Sunitinib-Vista: información detallada

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO SUNITINIB-VISTA (SUNITINIB-VISTA)

Composición:

Principio activo: sunitinib;

1 cápsula contiene 12,5 mg o 25 mg o 37,5 mg o 50 mg de sunitinib;

Sustancias auxiliares: celulosa microcristalina (E 460), manitol (E 421), croscarmelosa sódica, povidona (E 1201), estearato de magnesio (E 470b);

Cápsula: gelatina; para cápsulas de:

12,5 mg – óxido de hierro rojo (E 172), dióxido de titanio (E 171);

25 mg y 50 mg – óxido de hierro negro (E 172), óxido de hierro rojo (E 172), óxido de hierro amarillo (E 172), dióxido de titanio (E 171);

37,5 mg – óxido de hierro amarillo (E 172), dióxido de titanio (E 171).

Forma farmacéutica. Cápsulas duras.

Principales propiedades físico-químicas:

12,5 mg: cápsulas de gelatina tamaño 4 con tapón naranja y cuerpo naranja, con la inscripción en tinta blanca «12,5 mg» en el cuerpo, que contienen gránulos de color amarillo a naranja;

25 mg: cápsulas de gelatina tamaño 3 con tapón marrón y cuerpo naranja, con la inscripción en tinta blanca «25 mg» en el cuerpo, que contienen gránulos de color amarillo a naranja;

37,5 mg: cápsulas de gelatina tamaño 2 con tapón amarillo y cuerpo amarillo, con la inscripción en tinta negra «37,5 mg» en el cuerpo, que contienen gránulos de color amarillo a naranja;

50 mg: cápsulas de gelatina tamaño 1 con tapón marrón y cuerpo marrón, con la inscripción en tinta blanca «50 mg» en el cuerpo, que contienen gránulos de color amarillo a naranja.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos, inhibidores de la proteína quinasa. Código ATC L01X E04.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción.

Sunitinib es una molécula pequeña que inhibe múltiples tirosina quinasas receptoras (TKR), algunas de las cuales están asociadas con el crecimiento tumoral, la angiogénesis patológica y la progresión metastásica del cáncer. Sunitinib se ha evaluado por su actividad inhibitoria frente a diversas quinasas (>80 quinasas) y se ha identificado como un inhibidor de los receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFRα y PDGFRβ), los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR1, VEGFR2 y VEGFR3), el receptor del factor de células madre (KIT), la tirosina quinasa semejante a Fms-3 (FLT3), el receptor del factor estimulante de colonias tipo 1 (CSF-1R) y el receptor del factor neurotrófico derivado de la línea glial (RET). La inhibición de la actividad de estas TKR por sunitinib se ha demostrado en ensayos bioquímicos y celulares, y la inhibición funcional se ha observado en ensayos de proliferación celular. El metabolito principal muestra una eficacia similar a la de sunitinib en ensayos bioquímicos y celulares. Sunitinib inhibió la fosforilación de múltiples TKR (PDGFRβ, VEGFR2, KIT) en xenoinjertos tumorales que expresan estas TKR diana in vivo, y demostró inhibición del crecimiento tumoral, regresión tumoral y/o inhibición de metástasis en algunos modelos experimentales de cáncer. Sunitinib demostró la capacidad de inhibir el crecimiento celular en tumores que expresan TKR diana desreguladas (PDGFR, RET o KIT) in vitro, e inhibió la angiogénesis tumoral dependiente de PDGFRβ y VEGFR2 in vivo.

Farmacocinética.

La farmacocinética de sunitinib y del malato de sunitinib se evaluó en 135 voluntarios sanos y en 266 pacientes con tumores sólidos.

La concentración máxima de sunitinib en plasma (Cmax) se observa generalmente entre las 6 y 12 horas (tiempo hasta la concentración máxima en plasma [Tmax]) tras la administración oral. La alimentación no afecta la biodisponibilidad de sunitinib. Sunitinib-Vistu puede administrarse independientemente de la ingesta de alimentos.

La unión de sunitinib y de su metabolito activo primario a las proteínas del plasma sanguíneo humano in vitro fue del 95 % y del 90 %, respectivamente, sin dependencia de la concentración en el rango de 100–4000 ng/ml. El volumen aparente de distribución (Vd/F) de sunitinib fue de 2230 l. En el rango de dosis de 25–100 mg, el AUC y la Cmax aumentan proporcionalmente con la dosis. Sunitinib se metaboliza principalmente por la enzima del citocromo P450 CYP3A4, generando un metabolito activo primario, que posteriormente también es metabolizado por CYP3A4. El metabolito activo principal representa entre el 23 % y el 37 % de la exposición total. La eliminación se produce principalmente por heces. En un estudio de balance de masas en humanos con [14C]sunitinib, el 61 % de la dosis se excretó por heces y la excreción renal representó el 16 % de la dosis administrada. Sunitinib y su metabolito activo primario fueron los principales compuestos relacionados con el fármaco detectados en plasma, orina y heces, representando el 91,5 %, 86,4 % y 73,8 % de la radiactividad en muestras combinadas, respectivamente. Se detectaron metabolitos secundarios en orina y heces, pero generalmente no en plasma. La depuración oral total (C/F) osciló entre 34 y 62 l/h, con variabilidad interindividual del 40 %.

Tras la administración de una dosis oral única en voluntarios sanos, el período de semieliminación terminal de sunitinib y de su metabolito activo primario es de aproximadamente 40–60 horas y 80–110 horas, respectivamente. Con la administración diaria repetida de sunitinib, se observó una acumulación de 3 a 4 veces, mientras que el metabolito principal se acumuló entre 7 y 10 veces. Las concentraciones en estado de equilibrio de sunitinib y su metabolito activo primario se alcanzan en 10–14 días. Al día 14, la concentración combinada en plasma de sunitinib y su metabolito activo osciló entre 62,9 y 101 ng/ml. No se observaron cambios significativos en la farmacocinética de sunitinib o de su metabolito activo primario tras la administración diaria repetida o en ciclos repetidos según los esquemas de dosificación.

La farmacocinética fue similar en voluntarios sanos y en la población de pacientes con tumores sólidos incluidos en el estudio, incluyendo pacientes con tumor estromal gastrointestinal (GIST) y carcinoma de células renales (CCR). Farmacocinética en grupos especiales de pacientes.

El análisis farmacocinético poblacional de datos demográficos indica ausencia de influencia clínicamente relevante de la edad, peso corporal, aclaramiento de creatinina, raza, sexo o puntuación según la escala del Grupo Cooperativo Oncológico del Este (ECOG) sobre la farmacocinética de sunitinib o de su metabolito activo primario.

Uso en niños.

La farmacocinética de sunitinib no ha sido evaluada en niños.

Insuficiencia renal.

La exposición sistémica a sunitinib tras una dosis única fue similar en pacientes con alteraciones graves de la función renal (CLcr < 30 ml/min) y en pacientes con función renal normal (CLcr >80 ml/min). A pesar de que sunitinib no se elimina mediante hemodiálisis, la exposición sistémica a sunitinib fue un 47 % menor en pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal (IR-ET) sometidos a hemodiálisis, en comparación con pacientes con función renal normal.

Insuficiencia hepática.

Las exposiciones sistémicas tras una dosis única de sunitinib fueron similares en pacientes con insuficiencia hepática leve (Clase A según la clasificación de Child-Pugh) o moderada (Clase B según la clasificación de Child-Pugh) en comparación con pacientes con función hepática normal.

Electrofisiología cardíaca.

Sunitinib puede causar un alargamiento dependiente de la dosis del intervalo QT, lo que puede aumentar el riesgo de arritmias ventriculares, incluyendo taquicardia ventricular paroxística del tipo "torsades de pointes" (véase la sección «Precauciones de uso»).

Estudios clínicos.

Tumor estromal gastrointestinal (GIST).

Estudio 1.

El Estudio 1 (NCT #00075218) fue un ensayo internacional, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en dos grupos, con sunitinib en pacientes con GIST que habían progresado durante el tratamiento previo con mesilato de imatinib (imatinib) o que no toleraron imatinib. El objetivo fue comparar el tiempo hasta la progresión tumoral (TTP) en pacientes que recibieron sunitinib más la mejor terapia de apoyo frente a pacientes que recibieron placebo más la mejor terapia de apoyo. Otros objetivos incluyeron la supervivencia libre de progresión (SLP), la tasa objetiva de respuesta (TOR) y la supervivencia global (SG). Los pacientes fueron aleatorizados (2:1) para recibir ya sea 50 mg de sunitinib o placebo, vía oral, una vez al día según el esquema 4/2, hasta la progresión de la enfermedad o la retirada del estudio por otra causa.

Sunitinib mostró una ventaja estadísticamente significativa frente a placebo en el TTP, que corresponde al punto final primario. Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 1.

Tabla 1. Resultados de eficacia en GIST en el Estudio 1 (fase de tratamiento doble ciego)

Parámetro de eficacia	Sunitinib (N = 207)	Placebo (N = 105)	Valor p (prueba logarítmica)	HR (IC del 95 %)
Tiempo hasta la progresión tumoral^a [mediana, semanas (IC del 95 %)]	27,3 (16,0; 32,1)	6,4 (4,4; 10,0)	< 0,0001*	0,33 (0,23; 0,47)
Supervivencia libre de progresión^b [mediana, semanas (IC del 95 %)]	24,1 (11,1; 28,3)	6,0 (4,4; 9,9)	< 0,0001	0,33 (0,24; 0,47)
Tasa de respuesta objetiva (RR) [% (IC del 95 %)]	6,8 (3,7; 11,1)	0	0,006^c

* La comparación se consideró estadísticamente significativa si el valor de p < 0,00417 (criterio de interrupción anticipada del estudio de O'Brien-Fleming).

Acrónimos: IC – intervalo de confianza; TGIST – tumor gastrointestinal estromal; HR – hazard ratio (razón de riesgos); N – número de pacientes; RP – respuesta parcial.

a Tiempo desde la aleatorización hasta la progresión; las muertes ocurridas antes de la progresión documentada fueron censuradas en el momento del último examen radiológico.

b Tiempo desde la aleatorización hasta la progresión o muerte por cualquier causa.

c Criterio chi-cuadrado de Pearson.

Estudio 2.

El estudio 2 fue un ensayo abierto, multicéntrico, de grupo único con aumento de dosis, realizado en pacientes con TGIST tras progresión o con intolerancia al imatinib. Tras la identificación del régimen recomendado (50 mg una vez al día según el esquema 4/2), 55 pacientes en este estudio recibieron sunitinib a una dosis de 50 mg según el esquema de tratamiento 4/2. Se observaron respuestas parciales (RP) en 5 de los 55 pacientes (frecuencia de RP del 9,1 %; IC del 95 %: 3,0 %, 20,0 %).

Carcinoma de células renales (CCR).

CCR sin tratamiento previo.

El estudio 3 (NCT # 00083889) fue un ensayo internacional, multicéntrico y aleatorizado que comparó la monoterapia con sunitinib frente a interferón-α (IFN-α) en pacientes con CCR sin tratamiento previo. El objetivo fue comparar la SLD (supervivencia libre de progresión) en pacientes que recibieron sunitinib frente a aquellos que recibieron IFN-α. Otros objetivos incluyeron la OR (respuesta objetiva), la OS (supervivencia global) y la seguridad. Un total de 750 pacientes fueron aleatorizados (1:1) para recibir bien 50 mg de sunitinib una vez al día según el esquema 4/2, bien IFN-α subcutáneo a una dosis de 9 millones de unidades internacionales (UI) 3 veces por semana. Los pacientes recibieron tratamiento hasta la progresión de la enfermedad o la retirada del estudio. Se observó una ventaja estadísticamente significativa del sunitinib frente al IFN-α en el criterio de valoración de la SLD (ver tabla 2). En los factores de estratificación definidos previamente, como la lactato deshidrogenasa (LDH) (> 1,5 VCN frente a ≤ 1,5 VCN), el estado funcional ECOG (0 o 1) y la nefrectomía previa (sí o no), la razón de riesgos mostró ventaja del sunitinib frente al IFN-α. La OR fue mayor en el grupo de sunitinib (ver tabla 2).

Tabla 2. Resultados de eficacia en CCR sin tratamiento previo (análisis intermedio), obtenidos en el estudio 3

Parámetro de eficacia

Sunitinib (N = 375)

IFN-α (N = 375)

Valor p

(prueba log-rank)

HR (IC 95 %)

Supervivencia libre de progresióna

[valor mediano, semanas (IC 95 %)]

47,3 (42,6; 50,7)

22,0 (16,4; 24,0)

< 0,000001b

0,415 (0,320; 0,539)

Frecuencia de respuesta objetivaa
[%, (IC 95 %)]

27,5

(23,0; 32,3)

5,3

(3,3; 8,1)

< 0,001c

Abreviaturas: IC – intervalo de confianza; HR – hazard ratio; N – número de pacientes; IFN-α – interferón-alfa; NA – no aplicable; CCR – carcinoma de células renales.

a Evaluado por un laboratorio radiológico ciego; las imágenes de 90 pacientes no fueron leídas en el momento del análisis.

b La comparación se considera estadísticamente significativa si el valor de p < 0,0042 (criterio de detención anticipada de O'Brien-Fleming).

c Criterio de chi-cuadrado de Pearson.

Cáncer de células renales refractario a citoquinas.

El uso de sunitinib como monoterapia en pacientes con carcinoma de células renales (CCR) refractario a citoquinas fue evaluado en dos estudios multicéntricos de grupo único. Todos los pacientes incluidos en estos estudios habían tenido una terapia previa con citoquinas sin éxito. En el estudio 4 (NCT # 00077974), la falta de eficacia de la terapia previa con citoquinas se basó en evidencia radiológica de progresión de la enfermedad, definida según los criterios RECIST (Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos) o los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS), ocurrida dentro de los 9 meses posteriores a la finalización de un ciclo de terapia con citoquinas (IFN-α, interleucina-2, o IFN-α más interleucina-2); los pacientes que recibieron únicamente IFN-α debieron haber completado al menos 28 días de tratamiento. En el estudio 5 (NCT # 00054886), la falta de eficacia de la terapia previa con citoquinas se definió como progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable relacionada con el tratamiento. El punto final primario en ambos estudios fue la ORR (tasa de respuesta objetiva). También se evaluó la duración de la respuesta (DR). Un total de 106 pacientes fueron incluidos en el estudio 4 y 63 pacientes en el estudio 5. Los pacientes recibieron sunitinib 50 mg según el esquema 4/2.

Los datos de ORR y DR de los estudios 4 y 5 se presentan en la Tabla 3. En el estudio 4 se observaron 36 respuestas completas o parciales, evaluadas por el laboratorio radiológico central, con una ORR del 34,0 % (IC del 95 %: 25,0 %; 43,8 %). En el estudio 5 se observaron 23 respuestas, evaluadas por los investigadores, con una ORR del 36,5 % (IC del 95 %: 24,7 %; 49,6 %). La mayoría (> 90 %) de las respuestas objetivas se observaron durante los primeros 4 ciclos; la última respuesta registrada se observó en el ciclo 10. Los datos de DR en el estudio 4 son prematuros, ya que solo 9 de los 36 pacientes (25 %) que respondieron al tratamiento experimentaron progresión de la enfermedad o fallecieron durante el periodo de recopilación de datos.

Tabla 3. Resultados de eficacia en carcinoma de células renales refractario a citoquinas obtenidos en los estudios 4 y 5

Parámetro de eficacia

Estudio 4

(N = 106)

Estudio 5

(N = 63)

Frecuencia objetiva de respuesta [%, (IC del 95 %)]

34,0a (25,0; 43,8)

36,5b (24,7; 49,6)

Duración de la respuesta
[valor mediano, semanas (IC del 95 %)]

NR* (42,0; *)

54b (34,3; 70,1)

* Datos no fiables para determinar el límite superior del intervalo de confianza.

Abreviaturas: IC – intervalo de confianza; N – número de pacientes; ND – no alcanzado; CCR – carcinoma de células renales.

a Evaluado por un laboratorio radiológico central de forma ciega.

b Evaluado por los investigadores.

Terapia adyuvante de CCR.

La terapia adyuvante con sunitinib se estudió en el ensayo S-TRAC (NCT #00375674), un estudio internacional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en pacientes con alto riesgo de recidiva de CCR tras nefrectomía. Los pacientes debían presentar histología de carcinoma de células claras y alto riesgo de recidiva, definido como tumores ≥ T3 y/o N+. Un total de 615 pacientes fueron aleatorizados en una proporción 1:1 para recibir bien sunitinib 50 mg una vez al día según el esquema 4/2, bien placebo. Los pacientes recibieron tratamiento durante 9 ciclos (aproximadamente 1 año) o hasta la recidiva de la enfermedad, toxicidad inaceptable o retirada del consentimiento para participar en el estudio.

El criterio principal de valoración de eficacia fue la supervivencia libre de enfermedad (SLE) en pacientes que recibieron sunitinib en comparación con placebo, según evaluación central independiente enmascarada (ECIE). La supervivencia global fue un punto final secundario. Se observó una mejora estadísticamente significativa en la SLE en los pacientes que recibieron sunitinib en comparación con placebo (tabla 4). Los análisis preespecificados de subgrupos se presentan en la tabla 5. En el momento del análisis de la SLE, los datos globales de supervivencia no eran maduros, con una tasa de mortalidad de 141 de 615 pacientes (23 %).

Tabla 4. Resultados de supervivencia libre de enfermedad evaluados por ECIE en la terapia adyuvante de CCR (población de tratamiento asignado) en el estudio S-TRAC

Indicador	Sunitinib N = 309	Placebo N = 306	Valor de p^a	HR^a (IC del 95 %)
Mediana de SLD [años (IC del 95 %)]	6,8 (5,8, ND)	5,6 (3,8, 6,6)	0,03	0,76 (0,59, 0,98)
Casos de SLD	113 (36,6 %)	144 (47,1 %)
Frecuencia de SLD a los 5 años	59,3 %	51,3 %

un valor de p basado en la prueba de log-rango estratificada por grupo pronóstico del sistema integrado de estadificación de la Universidad de California en Los Ángeles (UISS); HR se basa en el modelo de riesgos proporcionales de Cox estratificado por grupo pronóstico UISS.

Abreviaturas: BICR – evaluación central independiente enmascarada; IC – intervalo de confianza; SVL – supervivencia libre de enfermedad; HR – hazard ratio (razón de riesgos); N – número de pacientes; CCR – carcinoma de células renales.

Tabla 5. Supervivencia libre de enfermedad según características de la enfermedad en el momento basal

	Número de casos/total n/N		Valor mediano de SAD [años (95 % IC)]		HRa (95 % IC)
	sunitinib	placebo	sunitinib	placebo
T3 Moderadob	35/115	46/112	ND (5,2, ND)	6,4 (4,7, ND)	0,82 (0,53; 1,28)
T3 Altoc	63/165	79/166	6,8 (5,0, ND)	5,3 (2,9, ND)	0,77 (0,55; 1,07)
T4/Forma nodulard	15/29	19/28	3,5 (1,2, ND)	1,7 (0,4; 3,0)	0,62 (0,31; 1,23)

Abreviaturas: IC – intervalo de confianza; SLE – supervivencia libre de enfermedad; HR – hazard ratio; N – número de pacientes; n – número de eventos; ND – no alcanzado.

a HR basado en el modelo de riesgos proporcionales de Cox.

b T3 Intermedio: T3, N0 o NX, M0, cualquier grado de clasificación de Fuhrman, estado funcional ECOG 0 o T3, N0 o NX, M0, clasificación de Fuhrman 1, estado funcional ECOG > 1.

c T3 Alto: T3, N0 o NX, M0, clasificación de Fuhrman > 2, estado funcional ECOG > 1.

d T4/Forma nodal: T4, N0 o NX, M0, cualquier grado de clasificación de Fuhrman, cualquier estado funcional ECOG o cualquier T, N1-2, M0, cualquier grado de clasificación de Fuhrman, cualquier estado funcional ECOG.

Neoplasias neuroendocrinas del páncreas.

El estudio 6 (NCT # 00428597) fue un ensayo internacional multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de monoterapia con sunitinib en pacientes con NNP (neoplasia neuroendocrina del páncreas) no resecable. Los pacientes debían tener progresión de la enfermedad confirmada por criterios RECIST en los últimos 12 meses; fueron aleatorizados (1:1) para recibir bien sunitinib a 37,5 mg (N = 86), bien placebo (N = 85), una vez al día sin período programado de interrupción del tratamiento. El objetivo principal fue comparar la SLE en pacientes que recibieron sunitinib frente a los que recibieron placebo. Otros objetivos incluyeron la SG, la RME y la seguridad. En el estudio se permitió el uso de análogos de somatostatina.

Según lo recomendado por el Comité de Monitorización Independiente de Datos, el estudio se interrumpió prematuramente antes del análisis intermedio previamente establecido. Esto podría haber llevado a una sobreestimación de la magnitud del efecto en la SLE. Se observó una mejora clínicamente significativa con sunitinib frente a placebo en la SLE, tanto por evaluación del investigador como por evaluación independiente. Se observó un HR favorable a favor de sunitinib en todos los subgrupos de características basales. Los datos de SG no eran maduros en el momento del análisis. Hubo 9 muertes en el grupo de sunitinib y 21 en el grupo de placebo. Se observó una diferencia estadísticamente significativa en la RME, lo que indicó una ventaja de sunitinib frente a placebo. Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 6.

Tabla 6. Resultados de eficacia del estudio 6 en NNP

Parámetro de eficacia

Sunitinib (N = 86)

Placebo (N = 85)

Valor p

HR (IC del 95 %)

Supervivencia libre de progresión

[valor mediano, meses (IC del 95 %)]

10,2 (7,4; 16,9)

5,4 (3,4; 6,0)

0,000146a

0,427 (0,271; 0,673)

Frecuencia de respuesta objetiva
[%, (IC del 95 %)]

9,3 (3,2; 15,4)

0,0066b

Abreviaturas: IC – intervalo de confianza; RR – razón de riesgos; N – número de pacientes; NA – no aplicable; NEPT – tumores neuroendocrinos pancreáticos.

a Prueba logarítmica no estratificada bilateral.

b Prueba exacta de Fisher.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tumor estromal gastrointestinal (GIST).

Sunitinib-Vista está indicado para el tratamiento del tumor estromal gastrointestinal tras la progresión de la enfermedad o en caso de intolerancia al mesilato de imatinib.

Carcinoma de células renales progresivo (CCR).

Sunitinib-Vista está indicado para el tratamiento del carcinoma de células renales progresivo.

Terapia adyuvante del carcinoma de células renales (CCR).

Sunitinib-Vista está indicado como terapia adyuvante en pacientes adultos con alto riesgo de recidiva de CCR tras nefrectomía.

Neoplasias neuroendocrinas progresivas del páncreas (NPP).

Sunitinib-Vista está indicado para el tratamiento de neoplasias neuroendocrinas bien diferenciadas del páncreas en progresión, en pacientes con enfermedad no resecable, localmente avanzada o metastásica.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al malato de sunitinib o a cualquiera de los componentes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Inhibidores potentes del CYP3A4.

Los inhibidores potentes del CYP3A4, como el ketoconazol, pueden aumentar la concentración plasmática de sunitinib. Se recomienda elegir un medicamento concomitante alternativo que carezca o tenga un potencial mínimo de inhibición enzimática. La administración concomitante de Sunitinib-Vista con el inhibidor potente del CYP3A4 ketoconazol provocó un aumento del 49 % y del 51 % en los valores combinados (sunitinib + metabolito activo primario) de Cmáx y AUC0-∞, respectivamente, tras una dosis única de Sunitinib-Vista en voluntarios sanos. La administración concomitante de Sunitinib-Vista con inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazol) puede aumentar la concentración de sunitinib. La toronja (pomelo) también puede aumentar la concentración plasmática de sunitinib. Debe considerarse una reducción de la dosis de Sunitinib-Vista cuando sea necesario administrarlo junto con inhibidores potentes del CYP3A4 (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Inductores potentes del CYP3A4.

Los inductores del CYP3A4, como la rifampicina, pueden disminuir la concentración plasmática de sunitinib. Se recomienda elegir un medicamento concomitante alternativo que carezca o tenga un potencial mínimo de inducción enzimática. La administración concomitante de sunitinib con el inductor potente del CYP3A4 rifampicina provocó una reducción del 23 % y del 46 % en los valores combinados (sunitinib + metabolito activo primario) de Cmáx y AUC0-∞, respectivamente, tras una dosis única de sunitinib en voluntarios sanos. La administración concomitante de Sunitinib-Vista con inductores del CYP3A4 (por ejemplo, dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital, preparados de hipérico) puede reducir la concentración de sunitinib. Debe considerarse un aumento de la dosis de Sunitinib-Vista cuando sea necesario administrarlo junto con inductores del CYP3A4 (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Estudios in vitro de inhibición e inducción del CYP.

Los estudios in vitro mostraron que el sunitinib no induce ni inhibe las principales enzimas CYP. Los estudios in vitro sobre la actividad de las isoformas CYP CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 y CYP4A9/11 en microsomas hepáticos y hepatocitos demostraron que el sunitinib y su metabolito activo primario no presentan interacciones medicamentosas clínicamente relevantes con medicamentos que puedan ser metabolizados por estas enzimas.

Medicamentos que prolongan el intervalo QT.

El sunitinib puede prolongar el intervalo QT. En pacientes que requieran tratamiento con medicamentos que prolonguen el intervalo QT, se debe realizar un control más frecuente del intervalo QT mediante ECG.

Características de uso.

Hepatotoxicidad.

Sunitinib puede provocar hepatotoxicidad grave que conduzca a insuficiencia hepática o resultado letal. La insuficiencia hepática se observó con una frecuencia < 1 % en estudios clínicos. Los síntomas de insuficiencia hepática incluyen ictericia, aumento de los niveles de transaminasas y/o hiperbilirrubinemia combinada con encefalopatía, coagulopatía y/o insuficiencia renal. Se deben controlar los parámetros de función hepática (alanina aminotransferasa [ALT], aspartato aminotransferasa [AST] y bilirrubina) antes de iniciar el tratamiento, durante cada ciclo de tratamiento y según las indicaciones clínicas. Se debe interrumpir el uso de Sunitinib-Vista ante reacciones adversas de grado III o IV relacionadas con el medicamento a nivel hepático, y suspender su uso si estas no mejoran. No se debe reiniciar el uso de sunitinib si los pacientes presentan alteraciones graves en los análisis de función hepática o síntomas de insuficiencia hepática.

No se ha establecido la seguridad del uso en pacientes con niveles de ALT o AST que superen > 2,5 veces el límite superior normal (LSN), o con metástasis hepáticas que superen > 5 veces el LSN.

Pancreatitis.

En pacientes con diversos tumores sólidos que recibieron sunitinib se observó un aumento de la actividad de lipasa y amilasa en suero. El incremento de la actividad de lipasa fue transitorio y generalmente no se asoció con síntomas de pancreatitis en personas con tumores sólidos diversos (véase la sección «Reacciones adversas»).

Se han notificado eventos graves relacionados con el páncreas, algunos de los cuales condujeron a resultados letales. En caso de presentarse síntomas de pancreatitis, se debe suspender el sunitinib y comenzar el tratamiento de soporte adecuado.

Enfermedades cardiovasculares.

Se han notificado casos de enfermedades cardiovasculares, incluyendo insuficiencia cardíaca, cardiomiopatía, isquemia miocárdica e infarto de miocardio, algunos de ellos letales.

En el 3 % de los pacientes que recibieron sunitinib (N = 7527) en GIST, RCC avanzada, como terapia adyuvante en RCC y NMTC, se observó insuficiencia cardíaca; en el 71 % de los pacientes con insuficiencia cardíaca se informó recuperación. La insuficiencia cardíaca letal se observó en < 1 % de los pacientes.

En el estudio de terapia adyuvante en RCC, 11 pacientes en cada grupo presentaron disminución de la fracción de eyección, que cumplía con los criterios CTCAE para grado II (FEVI 40-50 % y disminución de 10-19 % respecto al nivel basal). En ningún paciente se observó disminución de la fracción de eyección de grado III-IV. En tres pacientes del grupo de sunitinib y dos del grupo placebo, la fracción de eyección no volvió a ≥ 50 % ni al nivel basal al momento de la última medición. En ningún paciente que recibió sunitinib se diagnosticó IC.

Los pacientes con enfermedades cardíacas durante los 12 meses previos al uso de sunitinib, como infarto de miocardio (incluyendo angina grave/inestable), derivación de arterias coronarias/periféricas, IC sintomática, accidente cerebrovascular agudo, episodio isquémico transitorio o tromboembolismo de arteria pulmonar, fueron excluidos de los estudios clínicos con sunitinib. No se sabe si los pacientes con estas comorbilidades podrían tener un riesgo aumentado de disfunción del ventrículo izquierdo relacionada con el medicamento.

Se debe considerar la posibilidad de monitorear la FEVI al inicio del tratamiento y periódicamente según las indicaciones clínicas. Se debe vigilar cuidadosamente la presencia de signos y síntomas clínicos de IC. Se debe suspender el uso de sunitinib en pacientes con manifestaciones clínicas de IC. Se debe interrumpir el uso del medicamento y/o reducir la dosis en pacientes sin signos clínicos de IC cuya fracción de eyección haya disminuido más de un 20 % pero menos de un 50 % respecto al nivel basal o esté por debajo del límite inferior normal, si no se dispone del valor basal de la fracción de eyección.

Prolongación del intervalo QT y taquicardia ventricular paroxística tipo «torsades de pointes». Sunitinib puede provocar prolongación dependiente de la dosis del intervalo QT, lo que puede aumentar el riesgo de arritmias ventriculares, incluyendo taquicardia ventricular paroxística tipo «torsades de pointes». La taquicardia ventricular paroxística tipo «torsades de pointes» se observó en < 0,1 % de los pacientes que recibieron tratamiento con sunitinib. Se debe controlar a los pacientes con antecedentes de prolongación del intervalo QT, pacientes que toman medicamentos antiarrítmicos o pacientes con insuficiencia cardíaca previa, bradicardia o alteraciones del equilibrio electrolítico. Durante el tratamiento con sunitinib se debe considerar la posibilidad de monitoreo periódico del electrocardiograma y de electrolitos (magnesio, potasio). El tratamiento concomitante con inhibidores potentes de CYP3A4 puede aumentar la concentración plasmática de sunitinib; por lo tanto, se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis de sunitinib (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Hipertensión arterial.

Se debe controlar la presencia de hipertensión arterial en los pacientes y, si es necesario, realizar terapia antihipertensiva estándar. En caso de hipertensión grave, se recomienda suspender temporalmente el uso de sunitinib hasta que la hipertensión esté controlada.

En el 29 % de los pacientes que recibieron sunitinib (N = 7527) en GIST, RCC avanzada, como terapia adyuvante en RCC y NMTC, se observó hipertensión arterial. En el 7 % de los pacientes se observó hipertensión de grado III y en el 0,2 % hipertensión de grado IV.

Hipersensibilidad/angioedema.

Si se produce angioedema como resultado de hipersensibilidad, se debe interrumpir el tratamiento con sunitinib y proporcionar al paciente tratamiento médico estándar (véase la sección «Reacciones adversas»).

Crisis convulsivas.

En estudios clínicos con sunitinib y durante el período poscomercialización se han notificado casos de crisis convulsivas. Los pacientes con crisis convulsivas y síntomas del síndrome de encefalopatía posterior reversible, como hipertensión arterial, cefalea, disminución de la actividad, alteraciones cognitivas, pérdida de visión, incluyendo ceguera cortical, requieren control y tratamiento médico, incluyendo el control de la hipertensión. Se recomienda suspender temporalmente el uso de sunitinib; tras la resolución del episodio, el tratamiento con sunitinib puede reiniciarse según criterio médico (véase la sección «Reacciones adversas»).

Manifestaciones hemorrágicas y perforación de órganos internos.

Las manifestaciones hemorrágicas notificadas tras la comercialización (algunas de ellas letales) incluyen hemorragias gastrointestinales, respiratorias, tumorales, del tracto urinario y hemorragias cerebrales. En el 30 % de los pacientes que recibieron sunitinib (N = 7527) en GIST, RCC avanzada, como terapia adyuvante en RCC y NMTC, se observaron manifestaciones hemorrágicas, y en el 4,2 % de los pacientes se observaron manifestaciones de grado III o IV. La reacción adversa hemorrágica más frecuente fue epistaxis, y las hemorragias gastrointestinales fueron la manifestación más común de grado ≥ III.

En pacientes que recibieron sunitinib se observaron hemorragias relacionadas con el tumor. Estos eventos pueden ocurrir repentinamente y, en caso de tumores pulmonares, pueden manifestarse como hemoptisis grave y potencialmente mortal o hemorragia pulmonar. En estudios clínicos se observaron casos de hemorragia pulmonar, algunos de ellos letales; se registraron durante el período poscomercialización en pacientes que recibieron sunitinib por RCC metastásico, GIST y cáncer de pulmón metastásico. Sunitinib no está autorizado para su uso en pacientes con cáncer de pulmón. La evaluación clínica de las manifestaciones hemorrágicas debe incluir una serie de análisis clínicos de sangre y exámenes físicos.

En pacientes con tumores malignos intraabdominales que recibieron sunitinib se han notificado complicaciones gastrointestinales graves, a veces letales, incluyendo perforación gastrointestinal.

Síndrome de lisis tumoral (SLT).

Casos de SLT, a veces letales, se observaron en estudios clínicos y durante el uso poscomercialización, principalmente en pacientes con RCC o GIST que recibieron sunitinib. En general, existe riesgo de SLT en pacientes con alta carga tumoral antes del inicio del tratamiento. Se debe controlar cuidadosamente el estado de estos pacientes y tratar según las indicaciones clínicas.

Aneurismas y disección arterial.

El uso de inhibidores de la vía del factor de crecimiento endotelial vascular en pacientes con hipertensión o sin ella puede favorecer la formación de aneurismas y/o disecciones arteriales. Antes de iniciar el tratamiento con sunitinib se debe evaluar cuidadosamente este riesgo en pacientes con factores de riesgo como hipertensión o antecedentes de aneurisma.

Microangiopatía trombótica.

La microangiopatía trombótica (MAT), incluyendo púrpura trombocitopénica trombótica y síndrome urémico hemolítico, que a veces condujo a insuficiencia renal o resultado letal, se observó en estudios clínicos y durante el período poscomercialización con sunitinib como monoterapia y en combinación con bevacizumab. Se debe suspender el uso de sunitinib en pacientes que desarrollen MAT. Se observó resolución de los efectos de MAT tras la suspensión del tratamiento.

Proteinuria.

Se observó proteinuria y síndrome nefrótico. Algunos de estos casos condujeron a insuficiencia renal y resultados letales. Se debe vigilar a los pacientes por el desarrollo o empeoramiento de proteinuria. Se deben realizar análisis iniciales y periódicos de orina durante el tratamiento, con medición posterior del nivel de proteína en orina de 24 horas según las indicaciones clínicas. Se debe interrumpir el uso de sunitinib y reducir la dosis hasta alcanzar un nivel de proteína en orina de 24 horas ≥ 3 gramos. Se debe suspender el uso de sunitinib en pacientes con síndrome nefrótico o episodios recurrentes de nivel de proteína en orina ≥ 3 gramos, a pesar de la reducción de dosis. No se ha evaluado sistemáticamente la seguridad de continuar el tratamiento con sunitinib en pacientes con proteinuria moderada o grave.

Toxicidad cutánea.

Se han notificado reacciones cutáneas graves, incluyendo casos de eritema multiforme (EM), síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y necrólisis epidérmica tóxica (NET), algunos de ellos letales. Si aparecen síntomas de EM, SSJ o NET (por ejemplo, erupción progresiva en la piel, frecuentemente con ampollas o afectación de membranas mucosas), se debe suspender el tratamiento con sunitinib. Si se sospecha diagnóstico de SSJ o NET, no se debe reiniciar el tratamiento con sunitinib.

La fascitis necrotizante, incluyendo casos letales, se ha notificado en pacientes que recibieron sunitinib, incluyendo afectación perineal y formación de fístulas. Se debe suspender el uso de sunitinib en pacientes que desarrollen fascitis necrotizante.

Síndrome de encefalopatía posterior reversible.

Se han notificado casos de síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR) en < 1 % de los pacientes, algunos de ellos letales. En los pacientes puede observarse hipertensión, cefalea, disminución de la actividad, alteraciones cognitivas y pérdida de visión, incluyendo ceguera cortical. Para confirmar el diagnóstico se requiere resonancia magnética. Se debe suspender el uso de sunitinib hasta la resolución del estado. No se conoce la seguridad de reutilizar sunitinib en pacientes con SEPR.

Disfunción tiroidea.

Se recomienda realizar mediciones iniciales en laboratorio de la función tiroidea; los pacientes con hipotiroidismo o hipertiroidismo deben recibir tratamiento según la práctica médica estándar antes de iniciar el tratamiento con sunitinib. Todos los pacientes deben vigilarse cuidadosamente durante el tratamiento con sunitinib por la presencia de síntomas de disfunción tiroidea, incluyendo hipotiroidismo, hipertiroidismo y tiroiditis. Los pacientes con signos que sugieran disfunción tiroidea deben realizarse monitoreo de laboratorio de la función tiroidea y recibir tratamiento según la práctica médica estándar.

Casos de hipertiroidismo, algunos de ellos acompañados de hipotiroidismo, se han notificado en estudios clínicos y durante el período poscomercialización.

Hipoglucemia.

Sunitinib puede provocar hipoglucemia sintomática que puede conducir a pérdida de conciencia o requerir hospitalización. La hipoglucemia ocurrió en estudios clínicos en el 2 % de los pacientes que recibieron sunitinib para el tratamiento de RCC avanzado y GIST, y en aproximadamente el 10 % de los pacientes que recibieron sunitinib para el tratamiento de NMTC. En el estudio de terapia adyuvante en RCC no se observó hipoglucemia en pacientes que recibieron sunitinib. En pacientes que recibieron sunitinib por NMTC, no se observaron anomalías en la homeostasis de glucosa en todos los casos de hipoglucemia. La disminución del nivel de glucosa en sangre puede ser más pronunciada en pacientes con diabetes. Se debe verificar regularmente el nivel de glucosa en sangre durante y tras la suspensión del tratamiento con sunitinib. Se debe evaluar si es necesario ajustar la dosis de medicamentos antidiabéticos para minimizar el riesgo de hipoglucemia.

Necrosis ósea de la mandíbula (NOM).

La necrosis ósea de la mandíbula (NOM) se ha observado en pacientes que recibieron sunitinib. La influencia concomitante de otros factores de riesgo, como el uso de bifosfonatos o enfermedades dentales/procedimientos dentales invasivos, puede aumentar el riesgo de NOM. Se debe realizar un examen de la cavidad oral antes de iniciar el tratamiento con Sunitinib-Vista y periódicamente durante la terapia. Se deben dar recomendaciones a los pacientes sobre la higiene bucal adecuada. Se debe suspender, si es posible, el tratamiento con Sunitinib-Vista al menos 3 semanas antes de una cirugía dental programada o procedimientos dentales invasivos. Se debe suspender el tratamiento con Sunitinib-Vista si se desarrolla NOM hasta su completa cicatrización.

Alteración de la cicatrización de heridas.

En pacientes que recibieron tratamiento con sunitinib se observó alteración de la cicatrización de heridas (véase la sección «Reacciones adversas»). Antes de una intervención quirúrgica programada se debe suspender el tratamiento con sunitinib al menos 3 semanas antes. No se debe usar el medicamento al menos durante 2 semanas tras una cirugía mayor y hasta la adecuada cicatrización de la herida. No se ha establecido la seguridad de reanudar el tratamiento con sunitinib tras resolver las complicaciones en la cicatrización de heridas.

Toxicidad embrionofetal.

Debido a los resultados en estudios en animales y al mecanismo de acción, sunitinib puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. La administración de sunitinib a ratas y conejas preñadas durante el período de organogénesis condujo a teratogenicidad, aproximadamente 5,5 y 0,3 veces mayor que la exposición sistémica clínica (AUC), a las dosis diarias recomendadas (DDR) de 50 mg/día, respectivamente.

Se debe advertir a las mujeres embarazadas sobre el riesgo potencial para el feto. Se debe recomendar a las mujeres en edad fértil el uso de un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con sunitinib y durante 4 semanas tras la última dosis (véase la sección «Farmacodinámica» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Uso en niños.

La seguridad y eficacia del uso de sunitinib en niños no han sido establecidas.

Uso en pacientes de edad avanzada.

De los 825 pacientes con GIST o RCC metastásico que recibieron sunitinib en estudios clínicos, 277 (34 %) tenían 65 años o más. En el estudio de NMTC, 22 pacientes (27 %) que recibieron sunitinib tenían 65 años o más. No se observaron diferencias generales en seguridad y eficacia entre pacientes más jóvenes y mayores. Entre 158 pacientes de 65 años o más que recibieron sunitinib/placebo como terapia adyuvante en RCC, la razón de riesgos para la supervivencia libre de enfermedad fue 0,59 (IC del 95 %: 0,36, 0,95). Entre los pacientes de 65 años o más que recibieron sunitinib/placebo como terapia adyuvante en RCC, 50 pacientes (16 %) del grupo de sunitinib presentaron reacciones adversas de grado III-IV en comparación con 15 pacientes (5 %) en el grupo placebo.

Insuficiencia hepática.

No se requiere ajuste de la dosis inicial de sunitinib en pacientes con alteración de la función hepática clase A o B según la clasificación de Child-Pugh. Sunitinib y su metabolito primario son metabolizados principalmente por el hígado. Las exposiciones sistémicas tras una dosis única de sunitinib fueron similares en pacientes con alteración hepática leve o moderada (clase A y B según Child-Pugh) en comparación con pacientes con función hepática normal. No se ha estudiado el uso de sunitinib en pacientes con alteración hepática grave (clase C según Child-Pugh). En estudios con pacientes con cáncer se excluyeron aquellos con ALT o AST > 2,5×LSN o con metástasis hepáticas > 5,0×LSN.

Insuficiencia renal.

No se requiere ajuste de la dosis inicial de sunitinib en pacientes sin diálisis con alteración leve (CLcr 50-80 ml/min), moderada (CLcr 30-< 50 ml/min) o grave (CLcr < 30 ml/min) de la función renal. En pacientes con IRC terminal en hemodiálisis no se requiere ajuste de la dosis inicial. Sin embargo, en comparación con pacientes con función renal normal, la exposición a sunitinib fue un 47 % menor en pacientes con IRC terminal en hemodiálisis. Por lo tanto, las dosis posteriores pueden aumentarse progresivamente hasta 2 veces según la seguridad y tolerabilidad.

Encefalopatía hiperamoniémica.

Se ha observado encefalopatía hiperamoniémica con el uso de sunitinib (véase la sección «Reacciones adversas»). En pacientes que desarrollen letargo inexplicable o alteraciones del estado mental, se debe medir el nivel de amoníaco y comenzar el tratamiento farmacológico adecuado.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

Resumen de información sobre riesgos.

Debido a los resultados de estudios de reproducción en animales y al mecanismo de acción, sunitinib puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas (véase la sección «Farmacodinámica»). No existen datos en mujeres embarazadas para informar sobre el riesgo asociado con el medicamento. En estudios de desarrollo y toxicidad reproductiva en animales, la administración oral de sunitinib a hembras preñadas de ratas y conejas durante la organogénesis condujo a efectos teratogénicos (malformaciones embrionarias, craneofaciales y esqueléticas), que fueron respectivamente 5,5 y 0,3 veces mayores que los observados con la AUC combinada (exposición sistémica combinada de sunitinib más su metabolito activo) en pacientes que recibieron la dosis diaria recomendada de 50 mg. Se debe advertir a las mujeres en edad fértil sobre el riesgo potencial para el feto. El riesgo basal esperado de malformaciones congénitas mayores, aborto espontáneo u otros resultados adversos no se conoce para estos grupos. Todos los embarazos tienen un riesgo basal de malformaciones congénitas, aborto espontáneo u otros resultados adversos. En la población general de EE. UU., el riesgo basal previsto de malformaciones congénitas mayores y aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2-4 % y del 15-20 %, respectivamente.

Lactancia.

No existe información sobre la presencia de sunitinib y sus metabolitos en la leche materna humana. Sunitinib y sus metabolitos se excretaron en la leche de ratas en concentraciones hasta 12 veces superiores que en plasma. Debido al riesgo potencial de reacciones adversas graves en lactantes, se recomienda a las mujeres que amamantan que no lo hagan durante el tratamiento con sunitinib y al menos durante 4 semanas tras la última dosis.

Hombres y mujeres en edad fértil.

Sunitinib puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas (véase la sección «Embarazo»).

Prueba durante el embarazo.

Antes de iniciar el tratamiento con Sunitinib-Vista, se debe verificar el embarazo en mujeres en edad fértil.

Anticoncepción.

Mujeres.

Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que usen un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con sunitinib y al menos durante 4 semanas tras la última dosis.

Hombres. Debido a los resultados de estudios de función reproductiva en animales, se debe aconsejar a los pacientes de sexo masculino y sus parejas en edad fértil que usen un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con Sunitinib-Vista y durante 7 semanas tras la última dosis.

Infertilidad.

Debido a los resultados de estudios de función reproductiva en animales, sunitinib puede afectar negativamente la fertilidad en hombres y mujeres.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar otros mecanismos.

Sunitinib-Vista tiene un efecto insignificante sobre la capacidad de conducir vehículos o manejar otros mecanismos. Se debe advertir a los pacientes sobre la posibilidad de presentar mareo durante el tratamiento con sunitinib.

Vía de administración y dosis.

Dosis recomendada en GIST y RCC progresiva.

La dosis recomendada del medicamento Sunitinib-Vista en GIST y RCC progresiva es de 50 mg por vía oral una vez al día según el esquema de 4 semanas de tratamiento seguidas de un descanso de 2 semanas (esquema 4/2). Sunitinib-Vista puede administrarse con independencia de la ingestión de alimentos.

Dosis recomendada en terapia adyuvante de RCC.

La dosis recomendada del medicamento Sunitinib-Vista en terapia adyuvante de RCC es de 50 mg por vía oral una vez al día según el esquema de 4 semanas de tratamiento seguidas de un descanso de 2 semanas (esquema 4/2), durante nueve ciclos de 6 semanas cada uno. Sunitinib-Vista puede administrarse con independencia de la ingestión de alimentos.

Dosis recomendada en CCRP.

La dosis recomendada del medicamento Sunitinib-Vista en CCRP es de 37,5 mg por vía oral una vez al día de forma continua, sin períodos planificados de descanso. Sunitinib-Vista puede administrarse con independencia de la ingestión de alimentos.

Modificación de la dosis.

Suspensión y/o modificación de la dosis, aumentando o disminuyendo en 12,5 mg según la seguridad y tolerabilidad individuales. La dosis máxima utilizada en el estudio de CCRP fue de 50 mg al día. En el estudio de terapia adyuvante de RCC, la dosis mínima utilizada fue de 37,5 mg.

Los inhibidores potentes de CYP3A4, como el ketoconazol, pueden aumentar la concentración de sunitinib en plasma. Se recomienda elegir un medicamento concomitante alternativo sin potencial o con potencial mínimo de inhibición enzimática. Debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis del medicamento Sunitinib-Vista hasta un mínimo de 37,5 mg (GIST y RCC) o 25 mg (CCRP) al día si Sunitinib-Vista debe administrarse junto con un inhibidor potente de CYP3A4 (véase la sección «Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Farmacocinética»).

Los inductores potentes de CYP3A4, como la rifampicina, pueden disminuir la concentración de sunitinib en plasma. Se recomienda elegir un medicamento concomitante alternativo sin potencial o con potencial mínimo de inducción enzimática. Debe considerarse la posibilidad de aumentar la dosis de Sunitinib-Vista hasta un máximo de 87,5 mg (GIST y RCC) o 62,5 mg (CCRP) al día si Sunitinib-Vista debe administrarse junto con un inductor potente de CYP3A4. Si se aumenta la dosis, debe vigilarse cuidadosamente al paciente en busca de signos de toxicidad (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Farmacocinética»).

No se requiere ajuste de la dosis inicial en pacientes con ICR en hemodiálisis. Sin embargo, debido a la exposición reducida al medicamento en pacientes con ICR en comparación con pacientes con función renal normal, las dosis siguientes pueden aumentarse progresivamente hasta un máximo de 2 veces, basándose en datos de seguridad y tolerabilidad (véase la sección «Farmacodinámica»).

Pacientes pediátricos.

La seguridad y eficacia del uso de Sunitinib-Vista en niños no han sido establecidas.

Sobredosificación.

Síntomas. Se han notificado casos de sobredosificación accidental; estos casos estuvieron asociados con reacciones adversas de acuerdo con el perfil conocido de seguridad del sunitinib o sin reacciones adversas. En estudios preclínicos, se observó letalidad ya con la administración de 5 dosis diarias de 500 mg/kg (3000 mg/m²) en ratas. A esta dosis, los signos de toxicidad incluían alteración de la coordinación muscular, temblor de cabeza, hipocinesia, secreción ocular, piloerección y trastornos gastrointestinales. Se observaron letalidad y signos de toxicidad similares con dosis menores cuando la administración se prolongó durante un período más largo.

Tratamiento. El tratamiento de los casos de sobredosificación con sunitinib debe consistir en medidas de soporte generales. No existe antídoto específico. Si existen indicaciones, la eliminación del medicamento no absorbido debe lograrse mediante provocación del vómito o lavado gástrico.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más importantes y graves (incluyendo casos con desenlace letal) asociadas al uso de sunitinib son insuficiencia renal, insuficiencia cardíaca, embolia pulmonar, perforación del tracto gastrointestinal y hemorragias (por ejemplo, hemorragia gastrointestinal, hemorragia en las vías respiratorias, hemorragia tumoral, hemorragia en las vías urinarias o hemorragia cerebral).

Las reacciones adversas más frecuentes de cualquier grado (observadas en estudios con pacientes con carcinoma de células renales metastásico, tumores del estroma gastrointestinal y tumores neuroendocrinos del páncreas) incluyen disminución del apetito, alteraciones del gusto, hipertensión arterial, fatiga, trastornos gastrointestinales (es decir, diarrea, náuseas, estomatitis, dispepsia y vómitos), decoloración de la piel y síndrome de eritrodismestesia palmo-plantar. Durante el tratamiento continuado, la intensidad de estos síntomas puede disminuir. Durante el tratamiento puede desarrollarse hipotiroidismo.

Entre las reacciones adversas frecuentes del medicamento se incluyen trastornos del sistema sanguíneo (por ejemplo, neutropenia, trombocitopenia y anemia).

Entre los eventos con desenlace letal considerados posiblemente relacionados con sunitinib se incluyen insuficiencia multiorgánica, coagulación intravascular diseminada, hemorragia peritoneal, insuficiencia suprarrenal, neumotórax, shock y muerte súbita.

A continuación se presenta una lista de reacciones adversas notificadas en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal, carcinomas renales metastásicos y tumores neuroendocrinos del páncreas. La información sobre estas reacciones adversas se obtuvo de datos combinados de 7115 pacientes. Las reacciones adversas se presentan clasificadas por sistemas orgánicos, frecuencia e intensidad (según los criterios NCI-CTCAE). La lista también incluye reacciones adversas observadas en estudios clínicos y en el período poscomercialización. Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de frecuencia. La frecuencia se define como muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1000 a < 1/100), rara (≥ 1/10000 a < 1/1000), muy rara (< 1/10000) y desconocida (no puede determinarse con la información disponible). Reacciones adversas notificadas en estudios clínicos (información de acceso público).

Infecciones e infestaciones.

Frecuentes: infecciones virales^a, enfermedades infecciosas respiratorias^b,*, absceso,*, infecciones fúngicas^d, infecciones del tracto urinario, infecciones de la piel^e (y flemona), sepsis^f,*.

Poco frecuentes: fascitis necrotizante*, infecciones bacterianas^g.

Trastornos del sistema sanguíneo y del sistema linfático.

Muy frecuentes: neutropenia, trombocitopenia, anemia, leucopenia.

Frecuentes: linfopenia.

Poco frecuentes: pancitopenia.

Raras: microangiopatía trombótica^h,*.

Trastornos del sistema inmunitario.

Poco frecuentes: hipersensibilidad.

Raras: angioedema.

Trastornos del sistema endocrino.

Muy frecuentes: hipotiroidismo.

Poco frecuentes: hipertiroidismo.

Raras: tiroiditis.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición.

Muy frecuentes: disminución del apetitoⁱ.

Frecuentes: deshidratación, hipoglucemia.

Raras: síndrome de lisis tumoral*.

Trastornos psiquiátricos.

Muy frecuentes: insomnio.

Frecuentes: depresión.

Trastornos del sistema nervioso.

Muy frecuentes: mareo, cefalea, alteración del gusto^j.

Frecuentes: neuropatía periférica, parestesia, hipoestesia, hiperestesia.

Poco frecuentes: hemorragia intracraneal, ictus*, ataque isquémico transitorio. Raras: síndrome de encefalopatía posterior reversible*.

Desconocidas: encefalopatía por hiperamonemia.

Trastornos oculares.

Frecuentes: edema periorbitario, edema de párpados, lagrimeo excesivo.

Trastornos del sistema cardiovascular.

Frecuentes: isquemia miocárdica^k,*, disminución de la fracción de eyección^l.

Poco frecuentes: insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio^m,*, insuficiencia cardíaca*, cardiomiopatía*, derrame pericárdico, prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma. Raras: insuficiencia del ventrículo izquierdo*, taquicardia ventricular tipo torsade de pointes.

Muy frecuentes: hipertensión arterial.

Frecuentes: trombosis venosa profunda, sofocos, hiperemia.

Poco frecuentes: hemorragia tumoral*.

Desconocidas: aneurismas y disección arterial**

Trastornos del sistema torácico y del mediastino.

Muy frecuentes: disnea, epistaxis, tos.

Frecuentes: embolia pulmonar*, derrame pleural*, hemoptisis, disnea con esfuerzo, dolor en boca y gargantaⁿ (así como en garganta y laringe), congestión nasal, sequedad de la mucosa nasal.

Poco frecuentes: hemorragia pulmonar*, insuficiencia respiratoria*.

Trastornos gastrointestinales.

Muy frecuentes: estomatitis^o, dolor abdominal^p, vómitos, diarrea, dispepsia, náuseas, estreñimiento.

Frecuentes: enfermedad por reflujo gastroesofágico, disfagia, hemorragia gastrointestinal*, esofagitis*, distensión abdominal, molestias abdominales, hemorragia rectal, sangrado de encías, úlceras bucales, proctalgia, queilitis, hemorroides, glossodinia, dolor bucal, sequedad bucal, meteorismo, molestias bucales, eructos.

Poco frecuentes: perforación gastrointestinal (y intestinal)^q,*, pancreatitis, fístula anal, colitis^s.

Trastornos hepáticos y de las vías biliares.

Poco frecuentes: insuficiencia hepática*, colecistitis^r,*, alteración de la función hepática. Raras: hepatitis.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo.

Muy frecuentes: cambio de color de la piel^s, síndrome de eritrodismestesia palmo-plantar, erupción cutánea^t, cambio de color del cabello, sequedad de la piel.

Frecuentes: descamación de la piel, reacciones cutáneas^u, eccema, ampollas, eritema, alopecia, acné, prurito, hiperpigmentación de la piel, lesiones cutáneas, hiperqueratosis, dermatitis, alteraciones de las uñas^v. Raras: eritema multiforme*, síndrome de Stevens-Johnson*, pioderma gangrenoso, necrólisis epidérmica tóxica*.

Trastornos del sistema músculo-esquelético y del tejido conjuntivo.

Muy frecuentes: dolor en las extremidades, artralgia, dolor de espalda.

Frecuentes: dolor músculo-esquelético, espasmos musculares, mialgia, debilidad muscular.

Poco frecuentes: osteonecrosis de la mandíbula, fístula*.

Raras: rabdomiólisis*, miopatía.

Trastornos renales y de las vías urinarias.

Frecuentes: insuficiencia renal*, insuficiencia renal aguda*, cromaturia, proteinuria. Poco frecuentes: hemorragia de las vías urinarias.

Raras: síndrome nefrótico.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración.

Muy frecuentes: mucositis, fatiga aumentada^w (y debilidad general), edema^x (edema facial, edema y edema periférico), fiebre.

Frecuentes: dolor torácico, dolor, enfermedad tipo gripal, escalofríos.

Poco frecuentes: alteración de la cicatrización.

Pruebas de laboratorio.

Frecuentes: pérdida de peso, disminución del recuento de leucocitos, aumento de los niveles de lipasa, disminución del recuento de plaquetas, disminución de los niveles de hemoglobina, aumento de los niveles de amilasa^y, aumento de los niveles de aspartato aminotransferasa (AST), aumento de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT), aumento de los niveles de creatinina en sangre, aumento de la presión arterial, aumento de los niveles de ácido úrico en sangre.

Poco frecuentes: aumento de los niveles de creatina fosfocinasa en sangre, aumento de los niveles de hormona estimulante de la tiroides (TSH) en sangre.

* Incluye casos letales.

Términos combinados:

a Faringitis nasal y herpes bucal.

b Bronquitis, infecciones de las vías respiratorias inferiores, neumonía e infecciones respiratorias.

c Absceso, absceso de extremidades, absceso anal, absceso de encías, absceso hepático, absceso pancreático, absceso perineal, absceso perirrectal, absceso rectal, absceso subcutáneo y absceso dental.

d Candidiasis esofágica y candidiasis bucal.

e Celulitis e infecciones de la piel.

f Sepsis y shock séptico.

g Absceso abdominal, sepsis abdominal, diverticulitis y osteomielitis.

h Microangiopatía trombótica, púrpura trombocitopénica trombótica y síndrome hemolítico-urémico.

i Disminución del apetito y anorexia.

j Alteraciones del gusto, pérdida del gusto y trastornos del gusto.

k Síndrome coronario agudo, angina de pecho, angina inestable, oclusión de la arteria coronaria e isquemia miocárdica.

l Disminución/desviación de la fracción de eyección respecto a la normalidad.

m Infarto de miocardio agudo, infarto de miocardio e infarto de miocardio asintomático.

n Dolor en boca y garganta, dolor de garganta y laringe.

o Estomatitis y estomatitis aftosa.

p Dolor abdominal, dolor en la parte inferior y superior del abdomen.

q Perforación gastrointestinal y perforación intestinal.

r Colecistitis y colecistitis acalculosa.

s Ictericia de la piel, cambio de color de la piel y alteración de la pigmentación.

t Dermatitis tipo psoriasis, erupción exfoliativa, erupción, erupción eritematosa, erupción folicular, erupción generalizada, erupción macular, erupción maculopapular, erupción papular y erupción con prurito.

u Reacciones cutáneas y enfermedades de la piel.

v Alteraciones de las uñas y cambio de color de las uñas.

w Fatiga y astenia.

x Edema facial, edema y edema periférico.

y Aumento de los niveles de amilasa.

Descripción de reacciones adversas específicas.

Infecciones e infestaciones.

Se han notificado casos de infecciones graves (con y sin neutropenia), incluyendo casos con desenlace letal. Se han notificado casos de fascitis necrotizante, incluyendo fascitis necrotizante abdominal, que en algunos casos condujeron a desenlace letal (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

Trastornos del sistema sanguíneo y del sistema linfático.

Se notificó disminución del recuento absoluto de neutrófilos de grados III y IV en el 10 % y 1,7 % de los pacientes, respectivamente, en el estudio de fase 3 de GIST, en el 16 % y 1,6 % de los pacientes en el estudio de fase 3 de RCC y en el 13 % y 2,4 % de los pacientes en el estudio de fase 3 de NET. La disminución del recuento de plaquetas de grados III y IV se observó en el 3,7 % y 0,4 % de los pacientes en el estudio de fase 3 de GIST, en el 8,2 % y 1,1 % de los pacientes en el estudio de fase 3 de mRCC y en el 3,7 % y 1,2 % de los pacientes en el estudio de fase 3 de NET (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

Se notificaron hemorragias en el 18 % de los pacientes que recibieron sunitinib en el estudio de fase 3 de GIST, en comparación con el 17 % de los pacientes que recibieron placebo. En el 39 % de los pacientes que recibieron sunitinib para el tratamiento de RCC previamente no tratado, se observaron hemorragias, en comparación con el 11 % de los pacientes que recibieron interferón-α (IFN-α). En 17 (4,5 %) pacientes que recibieron sunitinib, en comparación con 5 (1,7 %) pacientes que recibieron IFN-α, se observaron hemorragias de grado III o superior. En el 26 % de los pacientes que recibieron sunitinib para el tratamiento de RCC refractaria a citoquinas, se observaron hemorragias. Se notificaron hemorragias, excepto epistaxis, en el 21,7 % de los pacientes que recibieron sunitinib en el estudio de fase 3 de NET, en comparación con el 9,85 % de los pacientes que recibieron placebo (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

En estudios clínicos, aproximadamente en el 2 % de los pacientes con GIST se observaron hemorragias tumorales.

Trastornos del sistema inmunitario.

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad, incluyendo angioedema (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

Trastornos del sistema endocrino.

Se notificó la reacción adversa de hipotiroidismo en 7 pacientes (4 %) que recibieron sunitinib en dos estudios de RCC refractaria a citoquinas; en 61 pacientes (16 %) que recibieron sunitinib y en 3 pacientes (< 1 %) en el grupo de IFN-α en el estudio de RCC previamente no tratada.

Además, se registró un aumento de los niveles de hormona estimulante de la tiroides (TSH) en 4 pacientes con RCC refractaria a citoquinas (2 %). En general, el 7 % de los pacientes con RCC presentaron datos clínicos o de laboratorio de hipotiroidismo desarrollado durante el tratamiento. El hipotiroidismo adquirido se observó en el 6,2 % de los pacientes con GIST que recibieron sunitinib, en comparación con el 1 % en el grupo placebo. En el estudio de fase 3 de NET, el hipotiroidismo se registró en 6 pacientes (7,2 %) que recibieron sunitinib y en 1 paciente (1,2 %) que recibió placebo.

En dos estudios con mujeres con cáncer de mama se realizó un monitoreo prospectivo de la función tiroidea; sunitinib no está aprobado para el tratamiento del cáncer de mama. En un estudio, el hipotiroidismo se registró en 15 mujeres (13,6 %) que recibieron sunitinib y en 3 (2,9 %) mujeres que recibieron tratamiento estándar. El aumento de los niveles de TSH en sangre se registró en 1 (0,9 %) mujer que recibió sunitinib y no se observó en mujeres que recibieron tratamiento estándar. No se notificó hipertiroidismo en mujeres que recibieron sunitinib y en 1 (1 %) mujer que recibió tratamiento estándar. En otro estudio, el hipotiroidismo se observó en 31 (13 %) mujeres que recibieron sunitinib y en 2 (0,8 %) mujeres que recibieron capecitabina. El aumento de TSH en sangre se registró en 12 (5 %) mujeres que recibieron sunitinib y no se observó en mujeres que recibieron capecitabina. El hipertiroidismo se observó en 4 (1,7 %) mujeres que recibieron sunitinib y no se observó en mujeres que recibieron capecitabina. La disminución de los niveles de TSH en sangre se observó en 3 (1,3 %) mujeres que recibieron sunitinib y no se observó en mujeres del grupo capecitabina. El aumento de los niveles de T4 se observó en 2 (0,8 %) mujeres que recibieron sunitinib y en 1 (0,4 %) mujer del grupo capecitabina. El aumento de los niveles de T3 se observó en 1 (0,8 %) mujer que recibió sunitinib y no se observó en mujeres del grupo capecitabina. Todas las reacciones relacionadas con la tiroides fueron de grados I-II de severidad (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

Trastornos del metabolismo y de la nutrición.

En pacientes con tumores neuroendocrinos del páncreas se observó una mayor frecuencia de hipoglucemia en comparación con el carcinoma de células renales metastásico y los tumores del estroma gastrointestinal. Sin embargo, la mayoría de estas reacciones adversas observadas durante los estudios clínicos se consideraron no relacionadas con el tratamiento en estudio.

Trastornos del sistema nervioso.

En estudios clínicos con sunitinib y en el período poscomercialización se han recibido pocas notificaciones (< 1 %), algunas con desenlace letal, de pacientes con convulsiones y hallazgos radiológicos de encefalopatía leucoencefálica posterior reversible. Las convulsiones se observaron en pacientes con o sin hallazgos radiológicos de metástasis cerebrales (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

Alteraciones de la función cardíaca.

En estudios clínicos se notificó disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 20 % y por debajo del límite inferior de la normalidad en aproximadamente el 2 % de los pacientes con GIST que recibieron sunitinib, en el 4 % de los pacientes con RCC refractaria a citoquinas y en el 2 % de los pacientes con GIST que recibieron placebo. Estas alteraciones de la FEVI no son progresivas y a menudo mejoran durante el tratamiento continuado. En el estudio de RCC previamente no tratado, el 27 % de los pacientes que recibieron sunitinib y el 15 % de los pacientes que recibieron IFN-α presentaron disminución de la FEVI por debajo del límite inferior normal. En dos pacientes (< 1 %) que recibieron sunitinib se diagnosticó IC.

En pacientes con GIST se notificó insuficiencia cardíaca, insuficiencia cardíaca congestiva o insuficiencia del ventrículo izquierdo en el 1,2 % del grupo que recibió sunitinib y en el 1 % del grupo placebo. En el estudio principal de fase 3 de GIST (N=312), los trastornos cardíacos con desenlace letal relacionados con el medicamento se observaron en el 1 % de los pacientes en cada grupo de estudio (es decir, en los grupos de sunitinib y placebo). En el estudio de fase 2 en pacientes con RCC refractaria a citoquinas, el 0,9 % de los pacientes presentaron infarto de miocardio letal relacionado con el medicamento, y en el estudio de fase 3 en pacientes con RCC previamente no tratada, el 0,6 % del grupo IFN-α y el 0 % del grupo sunitinib tuvieron trastornos cardíacos con desenlace letal. En el estudio de fase 3 de NET, 1 (1 %) paciente que recibió sunitinib tuvo insuficiencia cardíaca letal relacionada con el medicamento.

Alteraciones vasculares.

Hipertensión.

En estudios clínicos se notificó frecuentemente hipertensión. La dosis de sunitinib se redujo o su administración se suspendió temporalmente en aproximadamente el 2,7 % de los pacientes con hipertensión. En ninguno de estos pacientes se interrumpió definitivamente el tratamiento con sunitinib. La hipertensión grave (> 200 mmHg sistólica o > 110 mmHg diastólica) se observó en el 4,7 % de los pacientes con tumores sólidos. La hipertensión se observó en aproximadamente el 33,9 % de los pacientes que recibieron sunitinib para el tratamiento de RCC previamente no tratada, en comparación con el 3,6 % de los pacientes que recibieron IFN-α. La hipertensión grave se observó en el 12 % de los pacientes previamente no tratados y en < 1 % de los pacientes que recibieron IFN-α. La hipertensión se registró en el 26,5 % de los pacientes que recibieron sunitinib en el estudio de fase 3 de NET, en comparación con el 4,9 % de los pacientes que recibieron placebo. Se notificó hipertensión grave en el 10 % de los pacientes con NET que recibieron sunitinib y en el 3 % de los pacientes del grupo placebo.

Embolia trombosis venosa.

En estudios clínicos de GIST y RCC se notificaron reacciones de tromboembolismo venoso relacionadas con el medicamento en aproximadamente el 1,0 % de los pacientes con tumores sólidos que recibieron sunitinib.

En el estudio de fase 3 de GIST, los casos de tromboembolismo venoso se observaron en 7 pacientes (3 %) que recibieron sunitinib y en ningún paciente del grupo placebo; 5 de los 7 tenían trombosis venosa profunda (TVP) grado III y dos tenían TVP grados I o II. Cuatro de estos 7 pacientes con GIST interrumpieron el tratamiento tras el primer episodio de TVP.

Trece pacientes (3 %) que recibieron sunitinib en el estudio de fase 3 de RCC previamente no tratado y 4 pacientes (2 %) de 2 estudios de RCC refractaria a citoquinas notificaron tromboembolismo venoso. Nueve de estos pacientes tuvieron embolia pulmonar; uno con grado II y ocho con grado IV. Ocho de estos pacientes tuvieron TVP; uno con grado I, dos con grado II, cuatro con grado III y uno con grado IV. Un paciente con embolia pulmonar en el estudio de RCC refractaria a citoquinas interrumpió la terapia. En pacientes con RCC previamente no tratado que recibieron IFN-α, se registraron 6 (2 %) casos de tromboembolismo venoso; 1 paciente (< 1 %) tuvo TVP grado III y 5 pacientes (1 %) tuvieron embolia pulmonar grado IV.

Se notificó tromboembolismo venoso en 1 (1,2 %) paciente del grupo sunitinib y en 5 (6,1 %) pacientes del grupo placebo en el estudio de fase 3 de NET. Dos pacientes del grupo placebo tuvieron TVP: uno con grado II y uno con grado III.

En los estudios registrados de GIST, RCC y NET no se notificaron casos con desenlace letal. Los casos con desenlace letal se observaron en el período poscomercialización.

Los casos de embolia pulmonar se observaron en aproximadamente el 3,1 % de los pacientes con GIST y aproximadamente el 1,2 % de los pacientes con RCC que recibieron sunitinib en estudios de fase 3. En pacientes con NET que recibieron sunitinib en el estudio de fase 3 no se notificó embolia pulmonar. Casos raros con desenlace letal se observaron en el período poscomercialización.

Los pacientes con embolia pulmonar en los 12 meses previos fueron excluidos de los estudios clínicos con sunitinib.

En pacientes que recibieron sunitinib en estudios registrados de fase 3, los trastornos pulmonares (es decir, disnea, derrame pleural, embolia pulmonar o edema pulmonar) se registraron en aproximadamente el 17,8 % de los pacientes con GIST, aproximadamente el 26,7 % de los pacientes con RCC y el 12 % de los pacientes con NET.

Aproximadamente en el 22,2 % de los pacientes con tumores sólidos, incluyendo GIST y RCC, que recibieron sunitinib en estudios clínicos, se observaron trastornos pulmonares.

Trastornos gastrointestinales.

La pancreatitis se observó raramente (< 1 %) en pacientes que recibieron sunitinib para el tratamiento de GIST o RCC. En el estudio de fase 3 de NET no se notificó pancreatitis relacionada con el medicamento (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

Se notificaron hemorragias gastrointestinales con desenlace letal en el 0,98 % de los pacientes que recibieron placebo en el estudio de fase 3 de GIST.

Trastornos hepáticos y de las vías biliares.

Se notificaron casos de alteración de la función hepática, que pueden incluir desviaciones en las pruebas funcionales hepáticas, hepatitis o insuficiencia hepática (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo.

Se notificaron casos de pioderma gangrenoso, que generalmente fueron reversibles tras la interrupción del tratamiento con sunitinib (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

Trastornos del sistema músculo-esquelético y del tejido conjuntivo.

Se notificaron casos de miopatía y/o rabdomiólisis, algunos de los cuales se asociaron con insuficiencia renal aguda. Los pacientes con síntomas de toxicidad muscular deben ser tratados según las prácticas médicas estándar vigentes.

Se notificaron casos de fístulas, a veces asociadas con necrosis y regresión tumoral, que en algunos casos condujeron a desenlace letal. En pacientes que recibieron tratamiento con sunitinib se han descrito casos de osteonecrosis de la mandíbula, principalmente en presencia de factores de riesgo para osteonecrosis de la mandíbula (por ejemplo, uso de bifosfonatos intravenosos y/o antecedentes de enfermedades dentales que requirieron intervención odontológica invasiva) (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

Pruebas de laboratorio.

Los datos obtenidos de estudios preclínicos (in vitro e in vivo) con sunitinib en dosis que exceden la dosis recomendada en humanos indican que sunitinib puede inhibir el proceso de repolarización del potencial cardíaco (por ejemplo, prolongación del intervalo QT). El alargamiento del intervalo QTc a más de 500 ms se observó en el 0,5 % y cambios respecto a los valores basales superiores a 60 ms en el 1,1 % de 450 pacientes con tumores sólidos; ambos parámetros se consideran cambios potencialmente significativos. Sunitinib, en concentraciones aproximadamente dos veces superiores a las terapéuticas, prolongó el intervalo QTcF (intervalo QT corregido según la fórmula de Fredericia).

La prolongación del intervalo QTc se estudió en un estudio con 24 pacientes de 20 a 87 años con neoplasias malignas en estadios avanzados. Los resultados mostraron que sunitinib afectó el intervalo QTc (definido como cambio medio corregido respecto al placebo > 10 ms con un intervalo de confianza del 90 % [IC], límite superior > 15 ms) a concentraciones terapéuticas (día 3) usando el método de corrección respecto al valor basal durante 24 horas y a concentraciones superiores a las terapéuticas (día 9), usando ambos métodos de corrección. Ningún paciente tuvo un intervalo QTc > 500 ms. Aunque se observó un efecto sobre el QTcF el día 3 a las 24 horas tras la dosis (es decir, a concentraciones terapéuticas en plasma esperadas tras la dosis inicial recomendada de 50 mg) usando el método de corrección durante 24 horas, el significado clínico de este hallazgo es incierto. Según la evaluación integral de ECG seriados en momentos correspondientes a concentraciones terapéuticas o superiores, ningún paciente en la población evaluada o en la población total aleatorizada (ITT) presentó prolongación del QTc considerada «grave» (es decir, ≥ grado III según los Criterios Comunes de Terminología para Eventos Adversos [CTCAE], versión 3.0). A concentraciones terapéuticas en plasma, la diferencia media máxima respecto al valor basal del QTcF (corregido según la fórmula de Fredericia) fue de 9 ms (IC 90 %: 15,1 ms). A concentraciones aproximadamente dos veces superiores a las terapéuticas, la diferencia media máxima respecto al valor basal del QTcF fue de 15,4 ms (IC 90 %: 22,4 ms). Moxifloxacino (400 mg), utilizado como control positivo, mostró una diferencia media máxima respecto al valor basal del QTcF de 5,6 ms. Ningún sujeto presentó un efecto sobre el QTc superior al grado II (CTCAE, versión 3.0) (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

Seguridad a largo plazo en el tratamiento de RCC.

La seguridad a largo plazo de sunitinib en pacientes con RCC se analizó en 9 estudios clínicos completados, realizados en regímenes de tratamiento de primera línea, refractario a bevacizumab y refractario a citoquinas, en 5739 pacientes, de los cuales 807 (14 %) recibieron tratamiento de 2 a 6 años. En los 807 pacientes que recibieron tratamiento prolongado con sunitinib, la mayoría de los eventos adversos relacionados con sunitinib (ERAS) se desarrollaron en los primeros 6 meses a 1 año y luego permanecieron estables o disminuyeron con el tiempo, excepto el hipotiroidismo, que progresó gradualmente con el tiempo y nuevos casos surgieron durante el período de 6 años. El tratamiento prolongado con sunitinib no se asoció con nuevos tipos de ERAS.

Población pediátrica.

Se realizó un estudio de fase I con administración oral de sunitinib con escalonamiento de dosis en 35 niños y adultos jóvenes (de 2 a 21 años) con tumores sólidos refractarios, la mayoría con diagnóstico primario de tumor cerebral. Todos los participantes del estudio presentaron reacciones adversas, y en pacientes previamente tratados con antraciclinas o que recibieron radiación en la zona cardíaca, la mayoría de las reacciones fueron graves (grado de toxicidad ≥ 3) e incluyeron cardiotoxicidad. El riesgo de reacciones adversas cardíacas con sunitinib fue mayor en niños previamente tratados con radiación en la zona cardíaca y antraciclinas en comparación con aquellos que no recibieron este tratamiento. No se estableció la dosis máxima tolerada de sunitinib en este grupo de pacientes debido a la toxicidad limitante de dosis (ver sección «Farmacodinamia»). En niños que no recibieron antraciclinas ni radiación cardíaca previa, las reacciones adversas más comunes fueron toxicidad gastrointestinal, neutropenia, fatiga aumentada y aumento de los niveles de ALT.

De acuerdo con el análisis farmacocinético poblacional (PK) y el análisis farmacocinético-farmacodinámico (PK/PD), sunitinib en dosis de 25 mg/m²/día según el esquema 4/2 en niños (de 6-11 y 12-17 años) con tumores del estroma gastrointestinal proporciona concentraciones plasmáticas del fármaco, y por tanto un perfil de seguridad y eficacia, similares a los observados en adultos con tumores del estroma gastrointestinal que reciben 50 mg/día según el esquema 4/2.

Terapia adyuvante en RCC. La seguridad de sunitinib se evaluó en S-TRAC, un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en el que pacientes que habían sido sometidos a nefrectomía por RCC recibieron sunitinib 50 mg/día (n=306) según el esquema 4/2 o placebo (n=304). La duración mediana del tratamiento fue de 12,4 meses (rango: 0,13-14,9) para sunitinib y 12,4 meses (rango: 0,03-13,7) para placebo. La interrupción del tratamiento por reacción adversa ocurrió en el 28 % de los pacientes que recibieron sunitinib y en el 6 % de los que recibieron placebo. Las reacciones adversas que llevaron a la interrupción del tratamiento en > 2 % de los pacientes incluyeron síndrome palmo-plantar y fatiga/astenia. La interrupción o demora de la dosis se observó en 166 (54 %) y 84 (28 %) pacientes que recibieron sunitinib y placebo, respectivamente. 140 pacientes (45,8 %) de 306 en el grupo que recibió sunitinib y 15 (5 %) de 304 en el grupo placebo requirieron reducción de dosis. En la tabla 7 se compara la frecuencia de reacciones adversas comunes (≥ 10 %) que ocurren durante el tratamiento con sunitinib en comparación con placebo. Las reacciones adversas notificadas en S-TRAC en ≥ 10 % de los pacientes con RCC que recibieron sunitinib y con mayor frecuencia que en los pacientes que recibieron placebo*

Terapia adyuvante para el CCR

Reacción adversa

Sunitinib (N=306)

Placebo (N=304)

Todos los grados

Grado

III–IV %

Todos los grados

Grado

III–IV %

Cualquier reacción adversa

Sistémicas

Debilidad/fatiga

Edema localizadoa

Fiebre

< 1

Del tracto gastrointestinal

Mucositis/estomatitisb

Diarrrea

Náuseas

Dispepsia

Dolor abdominalc

Vómitos

Estreñimiento

< 1

Cardíacas

Hipertensión arteriald

Edema/periférico

< 1

Dermatológicas

Síndrome mano-pie

Cambios en el color del cabello

Erupción cutáneae

Decoloración de la piel/ictiosis

Piel seca

< 1

Neurológicas

Alteración del gusto f

Dolor de cabeza

< 1

Del sistema músculo-esquelético

Dolor en extremidades

Artralgia

< 1

Sistema endocrino

Hipotiroidismo/aumento de TSH

< 1

Metabolismo/alimentación

Anorexia/disminución del apetito

< 1

Hemorragia

Episodios de hemorragia, todos los sitiosg

< 1

* Criterios comunes de terminología para eventos adversos (CTCAE), versión 3.0.

Abreviaturas: AE – eventos adversos; N – número de pacientes; CCR – carcinoma de células renales.

a Incluye edema localizado, edema facial, edema de párpados, edema en la zona periocular, hinchazón de cara y ojos.

b Incluye inflamación de la mucosa, úlcera aftosa de estomatitis, úlcera de la cavidad oral, úlcera lingual, dolor orofaríngeo y dolor en la cavidad oral.

c Incluye dolor abdominal, dolor en la parte baja del abdomen y dolor en la parte superior del abdomen.

d Incluye hipertensión, aumento de la presión arterial, presión arterial sistólica, presión arterial diastólica y crisis hipertensiva.

e Incluye dermatitis, dermatitis psoriasiforme, erupción descamativa, erupción genital, erupción cutánea, erupción eritematosa, erupción folicular, erupción generalizada, erupción mácula, erupción máculopapulosa, erupción papulosa y erupción con picazón.

f Incluye ageusia, hipogeusia y disgeusia.

g Incluye epistaxis, hemorragia gingival, hemorragia rectal, hemoptisis, hemorragia anal, hemorragia del tracto gastrointestinal superior, hematuria.

Las reacciones adversas de grado IV en pacientes que recibieron sunitinib incluyeron síndrome mano-pie (1 %), fatiga (< 1 %), dolor abdominal (< 1 %), estomatitis (< 1 %) y fiebre (< 1 %). Las reacciones adversas de grado IV en pacientes que recibieron placebo incluyeron astenia (< 1 %) e hipertensión arterial (< 1 %). Los cambios de laboratorio de grado III-IV que ocurrieron en ≥ 2 % de los pacientes que recibieron sunitinib incluyeron neutropenia (13 %), trombocitopenia (5 %), leucopenia (3 %), linfopenia (3 %), aumento de alaninaminotransferasa (2 %), aumento de aspartato aminotransferasa (2 %), hiperglucemia (2 %) e hipercaliemia (2 %).

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con la vigilancia de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios deben notificar cualquier reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional de notificación.

Periodo de validez.

3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 ºC. Conservar en un lugar fuera del alcance y de la vista de los niños.

Envase.

7 cápsulas en blíster; 4 blísteres en caja de cartón (para las presentaciones de 12,5 mg, 25 mg, 37,5 mg y 50 mg) o 4 cápsulas en blíster; 7 blísteres en caja de cartón (para las presentaciones de 37,5 mg y 50 mg).

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Remedica Ltd

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Calle Acharnon, Lemesos Industrial Estate, Edificio 5 - Hormonas y corticosteroides, Edificio 10 - Agentes antineoplásicos e inmunomoduladores, Lemesos, 3056, Chipre

Fabricante.

Pharmakeia Premium Ltd

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

HCF003, Galphar Industrial Estate, Birkirkara, B.B.G. 3000, Malta