcinoma de células renales. a Incluye inflamación de la mucosa, estomatitis aftosa, úlceras de la mucosa oral, úlcera lingual, dolor orofaríngeo y dolor bucal. b Incluye dolor abdominal, dolor en la parte baja del abdomen y dolor en la parte superior del abdomen. c Incluye edema localizado, edema facial, edema de párpados, edema en la zona periocular, hinchazón facial y ocular. d Incluye dermatitis, dermatitis tipo psoriasis, erupción con descamación, erupción genital, erupción cutánea, erupción eritematosa, erupción folicular, erupción generalizada, erupción macular, erupción maculopapular, erupción patológica y erupción con picazón. e Incluye hipertensión, aumento de la presión arterial, presión arterial sistólica, presión arterial diastólica y crisis hipertensiva. f Incluye ageusia, hipogeusia y disgeusia. g Incluye epistaxis, sangrado gingival, sangrado rectal, hemoptisis, sangrado anal, sangrado del tracto gastrointestinal superior, hematuria. |
||||
| Las reacciones adversas de grado 4 en pacientes que recibieron Sutent incluyeron síndrome mano-pie (1 %), fatiga (< 1 %), dolor abdominal (< 1 %), estomatitis (< 1 %) y pirexia (< 1 %). Los cambios en los parámetros de laboratorio de grado 3–4 que ocurrieron en ≥ 2 % de los pacientes que recibieron Sutent incluyeron neutropenia (13 %), trombocitopenia (5 %), leucopenia (3 %), linfopenia (3 %), aumento de alanina aminotransferasa (2 %), aumento de aspartato aminotransferasa (2 %), hiperglucemia (2 %) e hiperaldosteronemia (2 %). |
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Experiencia tras la comercialización
Las siguientes reacciones adversas se han detectado durante la experiencia tras la comercialización del medicamento Sutent. Dado que los informes sobre estas reacciones se presentan de forma voluntaria desde una población de tamaño indefinido, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia ni establecer una relación causal con la exposición al medicamento.
Alteraciones del sistema sanguíneo y linfático: hemorragia asociada a trombocitopenia*.
Alteraciones gastrointestinales: esofagitis.
Alteraciones del sistema hepatobiliar: colecistitis, incluyendo colecistitis no calculosa.
Alteraciones del sistema inmunitario: reacciones de hipersensibilidad, incluyendo angioedema.
Infecciones e infestaciones: infección grave (con o sin neutropenia)*. Las infecciones más frecuentemente observadas durante el tratamiento con Sutent incluyen infecciones respiratorias, del tracto urinario, de la piel y sepsis/choque séptico.
Alteraciones del sistema osteomuscular y del tejido conjuntivo: formación de fístulas, a veces asociadas con necrosis y/o regresión tumoral*; miopatía y/o rabdomiólisis con o sin insuficiencia renal aguda*.
Alteraciones renales y del tracto urinario: alteración de la función renal y/o insuficiencia renal*.
Alteraciones del sistema respiratorio: tromboembolismo de la arteria pulmonar*, derrame pleural*.
Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo: piodermia gangrenosa, incluyendo casos con reacción positiva al retiro del fármaco.
Alteraciones vasculares: aneurismas arteriales (incluyendo aórticos), disección* y ruptura*; fenómenos tromboembólicos arteriales*. Los fenómenos más frecuentes incluyeron accidente cerebrovascular agudo, ataque isquémico transitorio e infarto isquémico cerebral.
Alteraciones generales y alteraciones en el lugar de administración: alteración de la cicatrización de heridas.
*Incluyendo algunos casos con desenlace fatal.
Notificación de reacciones adversas sospechadas
La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el monitoreo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y sobre la falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información de farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.
Período de validez. 3 años.
Condiciones de conservación. Conservar en un lugar inaccesible para los niños y a una temperatura no superior a 25 °C.
Envase. 7 cápsulas por blíster; 4 blísteres por caja de cartón.
Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.
Fabricante. Pfizer Italia S.r.l. / Pfizer Italia S.r.l.
Dirección del fabricante y lugar de actividad.
Localita Marino del Tronto – 63100 Ascoli Piceno (AP), Italia / Localita Marino del Tronto – 63100 Ascoli Piceno (AP), Italy.